Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Мелкодисперсный магнетит как магнитный компонент мазей на гидрофильно-липофильной основе

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР МОСКОВСКАЯ ОЕДИЦДОСКАЯ АКАДЕШШ ииани И.М.СЕЧЕНОВА

На арапах рукописи

ГОНИМ Атеф Ахмед

Ш 615.454.1:553.311.2

»ШКОДШ1БРСНЫЙ ИАГНОТТ КАК ¿НАШШЫЙ КОМПОНЕНТ ЦАЗЕЙ НА ЩРОФИЛЬНО-ЛИПОШЬНОЙ ОСНОВЕ

(15.00.02 - фаравцевтнчеикая химия а фарцакогиоаия)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фарцашвмчаских наук

Москва - 1991

Работа выполнена в Московской медицинской акадоакв иивни И.И.Свченова.

Научные руководители: доктор химических наук, профессор ХАРИТОНОВ Ю.Н. кандидат хииичвских наук,

огарвшй научны» сотрудник ЧЕРКАСОВ! С.Г.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор КНШШИК А.З. кандидат фармацевтических каук, доцент МИХАЙЛОВА Г.В.

Ведущая организация - Всесоюзный научио-лсслвдоватольскиЯ институт {ераации.

Завдта состоится * " 1991 г. в " * чао. на за-

седании специализированного согэта (Д 074.05.06) при Московской медицинской академии кк.И.и.Сеченова (Иосква, Суворовские бульвар, д.13).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотека академии.

Автореферат разослав " "_1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета Д 07А.05.06 кандидат фармацевтических наук, доцент Н.П.САДЧИКОМ

l. i. йШ1

I .тдел :сертгций

ОБщАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА PAE03N

Актуальность темы. Лечение наружных свиной «наемника - одна иэ труднорешаеиых задач абдоминальной хирургии. Летальность при данной патологии, по данный разных авторов, составляет от до 71,7$. Наружные свища зоны пицеводно-келудочкого акастоксза как послеоперационные осложнения встречайся в наблюдений, осо-

Сеаво у онкологических больных с резко сниженными пластическими возможностями. Эхо побуждает хирургов искать более совершенные способы коноервативаого лечения.

В последние годы предложен новый способ лечения наружных свк-nel. Он состоит во введении а устье и просвет свицевого канала жидкой магнитной композиции (ШС) в виде магнитной жидкости (UK) или магнитореологмчеокой суспензии (HFC) с одновременной фиксацией постоянного »агната у наружного отверстия свищд. Благодаря притя-жевш> ШС к наружному магниту происходит обтурация свища, ШС выполняет роль своеобразной мягкой пробки. Авторы указанных работ стремились показать перспективность применения нового метода в клинике. Они ве ставили своей задачей прогадеиие химико-фармацевтических исследований ШС и разработку на их основа лекарственной форма. Отсутствие последней тормозит внедрение предложенного метода в яиро-куо клиническую практику. Создание удобней для применения мягкой магнитной лекарственной формы, обеспечивающей оптимально:. терапевтическое действие при лечении народных свищей, является актуальной проблемой фармации.

Придание лекарственной форме магнитных свойств связано с ваа-дениеы в ее состав мелкодисперсных частиц магнитного наполнителя. Из магнитных материалов в високодивперсном состоянии проще всего получить магнетит (Ре30^). Этот материал дешев, имеет достаточно высокое значение намагниченности насыщения, чаще других магнитнух

материалов используется для получения устойчивых дисперсных систем. Мелкодисперсный магнетит имоот низкую токсичность ( ЬЮ50 « 10 г/кг), является веществом с низким уровней мутагенной опасности, но вызывает отрицательной ответной реакции организма при вну-триаонкои, внутрк&ртериальном, внутримышечном, внутрибршиниои и других путях ваедония, обладает бактерицидными и бактзриостатиче-скшм свойствами | и оке г ииоть эндогенное происхождение. Биогенный магнетит обнаружен у сшых разных представителей животного мира, включая человек«.

Выосте с том олоддот иметь в виду, что в состав иагнеткта наряду с юлезо.ч в степени оккслекия +3 входит голэзо в степени окисления +2, то есть иарнетит способен вступать в окислительио-вос-станош!телыше процессы. Последнее обстоятельство может повлечь за собой изменение магнитных характеристик наполнителя, обусловить несовместимость его с лекарственными и другими вспомогательными ве-ществаии, что априори не очевидно.

Таким образом, кьучениэ мелкодисперсного магнетита с позиций пригодности исиользоаашш как магнитного компонента-лекарственных средств представляет интерес длп фармацевтичеокой химии как с научной, так и с практической точек зрения.

Цель и основные задачи исследования. Цель работы состояла в выяснении возможности и обосновании испольосггкхя мелкодисперсного магнетита в качество магнитного компонента мазей на вазелин-ланолиновой осиовв (ВЛО).

Поставленная цель определила опновныо задачи исследования:

1. Провести фннико-хиыичесноо исследованиэ магнитной фазы маг-нетитоьых паст-концштрагов (МПК).

2. Разработать гесты оценки подлинности и основные количест-вънииэ показатели качества МПК,

3. Разработать технологию магнитных мазей (Ш) на ЗЛО с ис-

пользованием 1ШК.

Изучить соваестимость мелкодисперсного иагнеида с здги-ыи компонентами Ш, оценить его влияние на биологическую доступность лекарственных веществ из НМ.

5. Разработать методики количественного определения лекарственных веществ и магнитного наполнителя в !1М,

6. Исследовать стабильность свойотв МПК и ММ после стерилизации и в процессе длительного хранения.

7. Изучить биологические и лечебные свойства ¡Ш и ММ.

Научная новизна. Проведено разностороннее физико-химическое изучение магнитной фазы МПК. На основании результатов, полученных методами электронной микроскопии, рентгекофазового анализа, ИК и ИГР спектроскопии, титриметрического анализа установлено, что магнитная фаза изучавшихся ¡¿ПК содеряит неагрегированные изометричео-

о

кие частицы (средний размер ~ 75 А) и представляет собой твердый раствор f-?в¿0■¿ в магнетите, но содержащий немагнитной примеси

• Разработаны дза титриаетрические методики, позволяющие определять содержание яелоза(П) и келеза(Д) при их совместном присутствии в органической матрице ЫПК.

Разработана технология МИ на ВЛО с использованием МПК, которая мохет быть трансформирована на другие известные основы, смешивающиеся с вазелиновых маслом.

Разработаны методики количественного определения метилураци-ла (10), диоксидина (ДА) и иелеза общего в ММ.

Методами ЙК, УФ, ЯГР спектроскопии, равновесного диализа, реологическими, магнитны««, титриметрическими исследованиями устаноь-лено, что мелкодисперсный магнетит может служить магнитным компонентом мазей на гидрофильно-липофильной основе.

Практическая значимость. Обоснованы и сформулированы теста оценки подлинности и основные показатели качества МПК. Предложенные методики титриметркчесиого определения железа(П), железа(В) и железа общего в 1£ПК внедрены в практик) работы трех учреждении * используются для контроля отдельных стадий процесса производства (,ШК и катаных жидкостей «а углеводородной основе, применяются для стандартизации конечной продукции.

Разработаны Ш4, содержащие 5?» кетилурацила пли метилураци-ла диоксидкна. Соотношение ШК:ВЛО в них варьируется в интервала от 1:1 до 4:1.

Предложенные в работе Ш использованы в медицинской нракгике для обтурации наружных киаечньис свиаей (Франк В.А., Свердловский медицинский институт), наружные сзидбй нитевода (Мамонтов А.С., Ранетов И.В., «ооновский научно-исследовательский онкологический институт на.И .А.Герцена). С применением 1Ш предложены новые способы лечения гнойно-воспалительных ааболеааний кожи и подкожно-киро-вой клетчатки (Франк £.А., Свердловский медицивский кнституг), новый способ мирингопластики (Кочанов В.И., Цыбусов СЛ1. и др., Меди-цшский институт г.Нижнего Новгорода), новый способ магниторефлексо терапии (Цыбусов С.Н. « др., Медицинский институт г.Нижнего Новгорода), новый способ фиксеции глазного протеза (Линних Е.А., Шлкган В.Е. V др., Московский научно-исследовательский институт микрохирургии глазе).

Апробация работы. Результаты работы доложены на 0 Всеосшной конференции по применении каптных жидкостей в биологии и медицине <г.Сухуми, январь 1989 г.), на Ц научной конференции молодых ученых и специалистов Волго-Вятского региона (г.Нижний Новгород, май 1989 г.), на I Всесоюзной конференции с международным участием "Ме-эднкзк действия магнитных и элзктроиагнитных погей на биологические системы различных уровней организации" (г.Ростов-на-Дон^, но-

ябрь 1989 г.)» на региональной научно-практической конференции "Дивертикулеа толстой кишки. Нетрадиционные метода в проктологии" (г.Куйбышев, сентябрь 1990 г.), не У Всесоюзном совешанш: по физике магнитных жидкостей (г.Пермь, сентябрь 1990 г.), на Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Иагнитобиология и аагнитоте-рапия в медицине" (г.Сочи, февраль 1991 г.), на республиканской научно-практической конференции "Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР" {г.Владииир, март 1991 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Московской медицинской академии им.И.М. Сеченова в рамках отраслевой научно-технической программы С-20 "Изучить механизмы биологического и лечебного действия магнитных полей в норме л при патологических состояниях".

Положения, выносимые на заадат.у:

- методики количественного определения язлеза(П), гелеза(Й) и хелеза общего в ПИК;

- результаты физико-химических исследований магнитной фазы

МПК;

- технология Ш с использованием МПК;

-методики количественного определения лекарственных веществ и железа общего в Ш1;

- результата физико-химических исследований 1Ш.

Структура и обьем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (I глава), 4 глав экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, библиографии и приложений.

Диссертация изложена на 167 страницах аешииописного текста, иллюстрирована 24 рисунками, 29 таблицами. Библиография включа-

- б -

ет источников. В приложениях содержатся документы, подтверждающие практическую ценность результатов исследования.

. СОДЕРЖАНИЙ.РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность теки, определена цель работы, поставлены задачи исследования.

В литературной обзора систематизирована известные данные «о МК медицинского назначения, содержащий мелкодисперсные частицы магнитных материалов. Предложена их классификация.

Обоснован выбор магнитного материала - магнетита для изучения его как потенциально возможного компонента мазей.

Рассмотрены кристаллохимичеокие данные и способы получения мелкодиспэрекого иагнатита. Высказано иредполовение о целесообразности использования ЬеПК как вспомогательного ингредиента при приготовлении ЬШ.

. Во второй главе охарактеризованы ксходныо вещества, материалы и методы исследования. .

В трегьой главе изложены получение, результаты.физико-химиче-ского исследования МПК и основные критерии оценки его качества.

МПК получали путей осаждении коллоидного магнетита в водной сроде по методу и.с.Е1поге? модификацией поверхности осажденных частиц магнетита олеиновой кислотой с последующей пептизацией модифицированных частиц из водной среды в органическую (вазелиновое масло) при нагревании реакционной смеси на кипядвй водяной бане. Образующийся продукт (МПК) представляет собой мягкий сгусток черного цвета с металлическим блеском, легко отделяюадйся от водной фазы.

Электронно-микроскопическое изучение магнетита, осажденного в

водной среде, показало, что он предстаиляет собой высокодисиерсиые

неагрегированные изометрические частицы, средний размер которых о

составляет ~75 А, что близко к состоянию одиодонениости.

Гитриметричэоким анализом установлено, что мольное отношение железа(0) к яелезу(1) в осажденном магнетите соответствует отехивметрическому значению в чистэм магнетите и равно 1:2.

Для определения содержания Ре(П), Ре(Ц) и велоза общего в МПК разработаны две титриметрическиа методики, позволяющие определят» железо(П) и железо(Э) при их совместном присутствии в органической матрице МПК. Основное различие методик состоит в том, что по одной из них не предусмотрено отделение органической основы ЩИ, а по второй - определение халеза(Ц), желе за (¡¡Г) и железа общего проводится после отделения органической матрицы. Правильность и воспроизводимость разработанных методик в отсутствии стандартных образцов оценена статистически.

С использованием разработанных методик установлено, что при -получении и последующем хранении МПК при комнаткой и пониженной температурах в склянках и тубах происходит частичное окисление частиц магнитной фазы. Доминирующим фактором окисления является действие атмосферного кислорода. Окисление частиц магнитной фаги tiffiC практически не сказывается на важнейзем свойстве изучаемого объекта - намагниченности насыщения (ыв), по крайней мере, в течение полутсра-двух лет (срок наблюдения).as остается постоянной величиной, равной 80-85 кА/м. Зля идентификации продуктов окисления магнитной фазы UffiC были использованы рэнтгецофазовыИ анализ, Ш и ЯГР спектроскопия. Обработка рентгенограммы образца МПК, хранившаяся в закрытой склянке при комнатной температуре в течение' полугода, показала практическое совпадение рентгенографических данных (значения межплоокостных расстояний, положения четырех наиболее интенсивных линий, значение постоянной реиетки) для магнитной фаэк исследуемого образца ШК и магнегита. Присутствия на рентгенограмме исследуемого обравца рентгеновских отражений от других фаз не обнаружено.

Полученной ¿шшио емдетельитьуют о том, что магнитная фаза МПК прздсгэглнщ- со001. хагиатит л не содержит немагнитного оксида л -ГоэО^. 1;;.онти£4".цирозать ^-Ре^Од по данным рентгеиофазового анализа затруднительно, поскольку магнетит и ^-Ре^Од образуют одну и ту &е кристаллическую форму - обращенная шинель с близки значением постоянной реаеткв. В то же время линии на рентгенограмме МПК в больших углах размыты, что, вероятие, мовно связать о дефектностью в роаеткз иашетиЯа.

Были получены иёссбауэровские спектры овегевосахдбнного порошка магнетита (образец I), порошка магнетита яоеле 2-х лег хранения иа воздуха (образец 2), свежеприготовленного ШК (образец 3) и ¿'ПК посла полугода хранения в склянке при комнатной температуре (образец 4).

Спектре, ЯГР указанных образцов при температуре 80 К обраба-. тывакись на ЭВХ. При этом они аппроксимировались тремя секстетами, каадо.'/у которых соответствовали ионы в А-полохении (тетра-эдричечккв узла ре йс тки), колы Ре3+ и Те*-* в Б-яолонении (окта-эдрическив узлы рааетки). В табл.1 приведены получение параметры модальной расиифровки иессбаузровских спектров магнитных чао-тщ в образцах 1-4.

Анализ величин изомерного сдвига (и) для магнитных частиц в состаренных образцах (2 и показал, что электронные конфигурации и соответствующие им эффективные заряди однотипных юков железа б обоих случаях практически идентичны. Наблюдаемое отличие в сверхтонких параметрах (13 и Ндф#- эффективного магнитного поля иа ядро железа) для свеаепрягстсвленцых (I и 3) и подвергнутых < хранению (2 и 4) образцов согласуется с предположением о том,что процесс окисления сопровождается пер встройкой .-отдельных фрагментов в кристаллической решетке магнетита; наличие вакансий катионов способствует образованию у-Ре20д.

Таблица I

Параметры апзктров ЯГР исследованию: образцов при температуре 80 К (к - изомерный сдвиг относительно металлического ?с;ДЕ<5 - квадрупсльноа расзеяденкз 1/4 в25чг эффективное магнитное поле на ядра железа; - относительна«

интенсивность парциального спектра от обцей площади спектра)

й образца ¡Тип дона железа ! 1 13. «м/с j ! ДВд , ии/с I VI*. 1

I Ге3+ - А ре3+ - В Ре2* - В 0,26*0 ,02 0,3710,02 0,95*0,02 477*3 482±3 468*3 -о,оь±о,о! -0,31*0,01 +0,14*0,01 гг*2 45*2 33*2

2 Ре3+ - А Ре3+ - В ' - В 0,22*0,02 0,43*0,02 0,Б5*0,02 490*3 4 У 8*3 456*3 -0,08*0,01 +0,03*0,01 +0,39*0,01 29*3 56*3 15*3

3 Ре3+ - А Те3* - В Ре2+ - В 0,2810,02 0,43*0,02 0,84*0,02 486*3 492*3 460*3 -0,07*0,01 +0,03*0,01 -С ,08*0,01 26*2 56*2 21*2

4 Ро3+ - А Гз5+ - В Ре2+ - 3 - 0,20±0,02 0,41*0,Ск 0,5510,02 463+4 495*4 456*4 -0,08*0 ,01 +0,03+? ,01 +0,395) ,01 29*3 57*5 14*5

Получены ИХ спектры поглощения образцов 1-4. Волновые числе максимумов полос поглощении приведены кшге (см"*).

Образец I. -590 широкая полоса. ОСразаи 2; -560,-695. Обсааец. 8; "590. -635 перегиб, -1415,-1530,-1560,-1595, -1708. Обгпзец 4: -590,-635 перегиб, "1415,-1530,-1560,-1590, -1707. Из анализа йК спектров следует, что хранение как порошка магнетита, так и УПК сопровождается появлением в их ПК спектрах дополнительной полосы - У -i^Og около — ¿40 см"*, интенсивность которой возрастав? во времени. По совокупности полученных результатов сделан вывод о том, что магнитная фаза ЛПК представляет собой твердый раитво f-lefl^ в ыагяегите.

Проведенное фиэшш-хиничвеиге исследование ЫПК позволило Сформулировать тести оценка его подлинности (органолоптическое описание, качественные реакции, ПК спектр) и выработать основные количественные показатели качиства:

- массовая доля желез« оСщего - не менее 36$;

- намагниченность насыщения - не менее 75-кА/м.

3 четвертой глине опиоано приготовление UM на £ЛО с использованием üHS а всестороннее исследование влияния на свойства на-аей мелкодисперсного магнетита. В качестве модельных лекарственных веществ изучены метилурацил (ЫУ) и диоксидин (ДН). 3 табл.г приведена составы ММ, приготовленных в настопцой работе.

Схема приготовления шкгодиаась к следующему:

1) приготовление МО (1:1);

2) гомогенизация порошков лекарственных веществ с частью ВЗО - получение пульпы;

8) омеоиьание пульпы с Ш1К и оставиейся частьи ВЛ0.

Методами ПК, Уф и ЯГР спектроскопии, титряметрическим, спектройогонетричаским анализом, реологическими и магнитными

------r

fe I

c0üt8- i ВО I I

Гаоляца 2

Составы приготовленных UM

■ j Массовое отьо-

v (ШО« * v (ДН>. % кение «ПК:алО

}

I 5 - 1:1

2 5 - 2:1

3 5 - 4:1

Ю - 1:1

5 10 - 2:1

6 Ю -

7 5 1 1:1

8 5 I 2:£

9 5 1 4:1

измерениями установлена, химическая и физическая совмвотшозть компонентов ММ,

Изучение влияния мелкодисперсного магнетита на биологическую доступность лекарственных веществ из Uli проведено в опытах in vitro методом равновесного диализа по Крувчинокому. Содержание лекарственных веществ в пробах диализата контролировали опектрофотомотрически, проводя пять параллельных определений. Полученные данные свидетельствуют о том, что введение иегнетита в мазь в изученном интервале концентраций магнитного наполнителя практически но сказывается на характере высвобождения рассматриваемых лекарственных веществ.

Реологическое.изучение структуры и описание вязкотекучих овойств ММ проведено на ротационном вискозиметре Рсогест-г методом конус-плоскость. Для сравнения аналогичша исследования выполнены для МПК, ВЯО vi маней на ЕЛО, содержащих одно лекарственное

вецество или два лекарственных воцесгва одновременно. Характер полученных кривы* течении для рассматриваемых систем позволяет отнести их к псевдолластческим твердообразным голац, для которых характерно наличие структурного каркаса. Доиинируаздв роль в образовании структурного каркаса играох частицы мигнитита. Прочность структурного каркаса в ЬШ с соотношение« ЦПК:ШЮ, не превы-шеваои 2:1, близки к таковой для традиционных иазой на ВЛО. Дальнейшие увеличение концентрации магнетита приводит к возникновении о'олзс прочного структурного ¡саргаса,достигаемого максимума прочности а Ш1К. Увеличивающаяся прочность структурного каркаса отрицательно сказывается на макуишх свойствах

Для оценки магнитных характеристик к воспроизводимости способа приготовления 1Ш било проведено изиереиио их намагниченности насшдоиин. В качестве призера в теол.З приведены некоторые данныо из полученных в настоящей работе. В табл.3 указан состав и среднее арифметическое значение наиагниченности насыцеиия (В0, п»э) длн каждой партии мазей, а также интервал коле'баниг. указанной величины от партии к партии в образцах иаан одного состава.

Разработаны два простые и удобные для выполнения методики количественного определения лекарственного вещества в ИЛ, содержащих 5% или 10$ МУ. Поскольку органические вспомогательные воцаетва к аагнегит практически нерастворимы в воде, а ¡¿У при 20°С образует 0,9%-ние растворы, имеющие четко выраленнуо полосу поглоцении в Уф области слектра при Атах =260 из, длн идентификации содержания 'Л в осюкх методиках использоьан спектро*отометрический метод анализа.

Принципиальное отличие разработанных методик - в способа извлечения лекарственного вещества из ИМ. 3 перзой методике извлечз-' нме (,!У достигалось диспергированием испытуемой пробы мази путем ее

Таблица 3

Состав и намагниченность насыщения (1Га ) образцов ÜÜ

Массовой ] отиоооние МПК:ВЛ0 j *(ИУ), к р U (ДН), ! 8 ~т -------т------ партии !ПВ(кА/ц, 1 _ ]йнгервсл ! кА/м 1» » — .

1:1 5 i i 25,7

2 26,2 26-20

3 27,0

1 42,7

2 43,0

2:1 5 о 3 42,3

t* 44,0

5 42,2

I 42,0

2:1 5 i 2 43,5 42-44

3 44,2

I 52,0

4:1 5 i 2 50,9 50-52

3 50,5

нагревания с водой в закрытом сосуде на водяной бане. По второй методике извлечение МУ осуществляли путем растворения органической матрица Ш в хлороформе с последующей обработкой полученной смеси водой. Адекватность предложенных методик установлена статистически с использование!; Р-крнтерия Фишере. Данные табл.4 иллюстрируют розулыьты анализа ММ на содержание в них МУ по двум разработанный методикам. Предложенные методики достаточно надежны и могут использоваться для изучения и стандартизации ММ с МУ.

Разработана спектрофотометричесиая методика определения лекарственных веществ в Ш, содержаща 5% U'í и 1% ДН. Сущность ее состоит в том, что оба лекарственных вещества извлекала в иодну»

Табашца 4

Характеристика образцов Кг е результаты анализа tк ва содеоканиз ШГ

зо длум методикам

1 ! i_ _¡__! _' _ ' _

;---г---1----S---—Г-----—"------------------—

к ; Введено i и ! а а й я в к с

Р^.С*).trono j £ j 1-я методика | п-я методика

I 5,0 1:1 27,4 0,7760 0,7931 0,8102 4,8 5,1 4,7 4,9t0,S 0,7563 0,7752 0,7946 5,1 5,0 5Д 5,1±0,1

2 Î0,0 2:1 89,5 0,4605 0,6590 0,5363 9.8 " 9.9 10,1 9,9±0,4 0,3319 0,4748 0,7982 10.4 10.5 10,2 I0,4±0,4

8 5,0 4:1 51,5 0,7759 0,7893 0,9446 4,9 4,8 4,6 4,8*0,4 0,7051 0,6267 0,9682 5,0 5,2 5,0 5,1*0,2

4 10,0 4:1 49,8 0,4146 0,4440 0,7197 9,9 1Ó,I 9,9 10 ,OiO ,3 0,3999 0,6543 0;i605 9,9 9,9 10,4 10,1*0,7

фаву путем, обработки водой снеси, полученной при рестворевкя органической основы анализируемого образца мази в хлороформе. Содержание ДН в водной фазе определяли при 375 ни. При этой длине волны НУ практически не погловает.Поглощениа суммы НУ i ДН фиксировали при 260 нм. Содержание НУ определяли по разности. Оценку правильности разработанной иеходикя проводили способом ■введено-найдено", что иллюстрирует табл.5. Попытки тнтрнметрического определения железа общего в Ш des отделения органической катрацц в лекарственных веществ были обречены на неудачу и привели к необходимости отделения магнитной {азы Ш1 от лекарственных вецесгл. Содержание железа общего после отделения лекарственных веэдстэ Тйр»-дехш дкхроматометрически. Ниже приводится общая схема анализа рассматриваемых 1Ы:

1} обработка навески Ш хлороформом;

2) добавление к полученной смеса воды и перевод лекарственных веществ в водную фазу;

3) разделение водной и органической фаз;

4) спектрофотометрическоа определение лекарственных веществ jb водной фазе;

.->:, 5) титриметрическое определение железа в органической «аве по методикам, разработанным для ИПК.

Известно, что современные требования к лекарственным форма» для лечения ран и слизистых предусматривают их стерильность. Изучение термической стерилизации КПК и UU (вариант воэдуинсй стерилизации) показало непригодное» этого метода для рассматриваемых обьектов ввиду окисления магнетита и перехода его в бурый оксид железа(I) как в случае ШШ, так и в случае MU.

Изучена возможность использования ]f-облучения для стерилизации МПК и UM, помещенных в алюминиевые тубы. Лоза ионизируемого

Таблица 5

Состав образцов ИМ я результаты юс анализа на содержание НУ н ДН

№ об-

Введено

Найдено

разца »(КУ).| % { тн КПК: вло навес-: ! ки, г ! I | ! Л= 0,95 ! % (ДН).* • С (ДН)± и, ! й. = 0,95

4.8 1.2 2:1 0,5558 4,6 4,63*0,09 1.0

I 0,5584 4,6 1,1

0,5637 4,7 1,15

1.0 2:1 0,3076 4,9 4 ,93+0,09 0,95 0,98*0,05

2 0,3165 4,9 1,0

0,3101 5,0 1,0

5,0 1,0 1:1 0,7574 4,9 4,93*0,09 0,9 0,93*0,09

3 0,7365 5,0 0,9

0,7457 • 4,9 1.0

I

облучения составляла 25 кГр (2,5 Ирад). Стабильность состава облученных образцов оценивали следующий образом: качественно - по данным реологических измерений, КХ, ЯП5 спектроскопии, рН-матраи; количественно - по величине намагниченности насыщвяия ойразцэв а содержанию в них железа общего, lül дополнительно контролировали ра содержание лекарственных веществ. Полученные результата вполне удовлетворительны для того, чтобы считать метод радиацяозной стерилизации пригодный для этих объектов.

Проведено изучение стабильности состава «!ПК и Ш1 при длительной хранении. Тестированию подвергались образцы, гранившиеся в течение полутора-двух лаг в алвдиниевых губах при коинатноЛ тзапера-туре (естественные условия) и повигеаноЯ (условия холодильника) температуре. Качественный контроль стабальности состава проводили через определенные отрезки времени оргаволептнчески (цвет, запах, наличие осадка), спектрофотометрически (155 н УО спектры), pH-метрически, реологически (кривые течения). Кроме того, проводился количественный анализ изучаемых образцов на содержание в них хелэаа общего и лекарственных вецеств, измерялась величина гх намагниченности насыщения. Совокупность полученных данных позволяла заключать о стабильности состава образцов ШС я НН в твченяе 1,5-2 лет н гарантировать неизменность их качества в течение указанного срока при хранении образцов в алюминиевых тубах в условиях холодильника.

Пятая главз посвящена исследованво биологических я лечебных свойств ИЖ и Ш. Совместно с сотруднвкаыи кафедры микробиология LIMA им.И.М.Сеченова - д.м.в., проф.Бынозыа A.C. я к.н.н.,доц.Пгя-ковын Е.П. проведено изучение взаимодействия иелкодясперсаого наг-. нетита, полученного по методу w.o.ELnore, а стафилококка в постоянном магнитном поле. Установлено взаимодействие частиц кагчетлта с клетками стафилококка посредством имцуаоглобулгкозого покрова -

калсулоподоОного образования на поверхности стафилококков, состоящего из балков сыворотки, главный образом, иммуноглобулинов.

Проведено исследование микробиологической чистоты ШШ и Ш1. Оно проводилось на кафедре микробиологии ММА им.И.Ы.Сеченова совместно с к.м.н. Селезневым A.C. Результаты проведенных исследований позволили сделать следующие заключения:

1. Необходимость радиационной стерилизации образцов UIK и МИ отпадает, поскольку рассматриваемые объекты не контаминированы микроорганизмами.

2. Образцы МПК и ИМ как свежеприготовленные, так и хранившиеся полтора-два года, сохраняют стерильность и соответствуют требованию "стерильность11, предъявляемому к лекарственным формам для наложения на открытые раны.

Токсикологические исследования Ш (определение острой и хронической токсичности, аллергизирующего и иестнораздрахакщего действия) были проведены на кафедре фармакологии Свердловского медицинского института. Результаты исследования свидетельствуют о биологической безвредности изученных ЫМ.

Ш, содержащая 5% Ш и ШК:ВЛО=2:1-сстальное, оправдала оебя в комплексе лечения больных с наружными тонко- и толстокиизчными свищаын, что привело к сокращению срока лечения на 5-7 дней (и определило получение предотвращенного экономического ущерба на одного больного в пределах 60-80 рублей). UM, содержащая 5£ МУ, 1% ДН и МПК:ВЛ0«=1:1 - остальное, оправдала себя в новом комплексном методе лечения 14 больных с гнойно-воспалительными заболеваниями кожи и подкожно-жировой клетчатки (трофические язвы нижних конечностей, гнойные заболевания крестцово-ягодичной области). Описанные исследования проведены в хирургическом отделении городской клинической больницы № 7 г.Свердловска д.к.н., проф.Франком В.А.

ММ• содержащая 1% дн, 5% МУ и МПК:ВЛО=."4:1- остальное, была успешно.применена в отделении пищевой онкологии Московского научно-исследовательского онкологического института им.П.А.Герцена д.м.н. .проф.Мамонтовым A.C. и доктором Ранетовым И.В. для лечения свище« зоны пищевого анастомоза.

На кафедре ЛОР медицинского института г.Нижнего Новгорода к.и.н. асс.Коченовым В.И. с соавторами разработан новий способ ми-рингопластики, основанный на использовании сил магнитного притязания для фиксации лоскута на поверхности перфорированной барабанной перепонки. Для этого была использована Ш, содержащая 5% МУ. Содержание в ней МПК может варьировать в интервала соотношений МПК:ВЛ0 от 2:1 до 4:1.

ШШ использована в новом методе иагниторефлексотералии, который дает возможность сконцентрировать магнитную энергию от любого источника электромагнитного поля (ЭМП) одномоментно в нескольких биологически активных точках, сформировать "магнитные иглы" разной формы и менять глубину проникновения ЭНП в зависимости от клинических потребностей и индивидуальных особенностей больного. При этом исключается возможность инфекционного заражения (вирусный гепатит, СПИД) и субъективно - неприятные ощущения у пациентов. Метод разработан в Медицинской институте г.Нижнего Новгорода к.м.н. доц.Цыбусовым С.Н. с соавторами.

В Московском научно-исследовательском институте микрохирургии глаза с использованием ММ предложен новый способ протезирования глазного яблока (н.м.н.Линник к.А., Шыгш В.В. и др.). Для згой цели наилучивй оказалась,ММ, содержащая % МУ и 95£ смеси с соотношением МПК:ВЛО от 2:1 до 4:1.

В раздала "Обсуждение результатов" в сравнительной аспекте рассмотрены итоги исследований, изложенные з главах!, S,2. Проведен анализ и сопоставление полученных результатов о данники, изве-

стньши из литератора, Высказано предположение о биатрошюа действии ¿Ц на близлеяащие ткани при наловении наружного источника достоянного магнитного поля.

ОСНОВНЫЙ! БЫЗОДЫ

1. На основании проведенного физико-химического изучения магнитной фазы ШЖ установлено, что она содержит неагрэтированные

изометрические частицы, средний размер которых составляет около о

75 А. Показано, что магнитная фаза Ш1К не содержит немагнитных примесей в виде оС -Ре^О^ и представляет собой тверди« раствор ^-^Од в иагнетите. Окисление частиц магнетита в Ш1К не сопровождается заметным изменением намагниченности насыщения образцов, по крейней маре в течение 1,5-2 лет (срок наблюдения).

2. Разработали две периметрические ыдтодшси определения же-лазб(П), хелеза(Ц) и железа общего в 1ШК. Иредлоаенные методики внедрены в практику трех учреждений.

3. Сформулированы тесты оценки подлинности МПК. Показано ,что основными количественными показателями его качества являются:

- массовая доля железа общего - не менее 36%;

- намагниченность насыщения - не менее 75 кА/м.

4. Разработана технология Ш! на ВЛО. Обосновано использование 11ПК в качестве иатнитвого ингредиента при приготовлении ММ.

5. На основании данных ИК, Уф, ЯГР спектроскопии, реологических и магнитных измерений, титриматричаокого и спектрофотомет-рмчезкого анализа доказана химическая и физическая совместимость компонентов №.

6. По результатам реологических исследований установлено, что УПК и Мй относятся к пс^вдопластическим твердообразным фазам, дли которых характерно наличие структурного каркаса. Доыинирую-взв роль в образовании последнего играют частицы магнетита. Пока-

эано, что прочность структурного каркаса в Ш о соотношением Ш1К:ВЯ0, не превышающей 2:1, близка к таковой для традиционные лазвй на ВЛО. Наибольшая прочность структурного каркаса наблюдается в «ПК. По мажущим сэойсгваы Ш1 о соотношение« МПК:ВЛ0, не превышающей 2:1, близки к традиционный мазям яа ВЛО.

7. В опытах in vitro (методом равновесного диализа по Крувчинскому) изучено влияние иалкодиоперсяогс магязтитп на биологическую доступность лекарственных веществ (мотялурацил, диок-видин) из UU. Показано, что в изученном интервале концентраций валютный наполнитель не оказывает заметного влияния на высвобождение лекарственных векеств из Ш.

8. Разработаны спзктрофогонетричвокие методики определения лекарственны:: вецезтв - МУ и ДН в МЫ. Предложена методика тетраметрического определения железе общего в КМ.

9. На основан 1Ш данных физико-химических иоследовений установлена неизменность рсиоиних свойств ПИК и Ш после радиационной стерилизации и при их полутора-двухлетием хранении в ал&~ шшиевых тубах в условиях холодильника.

- 10. Проведено изучение микробиологической чистоты М11К и ММ. Установлено, что образцы МПК л Ш не контамшированы микроорга-ьизмами даже после подутора-двухлетнего хранения, что уотраияат необходимость их стерилизации.

Получены данные по остро!! я хронической токсичности ММ, подтверждающие их биологическую безвредность.

И. Установлено, что КМ могут уопеино применяться в комплексе лечения больньо/с наружными тонко-, и толстокигаечкнии "вицами, свищами зоны пищеводного анастомоза. Они оправдали себя при лечения гнойно-воспалительных заболеваний кож« и подкоаско-жировой клетчатки, в мирийгапластике, в оршъмохнрургми. )Ш ислольэо-ванв в новой способе магниторзфлзксотерапик.

Список опубликованных работ

1. Титриматричвик&е определение иелеза в магнетитовых магнитных жидкостях и пастшс-концентратах на масляной оонова//Фармация.

- 1989. -te S. " С.26-29 (иоавт.Черкасова О.Г., Захарова В.Ф., Харитонов С.Я.}.

2. Проблемы оценка качества мягких иагимточувитвительццх лекарственных форм, пригодных для обтурации и лечения народных кишечных свищей//Приминение магнитных жидкостей в биологии и медицина: То-зиоы докл.Ш конф. - Сухуми, 1989. - С.144-146 (содвг.Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я., Гукааяи С.Б., Трусов Д.И., Оракк В.А,.).

3. Изучение кинетики высвобождения лекирственных ващаитв из оуопанзионных магниточувотвительных мазей на абсорбционной основе. Там жэ. - С.142-143 (соавт.Черкасова О.Г., Харитонов 10.Й., Лукашевич М.В., Грибкова Т.Н.).

4. Изучение взаимодействия милкодиспарсного магнетита и стафилококка в постоянном мигнитном поле/Д!еханизм действия магнитных

и электромагнитных полай на биологические системы различных уровней оргЕЩизации: Тезисы докл.1 Всесоюэн.конф.с международным участием.

- Гостов-на-Дону, 1989. - C.17-I9 (ооавт. Быков A.C., Черкасова О.Г., Пашков Б.П.).

5. Влияние диметилоульфакаида на кинетику высвобождения метил-урациля из мягких магниточувствительных композиций//Твз.докл.Е научной конференция молодых ученых и специалистов Волго-Вятского региона. Часть I. - Горький, 1989. - С.235 (соавт.Черкасова О.Г., . Грибкова Т.Н., Лукашовкч М.В.).

6. Получение, исследование и практическое использование магнитных мазей//Дивартикулез толстой кишки. Нетрадиционные методы в проктологии: Тезисы докл.региокальной научно-практпч.конф. - КуКбшев,

1990. - С.И5-117 (соавт.Черкасова О.Г., франк В,А., Харитонов ü.f¡., Рвйзгов ¡КВ., Гукает С.В.).

7. Новыо мягкие магнитные материалы медицинского наэначе-ния//Тзэ.докл.у Всесоюзного совещания по физике магнитных жидкостей. - Пермь, 1990. - С.123-124 (соавт.Черкасова О.Г., франк

В.А., Харитонов Ю.Я., Саидов Н.Б., Ренетов И.В.).

8. Критерии оцэшсй качества магнитных мазей и паст-коццвн-тратов с магнетитом//Иогш1то0иология и иагнитотэрапия в медицине: Тез,докл.Всеооюзн.симпозиума с международным участием. Сочи, 199Ï. - С.179-180 (соавт.Черкасова С.Г., Харитонов Ю.Я.).

9. Исследование хими.чоской совместимости ингредиентов и стабильности состава магнитной -мази о ыогилуравдлои я дяоксиди-ноя//Резервк зоиеривнигвования лекарственного обеспечения населения PCîCP: Таз.докл.республиканской иаучно-првктич.конф.

- Владимир, 1991. - С.23-24 (соавт.Черкасова О.Г., баритонов Ю.Я., Арзамасцев Л.П.)>

10. Физико-химическое исследование магнитной фазы магнети-товых гсаст-ганцентрагов на угла подо родной осново//Изв.АН ССОР, Сер.Неорганические материалы. - 1991. - Т.27, й 4. - С.766-770 (соавт.Черкасова О.Г., Харитонов Ю.Я., Гукаоян C.B., Нестеров В.И., Жиганов A.A., Фадеева В.И.).

И. Споктрофотоиетрическое определение метилурацила в маг-ниточувствительной ыази//фармация, 1991. - tö 4." с, (соавт.Черкасова О.Г.-, ГриЗкова Т.Н., Арзамасцев А.П., Харитонов Ю.Я.).