Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка методических подходов к оптимизации применения лекарственных средств при болезнях нервной системы с использованием фармакоэпидемиологических методов

На правахрукописи

ЮСУПОВА Севара Джурабековна

РАЗРАБОТКА МЕТОДИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ОПТИМИЗАЦИИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ БОЛЕЗНЯХ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ

15.00.01 -технология лекарств и организация фармацевтическогодела 14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пермь - 2004

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова ГУП МБА МЦ УД Президента РФ

Научные руководители:

доктор фармацевтических наук ЯГУДИНА Р.И.

кандидат медицинских наук, доцент НАЗАРЕНКО П.В.

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор СОЛОНИНИНА А.В.

доктор медицинских наук, профессор ЖУРАВЛЁВА М.В.

Ведущая организация: Пятигорская государственная фармацевтическая академия

Защита состоится " " января 2004 г. в 14 часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.068.01. при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Ленина, 48

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан "_" ДЕКАБРЯ 2003 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук, доцент

Е.В. Метелева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы во всем мире происходит увеличение потребления лекарственных средств (ЛС), обусловленное влиянием целого комплекса факторов, в первую очередь, ростом заболеваемости населения. Лекарственное обеспечение населения является важной социально -экономической проблемой, от успешного решения которой во многом зависит здоровье нации и, следовательно, будущее развитие страны.

Изучению вопросов лекарственного обеспечения стационарных больных посвящены научные исследования многих ученых П^. Лопатина, В Л. Багировой, Л.В. Мошковой, Н.Н. Кареевой, С.Г. Сбоевой, А.В. Солонининой, Р.С. Скулковой., Г.А. Олейник, Л.В. Кобзаря и др.

Одним из современных подходов при разработке мероприятий по совершенствованию лекарственного обеспечения является использование результатов фармакоэпидемиологических исследований. Роль

фармакоэпидемиологии заключается в изучении различных - аспектов применения ЛС в реальной практике и разработке предложений по оптимизации использования ЛС на различных уровнях системы здравоохранения.

В России фармакоэпидемиологические исследования начали проводиться сравнительно недавно. Фармакоэпидемиологические подходы использованы в работах А.С. Беликова, Б.Б. Белоусова, О.А. Захаревич, Л.С Страчунского, А.В Перькова, Н.В. Шатилович, Ю.Ю. Титаровой, Ю.Ю. Зима, Л.А. Лисенковой, Д.Р. Магсумовой, и др. Преобладающая часть исследований посвящена фармакоэпидемиологии антибактериальных и сердечно-сосудистых средств. Однако, специальных комплексных исследований особенностей фармакоэпидемиологии болезней нервной системы проводилось недостаточно.

За последние десять лет в Российской Федерации, как и во многих других странах мира, отмечается высокий уровень заболеваемости нервной системы, которые в существенной мере являются фактором риска для целого ряда других заболеваний. Болезни нервной системы широко распространены среди взрослого населения трудоспособного возраста, что негативно влияет на социально-экономическое развитие страны.

В структуре ЗНС значительное место занимают заболевания воспалительной этиологии. В медикаментозном лечении заболеваний данной группы большое значение имеют противовоспалительные средства, в частности, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Несмотря на разнообразие синтетических противовоспалительных средств, авторы отмечают их недостаточную эффективность и наличие нежелательных побочных реакций. (В.Г. Кукес 1999, ВА Егоров 2003 и др.). Это предопределяет необходимость использовать ЛС, обладающих протективными фармакологическими свойствами и низкой токсичностью. Таким требованиям удовлетворяют ЛС растительного происхождения, которые применяются как в качестве основного средства заболевания на

' БИБЛИОТЕКА |

¿ЯЯС<У 1

этапе противорецидивной терапии или в период обострения заболевания, так и в сочетании с базисными средствами в качестве средств дополнительной терапии. Таким образом, поиск ЛС растительного происхождения с противовоспалительной, нейротропной и гастропротективной активностью, включение их в схему лечения имеет важное значение для современной неврологии.

В связи с этим, нами в процессе исследования был использован разработанный в ММА им. И.М. Сеченова под руководством профессора И.А. Самылиной стандартизованный препарат "Бетор" экстракт сухой (БЭС), (Патент РФ на изобретение № 2198676).

Это предопределило выбор темы, цель и задачи исследования, а также структуру и логическое построение диссертационной работы.

Цель и задачи исследования. Целью исследования является разработка методических подходов к оптимизации применения ЛС при заболеваниях нервной системы с использованием фармакоэпидемиологических методов и определение перспективы применения оригинального растительного средства БЭС, как корректора побочных эффектов НПВС при болезнях нервной системы.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• проанализировать и обобщить данные, характеризующие состояние научных исследований по оптимизации использования ЛС, в том числе основные направления фармакоэпидемиологических исследований;

• провести комплексный анализ социально-экономических и медико-демографических факторов, влияющих на применение ЛС;

• разработать программу проведения исследований по оценке применения ЛС при заболеваниях нервной системы;

• провести комплексное изучение различных аспектов применения ЛС, назначаемых пациентам на примере конкретных заболеваний нервной системы;

• изучить предпочтения врачей и пациентов в отношении применяемых ими ЛС;

• разработать рекомендации по оптимизации применения ЛС при конкретных заболеваниях нервной системы;

• определить спектр фармакологической активности БЭС: нейротропную, стресспротективную, антигипоксантную, противовоспалительную, репаративную, анальгетическую, капилляропротекторную и изучить токсичность при однократном и длительном введении в экспериментальных условиях;

• исследовать антиульцерогенное свойство БЭС на различных моделях язв, в том числе вызванных НПВС;

• с помощью разработанных методических подходов определить перспективы применения БЭС с целью коррекции побочных эффектов, вызываемых НПВС при болезнях нервной системы.

Методическая основа, объекты и методы исследований. Методической основой проведения исследований явились теоретические положения фармакоэпидемиологии, модифицированные в соответствии с целями и задачами исследования.

В качестве конкретных методов исследования при сборе информации использованы традиционные общие методы научного познания- методы эмпирического исследования (сравнение, измерение, экспертных оценок); методы, используемые как на эмпирическом, так и на теоретическом уровне исследования (контент, исторический, маркетинговый, социологический и логический (структурный) анализ, декомпозиции целей).

Исследования проводили также с использованием фармакоэпидемиологических методов по оценке потребления и обоснованности назначения ЛС, применяемых при ЗНС и др.

В процессе исследования были изучены данные выкопировки 330 амбулаторных карт пациентов с ЗНС лечебно-профилактических учреждений г. Москвы и Московской области, 150 анкетных данных пациентов и врачей неврологов; официальные данные Госкомстата по социально-экономическим и медико-демографическим показателям развития Российской Федерации; Государственный реестр ЛС, Государственный реестр цен на ЛС.

Обработка данных осуществлялась с использованием методов статистического анализа (группировок, графического, выборочных наблюдений, ранжирования, вариационной статистики) и новых компьютерных технологий на ПЭВМ в Windows 97 (Access 7.0; Excel 7.0).

С целью определения фармакологической активности БЭС были использованы наиболее адекватные модели и современные информативные методики.

Исследования выполнены на 460 белых беспородных мышах (самцы, самки, масса тела 18-23 г), 270 белых беспородных крысах (самцы, самки, масса тела 180-230 г). Животные получены из питомника "Рапполово" и содержались в стандартных условиях вивария на обьлном рационе (Приказ МЗ СССР N 1179 от 10.10.1983 г). Эксперименты осуществляли в соответствии с "Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных" (Приложение к приказу МЗ СССР N 755 от 12.08.77).

В работе использовали стандартизованный образец БЭС (экстракт полученный из двухкомпонентного сбора, состоящего из листьев березы (Betula pendula Roth.) и травы душицы (Origanum vulgare L.) в соотношении 1:1, представленный комплексом фенольных соединений, сесквитерпенов, витаминов, органических кислот, элементов и др.

Препараты сравнения:Валерианы экстракт густой (Ай Си Эн, Томскхимфарм ОАО); Гастросидин (Eczacibasi, Турция).

БЭС вводили внутрибрюшинно (в\б) и при помощи зонда внутрижелудочно (в\ж) в виде водных растворов в широком диапазоне доз, используя различные схемы введения. Животные контрольной группы получали дистиллированную воду в соответствующем объеме по аналогичным схемам введения БЭС.

1. Методы оценки нейротропной активности :

• Оценка влияния БЭС на спонтанную двигательную активность мышей по стандартной методике с использованием актометра фирмы "UGO Basile" с автоматической регистрацией.

• Оценка влияния БЭС на поведение крыс в тесте "Открытое поле" (Данчев Н.Д.идр. 1986).

• Оценка влияния ЮС на сон у мышей по стандартной методике, с использованием снотворных анализаторов хлоралгидрата ("корковое" снотворное, ЗООмг/кг, подкожно (п/к)) и барбитала натрия ("стволовое" снотворное, 120 мг/кг, п/к).

2. Методы оценки стресспротективных свойств.

• Оценка влияния на реакцию крыс при иммобилизации (Е.Е. Лесиовская 1993).

3. Оценка влияния на выживаемость мышей на модели "острой" гипобарической гипоксии (ОГБГ) (Л.В. Пастушенков, Е.Е. Лесиовская, 1994).

4. Методы оценки противовоспалительных свойств:

• Модель "острого" экссудативного воспаления у мышей, вызванного введением под апоневроз задних лап флогогенных агентов - формалина и гистамина (Ф.П. Тринус, 1974 ).

• Модель экспериментального перитонита у крыс, вызываемого в/б введением 0,2% раствора азотнокислого серебра (С.С. Либерман, 1992).

• Изучение влияния на пролиферативную фазу воспаления -модель "ватной" гранулемы у крыс (P. Meier и др., 1950).

• Модель термического ожога у мышей (В.В. Бортникова, 2000).

5. Методы оценки капилляропротекторных свойств:

• «Модель повышения сосудистой проницаемости кожи у мышей (К.Н. Монахова, И.А. Ойвин, 1953).

6. Методы оценки анальгетических свойств:

• Модель определения порога болевой чувствительности у мышей

по методике "горячая пластинка" (Woolfe G, Mac Donald, 1944, и на модели "уксуснокислых корчей" Gashin C.H. er al, 1977.)

7. Методы оценки гастропротектнвных (антиульцерогенных) свойств:

• Модель нейрогенной язвы (Ю.И. Добряков, 1978).

• Модель индометациновой язвы у крыс (Bhargava K.P. et al., 1954).

• Модель аспириновой язвы у крыс (Г.В. Оболенцева и др., 1974). Токсикологическое изучение БЭС проведено в соответствии с "Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ", 2000:

• Изучение токсичности БЭС при однократном введении мышам и крысам.

• Изучение токсичности БЭС в условиях длительного 2-месячного введения крысам.

Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием параметрического критерия Стьюдента (^ и непараметрических методов (Г.Ф. Лакин, 1990).

Научная новизна исследования. С использованием комплекса методов сбора и анализов данных (выкопировки, социологического опроса,. анализ документальных данных, группировки, ранжирования, типологизации сравнительного анализа и др.) разработана программа фармакоэпидемиологического исследования ЛС, применяемых при заболеваниях НС, позволившая определить социально-экономические факторы, влияющие на потребление ЛС, ассортимент ЛС, применяемых при ЗНС, разработать портрет пациента.

На основе фармакоэпидемиологических подходов разработаны методические основы качественной и количественной оценки использования ЛС, применяемых в указанной группе ЗНС, включающие анализ.данных и структуру заболеваемости, многоаспектный анализ ассортимента ЛС, используемых в реальной медицинской практике (с учетом МНН, ТН, лекарственной формы, дозировки, частоты назначения и профиля лекарственных осложнений), определение количественных показателей использования ЛС, выявление профиля сопутствующих заболеваний, а также определение предпочтений врачей и пациентов при назначении ЛС,-предусматривающее оценку стоимости назначаемых ЛС и фармакотерапевтической коррекции осложнений, вызываемых наиболее часто назначаемыми при данных нозологиях ЛС. Установлены наиболее часто применяемые препараты группы НПВС.

В работе впервые выявлены основные фармакологические свойства оригинального двухкомпонентного растительного средства БЭС, полученного по ресурсосберегающей технологии и предназначенного для лечения и профилактики ЗНС. Данное средство относится к группе относительно безвредных веществ. БЭС оказывает выраженный противовоспалительный, гастропротективный, седативный, стресспротективный, антигипоксантный и капилляропротекторный эффекты, а также обладает репаративной и анальгетической активностью. В качестве одного из основных механизмов в действии данного фитосредства, содержащего биологически активные вещества (флавоноиды, дубильные вещества, органические кислоты, элементы и др.), следует считать наличие выраженной антиоксидантной активности, способность ингибировать процессы перекисного окисления липидов, оказывать мембраностабилизирующее действие при повреждениях органов пищеварения. Установлено, что БЭС повышает резистентность организма к действию агрессивных факторов, способствует ускорению регенерации слизистой оболочки желудка.

Практическая значимость и внедрение результатов исследований. На основании полученных результатов разработаны практические рекомендации по оптимизации использования ЛС при ЗНС. Выявлены наиболее часто применяющиеся препараты и предложено оригинальное растительное средство для коррекции осложнений, вызываемых НПВС. Широкий спектр фармакологической активности БЭС аргументирует целесообразность внедрения указанного средства в клиническую практику, что позволит обеспечить отечественное здравоохранение безопасным, высокоэффективным противовоспалительным, седативным и

гастропротективным средством и повысит безопасность лечения больных с ЗНС.

Результаты проведенных экспериментальных исследований позволяют рекомендовать БЭС для разработки перспективных лекарственных форм.

Материалы проведенных исследований использованы при разработке:

• рекомендаций по оптимизации использования лекарственных средств, применяемых при лечении отдельных заболеваний нервной системы (акт внедрения от поликлинического отделения ГКБ N81, г. Москва (2001-2002 гг.). акт внедрения от ФГЛПУ Поликлиника УД Президента РФ, г. Москва (2002-2003 гг.);

• учебного пособия "Использование фармакоэпидемиологических методов в современной фармации", используемого в учебном процессе кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств ФУЗ ММА им. И.М. Сеченова и кафедры управления и экономики фармации ФДПО и ФЗО Пермской государственной фармацевтической академии;

• способа получения средства для ванн, обладающего противовоспалительной, седативной и капилляроукрепляющей активностью (патент РФ № 2198676).

Апробация материалов диссертации работы. Основные результаты исследований доложены и обсуждены на Медико-фармацевтическом форуме (Москва, 2002 г.), VIII-X Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2001,2002,2003 гг.), научно - практической конференции, посвященной 40-летию ЦНИЛ КГМУ "Современные методы исследования в медицине и фармации" (Казань, 2002 г.), VI Международном симпозиуме "Биологически активные добавки к пище и проблемы оптимизации питания" (Сочи, 2002 г.); III конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 2002 г); VI Международном съезде " Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения (Санкт-Петербург,2001-2002 гг); III Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование" в XXI веке (Москва, 2002 г); межвузовской научно - практической конференции "Вузы и Регион" "Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы" (Пермь, 2002-2003 гг).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. . Диссертационная работа соответствует основным направлениям исследований ММА им И.М. Сеченова (номер государственной регистрации 01.200.118801), тематике проблемной комиссии по фармации № 36.08 РАМН МЗ РФ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ. Положения, выдвигаемые на защиту:

• методические подходы по использованию фармакоэпидемиологических исследований применения ЛС при болезнях нервной системы;

• результаты оценки потребления и обоснованности назначения ЛС с учетом возраста, пола и сопутствующих заболеваний пациентов с отдельными заболеваниями нервной системы с использованием фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических методов;

• результаты оценки факторов, влияющих на назначения врачами и выбор пациентами ЛС при болезнях нервной системы.

• результаты фармакологического исследования противовоспалительного, седативного, гастропротективного, стресспротективного, капилляропротекторного, анальгетического, антигипоксантного, репаративного эффектов БЭС.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, четырех взаимосвязанных глав, выводов, списка литературы и приложения. Библиографический указатель включает 315 источника, в том числе 102 на иностранных языках. Работа изложена на 168 страницах машинописного текста, содержит 55 таблиц, 15 рисунков и 8 приложений.

Краткая характеристика работы. Во введении обоснована актуальность темы, определены цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость.

Первая глава представляет собой аналитический обзор литературы, характеризующий состояние и уровень научных исследований по оптимизации использования ЛС; основные направления фармакоэпидемиологических исследований в России и за рубежом; перспективы использования фитопрепаратов для коррекции побочных эффектов, вызываемых лекарственными препаратами, применяемыми в неврологии.

Вторая глава посвящена разработке методических основ и программе проведения исследований по оптимизации применения ЛС при ЗНС.

Третья глава содержит результаты фармакоэпидемиологических исследований по оценке потребления и обоснованности назначения ЛС при конкретных заболеваниях нервной системы, анализа факторов, влияющих на назначение и выбор ЛС по данным социологического опроса врачей невропатологов и пациентов, а также фармакоэкономический анализ ЛС.

Четвертая глава посвящена изучению фармакологических свойств "Бетор" экстракта сухого на различных биологических моделях патологии. Дана токсикологическая характеристика "Бетор" экстракта сухого.

Основное содержание работы Глава 1. Сравнительный анализ научных исследований, направленных на оптимизацию лекарственного обеспечения населения Российской Федерации

К одной из основных задач современной фармации относится организация эффективной системы лекарственного обеспечения населения. Актуальной проблемой при этом является разработка предложений по оптимизации использования ЛС с учетом их эффективности, безопасности, доступности, обоснованности назначения и ряда других факторов.

. Проведенный нами анализ литературных данных показал, что научные исследования в области обеспечения населения ЛС проводятся в настоящее время в Российской Федерации в различных направлениях. Авторами изучается ассортимент представленных на фармацевтическом рынке ЛС, проводятся маркетинговые исследования по отдельным фармакотерапевтическим группам, анализируются объемы и структура лекарственной помощи при различных заболеваниях, разрабатываются формуляры ЛС, оценивается рациональность назначения ЛС, рассчитывается стоимость фармакотерапии и пр.

В последние годы все большее внимание исследователей привлекает необходимость комплексной и объективной оценки всех аспектов применения ЛС (социальных, экономических, клинических и др.). Это обусловлено ростом количества выводимых на рынок ЛС, обладающих высокой фармакологической активностью, и проявления в ходе применения ЛС на больших популяциях тяжелых побочных реакций на фоне удорожания фармакотерапии.

Обзор иностранных литературных источников показал, что фармакоэпидемиологические исследования за рубежом проводятся по таким направлениям, как разработка методологии и методического аппарата, совершенствование структуры информационных баз,

фармакоэпидемиологический анализ заболеваний и

фармакоэпидемиологический анализ отдельных групп ЛС.

В Российской Федерации фармакоэпидемиологические исследования начали проводиться с середины 90 -х годов XX века, хотя эпидемиологический подход в оценке потребления ЛС применялся и ранее. Так, в частности, С.Г. Сбоевой, была предложена методология фармацевтической географии, в основу которой положена формально-логическая модель, отражающая взаимодействие сложных систем - окружающая среда - уровень общественного здоровья -лекарственное обеспечение различных нозологических форм заболеваний.

В работах ряда авторов реализованы исследования, посвященные изучению фармакоэпидемиологии отдельных заболеваний на различных уровнях отечественной системы здравоохранения: федеральном, региональном и ЛПУ, а также фармакоэпидемиологическому анализу применения ряда групп ЛС или индивидуальных ЛС. Вместе с тем, как показал сравнительный анализ литературных данных, изучение фармакоэпидемиологии нервных болезней не

нашло пока должного отражения. В связи с этим на следующем этапе исследований разрабатывали программу проведения

фармакоэпидемиологических исследований, направленных на оптимизацию применения ЛС при болезнях нервной системы.

По данным литературы, широко применяемые в настоящее время НПВС из группы неселективных ингибиторов ЦОГ, обладают гастро-, гепато- и нефротоксичностью, тормозят репаративные процессы, что делает их применение небезопасным. Таким образом, проблема фармакологической коррекции и профилактики побочных эффектов базисной противовоспалительной терапии является актуальной.и включает применение; препаратов, обладающих седативными, гастропротективными, противовоспалительными и репаративными свойствами. .

В последние годы большое внимание исследователей и врачей привлекают ЛС растительного происхождения, обладающие широким спектром биологической активности, низкой токсичностью, возможностью длительного применения для лечения заболеваний нервной системы.

В ММА им. И.М. Сеченова совместно с ГУЛ "Межбольничная аптека" МЦ УД Президента РФ МЗ разработан БЭС — оригинальное лекарственное средство растительного происхождения - экстракт сухой водорастворимый, представляющий собой комплекс биологически активных веществ, удобный в дозировании, хранении, стандартизации, транспортировании и применении у пациентов.

Предлагается фармакологическое изучение БЭС, применяя, современные биологические модели патологии, с целью дальнейшего использования его в качестве корректора побочных эффектов, вызываемых НПВС.

Глава 2. Теоретические и методические основы проведения исследований Фармакоэпидемиология как самостоятельное направление научных исследований зародилось в 60-х годах XX века. Обобщая выработанные к настоящему времени подходы, фармакоэпидемиологию можно определить как. науку, исследующую различные аспекты применения ЛС в реальной практике и разрабатывающую предложения по оптимизации использования ЛС на различных уровнях системы здравоохранения. К отличительным особенностям. фармакоэпидемиологии можно отнести фокус на применение ЛС в реальной жизни, а также наличие специального исследовательского аппарата.

По механизму оценки фармакоэпидемиологические методы подразделяются на качественные и количественные исследования. Качественные фармакоэпидемиологические исследования проводятся с целью выявления причин нерационального использования ЛС для последующей разработки предложений по оптимизации фармакотерапии. В ходе количественных фармакоэпидемиологических исследований анализируются дозы и частота назначения ЛС на различных уровнях системы здравоохранения.

С использованием методологических основ фармакоэпидемиологии нами была разработана программа проведения исследований по оптимизации применения ЛС для лечения болезней нервной системы на примере конкретных заболеваний (рис. 1 ).

В соответствии с разработанной программой исследования проводили выкопировку данных амбулаторных карт пациентов с заболеваниями нервной системы, социологический опрос пациентов и врачей невропатологов, анализ социально-экономической и медико-демографической ситуации, ассортимента зарегистрированных в России ЛС, зарегистрированных цен на ЛС.

В целях унификации и стандартизации исследований была разработана регистрационная карта пациента, позволяющая в дальнейшем провести многоаспектный анализ проводимой фармакотерапии, наличия сопутствующих заболеваний, побочных реакций ЛС и др.

В соответствии с фармакоэпидемиологическим подходом по оценке потребления ЛС проводили количественную характеристику использования ЛС, применяемых при лечении болезней нервной системы и оценку обоснованности назначения.

Количественную характеристику использования ЛС осуществляли путем расчета средней курсовой дозы ЛС:

КД = N. х Д х Ч

где:

КД - курсовая доза

^-продолжительность заболевания в днях

Д - дозировка ЛС

Ч - кратность приёма ЛС в сутки.

С учетом КД и данных Государственного реестра цен ЛС осуществляли расчет стоимости фармакотерапии. Расчет производили по отечественным и зарубежным ЛС:

Ст= КД х Ц / Д х N ,

Где:

Ст—стоимость курсовой дозы

Ц-ценаЛС

N. - количество доз в упаковке

Для проведения социологического опроса в соответствии с требованиями социотехники была разработана специальная анкета, содержащая комплекс структурно-организованных смысловых блоков вопросов, каждый из которых аккумулировал сведения, необходимые для раскрытия сущности поставленной проблемы.

СВОР ПЕРВИЧНЫХ ДАННЫХ

' * • ...

ОБРАБОТКА ПЕРВИЧНЫХ ДАННЫХ

БАЗАДА1ШЫХ

В 0

а?

?

-а £

И

з К » 5

¡1 - Я

= !

1 г.

нервная система

8 Б

1Г

В анкете использовали номинальную шкалу ответов. Для проведения количественной оценки ответов на поставленные в анкете вопросы проводили оцифровку качественных признаков и рассчитывали интегральный коэффициент по формуле:

Кинт. = £n Ni х xi, где

Кинт. - интегральный коэффициент

Xi - частота ответа

Ni - количественное выражение (балл)

число интервалов количественной оценки Для обработки полученных данных была создана компьютерная база данных в формате Access. Статистические расчеты проводили с использованием программы Excel. Для анализа собранной информации использовали комплекс методов, в том числе логический, сравнительный, группировки, ранжирования и др.

В соответствии с разработанной программой проведения исследований проводили комплексный анализ социально-экономических и медико-демографических факторов, влияющих на применение ЛС, среди которых определяющими являются численность, уровень жизни, динамика и структура заболеваемости населения страны. Как показали результаты анализа, за последнее десятилетие численность населения России снизилась почти на 6%; рождаемость населения уменьшилась почти на 8,5%, а смертность возросла на 26%.

Учитывая, что важным фактором, формирующим структуру потребления ЛС, является заболеваемость населения, углубленному анализу подвергали данные о структуре и динамике заболеваемости. Было установлено, что за период с 1992 по 2002 гг. уровень заболеваемости населения России вырос более чем на 40%.

В структуре заболеваемости существенный удельный вес стабильно на протяжении ряда лет приходится на болезни нервной системы. Учитывая, что болезни нервной системы могут обуславливать развитие целого ряда других заболеваний, эта тенденция приобретает особенно неблагоприятный характер. Высокий уровень заболеваемости, разнообразие клинических проявлений и отличающийся преморбидный фон пациентов с ЗНС обуславливают необходимость использования различных ЛС.

Глава 3. Фармакоэпидемиологическое исследование применения НПВС при болезнях нервной системы. Фармакоэпидемиологические исследования проводились на примере поражений грудных корешков спинного мозга (ПНКГО) и воспалений лицевого нерва (ВЛН). По данным Всемирной организации здравоохранения эти заболевания, хотя и не относятся к группе жизнеугрожающих болезней, значительно снижают качество жизни пациентов, влияя на его физическое, психологическое и эмоциональное состояние.

В результате проведенных исследований был составлен портрет пациента с ПНКГО и ВЛН. При ПНКГО - это пациент среднего возраста (35-40 лет), у 75% из которых наблюдались сопутствующие заболевания. Наиболее распространенными заболеваниями являются ишемическая болезнь сердца (ИБС), язва желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет и холецистит (40%, 35%, 15% и 10% случаев соответственно). При этом у мужчин преобладает ИБС, а у женщин - язва желудка (26% и 20% случаев соответственно)

При ВЛН это мужчина или женщина (с преобладанием женщин), средний возраст которых составляет 40-50 лет; основными сопутствующими заболеваниями являются инсульты, неврозы, герпес, воспалительные процессы лицевой части (55%, 25%, 10% и 10% соответственно).

При проведении фармакоэпидемиологической оценки лекарственной терапии этих заболеваний установлено, что основными ЛС для лечения больных с ПНКГО являются противовоспалительные (в основном НПВС), болеутоляющие средства и витаминные препараты группы В. При ВЛН основными средствами терапии являлись противоэпилептические средства, НПВС и витамины группы В.

Обращает на себя внимание тот факт, что в терапии ПНГКО и ВЛН используют весьма узкий перечень ЛС. Так при ПНКГО из группы НПВС в 90% случаев предпочтение отдавалось диклофенаку, из болеутоляющих средств - анальгину (45%), из витаминов комплекса В- в 75% случаев назначался витамин В6, а в 25% - витамин B12. (рис 2)

Рисунок 2

При лечении ВЛН из группы противоэпилептических средств назначался преимущественно карбамазепин, из НПВС - диклофенак натрия, из витаминных средств - витамин В6 и В12.

Анализ в разрезе торгового наименования (ТН) и международного непатентованного наименования (МНН) показал, что диклофенак натрия в основном назначался под МНН (в 73% случаев), болеутоляющие средства -метамизол натрия - выписывался под МНН лишь в 3% случаев, при назначении витаминных препаратов комплекса В врачи пользовались преимущественно

торговыми названиями (в 78% случаев), из противосудорожных средств карбамазепин в 90 % случаев назначался под ТН.

Как известно, одно и то же ЛС в зависимости от индивидуальных особенностей конкретного пациента, наличия у него сопутствующей патологии, а.также особенностей проводимой фармакотерапии может назначаться в различных лекарственных формах, что позволит получить максимальный терапевтический эффект с минимальными побочными действиями.

Как показал анализ в разрезе лекарственных форм, в 58% случаев предпочтение отдавалось таблетированным препаратам, в 24% случаев использовались инъекционные формы, а 10% пациентов препараты назначались в наружных лекарственных формах (мазях и гелях, суппозиториях).

При проведении» фармакоэпидемиологического исследования в поликлиниках нами было выявлено, что при таких патологиях, как ПНКГО и ВЛН не существует официально утвержденных стандартов лечения, и врач в ходе назначения препаратов ориентируется на свой опыт, или проводит симптоматическое лечение. При этом не все используемые ЛС имеют необходимый уровень доказательности их применения при данных заболеваниях:

В ходе проведения предыдущих исследований нами было выявлено, что пациентам при лечении ПНКГО и ВЛН обязательно назначали диклофенак в течение 7-10 дней подряд без учета наличия сопутствующей патологией желудка. (Э.И. Белобородое, 1998). Диклофенак относится к группе неселективных ингибиторов циклооксигиназы (ЦОГ). В силу своего механизма действия препарат угнетает продукцию жизненно важного гастропротекторного простагландина, что и является основной причиной развития патологии желудка. (Э.И. Белобородов, 1998). В соответствии с этим особенно у пациентов с сопутствующими поражениями желудка целесообразно было назначать диклофенак в сочетании с мизопростолом, синтетическим заменителем простагландина Е1, в целях профилактики обострений или возникновений поражения желудка

В ходе анализа литературных данных было выявлено, что мизопростол может предотвращать острое НПВС-индуцированное образование эрозий и язв, однако в исследуемых амбулаторных картах отметок о назначении мизопростола не проставлено.

Существует мнение (И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, 2002) о том, что патология желудка обычно развивается лишь при длительном назначении высоких доз НПВС. Исследования с использованием различных доз НПВС в течение 7 дней, проведенные на молодых здоровых добровольцах без каких-либо желудочно-кишечных нарушений в анамнезе, показали, что у таких пациентов серьезные осложнения со стороны ЖКТ встречаются значительно чаще.

Между тем, в настоящее время разработана и успешно используется в клинической практике новая группа НПВС - препараты с избирательным ингибирующим действием в отношении ЦОГ-2 (Ф.П. Тринус, 1974). К таким препаратам относится нимесулид. Этот препарат, преимущественно подавляя ЦОГ-2, слабо нарушает продукцию гастропротекторного простагландина Е1 и, следовательно, не дает поражения ЖКТ. ЛС этого типа являются более безопасными для пациентов с патологией желудка. В ходе проводимых нами исследований установлено, что нимесулид и другие препараты этого ряда пациентам не назначались.

Это указывает на необходимость превышения информированности врачей о неблагоприятном действии лекарственных препаратов из группы НПВС и основных мерах медикаментозного предупреждения1 возможных: осложнений.

Рост цен на ЛС, сокращение доходов населения привели к снижению доступности лекарственной помощи, особенно для малообеспеченных групп населения, в результате этого, наряду с критериями эффективности; и* безопасности, целесообразно учитывать их фармакоэкономические характеристики.

Нами был проведен сравнительный фармакоэкономический анализ ЛС, назначаемых в клинической практике и ЛС, использование которых мы предлагаем связать с исследованиями (табл.).

Таблица;

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Н ПВО, _НАЗНАЧАЕМЫХ ПРИ В ЛН и ПНКГО_

мнн ТН Форма выпуска Доза Назначение Цена-одной Цена курса; лечения?

упаковки ЛС 7 дней 10 дней

Вольтарен Суппозитории по 25 мг №10 по 1 /3 раза вдень 79,51 166,97 238,5

Диклофенак натрия Ортофен Габлетки покрытые кищечнораствори мой оболочкой 23 «г №30 по 1 таблетке 3 раза в день 5,53 3,78 5,4

Диклофенак натрия с учётом осложннений лекарственной терапии Ортофен Таблетки покрытые кищечнораствори мой оболочкой 25 мг№30 по 1 таблетке 3 раза в день . 5,53 996,84 1108,8

Фамотидин Фамотидин акри Таблетки 20 м-№20 По 1 таблетки 2 раза в день 83,4

Фосфалюгель Фосфалю-жель Коллоидный гель пакетики по 16 г №20 По 2 пакетика 3 раза в день 94,8

Диклофенак Ортофен Таблетки покрьпые кищечнораствори мой оболочкой 25 мг№30 По 1 таблетке 3 раза в день 79,51 260,37 371,96

Мизопростол Сайтотек Таблетки 200 мг №20 По 1 таблетке 3 раза в день

Нимесулид Найз Таблетки 100 мг №20 по 1/2 раза в день 59,87 41,91 59,8

Согласно приведённым в таблице данным, анализ проводился в разрезе стоимости курса лечения реально назначаемых ЛС (диклофенака натрия), рекомендуемых ЛС, а также с учетом препаратов, которые используются для лечения осложнений, вызываемых ЛС (диклофенаком натрия).

Результаты исследования показали, что стоимость курса лечения противовоспалительными препаратами при ПНКГО и ВЛН изменялась не только в зависимости от предлагаемых препаратов, но и от лекарственной формы используемых в настоящей практике ЛС.

Так, при использовании диклофенака натрия в форме суппозиториев (вольтарен по 25 мг №10), стоимость семидневного курса составила 166.97 руб, а при использовании диклофенака натрия в форме таблеток (ортофен -покрытые кишечно-растворимой оболочкой 25 мг №30), стоимость курса составила 3.78 руб. Анализ исследуемых амбулаторных карт показал, что отметок с обоснованиями показаний к назначению суппозиторий не указано

Учитывая возможные осложнения терапии диклофенаком натрия, целесообразно рассчитать стоимость лечения лекарственных осложнений.

Так, стоимость терапии противовоспалительными средствами с учетом лечения осложнений составила около 1000 руб. при семидневном курсе и более 1100 руб. - при десятидневном.

Результаты анализа показали, что при использовании в терапии ВЛН и ПНКГО диклофенака натрия (ортофен покрытые кишечнорастворимой оболочкой 25 мг №30), в комплексе с мизопростолом (сайтотек таблетки 200 мкг №20), стоимость курса уменьшилась в 4 раза, а использование нимесулида (найз таблетки 100 мг №20), как замена диклофенака натрия, снизила курс в 24 раза.

Следовательно, использование диклофенака натрия в сочетании с мизопростолом, или применение нимесулида в качестве замены диклофенаку, позволит снизить риск побочного действия ЛС (диклофенака натрия), повысить эффективность терапии, а также уменьшить затраты на курс лечения.

Следующим этапом нашего исследования было проведение опроса пациентов и врачей с целью определения перечня ЛС, которым они отдают предпочтение, чем они руководствуются при выборе определенного препарата, откуда они черпают информацию о ЛС, уровня информированности врачей и факторов, определяющих выбор ЛС.

Анкетирование пациентов позволило установить, что при выборе определенного ЛС респонденты руководствуются в основном мнением и назначением врача (в 85% случаев). Для более чем 10% опрошенных большое значение имеет реклама, и около 5% потребителей лекарств руководствуются рекомендациями провизора.

Большинство респондентов (свыше 68%) отдают предпочтение препаратам отечественного производства и только около 32% опрошенных предпочитают применять импортные ЛС.

Далее нами было установлено что, при выборе лекарственных препаратов пациент руководствуется ценой ЛС (более чем в 48% случаев); почти в 34% случаев главным при выборе является качество ЛС и только 12% опрошенных ответили, что, прежде всего, думают о безопасности предстоящей терапии и около 6% больных при покупке Л С руководствуются его известностью.

В процессе анкетирования было выяснено, что около 84% врачей; недостаточно информированы о выпускаемых синонимах ЛС.

Для нас также представлялось весьма важным провести анализ того, что является главным источником информации о ЛС и схемах терапии, которыми з пользуются врачи. Установлено, что приверженность врачей к тому или иному источнику информации о ЛС во многом зависит от их возраста и стажа.

В качестве основных источников информации врачи использовали "Справочник лекарственных средств" (М.Д. Машковский, 2000), справочник "Видаль" и Регистр лекарственных средств (в 67%, 17% и 16% случаев соответственно). Проведенный опрос врачей показал, что. 12% врачей при назначении ЛС отдают предпочтение отечественным препаратам, 10% -импортным ЛС, а 78% врачей не придают значения фирме-производителя ЛС.

Для подавляющего числа врачей (около 83%) главным при выборе ЛС является его эффективность и только 10% врачей считают, что главным является безопасность проводимой терапии; 7% врачей при назначении ЛС пациентам исходят, прежде всего, из его цены, без анализа общей стоимости курса лечения.

Результаты социологического исследования подтверждают необходимость формирования для врачей дополнительного блока информации для использования в терапии ПНКГО и ВЛН при назначении ЛС.

Результаты проведенного нами фармакоэпидемиологического исследования положены в основу разработанных нами рекомендаций по оптимизации применения ЛС при ПНКГО и ВЛН.

Наличие и относительно высокая частота сопутствующих заболеваний (преимущественно поражений желудка, неврозов, инсультов) у пациентов с ПНКГО и ВЛН, а также применение ЛС, обладающих множественными неблагоприятными побочными реакциями, предопределяет потребность в использовании ЛС, обладающих протективными фармакологическими свойствами и низкой токсичностью. Таким требованиям вполне удовлетворяют ЛС растительного происхождения.

Лекарственные растения обладают малой токсичностью, и при правильной дозировке и индивидуальном подходе к больному, обеспечивают необходимую эффективность и длительность лечения, что особо важно при хронических заболеваниях. В связи с этим следующий этап наших исследований был посвящен фармакологическому и токсикологическому изучению оригинального средства растительного происхождения, обладающего гастропротективным, седативным, стресспротективным и

противовоспалительным действием - БЭС. Исследования проведены в лаборатории фармакологических исследований Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии и в отделе медицины лаборатории лекарственной токсикологии ВИЛАР РАСХН. Глава 4. Фармакологическое и токсикологическое исследование "Бетор"

экстракта сухого.

С целью доказательства седативных свойств БЭС использовали модели, позволяющие оценить его влияние на спонтанную двигательную активность, поведенческие реакции и эффекты снотворных анализаторов у мышей (Н.К. Барков, В.В Закусов 1973; Л.В. Марцонь, М.Р. Шепельская, 1980; И.П. Замотаев 1982.)

БЭС изучали при введении зондом в желудок лабораторным животным в дозах 20 и 100 мг/кг.

Исследования показали, что однократное в/ж введение БЭС вызывало снижение на 22-32% спонтанной двигательной активности животных и ориентировочных реакций у мышей. При этом наиболее выраженным действием БЭС обладал в дозе 100 мг/кг.

БЭС слабо влиял на латентный период сна, вызванного хлоралгидратом и барбиталом натрия, однако достоверно увеличивал продолжительность сна — на 26-27% и 51-56%, соответственно анализатору, по сравнению с контролем.

Стресспротективные свойства БЭС оценивали на модели иммобилизационного стресса. Опыты проводили на крысах самцах. Тяжесть стресса учитывали по поведению животных в "открытом поле" и по выраженности поражений слизистой желудка. БЭС вводили животным в/ж в течение 3 дней в дозах 20 и 100 мг/кг.

Профилактическое введение БЭС в испытанных дозах в одинаковой степени нормализует поведенческие нарушения у крыс, вызванные обездвиживанием. В частности происходит уменьшение количества стоек и числа пересеченных квадратов, снижается груминг по сравнению с соответствующими параметрами в контроле. Вскрытие животных сразу после тестирования в "открытом" поле и оценка выраженности стрессорных повреждений слизистых желудка подтвердили стресспротективную активность БЭС. Профилактическое введение БЭС существенно изменяло морфологическую картину слизистой желудка: признаки гиперемии и отека слизистой слабо выражены, в 2-3 раза уменьшалось количество язв.

На основании полученных данных можно заключить, что БЭС обладает выраженными седативными и антистрессорными свойствами в испытанных дозах.

Антигипоксический эффект определяли на модели острой гипобарической гипоксии. БЭС вводили в дозах 20 мг/кг и 100 мг/кг в желудок мышам за 1 час до подъема.

БЭС в испытанных дозах повышает выживаемость мышей в условиях предельной высоты на 40% и 60%, соответственно и не уступает по антигипоксическому свойству препарату сравнения гутимину.

На моделях "острого" экссудативного воспаления у мышей, вызванного флогогенными агентами - формалином и гистамином и на модели перитонита у крыс, вызванного 0,2 % раствором азотнокислого серебра, установлено, что БЭС в дозах 20 и 100 мг/кг проявляет выраженную противовоспалительную активность, выражающуюся в достоверном уменьшении на 37.4-51,6 % количества воспалительного экссудата в брюшной полости у крыс и выраженности формалинового и гистаминового отеков конечностей у мышей по сравнению с контролем на 21,2-41,1 % и не уступающей по степени выраженности известному НПВС "Ортофен".

Влияние БЭС по пролиферативную фазу воспаления изучали на модели "ватной гранулемы" крыс. В результате проведенных исследований установлено, что препарат в дозе 100 мг/кг на 31,2% (р < 0,05) тормозил процесс образования фиброзно-грануляционной ткани на фоне хронического пролиферативного воспаления.

Капилляропротекторное действие БЭС изучали на модели повышения сосудистой проницаемости кожи у мышей при внутрижелудочном введении. Экспериментальные исследования показали, что препарат в обеих испытанных дозах обладает выраженным капилляропротекторным действием.

Для оценки противовоспалительных и ранозаживляющих свойств БЭС использована модель термического ожога различной степени интенсивности у мышей.

В результате проведенных исследований установлено, что БЭС при профилактическом и лечебном применении ослабляет тяжесть ожоговой травмы и существенно, в 2 раза при введении в дозе 100 мг/кг и ускоряет процесс заживления ожоговой раны.

Анальгетическнн эффект БЭС изучали путем определения порога болевой чувствительности по методике "горячая пластинка" и на модели "уксуснокислых корчей".

Показано, что в условиях "горячей пластинки" однократное в/ж введение БЭС в дозах 20 мг/кг увеличивало порог болевой чувствительности у мышей на 50 - 60 %%, при введении дозы 100 мг/кг - на 40-50 %% на протяжении трех часов эксперимента по сравнению с исходным уровнем.

Анальгетический эффект БЭС на модели "уксусных корчей" возрастал соответственно с увеличением дозы препарата. Полученные результаты свидетельствуют об анальгетической активности БЭС в испытанных дозах.

Данные литературы и результаты собственных исследований по изучению нейротропных, противовоспалительных, репаративных и анальгетических эффектов БЭС послужили основанием для изучения его в качестве гастропротективного средства. Многофакторность этиологии язвенной болезни желудка определяет необходимость поиска новых высокоэффективных

противоязвенных средств растительного происхождения с широким спектром фармакологической активности.

Гастропротективная (противоязвенная) активность БЭС изучена на общепринятых моделях "острых" и "субхронических"язв желудка, что позволило оценить его эффективность с учетом атогенетических факторов язвенной болезни. "Острые" повреждения слизистой желудка получали с использованием модели "острого" стресса (нейрогенная язва) и индометациновой модели у крыс. Субхронические повреждения желудка вызывали двухкратным в/ж введением белым крысам ацетилсалициловой кислоты в дозе 128 мг/кг.

БЭС во всех использованных моделях вводили до начала эксперимента в течение 9 дней в/ж в дозах 20 и 100 мг/кг. Животные контрольной группы получали дистиллированную воду.

Введение БЭС в желудок мышам на фоне стресса позволило выявить отчетливое гастропротективное действие препарата: среднее число деструкции уменьшалось по сравнению с контрольной группой соответственно на 75 и 55%. Противоязвенная активность по индексу Паульса составила 7,5 и 3,2 соответственно. Противоязвенный эффект БЭС выражался преимущественно в уменьшении числа точечных, крупных и полосовидных язв и уменьшении числа животных с язвами до 54-70%, по сравнению с животными контрольной группы. БЭС по противоязвенной активности превосходил растительное лекарственное средство - валерианы экстракт густой.

На модели индометациновой язвы, механизмом действия которого является ингибиция биосинтеза простагландинов и стимуляция секреции соляной кислоты с последующим апоптозом эпителия, показано защитное действие БЭС на слизистую желудка крыс, выражающуюся в ограничении образования всех видов язвенных деструкции. Наиболее выраженным гастропротективным эффектом препарат обладал в дозе 100 мг/кг: при этом отмечалось снижение количества крупных язв в 10, точечных - в 1,7 раз и отсутствие полосовидных язв. Противоязвенная активность у крыс этой группы составила 2,2 единицы и существенно превышала эту активность у животных, получавших препарат сравнения - гастросидин, противоязвенная активность которого составила 1,7 единиц.

На модели субхронического повреждения слизистой желудка, вызванной ацетилсалициловой кислоты и представляющей собой гастрит "раздражения" с очаговым некрозом, введение БЭС в дозах 20 и 100 мг/кг приводило к достоверному уменьшению общего числа деструкции в 3 и 4 раза соответственно. На данной модели отмечается дозозависимый защитный эффект. По степени выраженности гастропротективного действия БЭС в испытанных дозах превосходит действие препарата сравнения - гастросидина.

В результате проведенных исследований, изученый препарат существенно снижал ульцерогенное действие индометацина и ацетилсалициловый кислоты.

Изучение токсичности БЭС проведено в условиях однократного ("острая" токсичность) и длительного (хроническая токсичность) 8-недельного введения зондом в желудок лабораторным животным.

Как показали проведенные исследования ЮС при однократном введении в желудок белым беспородным мышам и крысам является относительно безвредным средством (ЛД50> 15000 мг\кг) и относится к VI классу токсичности (К.К.Сидоров, 1977).

При введении в течение 8 недель в желудок крысам БЭС в дозах 100 и 500 мг/кг установлена хорошая переносимость и отсутствие нежелательных побочных эффектов со стороны органов и систем организма-экспериментальных животных.

При длительном введении БЭС обладал выраженным диуретическим! эффектом в условиях водной нагрузки и в максимальной испытанной дозе 500 мг/кг статистически достоверно снижал уровень мочевины и общего холестерина, что свидетельствует о его возможном гипоазотемическом и гипохолестеринемическим действии.

Следует отметить, что при изучении влияния экстракта в дозах 100 и 500 мг/кг на центральную нервную систему крыс в условиях длительного введения, выявлено значительное снижение ориентировочных реакций по тестам -"норковый" рефлекс, число пересекаемых квадратов, количество вставаний на задние лапы, груминг. По-видимому, указанные симптомы связаны с седативным действием исследуемого препарата. Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о низкой токсичности БЭС как при однократном, так и при длительном введении лабораторным животным.

Выводы:

1. Анализ результатов научных исследований, направленных на оптимизацию применения ЛС показал, что в последние годы в связи с ростом количества выводимых на рынок ЛС, ограниченной возможностью клинических испытаний и проявления в ходе применения ЛС на больших популяциях побочных реакций на фоне удорожания фармакотерапии, все большую актуальность приобретает необходимость комплексной и объективной оценки всех аспектов применения ЛС (социальных, экономических, клинических и др.) на пострегистрационном этапе их "жизненного цикла" путем проведения фармакоэпидемиологических исследований. В связи с ростом распространенности болезней нервной системы целесообразно проведение исследований по изучению различных аспектов применения ЛС для лечения данной группы заболеваний с использованием фармакоэпидемиологических подходов.

2. Разработан методический подход к изучению применения Л С при заболеваниях нервной системы, включающий фармакоэпидемиологические методы по оценке обоснованности назначения и количественной характеристике использования ЛС, многоаспектный анализ социально -экономических факторов, заболеваемости, ассортимента зарегистрированных

ЛС, реализованный в программе проведения исследований по оптимизации применения ЛС при отдельных заболеваниях нервной системы.

3. По результатам выкопировки данных амбулаторных карт пациентов с заболеваниями нервной системы разработан "портрет" пациента с ПНКГО (средний возраст 40 ± 5 лет; преобладают женщины (около 60 %); наиболее распространенные сопутствующие заболевания - ИБС, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет и холецистит) и с ВЛН (средний возраст пациентов 45 ± 5 лет, около 75 % - женщины; сопутствующие заболеваний - инсульты, неврозы, герпес, воспалительные процессы лицевой части).

4. Выявлена структура назначений ЛС при ПНКГО и ВЛН в разрезе ФТГ, МНН, ТН и лекарственных форм. Установлено, что для лечения ПНКГО применяются НПВП (более чем в 90% случаев - диклофенак), болеутоляющие средства (анальгин 45%) и витамины группы В (более чем в 70% случаев - В6). В структуре назначений в разрезе лекарственных форм преобладают таблетированные и инъекционные формы (58% и 24% соответственно). При ВЛН чаще всего назначались противосудорожные средства (карбамазепин), НПВП (диклофенак) и витаминные средства (В6 и В12). За исключением диклофенака более чем в 70% случаев ЛС назначались под ТН.

5. Фармакоэкономический анализ используемых в реальной практике ЛС (диклофенака натрия, карбамазепина , витаминов группы В) и рекомендуемых нами ЛС (нимесулид, мизопростол) показал, что стоимость курса лечения с учётом затрат на коррекцию побочного действия, вызванного препаратом диклофенак натрия, оказалось выше по сравнению с использованием нимесулида в 20 раз, и в 4 при использовании комплекса диклофенак натрия-мизопростол.

6. В результате фармакологических исследований установлено, что БЭС проявляет седативные, стресспротективные, антигипоксантные, капилляропротекторные, анальгетические, противовоспалительные свойства и ускоряет процессы регенерации.

7. "Бетор" экстракт сухой обладает выраженным гастропротективным действием: снижает количество деструкции на слизистой оболочке желудка, уменьшает число животных с язвенными поражениями на различных, моделях язвообразования. БЭС по гастропротективному действию превосходит растительное лекарственное средство валерианы экстракт густой и не уступает известному противоязвенному препарату "Гастросидин".

8. БЭС является низкотоксичным средством при однократном введении мышам и крысам: ЛД 50 при введении в желудок более 15000мг\кг. При длительном ведении в желудок крысам БЭС не оказывает повреждающего действия на основные органы и системы организма.

9. На основании полученных результатов доказана возможность применения БЭС для коррекции побочных эффектов НПВС.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Назаренко П.В Разработка препарата с противовоспалительным; действием на основе сбора "Бетор" / П.В. Назаренко, И.А. Самылина, С.Д. Юсупова, Н.БЛазарева // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: V Международный съезд, Санкт-Петербург - Петродворец - СПб.: 2001. - С. 119.

2. Назаренко П.В Седативная, капилляроукрепляющая, противовоспалительная характеристика препарата полифенольной природы, выделенного из сбора "Бетор"/ П.В. Назаренко, С.Д. Юсупова, Л.В. Рощук.7/ Актуальные вопросы клинической медицины: Тезисы науч. практ. конференции М.: 200. - С. 106-107

3. Назаренко П.В. Поиск и получение валеологических средств направленного действия. / П.В. Назаренко, С.Д. Юсупова // МатериаллыУГ междунородного симпозиума "Биологически активные добавки к пище и проблемы оптимизации питания".: Сочи - 2002 г С 174-176.

4. Ягудина, Р.И. Роль и задачи фармакоэпидемиологии в современной фармации / Р.И. Ягудина, С.Д. Юсупова // Фармация.- 2002.-№ 6.- С. 21-23.

5. С.Д. Юсупова Оптимизация лекарственного обеспечения населения; на основе фармакоэпидемиологических исследований / С.Д. Юсупова, Р.И. Ягудина // Человек и лекарство: Тез. докл. IX рос. нац. конгр. - М.: 2002. .-С.778.

6. С.Д. Юсупова Анализ ассортимента лекарственных средств, применяемых при заболевании нервной системы / С.Д. Юсупова, Р.И. Ягудина • // Науки о человеке: III конгр. молодых ученых и специалистов. - Томск, -2002.-С.244.

7. С.Д. Юсупова Использование методов фармакоэпидемиологии для совершенствования лекарственного обеспечения больных заболеваниями? нервной системы / С.Д. Юсупова // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Материалы Юбилейн. Межвуз. науч.-практ. конф.: [Тез.докл.]. - Пермь., 2002. - С. 11.

8. Ягудина, Р.И. Разработка программы оптимизации лекарственной помощи больным с заболеваниями нервной системы 7 Р.И. Ягудина, С.Д. Юсупова // Здоровье и образование в XXI веке: Материалы III международной? науч.-практ. конф. - М.: 2002.- С.404.

9. С.Д. Юсупова Разработка сиропов на основе сухих экстрактов и их стандартизация / С.Д. Юсупова // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Материалы Юбилейн. Межвуз. науч.-практ. конф.: [Тез.докл.]. - Пермь, 2002. - С. 78

10. С.Д. Юсупова Анализ ассортимента лекарственных средств, назначаемых пациентам с диагнозом межреберная невралгия / С.Д. Юсупова, Р.И Ягудина // Человек и лекарство: Тез. докл. X рос. нац. конгр. - М.: 2003.-С.84.

11. С Д. Юсупова Разработка портрета больного, страдающего заболеваниями нервной системы / С.Д. Юсупова, Р.И Ягудина // Человек и лекарство: Тез. докл. X рос. нац. конгр. - М.: 2003.-С.841.

12. Ягудина, Р.И. Фармакоэпидемиология и оптимизация использования лекарственных средств / Р.И. Ягудина, С.Д Юсупова // Экономический вестник фармации. - 2003.- №10. - С.38 - 46.

13. С.Д. Юсупова Новый оригинальный препарат мазь Бетор / С.Д. Юсупова, П.В Назаренко // Человек и лекарство: Тез. докл. X рос. нац. конгр. - М., 2003.-С.688.

14. С Д. Юсупова Результаты исследования фармакоэпидемиологии некоторых заболеваний нервной системы / С.Д. Юсупова, Р.И Ягудина // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Материалы межвуз. науч.-практ. конф. профессорско -преподавательского состава "ВУЗЫ и РЕГИОН": [Тез.докл.]. - Пермь, 2003. -С.274.

15. С.Д Юсупова Разработка автоматизированной компьютерной базы данных для проведения фармакоэпидемиологических исследований на примере лекарственных средств, применяемых при болезнях нервной системы / С.Д Юсупова // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Материалы межвуз. науч.-практ. конф. профессорско -преподавательского состава "ВУЗЫ и РЕГИОН": [Тез.докл.]. - Пермь, 2003. -С.27.

16. С.Д. Юсупова Фитосредство, обладающее седативным действием / С.Д. Юсупова, П.В. Назаренко.7/ Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Материалы межвуз. науч.-практ. конф. профессорско - преподавательского состава "ВУЗЫ и РЕГИОН": [Тез.докл.]. — Пермь, 2003.-С.103-104.

17. Патент РФ № 2198676. Средство для ванн, обладающее седативным, • противовоспалительным и капилляроукрепляющим действием / С.Д. Юсупова. - Опубл в Бюл.№5 от 23 мая 2003.

1-2518

Лицензия серия ПД № 00987 от 6 марта 2001 г. В печать 23.12.2003 г. Тираж 100 Заказ № 666

Главный научно-исследовательский вычислительный центр Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации

Актуальность темы. В последние годы во всем мире происходит увеличение потребления лекарственных средств (JIC), обусловленное влиянием целого комплекса факторов, в первую очередь, ростом заболеваемости населения. Лекарственное обеспечение населения является важной социально - экономической проблемой, от успешного решения которой во многом зависит здоровье нации и, следовательно, будущее развитие страны.

Изучению вопросов лекарственного обеспечения посвящены научные исследования многих ученых - B.JI. Багировой, Н.Н. Каревой, Л.В. Кобзаря, П.В. Лопатина, Л.В. Мошковой, Г.А. Олейник, С.Г. Сбоевой, Р.С. Скулковой, А.В. Солонининой и др.

Одним из современных подходов при разработке мероприятий по совершенствованию лекарственного обеспечения является использование результатов фармакоэпидемиологических исследований. Роль. фармакоэпидемиолопш заключается в изучении различных аспектов применения ЛС в реальной практике и разработке предложений по оптимизации использования ЛС на различных уровнях системы здравоохранения.

За рубежом фармакоэпидемиологические исследования начали проводиться с 60-х годов XX века и к настоящему времени накоплен значительный объем информации в этой области [B.L. Strom, 1994, В. Begaud, 2000, Т.Т. Tilson, 1990 и др.]. В России фармакоэпидемиологические исследования начали проводиться сравнительно недавно. Фармакоэпидемиологические подходы использованы в работах Ю.Б. Белоусова, О.А. Захаревич, Ю.Ю. Зима, Л.А. Лисенковой, Д.Р. Магсумовой, Л.С Страчунского, А.В Перькова, Н.В. Шатилович, Ю.Ю. Титаровой и др. Преобладающая часть исследований посвящена фармакоэпидемиологии антибактериальных и сердечно-сосудистых средств. Специальных комплексных исследований особенностей фармакоэпидемиологии заболеваний нервной системы (ЗНС) проводилось недостаточно.

За последние десять лет в Российской Федерации, как и во многих других странах мира, отмечается высокий уровень ЗНС, которые в существенной мере являются фактором риска для целого ряда других заболеваний. Болезни нервной системы широко распространены среди взрослого населения трудоспособного возраста, что негативно влияет на социально- экономическое развитие страны.

В структуре ЗНС значительное место занимают заболевания в патогенезе которых выражен воспалительный компонент. В фармакотерапии заболеваний данной группы большое значение имеют противовоспалительные средства, в частности, нестероидные противовоспалительные JIC (НПВС) (М.М. Одинако, 2002, Э. Четли, 1998.).

Ежедневно НПВС принимают в мире более 30 млн. человек [С. Вашп, 1985]. НПВС приводят к развитию нежелательных лекарственных реакций (HJIP), чаще всего, со стороны почек и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). HJIP от применяемых НПВС в отношении ЖКТ составляют соответственно 20 и 25% от всех лекарственных осложнений в Великобритании и США [С.А. Алексеенко, 2001, F. Wolfe, 1986]. Осложненное течение язв желудка, ассоциированных с приемом НПВС, служит причиной более 100 тыс. госпитализаций и 16,5 тыс. смертей в год в США [G. Pouvourville, 1993]. Важную роль для лечения и профилактики НЛР от применяемых НПВС, играет фармакологическая коррекция, в том числе и препаратами растительного происхождения. Эффективность растительных лекарственных средств подтверждена клинической практикой. Тенденция к использованию лекарственных препаратов, получаемых из продуктов переработки растительного сырья, постоянно возрастает. Экстракты из лекарственного растительного сырья представляют собой многокомпонентные системы. Их фармакологическая активность обусловлена гармоничным сочетанием и взаимодействием биологически активных веществ, содержащихся в растениях. Экстракты сухие имеют определенные преимущества перед жидкими. Они более стойки, стандартизированы, портативны. Анализ литературных данных и собственные исследования рода береза, душица, экстракты которых отличаются богатым составом биологически активных веществ, в основном смеси полифенолов и эфирные масла, позволяют предположить наличие широкого спектра фармакологической активности, низкой токсичности препаратов из растений семейства березовых (Betulaceae) и яснотковых (Lamiaceae) [80,81,109,123]. Широкое применение в медицинской практике получили настои из этих растений, а также их сочетания. В этой связи, мы сочли возможным исследовать фармакологическую активность «Бетор» экстракта сухого (БЭС).

Это предопределило выбор темы, цель и задачи исследования, а также структуру и логическое построение диссертационной работы.

Цель и задачи исследования. Целью исследования является разработка методических подходов к оптимизации применения ЛС при ЗНС с использованием фармакоэпидемиологических методов и изучение фармакологической активности и токсичности оригинального растительного средства БЭС для коррекции HJIP от применяемых НПВС при ЗНС.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: проанализировать и обобщить данные, характеризующие состояние научных исследований по оптимизации использования JIC, в том числе основные направления фармакоэпидемиологических исследований; разработать программу проведения исследований по оценке применения JIC при ЗНС; провести комплексный анализ социально-экономических и медико-демографических факторов, влияющих на применение ЛС; провести комплексное изучение различных аспектов применения ЛС, назначаемых пациентам на примере конкретных ЗНС; изучить предпочтения врачей и пациентов в отношении применяемых ими ЛС; определить спектр фармакологической активности БЭС: нейротропную, стресспротективную, антигипоксантную, противовоспалительную, репаративную, анальгетическую, капилляропротекторную и гастропротективную с использованием различных биологических моделей патологии, а также изучить токсичность БЭС при однократном и длительном введении экспериментальным животным; определить перспективы применения БЭС с целью коррекции HJIP от применяемых НПВС болезнях нервной системы с помощью разработанных методических подходов. разработать рекомендации по оптимизации применения ЛС при конкретных ЗНС;

Методическая основа, объекты и методы исследований. Методической основой проведения исследований явились теоретические положения фармакоэпидемиологии, модифицированные в соответствии с целями и задачами исследования.

Исследования проводили с использованием фармакоэпидемиологических методов по оценке потребления и обоснованности назначения ЛС, применяемых при ЗНС; выкопировки данных, социологического обследования, логического и сравнительного анализа, декомпозиции целей, группировки, ранжирования, вариационной статистики и др.

В процессе исследования были изучены данные выкопировки 330 амбулаторных карт пациентов с ЗНС лечебно-профилактических учреждений г. Москвы и Московской области, 150 анкетных данных пациентов и врачей неврологов; официальные данные Госкомстата по социально-экономическим и медико-демографическим показателям развития Российской Федерации; Государственный реестр JIC, Государственный реестр цен на JIC.

Обработка данных осуществлялась с использованием методов статистического анализа (группировок, графического, выборочных наблюдений, ранжирования, вариационной статистики) и компьютерных технологий на ПЭВМ в Windows 97 (Access 7.0; Excel 7.0).

С целью определения фармакологической активности БЭС были использованы наиболее адекватные модели и современные информативные методики.

Исследования выполнены на 460 белых беспородных мышах (самцы, самки, масса тела 18-23 г), 270 белых беспородных крысах (самцы, самки, масса тела 180-230 г), полученных из питомника РАН "Рапполово". Животные содержались в виварии в стандартных условиях на обычном рационе (Приказ МЗ СССР N 1179 от 10.10.1983 г). Эксперименты осуществляли в соответствии с "Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных" (Приложение к приказу МЗ СССР N755 от 12.08.77).

В эксперименте использовали препарат БЭС, представляющий собой аморфный гигроскопический порошок от желтого до светло-коричневого цвета, с горьковато-пряным вкусом, специфическим, слабо ароматным запахом, хорошо растворим в воде и нерастворим в спирте. Флавоновые гликозиды и сесквитерпены- 2 группы соединений, считающиеся наиболее ценными. В связи с этим, в качестве показателей стандартизации БЭС определены свойства, подлинность, потеря в массе при высушивании (не более 5%), содержание флавоновых соединений (не менее 5%), сесквитерпенов (не менее 3,5%).

В качестве препаратов сравнения использовали: ортофен (ЗАО Верофарм, Россия), валерианы экстракт густой (Ай Си Эн, ОАО Томскхимфарм) и гастросидин (Eczacibasi, Турция).

БЭС вводили внутрибрюшинно (в/б) и при помощи зонда внутрижелудочно (в/ж) в виде водных растворов в широком диапазоне доз, используя различные схемы введения. Животные контрольной группы получали дистиллированную воду в соответствующем объеме по аналогичным схемам введения БЭС.

1. Методы оценки нейротропной активности:

• оценка влияния БЭС на спонтанную двигательную активность мышей по стандартной методике с использованием актометра фирмы "UGO Basile" с автоматической регистрацией;

• оценка влияния БЭС на поведение крыс в тесте "Открытое поле" (Н.Д. Данчев и др. 1986);

• оценка влияния БЭС на сон у мышей по стандартной методике, с использованием снотворных анализаторов хлоралгидрата ("корковое" снотворное, 300 мг/кг, подкожно (п/к)) и барбитала натрия ("стволовое" снотворное, 120 мг/кг, п/к);

2. Методы оценки стресспротективных свойств:

• оценка влияния на переносимость крысами иммобилизационного стресса (Методические рекомендации., 2000).

3. Оценка влияния на выживаемость мышей на модели "острой" гипобарической гипоксии (ОГБГ) (Методические рекомендации.,1990).

4. Методы оценки противовоспалительных свойств:

• модель "острого" экссудативного воспаления у мышей, вызванного введением под апоневроз задних лап флогогенных агентов — формалина и гистамина (Ф.П. Тринус и др., 1987);

• модель экспериментального перитонита у крыс, вызываемого в/б введением 0,2% раствора азотнокислого серебра (С.С. Либерман ,1972);

• ■ изучение влияния на пролиферативную фазу воспаления -модель "ватной" гранулемы у крыс (R. Meier и др., 1950);

• модель термического ожога у мышей (В.В. Бортникова, 2000).

5. Методы оценки капилляропротекторных свойств:

• модель повышения сосудистой проницаемости кожи у мышей (К.Н. Монахова, И.А. Ойвин, 1953).

6. Методы оценки анальгетических свойств:

• модель определения порога болевой чувствительности у мышей по методике "горячая пластинка" (G. Woolfe, Mac. Donald М, 1944);

• модель "уксуснокислых корчей" (С. Gashin et al., 1977). 7. Методы оценки, гастропротективных (антиульцерогенных) свойств:

• модель нейрогенной язвы (Ю.И. Добряков,1978);

• модель индометациновой язвы у крыс (Bhargava et al., 1954);

• модель аспириновой язвы у крыс (Г.В. Оболенцева и др., 1974). Токсикологическое изучение БЭС проведено в соответствии (Руководством., 2000):

• при однократном введении мышам и крысам;

• в условиях длительного 2-месячного введения крысам. Полученные результаты обрабатывали статистически, используя параметрический (критерий (t) Стьюдента) и непараметрический (критерий Вилькоксона - Манна- Уитни) методы (M.JI. Беленький, 1963; Г.Ф. Лакин, 1990).

Научная новизна исследования. С использованием комплекса методов сбора и анализов данных (выкопировки, социологического опроса, анализ документальных данных, группировки, ранжирования, типологизации сравнительного анализа и др.) разработана программа фармакоэпидемиологического исследования ЛС, применяемых при ЗНС, позволившая определить социально-экономические факторы, влияющие на потребление ЛС, ассортимент ЛС, применяемых при ЗНС, разработать портрет пациента, провести качественную и количественную оценку ЛС, назначаемых при отдельных ЗНС.

На основе фармакоэпидемиологических подходов разработаны методические основы качественной и количественной оценки использования JIC, применяемых при ЗНС, включающие анализ данных и структуру заболеваемости, многоаспектный анализ ассортимента JIC, используемых в реальной медицинской практике (с учетом международных непатентованных наименований (МНН), торговых названий (ТН), лекарственной формы, дозировки, частоты назначения и др.), определение количественных показателей использования JIC, выявление профиля сопутствующих заболеваний, а также определение предпочтений врачей и пациентов при назначении JIC, предусматривающее оценку стоимости назначаемых JIC и фармакотерапевтической коррекции осложнений, вызываемых наиболее часто назначаемыми при данных нозологиях JIC.

Впервые выявлены основные фармакологические свойства оригинального лекарственного растительного средства БЭС, полученного по ресурсосберегающей технологии и предназначенного для коррекции НЛР от применяемых НПВС при ЗНС. Изучена острая токсичность. Исследование безопасности показало, что БЭС относится к группе малотоксичных веществ. Впервые установлено, что БЭС оказывает выраженный противовоспалительный, гастропротективный, седативный, стресспротективный, антигипоксантный и капилляропротекторный эффекты, а также обладает репаративной и анальгетической активностью.

Установлено, что БЭС повышает резистентность организма к действию агрессивных факторов, способствует ускорению регенерации слизистой оболочки желудка.

Практическая значимость и внедрение результатов исследований.

На основании полученных результатов разработаны практические рекомендации по оптимизации использования JIC при ЗНС. Выявлены наиболее часто применяющиеся препараты и предложено оригинальное лекарственное растительное средство для коррекции осложнений, вызываемых НГТВС. Широкий спектр фармакологической активности БЭС аргументирует целесообразность внедрения указанного средства в клиническую практику при ЗНС, что позволит обеспечить отечественное здравоохранение безопасным, высокоэффективным противовоспалительным, седативным и гастропротективным средством и повысит безопасность лечения больных с ЗНС.

Результаты проведенных экспериментальных исследований позволяют рекомендовать БЭС для разработки перспективных лекарственных форм.

Результаты исследований используются на циклах тематического усовершенствования кафедры организации и управления в сфере обращения лекарственных средств ФУЗ ММА им. И.М. Сеченова и учебном процессе кафедры управления и экономики фармации ФДПО и ФЗО Пермской государственной фармацевтической академии.

Материалы проведенных исследований использованы при разработке: рекомендаций по оптимизации применения лекарственных средств при отдельных ЗНС (акт внедрения от поликлинического отделения ГКБ N81, г. Москва (2001-2002 гг.). акт внедрения от ФГЛПУ Поликлиника УД Президента РФ, г. Москва (2002-2003 гг.); учебного пособия "Использование фармакоэпидемиологических методов в современной фармации"; способа получения средства для ванн, обладающего противовоспалительной, седативной и капилляроукрепляющей активностью (Патент РФ № 2198676).

Апробация материалов диссертации работы. Основные результаты исследований доложены и обсуждены на Медико-фармацевтическом форуме (Москва, 2002 г.), VIII-X Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2001, 2002, 2003 гг.), научно — практической конференции, посвященной 40-летию ЦНИЛ КГМУ "Современные методы исследования в медицине и фармации" (Казань, 2002 г.), VI Международном симпозиуме "Биологически активные добавки к пище и проблемы оптимизации питания" (Сочи, 2002 г.); III конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 2002 г); VI Международном съезде " Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения (Санкт-Петербург,2001-2002 гг); III Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование" в XXI веке (Москва, 2002 г); межвузовской научно — практической конференции "Вузы и регион" "Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы" (Пермь, 20022003 гт).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с основными направлениями исследований ММА им И.М. Сеченова (номер государственной регистрации 01.200.118801) и тематикой Проблемной комиссии по фармации № 36.08 РАМН Минздрава России.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 1 патент РФ.

Положения, выдвигаемые на защиту: методические подходы по использованию фармакоэпидемиологических исследований применения JIC при ЗНС; оценка фармакологических эффектов БЭС: противовоспалительного, седативного, гастропротективного, стресспротективного, капилляропротекторного, анальгетического, антигипоксантного, репаративного действий, с рекомендациями по дальнейшему его использованию; результаты оценки потребления и обоснованности назначения JIC с учетом возраста, пола и сопутствующих заболеваний пациентов с отдельными ЗНС на основе фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических методов целью оптимизации их применения; ■ результаты оценки факторов, влияющих на назначения врачами и выбор пациентами JIC при ЗНС; * программа фармакоэпидемиологического исследования JIC, применяемых при ЗНС, с учётом социально-экономических факторов, влияющие на потребление и ассортимент JIC, фармакоэкономических показателей схем лечения и портрета пациента сформированного на основе разработанной регистрационной карты исследования (РКИ).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, четырех взаимосвязанных глав, выводов, списка литературы и приложения. Библиографический указатель включает 315 источника, в том числе 102 на иностранных языках. Работа изложена на 168 страницах машинописного текста, содержит 55 таблиц, 15 рисунков и 8 приложений.

ВЫВОДЫ

1. Анализ результатов современных научных исследований по оптимизации применения ЛС показал, что с ростом их количества, ограниченной возможностью клинических испытаний, проявлением побочных реакций и удорожанием фармакотерапии актуальным является необходимость комплексной и объективной оценки всех аспектов применения JIC на этапах "жизненного- цикла" путем проведения фармакоэпидемиологических исследований. В связи с ростом ЗНС проведение специальных исследований, позволяющих оценить целесообразность назначения JIC для лечения данной группы заболеваний, с использованием фармакоэпидемиологических подходов является своевременным.

2. Применение JIC при заболеваниях нервной системы должно осуществляться с учетом результатов фармакоэпидемиологических исследований, включающих оценку обоснованности назначения и количественной характеристики использования ЛС, многоаспектного анализа социально - экономических факторов заболеваемости, ассортимента зарегистрированных ЛС, а также фармакоэкономического анализа.

3. По результатам выкопировки данных амбулаторных карт пациентов с ЗНС разработан "портрет" пациента с ПНКГО (средний возраст 40 ± 5 лет; преобладают женщины (около 60 %); наиболее распространенные сопутствующие заболевания - ИБС, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет и холецистит) и с ВЛН (средний возраст пациентов 45 ± 5 лет, около 75 % - женщины; сопутствующие заболеваний - инсульты, неврозы, герпес, воспалительные процессы лицевой части).

4. При ПНКГО и ВЛН в разрезе ФТГ, МНН, ТН и лекарственных форм установлено, что для лечения ПНКГО применяются НПВП (более чем в 90% случаев — диклофенак), болеутоляющие средства (анальгин 45%) и витамины группы В (более чем в 70% случаев - Вб). В структуре назначений в разрезе лекарственных форм преобладают таблетированные и инъекционные формы (58% и 24% соответственно). При ВЛН чаще всего назначались противосудорожные средства (карбамазепин), НПВП (диклофенак) и витаминные средства (Вб и В12). За исключением диклофенака, более чем в 70% случаев ЛС назначались под ТН.

5. Фармакоэкономический анализ используемых в реальной практике ЛС (диклофенака, карбамазепина, витаминов группы В) и рекомендуемых нами ЛС (нимесулид, мизопростол) показал, что стоимость курса лечения с учётом затрат на коррекцию побочного действия, вызванного препаратом диклофенак, оказалось выше по сравнению с использованием нимесулида в 24 раза, и в 4 при использовании комплекса диклофенак- мизопростол.

6. Исследуемое двухкомпонентное растительное средство БЭС обладает седативными, стресспротективными, антигипоксантными, капилляропротекторными, анальгетическими, противовоспалительными свойствами и ускоряет процессы регенерации, проявляет выраженное гастропротективное действие: снижает количество деструкций на слизистой оболочке желудка, уменьшает число животных с язвенными поражениями на различных моделях язвообразования. БЭС по противовоспалительным свойствам не уступает широко применяемому НПВС ортофену; по гастропротективному действию превосходит растительное лекарственное средство валерианы экстракт густой и не уступает известному противоязвенному препарату гастросидину.

7. БЭС является малотоксичным веществом при однократном введении мышам и крысам: ЛД5о> 15000мг\кг. При длительном введении в желудок крысам БЭС не оказывает повреждающего действия на основные органы и системы организма экспериментальных животных.

8. БЭС является оригинальным перспективным лекарственным средством растительного происхождения, что позволяет рекомендовать его в качестве эффективного гастропротектора, применение которого позволит уменьшить количество НЛР от применения НПВС.

9. Разработаны практические рекомендации по оптимизации применения JIC при некоторых ЗНС.

10. Разработана программа проведения исследований по оценке применения JIC при ЗНС.