Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Изучение влияния кислот и солей на растворимость кальция глюконата и разработка его стабильного 10%-ного раствора
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Автореферат диссертации по фармакологии на тему Изучение влияния кислот и солей на растворимость кальция глюконата и разработка его стабильного 10%-ного раствора
Рыкунова Ирина Петровна
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ КИСЛОТ И СОЛЕЙ НА РАСТВОРИМОСТЬ КАЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТА И РАЗРАБОТКА ЕГО СТАБИЛЬНОГО 10% РАСТВОРА
15 00 02 — фармацевтическая химия, фармакогнозия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
□ □ЗОВ 1248
003061248
Рыкунова Ирина Петровна
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ КИСЛОТ И СОЛЕЙ НА РАСТВОРИМОСТЬ КАЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТА И РАЗРАБОТКА ЕГО СТАБИЛЬНОГО 10% РАСТВОРА
15 00 02 — фармацевтическая химия, фармакогнозия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор
Вергейчик Евгений Николаевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Маршалкин Михаил Федорович, ГОУ ВПО Пятигорский государственный технологический университет
кандидат фармацевтических наук, доцент Мыкоц Лилия Петровна, ГОУ ВПО Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава
Ведущая организация: ГОУ ВПО Московская медицинская академия
им. И.М. Сеченова Росздрава
Защита состоится 19 сентября 2007 года в 900 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.069.01 при ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава (357532, Ставропольский край, Пятигорск, пр. Калинина, 11)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Кальций является неотъемлемым элементом тканей и жидкостей организма. Их недостаток приводит к ряду заболеваний Соли кальция довольно давно и успешно используются как лекарственные и лечебно-профилактические препараты в случае дефицита кальция при тетании, беременности, кормлении грудью, переломах, длительной иммобилизации больных, вегетативных расстройствах, аллергических заболеваниях, кровотечениях, воспалительных процессах В настоящее время применяются различные соли кальция, одной из которых является кальция глюконат.
Существуют различные формы выпуска кальция глюконата порошок, таблетки по 0,5 г, 10% раствор для инъекций в ампулах по 10 мл, для детей выпускаются таблетки по 0,25 г с добавлением какао и 5% раствор с фруктовым сиропом Также разработана новая лекарственная форма - мазь, применяемая как лечебно-профилактический препарат. Из всех существующих лекарственных форм наибопее эффективной ятяется раствор кальция глюконата 10% для инъекций.
Однако 10% раствор кальция глюконата является нестабильным Это связано с тем, что растворимость кальция глюконата в воде составляет около 3% Следовательно, 10% раствор является пересыщенным Он относится к числу метастабилъных, при внесении затравки или перемешивании возможно самопроизвольное выделение пересыщающего компонента Это приводит к помутнению раствора, т е снижению качества раствора кальция глюконата Для раствора кальция глюконата характерно и то, что при низкой температуре он также дает осадок Это создает проблему при его транспортировке в зимнее время Поэтому необходимо решить вопрос о повышении устойчивости пересыщенного 10% раствора кальция глюконата
В настоящее время нет единого подхода к стабилизации пересыщенных растворов Возможные пути повышения стабильности таких растворов сводятся к добавлению веществ, повышающих вязкость системы, в частности других
растворителей, в том числе гликолей или коллоидных растворов полимеров Такс путь не всегда приемлем в фармацевтической практике
В то же время предпосылки для поиска путей стабилизации таких растворе имеются В литературе встречаются сведения о двойных и тройных системах, которых содержание одного или всех компонентов может превышать \ растворимость Такие примеры встречаются в разных областях химии, в том числе в фармацевтической В частности, кофеин, растворяющийся в воде в количестве 1°/ в растворе бензоата натрия, может растворяться до 8% Можно привести и ря других примеров Что касается кальция глкжоната, то его растворимость различных системах не исследована На наш взгляд, исследование растворимост кальция глюконла в двойных н тройных системах позволит выявить пути решени задачи получения его устойчивого 10% раствора Решение этого вопроса буде иметь практическое значение для фармацевтической промышленности Поэтом исследование стабильности раствора кальция глюконата в различных системах разработка путей стабилизации яваяется актуальной задачей для фармацевтическо науки и практики
Цель работы
Изучить влияние различных факторов на растворимость кальция глюконата найти пути стабилизации его пересыщенного 10 % раствора
Задачи работы
- исследовать влияние органических кислот на растворимость кальци глюконата,
- исследовать влияния кальциевых солей органических кислот н растворимость кальция глюконата,
- изучить совместное влияние кислот и солей на растворимость кальци: глюконата;
- найти оптимальные значения вспомогательных веществ для получени: растворов с кальция глюконатом методом математического планирован!!) эксперимента,
- оптимизировать состав устойчивого раствора кальция глюконата,
- провести определение осгрой токсичности полученного раствора кальция глюконата;
- разработать проект ФСП на стабилизированный раствор кальция глюконата,
- изучить двойное соединение кальция глюконата с кальция лактатом
Научная новизна полученных результатов
Впервые изучено влияние органических кислот и их солей на растворимость кальция глюконата и установлена возможность ее повышения Показано, что в присутствии яблочной, молочной, лимонной кислот растворимость кальция глюконата возрастает до 9.80%, 14,8% и 16 % соответственно При этом установлено, что константа диссоциации кислот не влияет на растворимость кальция глюконата Изучено влияние кальциевых солей молочной и аскорбиновой кислот и показано, что в чх присутствии растворимость кальция глюконата возпяетает до ! 1 5 и 9 35% соответственно.
Методом математического планирования эксперимента и путем построения изотерм растворимости найдены пределы растворимости кальция глюконата в трехи четырехкомпонентных системах Криоскопические исследования показали, что повышение растворимости кальция глюконата достигается за счет межмолекулярного взаимодействия Такое взаимодействие показано на примере образования двойной соли кальция глюконат - кальция лактат, которая выделена в кристаллическом виде Изучена острая токсичность полученной двойной соли, по результатам которой ее отнесли к малотоксичным соединениям
На основании проведенных исследований показана возможность получения стабильного 10 % раствора кальция глюконата Подана заявка на патент РФ (регистрационный № 2007110013)
Практическая значимость
Практическое значение исследования заключается в обосновании и разработ1 состава стабильного 10% раствора кальция глюконата Для получения устойчиво1 при хранении раствора использован доступный препарат - кальция лактат, количестве 10% от массы кальция глюконата Проведенные исследования показал] что раствор кальция глюконата, полученный с добавлением кальция лактата не даб осадка при пониженной температуре Это позволяет исключить особые у слов! транспортировки и хранения
Результаты экспериментальных исследований использованы в разработк нормативной документации на данный лекарственный препарат
При изучении острой токсичности установлено, что лекарственный препара «Кальция глюконата раствор для инъекций 10%, стабилизированный» относится классу малотоксичных веществ
Уровень внедрения результаюв исследования Па основании результатов исследования разработан проект ФСП пояснительная записка на лекарственный препарат «Кальция глюконата раствор дл инъекций 10%, стабилизированный» Проект ФСП апробирован на ООО «Заво, Медсинтез», г. Новоурапьск и лекарственный препарат включен в план внедрения
Связь задач исследования с проблемным планом НИР
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно исследовательских работ ПятГФА (номер государственной регистрации N 01 2 00101060) в рамках проблемы «Фармация» секция № 38 Ученого совет; Министерства здравоохранения и социального развития России
Апробация и публикация результатов исследования
Фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на 62, 63 и 64 научных конференциях молодых ученых «Актуальные вопросы медицины» (г Хабаровск, 2005, 2006, 2007 гг)
По теме диссертации опубликовано 7 работ
Положения, выносимые на защиту
] Результаты исследования влияния органических кислот молочной, аскорбиновой, лимонной и яблочной кислот на растворимость кальция глюконата
2 Результаты исследования влияния кальция лактата и кальция аскорбата на растворимость кальция глюконата Кальция глюконат и кальция лактат взаимодействуют друг с другом, образуя двойную соль
3. Данные об исследовании растворимости кальция глюконата в различных системах методом математического планирования эксперимента и по изотермам растворимости.
4 Оптимизация состава стабильного 10% раствора кальция глюконата.
Объем я структура диссертации Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, 32 рисунка, состоит из «Введения», «Обзора литературы», 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 129 источника, в том числе 34 иностранных, приложения
Содержание работы
На предварительном этапе исследования было доказано незначительное влияние на растворимость кальция глюконата ионной силы (для создания ионной силы были использованы 1лС1, КЪЮ3, №С1) и натриевых солей некоторых карбоновых кислот Нами также установлено, что натриевые соли некоторых карбоновых кислот очень мало влияют на растворимость кальция глюконата В частности, натрия глюконат и натрия лактат при изменении их концентрации в 2 раза повышают растворимость кальция глюконата на 2% и 4% соответственно Поэтому в дальнейших исследованиях были использованы карбоновые кислоты янтарная, яблочная, лимонная, глкжоновая, молочная, аскорбиновая и
глютаминовая кислоты Их влияние на растворимость кальция глюкона' представлена на рис. 1
1 - кислота глюконовая 5 - кислота молочная
2 - кислота янтарная 6 — кислота аскорбиновая
3 - кислота глютаминовая 7 - кислота лимонная
4 - кислота яблочная
Рисунок 1 - Влияние органических кислот на растворимость кальция глюконата
Сравнительный анализ влияния кислот на растворимость кальция глюкона! показывает, что значение констант диссоциации кислот мало влияет н растворимость кальция глюконата При почти равных значениях рКа глюконовоГ янтарной и аскорбиновой кислот (4,125, 4,162 и 4,17) наибольшее влияни оказывает аскорбиновая кислота Влияние глютаминовой кислоты таюк незначительно Наибольшее действие на растворимость оказывают молочна) лимонная и яблочная кислоты, а также аскорбиновая кислота Полученны результаты показывают, что взаимосвязи между константой диссоциации кислоты ее влиянием на растворимость кальция глюконата не установлено Более вероятн то, что в растворе возможно межмочекутарное взаимодействие между кислотой ! кальция глюконатом
Для исследования действия солей на растворимость были выбраны две соли: кальции аскорбат и кальция лактат. Их. влияние изображено на рисунке 2.
1 — кальция аскорбат
2 — кальция лактат
Рисунок 2 - Влияние солей органических кислот на растворимость кальция
глюконата
Проведенные исследования показали, что кальция лактат и кальция аскорбат значительно влияют на растворимость кальция глюконата: увеличивают ее до 11,5% и 9,35% соответственно.
Растворы кислот и солей с кальция глюконатом дополнительно были изучены к рио скоп ячеек им методом. Криоскоинческие исследования показали, что повышение растворимости кальция глюконата растет до молярного соотношения компонентов 1:1. Дальнейшее добавление кислот и солей почти не изменяет растворимость кальция глюконата.
Для более глубокого изучения растворимости кальция глюконата были изучены изотермы растворимости в тройных системах путем построения диаграмм. Для тройной системы из двух компонентов и воды использовали концен трационный Треугольник вершины которого отвечают чистым компонентам — способ Скрейнемаксрса, по которому нершина прямоугольной системы отвечает частой воде, я по обеим осям откладываются ко!щеп ¡рации компонентов.
Для изучения изотерм растворимости были выбраны системы, содержат, наряду с кальция глю кон атом кальция лактзт, лимонную и яблочную кислот«-1 оказывающие наибольшее влияние па растворимость кальция глкжоната.
Применяемые для данного исследования кальция пиоконат и кальция лакт&т соответствовали требованиям фармакопейных статей (ФС 42-3019-94 и ФС 4,-* 3038-94} и были перекристалл изо папы из воды, яблочная кислота, удовлетворяю истребованиям иЙР - 26, с содержанием 99,7% основного вещества, лимонная кислот* с содержанием 99,3% основного вещества.
Исследование тройных с ист см проводили изотермическим методом.
Для изотермы кальция глю ко пат - кальция лактат - вода определение состаЕ--растворок и донных фаз проводили ти триметр нческим методом с помощью Трилок^ Е. Так как оба компонента титруются одинаково, то расчет кшкдот из них проводили путем решения системы у равнений с двумя неизвестными. Пс полученным данным была построена изотерма растворимости, представленная щ рисунке 3.
Рисунок 3 - Изотерма растворимости в системе кальция глюконат (А) - кальцин лактат (В) - вода (С) при 22"С
Как видно из рисунка, изотерма растворимости имеет несколько ветвей Ветвь аб показывает снижение растворимости кальция глюконата при увеличении концентрации кальция лактата. Затем наблюдается повышение растворимости кальция глюконата по ветви бв до точки в (эвтоническая точка в) Небольшой участок вг показывает незначительное снижение концентрации кальция глюконата при увеличении концентрации кальция лактата. Ветвь гд показывает растворимость кальция лактата при изменении концентрации кальция глюконата. Наличие двух звтонических точек на изотерме растворимости в системе (в и г) позволяет предположить, что в системе происходит межмолекулярное взаимодействие с образованием двойной соли Двойная соль была получена в кристаллическом виде, определены ее основные характеристики. Состав соли соответствует молярному соотношению кальция глюконат - кальция лактат 1 1 растворимость соли равна 19,53 г на 100 мл воды.
Для изотермы кальция глюконат - яблочная кислота - вода определение состава растворов и донных фаз проводили титриметрическим методом с помощью Трилона Б и алкалиметрическим методом с помощью раствора натрия гидрокевда. По полученным данным была построена изотерма растворимости, представленная на рисунке 4
Рисунок 4 - Изотерма растворимости системы кальция глюконат - яблочная кислота
- вода
Кальция глюконат %
Ю 20 ЗО АО 50 О^вО
70 ВО ЭО ЮО Яблочная кислота %
Изотерма растворимости в данной тройной системе имеет четыре ветЕ Первая ветвь от точки А до точки В показывает резкое увеличение растворимое кальция глюконата от 3,25% до 13,5% при добавлении яблочной кислоты количестве 2% Вторая ветвь ВЕ] показывает рост растворимости кальц глюконата до 16% при увеличении количества яблочной кислоты до 14% В точке наряду с содержанием кальция глюконата в твердой фазе содержится кальция малг В этой точке содержание кальция глюконата и яблочной кислоты соответствует 16 и 14% соответственно Третья ветвь Е1Е2 соответствует образованию кальц] мапата Четвертая ветвь Е2С соответствует образованию фазы яблочной кислоты.
Для изотермы кальция глюконат - лимонная кислота - вода определен] состава растворов и донных фаз также проводили титриметрическим методом помощью Трилона Б и алкалиметрическим методом с помощью раствора натр) гидроксида По полученным данным была построена изотерма растворимост представленная на рисунке 5
Лимонная кислота, %
Рисунок 5 - Изотерма растворимости системы кальция глюконат - лимонная
кислота —вода
Изотерма растворимости в одной тройной системе имеет три ветви. Первая ветвь, от точки А до точки Б, показывает резкое увеличение растворимости кальция глюконата при добавлении лимонной кислоты в количестве 2-3% При этом растворимость кальция глюконата возрастает до 11% Возрастание растворимости кальция глюконата идет по второй ветви до концентрации 20%
Третья ветвь отвечает выделению лимонной кислоты Точка Е является эвтонической и характеризуется следующим составом раствора- кальция глюконат -20,2%, лимонная кислота -18,3%
Таким образом, нами показано, что в системе кальция глюконат - лимонная кислота - вода значительно повышается растворимость кальция глюконата Это может быть использовано для технологических целей в фармацевтической промышленности
Для определения возможности получения растворов кальция глюконата с высокими концентрациями в присутствии двух компонентов и описали области существования таких систем с помоптью уравнений регрессии
Были изучены две модели- кальция глюконат - кальция лактат - кислота яблочная, кальция глюконат - кальция лактаг — кальция аскорбат Первая модель взята нами как образец, содержащий две соли и кислоту, вторая модель - это образец, содержащий три соли.
Поиск оптимальных концентраций проводили методом математического планирования эксперимента По результатам определений каждого компонента строили матрицу плана факторного эксперимента, для первой модели она приведена в таблице 1
Были рассчитаны коэффициенты и получено следующее уравнение регрессии у = 9,68 + 0,325x1 + 1,455х2 - 0,0675х1х2- 0,0256 X!2 + 0,118 х22 Затем было осуществлено приведение уравнения к канонической форме-у = 9,26-0,0331 г,2 + 0,125 222
Оно позволило построить поверхность отклика, имеющую форму минимакса, обиц вид которого приведен на рисунке 6
Таблица 1 - Матрица плана факторного эксперимента модели кальция глюконат кальция лактат - яблочная кислота — вода
оп ыт XI х2 х,х2 Х|2 У *1У х2у Х1Х2у х22у
1 + + + 1/3 1/3 11,94 11,94 11,94 11,94 3,98 3,98
2 4- - - 1/3 1/3 8,96 8,96 -8,96 -8,96 3,00 3,00
3 - + - 1/3 1/3 11,25 -11,25 11,25 -11,25 3,75 3,75
4 - - + 1/3 1/3 8,00 -8,00 -8,00 8,00 2,66 2,66
5 0 + 0 -2/3 1/3 11,00 0 11,00 0 -7,33 3,17
6 0 - 0 -2/3 1/3 8,50 0 -8,5 0 -5,66 2,83
7 + 0 0 1/3 -2/3 9,00 9,00 0 0 3,00 -6,00
8 - 0 0 1/3 -2/3 8,70 -8,70 0 0 2,90 -5,80
9 0 0 0 -2/3 -2/3 9,80 0 0 0 -6,53 -6,53
£ 0 0 0 0 0 87,15 1,95 8,73 -0,27 -0,23 1,06
Примечание - верхний, нижний и основной уровни содержания обозначен как «+», соответствующий 0,4М растворам, «-».соответствующий 0,2М раствора?. «О», соответствующий 0,ЗМ растворам
Графическое изображение показывает, что в этой системе существует облает минимальной растворимости кальция глюконата, а увеличение концигграци других компонентов приводит к повышению растворимости кальция глюконата. Для второй модели матрица факторного плана представлена в таблице 2.
1г
Рисунок б - Загиеимость растворимости кальция пюконата от юнцентрации кальция лактата^О и яблочной кислоты (7,1)
Таблица 2 - Матрица факторного плана модели кальция глюконат - кальция лактат - кальция аскорбат - вода
011 ыт X: Х]Х2 Х1 1 У Х1У х2>' Х1Х2у хГу Х2~У
1 + + + 1/3 1/3 6,50 6,50 6,50 6,50 2,167 2,167
2 + - - 1/3 1/3 8,12 8,12 -8,12 -8,12 2,707 2,707
3 - + - 1/3 1/3 3,24 -3,24 3,24 -3,24 1,08 1,08
4 - - + 1/3 1/3 4,08 -4,08 -4,08 4,08 1,36 1,36
5 0 + 0 -2/3 1/3 4,00 0 4,00 0 -2,66 1,33
6 0 - 0 2/3 1/3 6,77 0 -6,77 0 -4,513 2,257
7 + 0 0 1/3 -2/3 7,70 7,70 0 0 2,507 -5,133
8 - 0 0 1/3 -2/3 6,30 -6,30 0 0 2,10 -4,20
9 0 0 0 2/3 -2/3 4,09 0 0 0 -2,72 -2,72
£ .. .. 0 0 0 0 0 50,8 8,7 -5,23 -0,78 2,088 -1,152
Уравнение регрессии и его каноническая форма имеют вид
у = 5 574 + 1.45x1 +0 872х2-0 195х,х2+ 0,232 х.2 - 0,128 х:2
у = 1,309 + 0,166 7,-0,061 Ъ2
Уравнения регрессии для двух моделей показывают, что коэффициенты регресси при X] и Хг имеют положительный знак и это указывает на то, что увеличет концентрации каждого компонента приводит к повышению растворимости кальци глюконата
Поверхность отклика также имеет форму минимакса (рисунок 8), их проекции г плоскость представляет собой гиперболу (рисунок 9)
Рисунок 8 - Зависимость растворимости кальния - люконата от концентрации
Данные, приведенные на рисунке 9, показывают необходимые количеств; одного или двух вспомогательных компонентов для получения растворов кальция глюконата определенной концентрации.
Были подготовлены модельные растворы, содержащие один вспомогательный компонент, в концентрациях 0,03, 0,05 и 0,1М, которые подверглись испытанию при различных температурных режимах -20°С, +5°С, +120°С при стерилизации
г,
кальция лактата и кальция аскорбата (/, и 22)
Рисунок 9 - Растворимость кальция глюконата при различных соотношениях кальция лактата (Zi) и яблочной кислоты (Z2)
Каждая серия растворов была разделена на четыре группы, по 10 ампул в каждой группе Первая группа была заморожена в морозильной камере при температуре минус 20 °С Вторая группа хранилась в холодильнике при температуре плюс 5 °С Третья группа хранилась при температуре 20-25 °С Четвертая группа подвергалась стерилизации при температуре 120 °С в течение 20, 60 и 100 минут Результаты проведенных испытаний отражены в таблице 3 Показано, что растворы кальция глюконата с лимонной, яблочной кислотами и кальция аскорбатом не выдерживают длительной стерилизации Раствор кальция глюконата с кальция лактатом выдерживает длительную стерилизацию и замораживание при - 20 СС
Установлено, что для получения стабильного 10% раствора кальция глюконат достаточно 10% кальция лактата от его массы. Поэтому нами рекомендован следующая пропись
Кальция глюконата 100,0 г
Кальция лактата 10,0 г
Воды для инъекций До 1000 мл
Таблица 3 — Влияние температурного режима на стабильность растворов кальци глюконата с различными стабилизирующими агентами
Раствор кальция глюконата
ч/ иМ СрсШСИВиНИС
при - 20°С
Хранение при + 5°С
Хранение при + 20 - 25°С
Стерилизация при 120 °С
с кальция
После
получен прозрачный раствор
Прозрачный рас1иСр в течении 2-х лет
Прозрачный
течении 2-х лет
Раствор остается
100 минут
с кальция аскорбатом
После размораживания остается осадок
После 2-х месяцев появляется осадок
Прозрачный раствор в течении 2-х лет
Раствор приобретает желтую окраску через 20 минут
с кислотой лимонной
После размораживания получен прозрачный раствор
Прозрачный
раствор в течении 2-х лет
Прозрачный раствор в течении 2-х лет
Выпадает осадок в течение 20 минут
с кислогои яблочной
После размораживания получен прозрачный раствор
После 2-х месяцев появляется осадок
Прозрачный раствор в течении 2-х лет
Раствор приобретает желтую окраску через 40 минут
Полученный стабилизированный раствор выдержал испытания по всем показателям и оказался устойчивым при всех температурных режимах Была определена его острая
токсичность, по результатам исследований лекарственный препарат отнесли к малотоксичным соединениям
Идентификацию лекарственного препарата предлагается проводить по известным реакциям на ион кальция, глюконат- и лактат-ион, предлагаемых ГФ X и XI изданий
Количественное определение предлагается проводить методом комплексонометрии по общему содержанию иона кальция в лекарственном препарате
На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что раствор препарата стабилен в течение 2-х лет при температуре хранения не ниже 4-5°С
Основные выводы.
1 Изучено влияние лимонной, яблочной, молочной, аскорбиновой, глюкоповой, янтарной, глютаминовой кислот на растворимость кальция глюконат и установлено, что наибольшее воздействие оказывают лимонная и яблочная кислоты
2 Установлено, что растворимость кальция глюконата возрастает до 9,35% и 11,5% в присутствии кальция аскорбата и кальция лакгата
3 Построены изотермы растворимости тройных систем кальция глюконат - кальция лактат - вода, кальция глюконат - яблочная кислота - вода, кальция глюконат - лимонная кислота - вода и установлены пределы растворимости кальция глюконата в этих системах
4 Методом математического планирования эксперимента найдена зависимость растворимости кальция глюконата от количества вспомогательных веществ, которая описывается уравнениями регрессии 2-ой степени
5 Показано, что вспомогательные вещества обеспечивают стабильность растворов кальция глюконата высоких концентраций за счет межмолекул чрного взаимодействия
6 Получена двойная соль кальция глюконата и кальция лактата и изуч> ее состав Растворимость двойной соли составляет в среднем 19,53 на 100 мл воды
7. Показано, что растворы молочной, яблочной, лимонной
аскорбиновой кислоты не выдерживают термической стерилизащ при температуре +120°С
о Доказана возможность получения устойчивого раствора кальщ
глюконата путем добавления 10% кальция лактата от массы кальщ глюконата
9 Определена острая токсичность 10% раствора кальция глюконата присутствии кальция лактата и показано, что данная лекарственнг форма по токсичности относится к малотоксичным веществам
10 На основании проведенных исследований разработан проект ФСП н препарат «Кальция глюконата раствор для инъекций 10 ° стабилизированный»
Список опубликованных работ по теме диссертации
1 Изучение влияния лимонной и яблочной кислот на растворимость кальция глюконата / Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции сб науч тр - Пятигорск ГФА, 2006 -вып 61 - С 285-287 (Соавт Л Б Губанова)
2 Изучение влияния яблочной кислоты на растворимость кальция глюконата / Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии -2006 - №1 -С 31-33 (Соавт ЕН Вергейчик, Л Б. Губанова)
3 Изучение растворимости кальция глюконата в растворе аскорбиновой кислоты/ Актуальные вопросы современной медицины материалы июювой науч конф студентов и молодых ученых (63, 20 апр 2006, Хабаровск) - Хабаровск. Изд-во ДВГМУ, 2006 - С 99-100
4 Оптимизация состава раствора кальция глюконата методом математического планирования эксперимента / Вестник Воронежского гос ун-та (ВГУ) Серия Химия Биология Фармация. - 2006 - № 2 -С.83-85 (Соавт Е H Вергейчик)
5. Изучение растворимости кальция глюконата в тройной системе кальция глюконат - кальция лактат - вода / Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии - 2007 - №2 - С. 16-18 (Соавт Е Н. Вергейчик)
6 Криоскопическое изучение двухкомпонентных растворов, содержащих 10% раствор кальция глюконата / Медико-социальная экология личности состояние и перспективы материалы междунар конф , (5, 6 -7 апр 2007, Минск) - Минск. Издат центр БГУ, 2007 - С 261-264 (Соавт Е H Вергейчик)
7 Использование метода математического планирования эксперимента для оптимизации состава 10%-го раствора кальция глюконата / Здравоохранение Дальнего Востока - 2007 - № 2 - С 24-28 (Соавт Е H Вергейчик)
Рыкунова Ирина Петровна
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ КИСЛОТ И СОЛЕЙ НА РАСТВОРИМОСТЬ КАЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТА И РАЗРАБОТКА ЕГО СТАБИЛЬНОГО 10% РАСТВОРА
15 00 02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Подписано к печати 03 О 7 ¿РР^Формат бумаги 60x84 1/16 Бумага книжно-журнальная Печать ротапринтная Уел печ л 1,0. Тираж 100 экз Заказ №
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (357532, Ставропольский край, г Пятигорск, пр Калинина, 11)
Оглавление диссертации Рыкунова, Ирина Петровна :: 2007 :: Москва
Введение.
Глава 1 Характеристика кальция глюконата и возможность стабилизации его растворов (обзор литературы)
1.1 Кальция глюконат как лекарственное средство.
1.2 Характеристика кальция глюконата.
1.3 Методы качественного и количественного анализа кальция глюконата.
1.4 Краткая характеристика пересыщенных растворов.
1.5 Пути стабилизации растворов.
Выводы по главе
Экспериментальная часть
Глава 2 Изучение влияния некоторых карбоновых кислот и кальциевых солей карбоновых кислот на растворимость кальция глюконата.
2.1 Определение константы диссоциации глюконовой кислоты.
2.2 Влияние глюконовой кислоты на растворимость кальция глюконата.
2.3 Влияние янтарной кислоты на растворимость кальция глюконата.
2.4 Влияние молочной кислоты на растворимость кальция глюконата.
2.5 Влияние глютаминовой кислоты на растворимость кальция глюконата.
2.6 Влияние аскорбиновой кислоты на растворимость кальция глюконата.
2.7 Влияние лимонной кислоты на растворимость кальция глюконата.
2.8 Влияние яблочной кислоты на растворимость кальция глюконата.
2.9 Влияние кальция аскорбата на растворимость кальция глюконата.
2.10 Влияние кальция лактата на растворимость кальция глюконата.
Выводы по главе 2.i.
Глава 3 Изучение растворимости кальция глюконата в различных системах с помощью изотерм растворимости и методом математического планирования эксперимента.
3.1 Изотерма растворимости в системе кальция глюконат - кальция лактат - вода.
3.2 Изотерма растворимости в системе кальция глюконат - яблочная кислота - вода.
3.3 Изотерма растворимости в системе кальция глюконат - лимонная кислота - вода.
3.4 Изучение раствора кальция глюконат - кальция лактат яблочная кислота - вода.
3.5 Изучение раствора кальция глюконат - кальция лактат - кальция аскорбат - вода.
Выводы по главе 3.
Глава 4 Обоснование состава, стандартизация и определение острой токсичности лекарственного средства - кальция глюконата раствор для инъекций 10%, стабилизированный.
4.1 Изучение влияния температуры хранения на стабильность растворов кальция глюконата в присутствии кислот и солей.
4.2 Изучение реакции кальция глюконата с лимонной кислотой.
4.3 Изучение взаимодействия кальция глюконата с кальция лактатом.
4.4 Состав и анализ препарата «Кальция глюконата раствор для инъекций 10% стабилизированный.
4.5 Определение острой токсичности кальция глюконата, стабилизированного кальция лактатом.
Выводы по главе 4.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Рыкунова, Ирина Петровна, автореферат
Актуальность темы. Соли кальция являются неотъемлемым элементом тканей и жидкостей организма. Их недостаток приводит к ряду заболеваний. Соли кальция довольно долго и успешно используются как лекарственные и лечебно-профилактические препараты в случае дефицита кальция: при тетании, беременности, кормлении грудью, переломах, длительной иммобилизации больных, вегетативных расстройствах, аллергических заболеваниях, кровотечениях, воспалительных процессах. Одной из наиболее эффективных солей кальция является глюконат.
Существуют различные формы выпуска кальция глюконата: порошок, таблетки по 0,5 г; 10% раствор для инъекций в ампулах по 10 мл; для детей выпускаются таблетки по 0,25 г с добавлением какао и 5% раствор с фруктовым сиропом. Также разработана новая лекарственная форма - мазь, применяемая как лечебно-профилактический препарат. Из всех выпускаемых лекарственных форм наиболее эффективной является раствор кальция глюконата 10% для инъекций.
Однако 10% раствор кальция глюконата является нестабильным. Это связано с тем, что растворимость кальция глюконата в воде составляет около 3%. И, таким образом, 10% раствор является пересыщенным. Пересыщенный раствор является метастабильным, при внесении затравки или перемешивании возможно самопроизвольное выделение пересыщающего компонента. Это приводит к помутнению раствора, т.е. снижению качества раствора кальция глюконата. Для раствора кальция глюконата характерно и то, что при низкой температуре он также дает осадок. Это создает проблему при его транспортировке в зимнее время. Для более широкого применения раствора кальция глюконата необходимо решить вопрос о повышении устойчивости его пересыщенного 10 % раствора.
В настоящее время нет единого подхода к стабилизации пересыщенных растворов. Возможные пути повышения стабильности таких растворов сводятся к добавлению веществ, повышающих вязкость системы. Это добавление других растворителей, в частности, гликолей или коллоидных растворов полимеров. Такой путь не всегда приемлем в фармацевтической практике.
В то же время предпосылки для поиска путей стабилизации таких растворов имеются. В настоящее время в литературе встречаются сведения о двойных и тройных системах, в которых содержание одного или всех компонентов может превышать их растворимость. Такие примеры встречаются в разных областях химии, в том числе и в фармацевтической. В частности, кофеин, растворяющийся в воде в количестве 1%, в растворе бензоата натрия может растворяться до 8%. Можно привести и ряд других примеров. Что касается кальция глюконата, то его растворимость в различных системах не исследована. На наш взгляд, исследование растворимости кальция глюконата в двойных и тройных системах позволит выявить пути решения задачи получения его устойчивого 10% раствора. Решение этого вопроса будет иметь практическое значение для фармацевтической промышленности. Поэтому исследование стабильности раствора кальция глюконата в различных системах и разработка путей стабилизации является актуальной задачей для фармацевтической науки и практики.
Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является изучение влияния различных факторов на стабильность пересыщенного 10 % раствора кальция глюконата и оптимизации его состава.
Достижение поставленной цели в нашей работе стало возможным путем решения следующих задач:
- исследовать влияние органических кислот на растворимость кальция глюконата;
- исследовать влияния кальциевых солей органических кислот на растворимость кальция глюконата;
- изучить совместное влияние органических кислот и кальциевых солей органических кислот на растворимость кальция глюконата;
- найти оптимальные значения вспомогательных веществ для получения растворов с кальция глюконатом методом математического планирования эксперимента;
- оптимизировать состав устойчивого раствора кальция глюконата;
- провести определение острой токсичности полученного раствора кальция глюконата;
- разработать проект ФСП на стабилизированный раствор кальция глюконата. В ходе выполнения работы возникли две новые задачи:
- изучить реакцию взаимодействия кальция глюконата с лимонной кислотой;
- изучить двойное соединение кальция глюконата с кальция лактатом.
Научная новизна. Впервые изучено влияние органических кислот и их солей на растворимость кальция глюконата и установлена возможность ее повышения. Показано, что в присутствии яблочной, молочной, лимонной кислот растворимость кальция глюконата возрастает до 9,80%, 14,8% и 16 % соответственно. При этом установлено, что константа диссоциации кислот не влияет на растворимость кальция глюконата. Изучено влияние кальциевых солей молочной и аскорбиновой кислот и показано, что в их присутствии растворимость кальция глюконата возрастает до 11,5 и 9,35% соответственно.
Методом математического планирования эксперимента и путем построения изотерм растворимости найдены пределы растворимости кальция глюконата в трехи четырехкомпонентных системах. Криоскопические исследования показали, что повышение растворимости кальция глюконата достигается за счет межмолекулярного взаимодействия. Такое взаимодействие показано на примере образования двойной соли кальция глюконат - кальция лактат, которая выделена в кристаллическом виде. Изучена острая токсичность полученной двойной соли, по результатам которой ее отнесли к малотоксичным соединениям.
На основании проведенных исследований показана возможность получения стабильного 10 % раствора кальция глюконата. Подана заявка на патент РФ (регистрационный № 2007110013).
Практическая значимость исследования заключается в обосновании и разработке состава стабильного 10% раствора кальция глюконата. Для получения устойчивого при хранении раствора использован доступный препарат - кальция лактат, в количестве 10% от массы кальция глюконата. Проведенные исследования показали, что раствор кальция глюконата, полученный с добавлением кальция лактата не дает осадка при пониженной температуре. Это позволяет исключить особые условия транспортировки и хранения.
Результаты экспериментальных исследований использованы в разработке нормативной документации на данный лекарственный препарат.
При изучении острой токсичности установлено, что лекарственный препарат «Кальция глюконата раствор для инъекций 10%, стабилизированный» относится к классу малотоксичных веществ.
Внедрение результатов исследования в практику. На основании результатов исследования разработан проект ФСП и пояснительная записка на лекарственный препарат «Кальция глюконата раствор для инъекций 10%, стабилизированный». Проект ФСП апробирован на ООО «Завод Медсинтез», г. Новоуральск.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПятГФА (номер государственной регистрации 01.2.00101060) в рамках проблемы «Фармация» секция № 38 Ученого совета Министерства здравоохранения и социального развития России.
Апробация и публикация результатов исследования. Фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на 62, 63 и 64 научных конференциях молодых ученых «Актуальные вопросы медицины» (г. Хабаровск, 2005, 2006, 2007 гг).
По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, 32 рисунка, состоит из «Введения», «Обзора литературы», 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 129 источника, в том числе 34 иностранных, приложения.
В первой главе диссертации обобщены данные литературы о методах анализа, используемых для качественного и количественного определения, применении в медицинской практике и фармакологическом действии кальция глюконата. Также дан краткий обзор по материалам, касающимся пересыщенных растворов.
Вторая глава посвящена исследованию влияния некоторых органических кислот на растворимость кальция глюконата и приведены результаты определения растворимости кальция глюконата в присутствии солей кальция: кальция аскорбата и кальция лактата.
Третья глава включает результаты изучения тройных систем: кальция глюконат
- яблочная кислота - вода, кальция глюконат - лимонная кислота - вода, кальция глюконат - кальция лактат - вода. При их изучении был использован метод построения изотерм растворимости по Скрейнемакерсу. Предложен и обоснован методом математического планирования эксперимента состав лекарственной формы.
В четвертой главе рассмотрено получение и свойства двойной соли кальция глюконат
- кальция лактат. Предложены методики качественного и количественного определения компонентов стабилизированного раствора. Также она содержит результаты определения острой токсичности препарата «Кальция глюконата раствор для инъекций 10%, стабилизированный».
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение влияния кислот и солей на растворимость кальция глюконата и разработка его стабильного 10%-ного раствора"
Общие выводы.
1. Изучено влияние лимонной, яблочной, молочной, аскорбиновой, глюконовой, янтарной, глютаминовой кислот на растворимость кальция глюконата и установлено, что' наибольшее воздействие оказывают лимонная и яблочная кислоты.
2. Установлено, что растворимость кальция глюконата возрастает до 9,35% и 11,5% в присутствии кальция аскорбата и кальция лактата.
3. Построены изотермы растворимости тройных систем кальция глюконат - кальция лактат — вода, кальция глюконат — яблочная кислота - вода, кальция глюконат - лимонная кислота - вода и установлены пределы растворимости кальция глюконата в этих системах.
4. Методом математического планирования эксперимента найдена зависимость растворимости кальция глюконата от количества вспомогательных веществ, которая описывается уравнениями регрессии 2-ой степени.
5. Показано, что вспомогательные вещества обеспечивают стабильность растворов кальция глюконата высоких концентраций за счет межмолекулярного взаимодействия.
6. Получена двойная соль кальция глюконата и кальция лактата и изучен ее состав. Растворимость двойной соли составляет в среднем 19,53 г на 100 мл воды.
7. Показано, что растворы молочной, яблочной, лимонной и аскорбиновой кислоты не выдерживают термической стерилизации при температуре +120°С.
8. Доказана возможность получения устойчивого раствора кальция глюконата путем добавления 10% кальция лактата от массы кальция глюконата.
9. Определена острая токсичность 10% раствора кальция глюконата в присутствии кальция лактата и показано, что данная лекарственная форма по токсичности относится к малотоксичным веществам.
10. На основании проведенных исследований разработан проект ФСП на препарат «Кальция глюконата раствор для инъекций 10 % стабилизированный».
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2007 года, Рыкунова, Ирина Петровна
1. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований / А.Альберт, Е. Сержент. М.; Д.: Химия, 1964. -180с.
2. Арнаудов, Георги Д. Лекарственная терапия / Георги Д. Арнаудов. 2-е изд., перераб. и доп. - София: Медицина и физкультура, 1975. - 496с.
3. Ахумов, Е.И. Исследование пересыщенных водных растворов солей / Е.И. Ахумов. Л.: Госхимиздат, 1967. - 128с.
4. Бакли, Г. Рост кристаллов / Г. Бакли; под ред. О.М. Аншельса М.: Гостехиздат, 1954. - 406 с.
5. Бауман, В.К. Всасывание кальция в тонком кишечнике / В.К. Бауман // Регуляция фосфорно-кальциевого обмена в норме и патологии: сб. науч.ст. -Рига, 1987.-С. 5-32.
6. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации/ В.Г. Беликов, В.Д. Пономарев, Н.И. Коковкин-Щербак. М.: Медицина, 1973. - 232с.
7. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: в 2ч.: 4.1. Общая фармацевтическая химия; ч.2. Специальная фармацевтическая химия: учеб. для вузов /В.Г. Беликов 3-е изд., перераб. и доп. - Пятигорск: ПГФА, 2003. - 720с.
8. Бергман, А.Г. Физико-химические основы изучения и использования соляных месторождений хлорид-сульфатного типа / А.Г. Бергман, Н.П. Лужная. М.: АН СССР, 1951.-231с.
9. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим.-фармац. журн. 2003. - Т.37, №3. - С.32-34.
10. Ю.Большаков, Г.Ф. Инфракрасные спектры и рентгенограммы гетероорганических соединений / Г.Ф. Большаков, Е.А. Глебовская, З.Г. Каплан. Л.: Химия, 1967. - 168с.
11. Большая медицинская энциклопедия: в 30 т. — 3-е изд. М.: Сов. энциклопедия, 1979. - Т. 10. - С. 46-51.
12. Влияние твердых дисперсий на растворимость лекарственных веществ / В.А. Попков, В.Ю. и др. // Фармация. 2004. - № 1. - С. 17-21
13. Геллер, Л.И. Влияние глюконата кальция на функцию поджелудочной железы при хроническом панкреатите / Л.И. Геллер, М.М. Понико // Сов. медицина. -1989.-№11-С. 84-86.
14. Гипертензивная активность плазмы крови крыс линии WKY, содержащихся в условиях дефицита кальция в питьевой воде / С.К. Чурина и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999. - № 2. - С. 137-138.
15. Горнбейн, Е.Я. Исследование комплексообразования в растворах тройных систем методом криоскопии/ Горнбейн Е.Я. // Журн. общ. химии. 1954. -Т.24, №9. - С. 1507-1512.
16. Государственная фармакопея СССР: в 2 вып. 11-е изд., доп. — М.: Медицина, 1987. - Вып. 1. - 336 е.; Вып.2. - 398 с.
17. Гурьянова, Е.Н. Донорно-акцепторная связь / Е.Н. Гурьянова, И.П. Гольдштейн, И.П. Ромм. М.: Химия, 1973. - 400с.
18. Диогенов, Г.Г. О характере взаимодействия солей в тройных взаимных системах / Г.Г. Диогенов // Журн. неорг. химии. 1994. - Т. 39, № 6. - С. 10231031.
19. Заявка 1268638 Япония, МКИ А61 К 33/06, А 23 L 1/304. Водный раствор кальция / Курода Кадзуфуми, Курихара Цунэмити; Ниссуй сэйяку (Япония) -№ 63-97540; заявл. 20.04.88; опубл. 26.10.89 // Кокай токкё кохо. Сер. 3(2). -1989. -№88. С.243-246. -Яп.
20. Золотов, Ю.А. Человек в квартире и офисе: экологические и химико-аналитические проблемы / Ю.А. Золотов // Журн. аналит. химии. 1998. -Т.53, № 10.-С.1013.
21. Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств. РД 42-501-98 / МЗ СССР М., 1983. - 13с.
22. Кальция глюконат фармакоп. ст. // Государственная фармакопея СССР. -10-е изд./ М-во здравоохранения СССР. М.: Медицина, 1968. - С. 150.
23. Кидяров, Б.И. Влияние перегрева на кинетику зародышеобразования в водных растворах солей калия / Б.И. Кидяров, О.В. Дроздова // Журн. физ. химии. 1992. - Т.66, № 12. - С.3119-3123.
24. Кидяров, Б.И. Системное исследование кинетики образования кристаллов из растворов солей натрия / Б.И. Кидяров // Сиб. хим. журн. 1993. - № 2. - С. 514.
25. Кислота аскорбиновая фармакоп. ст. //Государственная фармакопея СССР. -10-е изд./ М-во здравоохранения СССР. М.: Медицина, 1968. - С.43.
26. Кислота глютаминовая фармакоп. ст. //Государственная фармакопея СССР. 10-е изд./ М-во здравоохранения СССР. - М.: Медицина, 1968. - С.52.
27. Корниенко, М.Ф. Разработка, исследование и технологическое обоснование оптимальных лекарственных форм для кальция глюконата: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01/ Корниенко Марина Федоровна. Пятигорск, 1999.-21с.
28. Крестов, Г.А. От кристалла к раствору / Г.А. Крестов, В.А. Кобенин. М.: Химия, 1977.-С. 55-85.
29. Крешков, А.П. Основы аналитической химии: в 2-х т./ А.П. Крешков. 4-е изд. Перераб. -М.: Химия, 1976. - Т. 1. - 472 с.
30. Крешков, А.П. Основы аналитической химии: в 2-х т./ А.П. Крешков. М.: Химия, 1976. -Т. 2. - С.302-311.
31. Кристаллизация веществ из растворов. / Б.И. Кидяров, О.В. Дроздова // Всесоюзн. конф. по росту кристаллов (7; 1988; Москва): расширен, тез. докл. -М.: Наука, 1988. Т.2. - С.39-40.
32. Ксезенко, В.И. Теоретические основы переработки галургического сырья / В.И. Ксезенко. М.; 1982. - 201с.
33. Кузнецов, В.Д. Кристаллы и кристаллизация / В.Д. Кузнецов. М.: Гостехиздат, 1953. - 172с.
34. Кузнецов, В.Д. Поверхностная энергия твердых тел / В.Д. Кузнецов. М.: Гостехиздат, 1954. - 154с.
35. Левицкий, Д.О. Кальций и биологические мембраны: учеб. пособие / Д.О. Левицкий; под ред. А.А. Болдырева. М.: Высш. шк., 1990. - 124с.
36. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии/ Ю.Ю. Лурье М.: Госкомиздат, 1975.-288с.
37. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. / М.Д. Машковский 15-е изд. перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2005. - 689с.
38. Механизмы повышения АД при дефиците экзогенного кальция / С.К. Чурина, и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - № 5. - С. 476-477.
39. Моисеев, С.В. Эффективен ли кальций при остеопорозе у женщин? / С.В. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 1997. - № 1. - С. 77-79.
40. НД 42-534-89. Фосфобион инъекцийонный раствор. Утв. МЗ СССР. -М.,1989. -9с.
41. Общая химия. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов / Ю.А. Ершов и др.. -М.: Выс. шк., 1993. С.252.
42. Пиридоксальфосфат 0,005 г и 0,01 г для инъекций: фармакоп. ст. 42-2691-89 -Утв. МЗ СССР 28.11.89.-М., 1989.- Юс.
43. Пируев, М.И. Особенности сольватации и аномалии объемных свойств некоторых растворов/ М.И. Пируев // Сольватационные процессы в растворах: межвузовский сб. науч тр. Иваново, 1985. - С. 35-36.
44. Пономарев, В.Д. Аналитическая химия: учеб. в 2-х т. / В.Д. Пономарев. М.: Высш. шк., 1982. - Т. 1. - 288с.
45. Применение кальция глюконата в патогенетической терапии сальмонеллеза / А.Г. Фролов и др. // Сов. медицина. 1981. - № 8 - С. 117-118.
46. Проценко, П.П. Изотермы растворимости систем NaN02 KN02 - Н20, NaN02 -Ba(N02)2 - Н20, KN02 - Ba(N02)2- H20 при 25 и 50 °С / П.П. Проценко, О.Н. Шокина // Журн. неорг. химии. - 1962. - Т. 7, вып. 6. - С. 1424-1426.
47. Равновесие в растворах / Ф. Хартли и др.; под. ред. О.М. Петрухина. М.: Мир, 1983. - 360с.
48. Развитие физической химии в СССР / под ред. Я.И. Герасимова. М.: Наука, 1967.-С. 177-222.
49. Раствор кальция глюконата 10% для инъекций: фармакоп. ст. 42-3138-95. Утв. МЗРФ 16.06.1995.-М., 1995.-Юс.
50. Раствор натрия йодида с йодом-131 без носителей (натрия йодид 131): фармакоп. ст. 42-2679-89. Утв. МЗ СССР 09.02.1989. - М., 1989. - 7с.
51. Раствор поливинипирролидона 15% для инъекций: фармакоп. ст. 42-1743-87.-Утв. МЗ СССР 29.12. 1989.-М., 1989.-7с.
52. Раствор пирацетама 20% для инъекций: фармакоп. ст. 42-2004-94 Утв. МЗ РФ 27.12.1994.-М., 1994.-5с.
53. Раствор фосфадена 2% для инъекций: фармакоп. ст. 42-1453-84. Утв. МЗ СССР 1989.-448с. 25.07.1984.-М., 1984.-7с.
54. Раствор флюрената 10% для инъекций: фармакоп. ст. 42-1707-87. Утв. МЗ СССР 28.04.1987.-М., 1987.-5с.
55. Рашкович, Л.Н. Скоростное выращивание из раствора крупных кристаллов для нелинейной оптики / Л.Н. Рашкович // Вестн. АН СССР. 1984. - №9. - С. 15-19.
56. Рашкович, Л.Н. Устойчивость пересыщенных растворов / Л.Н. Рашкович // Соровский образоват. журн. 1996. - № 3. - С.5-7.
57. Регистр лекарственных средств России (РЛС). 5-е изд. - М.: Ремако,• 1997/1998.-С.288.
58. Реестр лекарственных средств России. -М.: Союзфармация, 1993. С. 452-453.
59. Россоти, Ф. Определение констант устойчивости и других констант равновесия в растворах / Ф. Россоти, X. Россоти. -М.: Мир, 1965. 410с.
60. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко. — М.: Медицина, 2000. — 398с.
61. Румянцев, А.В. Образование новой двойной соли NaCl • CdS04 5Н20 в системе 2 NaCl + CdS04 = Na2S04 + CdCl2 + H20 / А.В. Румянцев, Н.А. Чарыков // Журн. неорг. химии. - 1989. - Т.34, вып. 12. - С.3174 - 3177.
62. Самойлов, О.Я. Структура водных растворов электронов и гидратация ионов / О.Я. Самойлов. М.: Изд-во АН СССР, 1957. - 182с.
63. Семенченко, В.К. Физическая теория растворов / В.К. Семенченко. -М.; Л.,1941. С.282-287, 295-296.
64. Сенов, П.Л. Курс фармацевтической химии / П.Л. Сенов. М.: Медгиз, 1952. - 596с.
65. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии: Руководство / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. М.: Всерос. науч. центр по безопасности биологически активных веществ, 2000. - 352с.
66. Справочник химика: в 6 т. 2-е изд., перераб. и доп. - М.;Л.: Химия, 1967. - Т.6. - С. 854-855.
67. Стромберг, А.Г. Физическая химия / А.Г. Стромберг, Д.П. Семченко. -М.: Высш. шк.,1999. С. 199-200, 208-209.
68. Субстанция кальция глюконата: фармакоп. ст. 42-3019-94. Утв. МЗ РФ. -М., 1994.-5с.
69. Теплофизические процессы при кристаллизации веществ / Б.И. Кидяров и др.. Новосибирск: ИТ СО АИ СССР, 1987. - С.55-67.
70. Технология и стандартизация лекарств : сб. науч. тр. / под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А. Конева. Харьков: Рирег, 1996. - 776с.
71. Технология лекарственных форм: учеб. в 2-х т. / под ред. Л.И. Ивановой. М.: Медицина, 1991. - Т.2. - 544с.
72. Туркевич, М.М. Фармацевтична х1м1я: учеб. пособие / М.М. Туркевич. Киев: Вища шк., 1973. - С.60.
73. Участие кальциевой и фосфоинозитидной систем внутриклеточной регуляции в адаптации нейронов срезов обонятельной коры мозга к гипоксии in vitro / Е.И. Тюлькова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1988. - № 3. - С. 259-262.
74. Фишер, В.М. Исследование над пересыщенными растворами солей / В.М. Фишер. Рига, 1913. - 352с.
75. Френкель, Я.И. Кинетическая теория жидкостей / Я.И. Френкель. — М-Л.: Изд-во А.Н.СССР, 1945. 421с.
76. Халдояниди, К.А. Фазовые диаграммы гетерогенных систем с трансформациями / К.А. Халдояниди; под ред. Ф.А. Кузнецова. -Новосибирск: ИНХ СО РАН, 2004. 382с.
77. Хамский, Е.В. Кристаллизация из растворов / Е.В. Хамский. Л.: Наука, 1967. -С. 1-150.
78. Хамский, Е.В. Пересыщенные растворы / Е.В. Хамский. Л.: Наука, 1975. -100с.
79. Хамский, Е.В. Кристаллизация в химической промышленности / Е.В. Хамский. М.: Химия, 1979. - 343с.
80. Харитонов, Ю.Я. Аналитическая химия (аналитика): в 2 кн. / Ю.Я. Харитонов: учеб. для вузов. М.: Высш. шк., 2001. - Т.1. - 615с., ил.
81. Чернов, А.А. Процессы кристаллизации / А.А. Чернов // Современная кристаллография. М.: Наука, 1980. - Т. 3. — С.5-232.
82. Шестинатриевая соль диэтилентриаминпентаметилфосфоновой кислоты лиофилизированная 0,9г для инъекций (б-Na соль ДТПФ): фармакоп. ст. . 423082-94. Утв. МЗ РФ 27.12.1994. - М., 1994. - 5с.
83. Штейнберг, Ю.Г. Ампулирование 10% раствора кальция глюконата / Ю.Г. Штейнберг, А.А. Липшиц // Мед. пром-сть. 1950. - № 6. - С. 23-24.
84. Якимов, М.А. Изотерма растворимости системы 1Ю2(МЭз)2 Ве(МЭз)2 - Н20 при 0 и 25 0 / М.А. Якимов, Н.Ф. Носова, В.А. Гришин // Журн. неорг. химии. - 1961. - № 4.-С. 208-211.
85. British Pharmacopoeia 2007 / Monograph: Calcium gluconat. Электронный ресурс. Электронный оптический диск (CD ROM). - (электронная книга). -British Pharmacopoeia 2007.
86. Calcium Supplementation and Increases in Bone Mineral Density in Children / C.C. Johnston et al.// Medipress. 1992. - Vol. 8, № 4. - P. 26.
87. Calcium Supplementation to Prevent Hypertensive Disorders of Pregnancy / J. M. Belizar et al.// Medipress. 1992. - Vol. 8, № 2. - P. 36.
88. Calcium Bioarailability and Iron Calcium Interaction in Orange Juice/ Mehansho et al.// J. of the Amer. College of Nutrition. - 1989. - Vol.8, №1. - P. 61-68.
89. Cellular calcium control mechanisms: Based upon a sump. Held in Lucerne, Switzerland, Supportend by an educational grant from Sguibb Europe, London 7-9 Febr., 1985. New York: Raren Press, 1986. - 149 p.
90. Cyclic nucleotides and calcium as mediators of cellular functions: prog, of the 5th Scand. Symp. oncyclic nucleotide reseatch organized by the dep. of biomed. sci 28 30 June, 1979 / ed by H. Vapaatalo, T. Metsaketela. - New York: Fiischer, 1980.-183p.
91. Extra Pharmacopea 25 / ed by Todd R.G. London: The Pharmaceutical Press, 1970.-P. 272-274.
92. Haronikova, K. Studium stability nimodipinu vinfuznych smesiach III / K. Haronikova, B.Kopecka, I. Bendikonc // Farm.Obz. 1994. - Vol. 63, № 1. - P.13-18.
93. Inertial Confinement Fusion, Quarterly Report. // Lawrence Livermore National Laboratory, 1994. Vol.5, № 1. - P.l.
94. Knabe, J. Jahrbuch der Pharmazeutischen Chemie / J. Knabe, H.-D. Holtje. -Stuttgart, 1999. 239c.
95. Kochanowski, B.A. Effect of Calcium Citrate Malate on Skeletal Development in Xoung, Growing Rats/ B.A. Kochanowski // Am. Institute of Nutrition. - №19. - 1990. - P. 35-36.
96. Polski, S. Chemia srodkow leczniczych / S. Polski Warszowa, 1967. -C.884-885.
97. Rashkovich, L. N. KDP Family Single Crystals / L. N. Rashkovich - Bristol; Philadelphia; New York: Adam Hilger, 1991. - 1 Юр.
98. Sirola, I. Precipitation of calcium gluconate from fermentation liquid by salting out with ethanol / I. Sirola, K. Gomericic, D. Gosac// Ind. Cryst.87: Proc. 10 Symp., Bechyne, Sept. 21 -25, 1987. -Praha, 1989. -P.519 - 522.
99. Urseubach, C.P. Stability of binary mixtures: Supersaturation limits of aqueous alkali halide solutios / C.P. Urseubach , G.N. Patey // J. Chem. Phys. -1994. 100, № 5. - P. 3827-3842.
100. United States Pharmacopoeia 23 Ed. The National Formulary 19, Rockwill, The United States Pharmacopeial Convention. - London: The Pharmaceutical Press, 1968.- P. 2262-2263.
101. United States Pharmacopoeia, XXVIII Rev. The National Formulary, XVIII Rev. New York, 2005. - P. 3547.
102. Wickham, C.A. Dietary Calcium, Physical Activity, and Risk of Hip Fracture: A Prospective study / C.A. Wickham, C. Walshk., C. Cooper // Medipress. 1990. - Vol. 6, № 1. - P. 36.
103. Пат. GB 1053912, МПК А61КЗЗ/06. Calcium solutions for injection. / A.B. Riker. (Великобритания) № 1030/65; заявл. 20.06.1964; опубл. 08.06.1965. // Изобретения стран мира (тематическая подборка). - М.,1969. - Вып. 002, № 7. -С.З.
104. Пат. JP 6192108, МПК А61К9/08. Calcium gluconate oral solution/ Yomoda Satoshi, Yoneda Yukari. (Япония) № 19921225; опубл. 12.07.1994. // Изобретения стран мира (тематическая подборка). - М.,1994. - Вып. 007, № 7. -С.З.
105. Пат. ЕР 0470259А1, МПК A23L 2/00. Low-calorie drinking composition. / Ryuichi Otsuka Seiyaku K. Imagireryo (Европа) № 91904321.6; заявл. 25.02.91.; опубл. 12.02.92. // Изобретения стран мира (тематическая подборка).- М.,1992. Вып. 006, № 1. - С.4.
106. Пат. WO 89/09604, МПК А61К 33/32. Dietari mineral sulfur supplement. / Driver, Dale (PCT) № 01332; заявл. 30.03.89.; опубл. 14.02.89. //Изобретения стран мира (тематическая подборка). - М.,1989. - Вып. 005, № 7. - С.49.