Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Обоснование выбора ПАВ для изготовления мазей кетопрофена и натрия диклофенака и установления норм их качества

На правах рукописи

Губанов Олег Дмитриевич

ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ПАВ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ МАЗЕЙ КЕТОПРОФЕНА И НАТРИЯ ДИКЛОФЕНАКА И УСТАНОВЛЕНИЕ НОРМ ИХ КАЧЕСТВА

15.00.G2 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

003488802

На правах рукописи

Губанов Олег Дмитриевич

ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ПАВ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ МАЗЕЙ КЕТОПРОФЕЫА И НАТРИЯ ДИКЛОФЕКАКА И УСТАНОВЛЕНИЕ НОРМ ИХ КАЧЕСТВА

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего

профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и

социальному развитию»

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Вергейчик Евгений Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Маршалкин Михаил Федорович

кандидат фармацевтических наук, доцент Мыкоц Лилия Петровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Пермская государственная

фармацевтическая академия Росздрава

Защита диссертации состоится декабря 2009 года в 9-00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.069.01 при ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава (357532, Ставропольский край, Пятигорск, пр. Калинина, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава.

Автореферат разослан ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Поверхностно-активные вещества (ПАВ) широко и успешно применяются в фармацевтической практике при изготовлении мягких лекарственных форм. Главной целью применения ПАВ при изготовлении лекарственных средств является повышение биодоступности лекарственных веществ за счет увеличения их высвобождения из лекарственной формы. Однако подбор ПАВ и особенно их концентрации не всегда обоснованы с химической точки зрения, в частности с позиций коллоидной химии. Поэтому очень часто препараты, имеющие одинаковый качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, различаются по биодоступности, а, следовательно, по эффективности. Основной причиной этого является необоснованный эмпирический выбор вспомогательных веществ и их концентрации. Это особенно важно для нестероидных противовоспалительных препаратов, представителями которых являются кетопрофен и натрия диклофенак. Терапевтический эффект при применении мягких лекарственных форм указанных препаратов наступает медленно. Поэтому вопрос выбора оптимальных ПАВ и их концентраций для мягких лекарственных форм этих препаратов приобретает важное значение.

Предпосылкой для решения этого вопроса является изучение взаимосвязи между изменением состояния ПАВ в дисперсных системах при изменении их концентрации и влиянием этих изменений на скорость высвобождения фармацевтических субстанций из мазей. Теоретическим обоснованием для такой предпосылки является то, что ПАВ в зависимости от концентраций могут находиться в форме мономеров, димеров, ассоциатов из нескольких молекул, сферических или сфероцилиндрических мицелл, и, наконец, в виде пластинчатых мицелл или жидкокристаллической фазы. Это может приводить к разной степени связывания или удерживания фармацевтической субстанции в мази. Исследование этих вопросов позволит научно обосновать выбор ПАВ и их

концентраций для получения оптимальных параметров скорости высвобождения кетопрофена и натрия дикпофенака из их лекарственных препаратов.

Таким образом, изучение влияния различных ПАВ и их концентрации на высвобождение из мазей кетопрофена и натрия дикпофенака является актуальной современной проблемой и определяет цели и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Оптимизация состава мазей кетопрофена и натрия диклофенака на основе изучения влияния природы и концентрации ПАВ на высвобождение фармацевтических субстанций из мазей.

Задачи работы

- Обобщить литературные сведения по поведению ПАВ в дисперсных системах.

- Изучить зависимость скорости высвобождения лекарственных субстанций от концентрации ПАВ с различными свойствами.

- Определить критическую концентрацию тицсллообразования (ККМ) для некоторых ПАВ (по экспериментальным и литературным данным) и установить взаимосвязь между ККМ и скоростью высвобождения лекарственных веществ из дисперсных систем.

- Обосновать состав мягких лекарственных средств кетопрофена и натрия диклофенака.

- Предложить методики анализа кетопрофена и натрия диклофенака в разработанных лекарственных средствах, установить нормы их качества и сроки годности.

Научная новизна полученных результатов

Проведено исследование влияния концентрации ионогенных, неионогенных

ПАВ и веществ с характерной жидкокристаллической структурой на

высвобождение кетопрофена и натрия диклофенака из дисперсных систем.

Показано, что независимо от химической структуры ПАВ скорость

высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из дисперсных систем

начинает возрастать при достижении первой критической концентрации

4

иицеллообразоваяия. Установлено, что увеличение концентрации ПАВ различной химической природы не .приводит к пропорциональному возрастанию высвобождения лекарственных субстанций из мазей. На графиках зависимости высвобождения лекарственных веществ от концентрации ПАВ в дисперсных системах наблюдается два максимума высвобождения. Наличие двух максимумов высвобождения является общей закономерностью для всех ПАВ, независимо от их природы.

Показано, что изменение скорости высвобождения фармацевтических субстанций из мазей связано с образованием мицелл и их трансформацией при изменении концентрации ПАВ. Эти исследования позволяют обосновать выбор ПАВ и их концентрацию для оптимизации скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из мазей.

Проведена наработка модельного состава мазей и их исследование. Разработаны методики анализа модельных мазей, проведена их валидационная оценка, установлены сроки годности и нормы качества для мазей кетопрофена и натрия диклофенака.

Практическая значимость

Разработана методика обоснования выбора ПАВ и их концентраций для регулирования и оптимизации высвобождения лекарственных веществ из мазей. Обоснован выбор ПАВ и их концентраций для изготовления мазей кетопрофена и натрия диклофенака нового состава Доказано, что мазь с кетопрофеном превосходит по высвобождению промышленный образец в два раза, а мазь с натрия диклофенаком - в 1,5 раза. Разработаны методики анализа мазей и проведена их валидационная оценка. Разработаны проекты нормативной документации на указанные мази.

Уровень внедрения результатов исследования

По результатам исследований разработаны методики установления норм качества мазей кетопрофена и натрия диклофенака на гидрофильных основах, которые включены в проекты фармакопейных статей. Методики анализа апробированы в лаборатории ГУП Ростовский области «Фармацевтический

5

центр». На основании апробации методик получен акт апробации из вышеуказанного учреждения.

Связь' задач исследования с проблемным планом НИР Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 0120010106.

Апробация и публикация результатов исследования Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждались на ежегодных научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии в 2008 - 2009 гг. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе две работы в журналах, рекомендуемых ВАК.

Положения, выносимые на защиту

1. Высвобождение кетопрофена и натрия диклофенака возрастает при достижении ККМ ПАВ независимо от их природы.

2. Зависимость скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака от концентрации ПАВ имеет два максимума, связанные с трансформацией мицеллообразования. Природа ПАВ оказывает влияние на положение максимумов только в зависимости от их концентраций.

3. Обоснование состава мазей кетопрофена и натрия диклофенака.

4. Разработка методик анализа предложенных мазей и установление сроков их годности.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 45 рисунков, состоит из «Введения», «Литературного обзора», четырех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 122 источника, из них 36 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы исследования

Для изучения высвобождения лекарственных веществ из дисперсных систем различного состава in vitro были выбраны следующие объекты.

Лекарственные вещества. Кетопрофен, субстанция - НД 42-12899-03; Натрия диклофенак, субстанция - ФС 42-0260-07 (ГФ XII).

Поверхностно-активные вещества. Натрия додецилсульфат (ТУ 6-09-0718-61-93); спирт цетиловый (ТУ 6-09-3813-86); спирт лауриловый (ТУ 6-09-337478); лецитин (ТУ 6-02-829-83).

Вспомогательные вещества и исходные вещества синтеза. Холестерин (Fluka, 26732 Pancreac); кислота стеариновая (ГОСТ 6484-96); пропиленгликоль (ТУ 6-09-2434-81); глицерин (ГОСТ 6824-96); полиэтилсноксид 1500 (ТУ 2483008-7450986-2006).

Препараты сравнения. Мазь «Диклофенак-Акри», ФСП 42-0017-3128-02. Крем «Кетонал», НД 42-11519-01.

Методы исследования

Хроматография в тонком слое сорбента Для тонкослойной хроматографии использовали пластинки «Сорбфил» с сорбентом силикагель СТХ-1А, с зернением 5-17 мкм и толщиной слоя 110 мкм, связующее вещество - силиказоль, УФ-индикатор - УФ 254, тип подложки - ПЭТФ. Размер пластин 100x200 мм (ТУ 26-11-17-89).

Колоночная хроматография. Очистку холестерина стеарата проводили в хроматографической колонке с силшсагелем с размером зерен 80-100 мкм и активированным в течение 15 часов при температуре 110°С.

ИК-спектроскопия. Спектры синтезированного эфира, холестерина и кислоты стеариновой измеряли в вазелиновом масле в дисках калия бромида на спектрофотометре ИКС-40 при длинах волн от 2000 до 400 см"1.

УФ-спектрофотометрая. Метод использовали для изучения динамики высвобождения лекарственных веществ из модельных мазей с различным

содержанием ПАВ, для идентификации и количественного определения кетопрофена и натрия диклофенака в мазях.

Биофармацевтические методы. Для изучения влияния различных концентраций ПАВ на скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из модельных мазей использовали метод диализа. В качестве диализной мембраны применяли целлофановую пленку «Купрофан» с толщиной слоя 45 мкм. Диализ проводили в универсальный буферный раствор (рН 5,5-5,6) в термостате марки ТВ 3-25 (ТУ 64-1-619-79) при температуре 37±1°С. Объем диализата - 50 мл. Объем пробы - 5мл. На это же количество диализатор сразу же пополняли универсальным буферным раствором.

Микроскопические методы. Микроскопический анализ использовали:

• Для определения оптических свойств продукта синтеза - холестерилстеарата - поляризационный микроскоп модели МП-6.

• Для изучения мицеллообразования в дисперсных системах - сканирующий электронный микроскоп. На образцы мазей наносили углеродное напыление (микропленку), которое выполняло роль покровного стекла.

Технологические метобы. Изучение реологических свойств мазей проводили с помощью ротационного вискозиметра РВ-8. Расчеты вели в программе Microsoft Excel 2007.

Определение критической концентрации мицеллообразования. Критическая концентрация мицеллообразования натрия додецилсульфата в водном растворе является справочной величиной, а ККМ натрия додецилсульфата в дисперсной системе с водой очищенной и кетопрофеном или натрия диклофенаком были найдены по изменению величины поверхностного натяжения. Для других ПАВ критическая концентрация мицеллообразования была найдена в смешанном растворителе пропиленгилколь - вода турбидиметрическим методом. Значения ККМ для изученных ПАВ приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Значения ККМ для ПАВ в дисперсных системах с

фармацевтическими субстанциями

Поверхностно-активное вещество Растворитель Методика определения ККМ

в растворителе в дисперсной системе с фармацевтической субстанцией

моль/л % моль/л I %

кето-про-фен натрия дикло-фенак кето-про-фен натрия дикло-фенак

Натрия додецил-сульфат Вода По величине поверхностного натяжения 0,008 0,23 0,069 0,104 0,0170,035 2,03,0 0,5-1,0

Холесте-рнлстеарат Пропи ленгли коль -вода Турбиди-метрия 0,018 1,2 0,008 0,015 0,0460,077 0,51,0 3,0-5,0

Спирт лаурило-вый 0,161 3,0 0,054 0,161 0,1610,268 1,03,0 3,0-5,0

Спирт цетиловый 0,124 3,0 0,083 0,165 0,1240,206 2,04,0 3,0-5,0

Лецитин - 3,2 - - 0,5-1 0,5-1

Основные результаты исследования и их обсуждение 1. Изучение влияния ПАВ на высвобождение кетопрофена и натрия

диклофенака

Скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из различных дисперсных систем была изучена в присутствии различных ПАВ: натрия додецилсульфата, лецитина, холестерилстеарата. Контроль за высвобождением проводили спектрофотометрическим методом. В качестве растворителей использовали воду очищенную и пропипенгликоль.

При выборе ПАВ на данном этапе исследования мы руководствовались тем, что все указанные ПАВ проявляют выраженные свойства жидких кристаллов при

определенных условиях. Модельные растворы готовили на воде очищенной с концентрацией кетопрофена 1% и натрия додецилсульфата 2%, 3%, 9%, и 10%; натрия диклофенака 1% и натрия додецилсульфата 1%, 2%, 3% и 5%. 1 мл каждой из приготовленных смесей подвергали диализу. В качестве образца для сравнения были использованы дисперсные системы без ПАВ (контроль). На рисунках 1 и 2 представлены результаты эксперимента.

0 30 60 90 120 150

I. время, мин.

Рисунок 2 - Высвобождение натрия диклофенака из дисперсной системы с водой очищенной в присутствии натрия додецилсульфата: 1 - 1%; 2 - 3%; 3 - контроль; 4 - 2%; 5-5%

Как следует из рисунка 1, скорость высвобождения кетопрофена выше, чем

в контрольном образце, при концентрации натрия додецилсульфата 3%, 2% и 9%,

причем динамика высвобождения кетопрофена не пропорциональна увеличению

концентрации ПАВ в системе. Наибольшее высвобождение лекарственного

10

вещества наблюдается из раствора, содержащего 3% натрия додецилсульфата. Из рисунка 2 следует, что натрия диклофенак высвобождается лучше, чем из контрольного образца, из дисперсной системы с 1% и 3% натрия додецилсульфата, а при концентрации ПАВ 2% - высвобождение лекарственного вещества идет медленнее, чем из контрольного образца.

Для подтверждения выявленного характера динамики высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака нами использовано наименее полярное ПАВ холестериновый эфир стеариновой кислоты. Холестерилстеарат - вещество, обладающее мезогенными свойствами (синтезировано нами в процессе работы) -практически нерастворим в воде. Поэтому в качестве растворителя использовали пропиленгликоль, который применяется в технологии лекарстн в качестве универсального растворителя.

Полученные результаты показывают, что в присутствии 1% холестерилстеарата кетопрофена высвобождается больше, чем из дисперсной системы без лекарственного вещества. Увеличение концентрации холестерилстеарата до 5%, 10%, 20% - снижет высвобождение кетопрофена. Это объясняется тем, что в этих дисперсных системах резко повышается вязкость. Аналогичную картину наблюдали и в модельных смесях с натрия диклофенаком (1%). Такая же зависимость наблюдается и при добавлении лецитина. Скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из модельной смеси увеличивается при добавлении 1% и 5% лецитина. При добавлении его в количестве 10% и более скорость высвобождения лекарственных веществ снижается.

На следующем этапе работы мы изучили влияние ПАВ на скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из лекарственных форм, максимально приближенных по составу основы к лекарственным средствам промышленного изготовления. Методика эксперимента аналогична предыдущему, а количество ПАВ в модельных мазях составило 1,5,10 и 20%.

На рисунке 3 в качестве примера представлены результаты изучения скорости высвобождения кетопрофена в присутствии натрия додецилсульфата. .

11

Рисунок 3 - динамика высвобождения кетопрофена в присутствии различных количеств натрия додецялсульфата: 1 - контроль; 2 - 1%; 3 - 5%; 4 - 10%; 5 - 20%

Аналогичный характер имеет зависимость скорости высвобождения натрия диклофенака в присутствии натрия додецилсулъфата.

Наши наблюдения показали, что во всех случаях изменение динамики высвобождения лекарственных веществ из модельных мазей при изменении концентрации ПАВ носит одинаковый характер. Вероятнее всего это связано со свойством использованных ПАВ при определенной концентрации образовывать жидкокристаллическую фазу. Это приводит к снижению скорости высвобождения лекарственных веществ, так как через жидкокристаллическую фазу скорость диффузии самая низкая.

Сравнение трех ПАВ показало, что их влияние на скорость высвобождения кетопрофена из мази в зависимости от концентрации почти одинаково. В присутствии натрия додецилсульфата и лецитина .в количестве 1% и 5% , а холестерилстеарата - 1% высвобождение выше, чем в контрольном образце. Натрия диклофенака высвобождается больше при концентрации холестерилстеарата 5%. Наибольшее влияние оказывает натрия додецилсульфат, наименьшее влияние холестериновый эфир стеариновой кислоты. Это можно объяснить различной полярностью ПАВ.

Таким образом, установлено, что добавление жидкокристаллических материалов в концентрации 1% увеличивает скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из лекарственных средств для наружного применения.

2. Изучение взаимосвязи мицеллообразования ПАВ и скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака Полученная закономерность зависимости скорости высвобождения лекарственных веществ из дисперсных систем от концентрации ПАВ, позволяет сделать предположение, что высвобождение зависит от стадии

.Кпячппяпиа ПАП

данной дисперсной системе. Поэтому нами

проведено исследование, позволяющее установить эту взаимосвязь. Методика исследования Была одинаковой для всех дисперсных систем.

Модельные смеси содержали одинаковые количества фармацевтической субстанции и различные количества ПАВ. Скорость высвобождения фиксировали по количеству вещества в диализате через одинаковые промежутки времени. На рисунке 4 приведена зависимость скорости высвобождения натрия диклофенака от концентрации натрия додецилсульфата.

0.5 1 1,5 2 2,5 3 3.5 4 4,5 5 6 7 8 9 10 концентрация натрия додецилсульфата.0 о

Рисунок 4- Зависимость скорости высвобождения натрия диклофенака от концентрации натрия додецилсульфата из дисперсной системы с водой

очищенной

Из рисунка следует, что .максимальная скорость высвобождения лекарственного вещества наблюдается при концентрациях натрия

додецилсульфата 1 и 3%. Ранее было показано, что критическая концентрация мицеллообразования наблюдается при концентрации ПАВ 0,5%-1,0%. Нами было изучено изменение поверхностного натяжения для этой дисперсной системы. Результаты исследования приведены на рисунке 5.

Рисунок 5 - Зависимость поверхностного натяжения раствора натрия додецилсульфата от его концентрации в присутствии натрия диклофенака

Как следует из приведенного рисунка, наименьшее значение поверхностного натяжения наблюдается при концентрации натрия додецилсульфата 1% и 3%. Полученные результаты показывают, что скорость высвобождения натрия диклофенака начинает возрастать в точке критической концентрации мицеллообразования и достигает максимума при определенной концентрации ПАВ, когда формируется максимальное количество сферических мицелл. При этом поверхностное натяжение становится минимальным. Второй максимум скорости высвобождения наблюдается при достижении второй критической концентрации мицеллообразования, когда сферические мицеллы превращаются в сфероцилиндрические. При увеличении концеетрации натрия додецилсульфата до 3,5-4,0% дисперсная система приобретает свойства жидкокристаллической фазы. Для этой фазы характерна низкая и постоянная скорость диффузии. На графике это отражается снижением скорости высвобождения натрия диклофенака, которая остается практически постоянной до 10% концентрации ПАВ. Такая же закономерность наблюдается и для кетопрофена.

Нами приготовлено по 15 модельных смесей, содержащих в качестве ПАВ цетиловый, лауриловый спирты и их смесь, натрия додецилсульфат. Содержание ПАВ изменяли от 1 до 15%. Далее было проведено изучение зависимости скорости высвобождения натрия диклофенака и кетопрофена от концентрации ПАВ. На рисунке 6 приведены результаты исследования.

9 10 II 12 13 14 15 концентоацияПАВ."«

£ _ Чопилти

Л миопии и '*Ч

модельных мазей с кетопрофеном, содержащих цетиловый спирт (2), лауриловый

спирт (1), смесь цетпового и лауридавого спиртов (1:1) (3) от концентрации ПАВ

Из представленных данных следует, что при увеличении концентрации

цетилового спирта наблюдается уменьшение значения оптической плотности до

концешрации ~2%. При увеличении концентрации до 4% наблюдается

возрастание оптической плотности, что соответствует увеличению числа

сферических мицелл и не противоречит теоретическому положению о том, что

мицеллы обладают наименьшей свободной энергией и в меньшей степени

способны связывать другие вещества. При дальнейшем увеличении концентрации

цетилового спирта наблюдается снижение величины оптической плотности,

которое можно объяснить увеличением концентрации неассоциированных

молекул спирта, способных удерживать молекулы кетопрофена. При

концентрации цетилового спирта 7% начинается превращение сферических

мицелл в сфероцилиндрические, которое сопровождается возрастанием значения

оптической плотности до концентрации цетилового спирта 9%. Дальнейшее

увеличение концентрации цетилового спирта приводит к образованию

15

жидкокристаллической фазы, поэтому на графике наблюдается снижение оптической плотности диализата.

График зависимости оптической плотности от концентрации лаурилового спирта имеет такой же характер. Однако первая ККМ находится ниже 1% (0,05М). Максимум образования сферических мицелл достигается при концентрации лаурилового спирта 3%. Дальнейшее увеличение концентрации лаурилового спирта сопровождается такими же изменениями зависимости, как и при увеличении концентрации цетилового спирта.

В случае мази с натрия диклофенаком закономерность повторяется, но максимумы наблюдаются при несколько других концентрациях неионных ПАВ. ! Такие же закономерности наблюдаются для дисперсных систем с другими ПАВ. Для подтверждения наших предположений образцы мазей натрия диклофенака в присутствии лаурилового спирта были сфотографированы с помощью электронного микроскопа. Фотографии приведены на рисунках 7 и 8.

Полученные данные показывают, что образование мицелл и их превращения соответствуют тем концентрациям ПАВ, которые оказывают наибольшее влияние на скорость высвобождения лекарственного вешества из модельных смесей.

Рисунок 7 - Микрофотография мази натрия диклофенака при концентрации лаурилового спирта 5%

I 16

Рисунок 8 - Микрофотография мази натрия диклофенака при концентрации лаурилового спирта 8%

3. Рекомендации для обоснования составов мазей

Для обоснования состава мази с кетопрофеном нами было проведено

сравнительное изучение динамики высвобождения кетопрофена из крема

«Кетонал», 5% заводского производства и из мази, содержащей 4,0% цетилового

спирта. Результаты эксперимента представлены на рисунке 9.

6

8 9 10 время, час

Рисунок 9 - Зависимость концентрации кетопрофена в диализате от времени диализа из мази с цетиловым спиртом (1), и крема «Кетонал» (2)

Как следует из представленных данных, с увеличением времени диализа высвобождение кетопрофена из мази с цетиловым спиртом возрастает по сравнению с «Кетоналом» в 2 раза. На основании проведенных

экспериментальных исследований предложена мазь кетопрофена, которая

17

содержит 5% активного вещества, 4% цетилового спирта, выполнена на гидрофильной основе, состоящей их полиэтиленоксида 1500, глицерина и воды очищенной. Биодоступность мази изучена в опытах in vitro с использованием валидированной спектрофотометрической методики.

Для обоснования состава мази с натрия диклофенаком проведено сравнительное изучение динамики высвобождения натрия диклофенака из лекарственного средства Диклофенак-Акри, и мази, содержащей 1% натрия додецилсульфата (рисунок 10).

Рисунок 10 - Зависимость концентрации натрия диклофенака в диализате от времени диализа из мази с натрия додецилсульфатом (1)

и мази Диклофенак-Акри (2) Из представленных данных следует, что скорость высвобождения лекарственного вещества из предлагаемой мази увеличивается по сравнению с Диклофенаком-Акри в 1,5 раза. Можно рекомендовать фармацевтическому производству мазь натрия диклофенака, содержащую 1% действующего вещества, 1% натрия додецилсульфата, пропиленгликоль, на основе, состоящей из ПЭО 1500, глицерина и воды очищенной. Биодоступность мази также изучена в опытах in vitro с использованием спектрофотометрической методики, для которой проведена валидационная оценка.

Результаты изучения реологических свойств мазей представлены на рисунках 11 и 12.

О 50 100 150 200

Напряжение сдвига. Па Рисунок 11 - Реограмма течения мази кетопрофена 5%

О 50 100 150 200

Напряжение сдвига. Па Рисунок 12 - Реограмма течения мази натрия диклофенака 1%

Из представленных данных следует, что с возрастанием нагрузки структура мази разрушается, а при убывающем напряжении сдвига структура восстанавливается. Наличие восходящей и нисходящей кривых петель гистерезиса свидетельствует о наличии у исследуемых мазей тиксотропньгх свойств, которые обеспечивают удобство и легкость нанесения мази на кожу и способность к выдавливанию из туб. Все численные значения реологических

характеристик мазей соответствуют реологическому оптимуму, разработанному Аркушей А.И.

Идентификация и количественное определение кетопрофена и натрия

диклофенака в мазях Для идентификации и количественного определения лекарственных веществ нами использован спектрофотометрический метод. Метрологические характеристики методик количественного определения приведены в таблице 2.

Таблица 2 - Метрологические характеристики методик количественного

определения кетопрофена и натрия диклофенака (п = 6)

Название вещества X, г/1 г мази Ах ЯБИ

Кетопрофен 0,050 0,001 2,00%

Натрия диклофенак 0,0101 0,0002 1,98%

Результаты валидационной оценки методики количественного определения указанных веществ в мазях приведены в таблице 3.

Таблица 3 — Валндацконкыс каракурт* пики Мыодик анализа

иалпдацпиппал Определяемое бсщс^ 1 ьо

характеристика Кетопрофен Натрия диклофенак

Специфичность специфична специфична

Правильность 5£)=/,/б75 №0=1,17% 80-2,2624 №0=2,26%

Область линейной у = 0Д377х+ 0,0028 у = 0,0570*+ 0,0011

зависимости, Я Я~0,998 Я=0,999

Воспроизводимость ЯБО = 2,53% ИБО =1,97%

В результате изучения показано, что методики анализа пригодны для определения кетопрофена и натрия диклофенака в мазях.

Выводы

1. Установлено, что зависимость скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака от концентрации полярных и неполярных ПАВ имеет одинаковый характер. Показано, что при увеличении концентрации ПАВ при некоторых концентрациях наблюдается максимальная скорость высвобождения, а при достижении определенных концентраций скорость высвобождения минимальна.

2. Изучена скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из мазей, содержащих различные количества цетилового, лаурилового спиртов и их смеси, натрия додецилсульфата, и показано, что на скорость высвобождения оказывают влияние процессы мицеллообразования ПАВ.

3. Показано, что максимальная скорость высвобождения натрия диклофенака достигается в присутствии натрия додецилсульфата при концентрациях последнего 1% и 3%. Эти концентрации согласуются с ККМ для натрия додецилсульфата в изучаемых дисперсных системах.

4. Показано, что увеличение скорости высвобождения лекарственных вещсств из дисперсных систем нзчнхшегся после досп^жспия ККМ лия каждого ПАВ.

5. Показано, что максимальная скорость высвобождения кетопрофена в присутствии цетилового спирта достигается при концентрациях последнего 4% и 9%; лаурилового спирта: 3% и 9%. Эти концентрации соответствуют ККМ для этих спиртов в изучаемых дисперсных системах.

6. Для каждого ПАВ найдена концентрация, превышение которой не приводит к изменению скорости высвобождения лекарственных веществ из дисперсных систем.

7. С учетом полученных данных предложен состав мази с кетопрофеном: 5% активного вещества, 4% цетилового спирта, в качестве растворителя -пропиленгликоль; композиция выполнена на гидрофильной основе, состоящей их полиэтиленокисда 1500, глицерина и воды очищенной.

8. Предложен состав мази с натрия дикофенаком: Содействующего вещества, 1% натрия додецилсульфата в качестве растворителя - пропиленгликоль, и основа, состоящая из ПЭО 1500, глицерина и воды очищенной.

9. Проведена оценка реологических характеристик мазей, показано, что они находятся в пределах технологического оптимума для мягких лекарственных средств.

Ю.Разработаны и валидированы методики качественного и количественного определения лекарственных веществ в мазях. Показано, что использование в качестве растворителя для мазей спирта этилового 95%, позволяет определять количественное содержание лекарственных веществ, а методика является линейной, точной и воспроизводимой.

11 .Установлены сроки годности мазей - 2 года, показано, что хранение образцов в течение 1 года при температуре 30°С (что соответствует 2 годам хранения при температуре 20°С) не меняет свойств дисперсной системы и количественного содержания лекарственных веществ.

Список опубликованных работ

1. Влияние процесса мицеллообразования неионогенных поверхностно-активных веществ на скорость высвобождения натрия диклофенака из мазей // Российский медико-биологический вестник имени акад.И.П.Павлова.-2009,-Ко 4.-С. 146-149.

2. Влияние процесса мицеллообразования неионогенных поверхностно-активных веществ на скорость высвобождения кетопрофсна из мазей // Вопросы биол., мед. и фарм. химии. - 2009.- № 6,- С.76-78. (Соавт. Вергейчик E.H.).

3. Перспективы применения жидких кристаллов в фармации II Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигорская гос. фармац. акад. - Пятигорск, 2008. - Вып. 63. - С.223-224. (Соавт. Вергейчик E.H.)

4. Влияние жидкокристаллических соединений на скорость высвобождения кетопрофена из мазей // Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы: материалы 6 Междунар. конф. 4-8 апр. 2008 г. - Минск, 2008. -С.157-160.

5. Сравнительное изучение динамики высвобождения кетопрофена из водного раствора и гидрофильной мазевой основы в присутствии натрия додецилсульфата // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигорская гос. фармац. акад. -Пятигорск, 2009. - Вып. 64. - С.266-269.

6. Влияние анионных ПАВ на скорость высвобождения кетопрофена из мазей // Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы: материалы 7 Междунар. конф. 10-11 апр. 2009 г. - Минск, 2009. - С.248-250. (Соавт. Вергейчик E.H., Губанова Л.Б.).

ГУБАНОВ ОЛЕГ ДМИТРИЕВИЧ

ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ПАВ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ МАЗЕЙ КЕТОПРОФЕНА И НАТРИЯ ДИКЛОФЕНАКА И УСТАНОВЛЕНИЕ НОРМ ИХ КАЧЕСТВА

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУ'К

Подписано к печати 1 2009 Формат бумаги 60*84 1/16 Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная. Усл.печл. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № /24'¿>

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

Актуальность темы. Поверхностно-активные вещества (ПАВ) широко и успешно применяются в фармацевтической практике при изготовлении мягких лекарственных форм. Главной целью применения ПАВ при изготовлении лекарственных средств является повышение биодоступности лекарственных веществ за счет увеличения их скорости высвобождения из лекарственной формы. Однако подбор ПАВ и особенно их концентрации не всегда обоснованы с химической точки зрения, в частности с позиций коллоидной химии. Поэтому очень часто препараты, имеющие одинаковый качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, различаются по биодоступности, а, следовательно, по эффективности. Основной причиной этого является необоснованный эмпирический выбор вспомогательных веществ и их концентрации. Это особенно важно для некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов, представителями которых являются кетопрофен и натрия диклофенак. Терапевтический эффект при применении мягких лекарственных форм указанных препаратов наступает медленно. Поэтому вопрос выбора оптимальных ПАВ и их концентраций для мягких лекарственных форм этих препаратов приобретает важное значение.

Предпосылкой для решения этого вопроса является изучение взаимосвязи между изменением состояния ПАВ в дисперсных системах (мазях) при изменении их концентрации и влиянием этих изменений на скорость высвобождения лекарственных субстанций из мазей. Теоретическим обоснованием для такой предпосылки является то, что ПАВ' в. зависимости от концентраций могут находиться в форме мономеров, димеров, ассоциатов из нескольких молекул, сферических или сфероцилиндрических мицелл, и, наконец, в виде пластинчатых мицелл или жидкокристаллической фазы. Для каждой стадии фазового превращения ПАВ характерна специфическая величина поверхностной энергии, что может приводить к разной степени связывания или удерживания лекарственной субстанции в мази. Исследование этих вопросов позволит научно обосновать выбор ПАВ и их концентраций для получения оптимальных параметров скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из их лекарственных форм.

Таким образом, изучение влияния различных ПАВ и их концентрации на высвобождение лекарственных веществ из мазей кетопрофена и натрия диклофенака является актуальной современной проблемой и определяет цели и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Целью работы является оптимизация состава мазей кетопрофена и натрия диклофенака на основе изучения влияния природы и концентрации ПАВ на высвобождение фармацевтических субстанций из мазей.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Обобщить литературные сведения по поведению ПАВ в дисперсных системах.

2. Изучить зависимость скорости высвобождения лекарственных субстанций от концентрации ПАВ с различными свойствами.

3. Определить критическую концентрацию мицеллообразования (ККМ) для некоторых ПАВ (по экспериментальным и литературным данным) и установить взаимосвязь между ККМ и скоростью высвобождения лекарственных веществ из дисперсных систем.

4. Обосновать состав мягких лекарственных средств кетопрофена и натрия диклофенака.

5. Предложить методики анализа кетопрофена и натрия диклофенака в разработанных лекарственных средствах, установить нормы их качества и сроки годности.

Кроме того в задачи исследования входило синтезировать сложный эфир холестерина и кислоты стеариновой, как субстанцию с ярко выраженными свойствами жидкокристаллических веществ.

Научная новизна исследования. Проведено исследование влияния концентрации ионогенных, неионогенных ПАВ и веществ с характерной жидкокристаллической структурой на высвобождение кетопрофена и натрия диклофенака из дисперсных систем. Показано, что независимо от химической структуры ПАВ скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из дисперсных систем начинает возрастать при достижении первой критической концентрации мицеллообразования. Установлено, что увеличение концентрации ПАВ различной химической природы не приводит к пропорциональному возрастанию высвобождения лекарственных субстанций из мазей. На графиках зависимости высвобождения лекарственных веществ от концентрации ПАВ в дисперсных системах наблюдается два максимума высвобождения. Наличие двух максимумов высвобождения является общей закономерностью для всех ПАВ, независимо от их природы.

Показано, что изменение высвобождения лекарственных субстанций из мазей связано с образованием мицелл и их трансформацией при изменении концентрации ПАВ.

Эти исследования позволяют обосновать выбор ПАВ и их концентрацию для оптимизации скорости высвобождения и регулирования бйодоступности кетопрофена и натрия диклофенака из.мазей.

Проведена наработка модельного состава, мазей и их исследование. Разработаны методики анализа модельных мазей и проведена их валидационная оценка, установлены нормы качества для мазей кетопрофена и натрия диклофенака и срок их годности.

Практическая значимость. Разработана методика обоснования выбора ПАВ и их концентраций для регулирования и оптимизации скорости высвобождения лекарственных веществ из мазей. Обоснован выбор ПАВ и их концентраций для изготовления мазей кетопрофена и натрия диклофенака. Разработан новый состав мазей кетопрофена и натрия диклофенака. Доказано, что мазь с кетопрофеном превосходит по скорости высвобождения промышленный образец в два раза, а мазь с натрия диклофенаком - в 1,5 раза. Разработаны методики анализа мазей и проведена их валидационная оценка. Разработаны проекты нормативной документации на указанные мази.

Внедрение результатов исследования в практику. По результатам исследований разработаны методики установления норм качества мазей кетопрофена и натрия диклофенака на гидрофильных основах, которые включены в проекты фармакопейных статей. Методики анализа апробированы в лаборатории ГУЛ Ростовский области «Фармацевтический центр». На основании апробации методик получен акт апробации из вышеуказанного учреждения.

Проекты НД на новые составы мазей кетопрофена и натрия диклофенака переданы на Тюменский химфармзавод для апробации и внедрения.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 0120010106.

Положения, выносимые на защиту:

1. Высвобождение кетопрофена и натрия диклофенака возрастает при достижении ККМ ПАВ независимо от их природы.

2. Зависимость скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака от концентрации ПАВ имеет два максимума, связанные с трансформацией мицеллообразования. Природа ПАВ оказывает влияние на положение максимумов только в зависимости от их концентраций.

3. Обоснование состава мазей кетопрофена и натрия диклофенака.

4. Разработка методик анализа предложенных мазей и установление норм их качества.

Апробация и публикация результатов исследований. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждались на ежегодных научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии в 2008 — 2009 гг.

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе две работы в журналах, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 45 рисунков, состоит из «Введения», «Литературного обзора», четырех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 122 источника, из них 36 иностранных.

Общие выводы

1. Установлено, что зависимость скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака от концентрации полярных и неполярных ПАВ имеет одинаковый характер. Показано, что при увеличении концентрации ПАВ при некоторых концентрациях наблюдается максимальная скорость высвобождения, а при достижении определенных концентраций скорость высвобождения минимальна.

2. Изучена скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из мазей, содержащих различные количества цетилового, лаурилового спиртов и их смеси, натрия додецилсульфата, и показано, что на скорость высвобождения оказывают влияние процессы мицеллообразования ПАВ.

3. Показано, что максимальная скорость высвобождения натрия диклофенака достигается в присутствии натрия додецилсульфата при концентрациях последнего 1% и 3%. Эти концентрации согласуются с ККМ для натрия додецилсульфата в изучаемых дисперсных системах.

4. Показано, что увеличение скорости высвобождения лекарственных веществ из дисперсных систем начинается после достижения ККМ для каждого ПАВ.

5. Показано,, что максимальная скорость высвобождения кетопрофена в, присутствии цетилового спирта достигается при концентрациях последнего 4% и 9%; лаурилового спирта: 3% и 9%. Эти концентрации соответствуют ККМ для этих спиртов в изучаемых дисперсных системах.

Для каждого ПАВ найдена концентрация, превышение которой не приводит к изменению скорости высвобождения лекарственных веществ из дисперсных систем.

С учетом полученных данных предложен состав мази с кетопрофеном: 5% активного вещества, 4% цетилового спирта, в качестве растворителя - пропиленгликоль; композиция выполнена на гидрофильной основе, состоящей их полиэтиленокисда 1500, глицерина и воды очищенной.

Предложен состав мази с натрия дикофенаком: 1% действующего вещества, 1% натрия додецилсульфата в качестве растворителя - пропиленгликоль, и основа, состоящая из ПЭО 1500, глицерина и воды очищенной.

Проведена оценка реологических характеристик мазей, . показано, что они находятся в пределах технологического оптимума для мягких лекарственных средств.

Разработаны и валидированы методики качественного и количественного определения лекарственных веществ в мазях. Показано, что использование в качестве растворителя для мазей спирта этилового 95%, позволяет определять количественное содержание лекарственных веществ, а методика является линейной, точной и воспроизводимой.

Установлены сроки годности мазей — 2 года, показано, что хранение образцов в течение 1 года при температуре 30°С что соответствует 2 годам хранения при температуре 20°С) не меняет свойств дисперсной системы и количественного содержания лекарственных веществ.