Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Значение хронобиологического фактора для психостимулирующего и адаптогенного действия лекарственных веществ

На правах рукописи

МАСТЯГИНА Ольга Александровна

ЗНАЧЕНИЕ ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКТОРА ДЛЯ ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩЕГО И АДАПТОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор

медицинских наук, профессор Арушанян Эдуард Вениаминович

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ, доктор

медицинских наук, профессор Воронина Татьяна Александровна

доктор биологических наук Иноземцев Анатолий Николаевич

Ведущая организация: Московская медицинская академия им.

И.М. Сеченова

Защита состоится «_»_2005 г. в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 001.024.01 в ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова РАМН по адресу: 125315, г. Москва, ул. Балтийская, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в Ученой части ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова РАМН по адресу: 125315, г. Москва, ул. Балтийская, 8.

Автореферат разослан « ¿0 » иЛОМи$ 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук Е.А. Вальдман

-Тазог 2Jff33£

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время для коррекции функциональных нарушений умственной деятельности широко используются адаптогены, психомоторные стимуляторы и психотонизирующие средства растительного происхождения. Опыт клинического применения подобных веществ показывает, что их специфическое действие отличается заметной нестабильностью во времени. Среди множества факторов, влияющих на эффект, важное значение имеют нормальные и патологически измененные биоритмы, на которые наслаивается лекарственный эффект и приобретает определенную ритмичность с периодами подъема и спада.

Изучением данной проблемы занимается новая, относительно молодая область медицины - хронофармакология. Ее достижения позволили индивидуализировать терапию, повысить ее эффективность при одновременном снижении дозировок и токсического действия препаратов (Арушанян Э.Б., 2000). Это определяет перспективы использования хронофармакологических подходов как при назначении, так и при оценке психофармакологической активности препаратов.

Фактор времени проанализирован в приложении ко многим веществам с психостимулирующими свойствами и определены перспективы использования такого подхода для оптимизации фармакотерапии (Арушанян Э.Б., 2003). Вместе с тем, особое внимание продолжает привлекать кофеин. Его широкая распространенность и, в то же время, далеко не всегда ожидаемый эффект, обосновывают применение хронобиологического подхода для обнаружения причин вариативности действия вещества. Мягкодействующие растительные адаптогены, которые стали незаслуженно игнорироваться клиницистами с приходом в практику более сильных психостимуляторов, могут оказаться более эффективными при применении с учетом хронофармакологических особенностей проявления их эффекта. Наряду с изученными веществами, традиционно применяемыми для оптимизации психической деятельности, важным представляется также уточнение сведений о хронофармакологии такого эффективного, но недостаточно исследованного хро-нобиотика, как эпифизарный гормон мелатонин. С одной стороны, он обладает хронотропной активностью, с другой - способностью улучшать познавательную деятельность (Арушанян Э.Б., 2004; Armstrong S. et al., 1982; Claustrat В. et al., 1990; Lieberman H.R. et al., 1988).

Активность психотропных средств может различаться у людей, принадлежащих к определенному хронотипу, варьировать у женщин и мужчин. Индивидуальная оценка ритмостаза людей позволила выявить существование лиц, заметно различающихся по характеру суточного периодизма (Доскин В.А., Лаврентьева Н.А., 1991; Gianotti F. et al., 2002; Home J.A., Ostberg О., 1976). Определены половые различия в складе личности и реакции на фармакологические вещества (Арушанян Э.Б., Боровкова Г.К., 1988; Forgie M.L., Stewart J., 1993; Godfroid I.O., 1999).

Таким образом, проведение хронофармакологической оценки препаратов с психостимулирующими и адаптогенными свойствами с учетом хронотипических особенностей и пола людей представляется получить но-

вые данные о хронобиологических особенностях некоторых психофизиологических процессов и открывает перспективы оптимизации фармакотерапии.

Тема работы является составной частью НИР кафедры фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии (номер Государственной регистрации 01200501765) и утверждена на заседании научно-координационного совета (протокол № 3 от 9 декабря 2004 г.).

Цель исследования: выявить особенности формирования фармакологического эффекта препаратов с психостимулирующими и адаптогенными свойствами (психостимулятора кофеина, растительного адаптогена настойки элеутерококка и эпифизарного гормона мелатонина) в зависимости от фазы суточного цикла, хро-нотипа и пола людей.

Задачи исследования:

1. Оценить объем различных видов кратковременной памяти, субъективное восприятие времени, тревожность, а также вариабельность сердечного ритма у молодых испытуемых в утреннее и вечернее время.

2. Установить особенности суточных колебаний указанных параметров у лиц утреннего и вечернего хронотипа, женского и мужского пола.

3. Изучить влияние веществ с психостимулирующим и адаптогенным действием (кофеин, настойка элеутерококка, гормон мелатонин), представляющих разные фармакологические группы, на объем зрительной и слуховой кратковременной памяти, субъективное восприятие времени, тревожность и вариабельность сердечного ритма. Выявить зависимость фармакологических сдвигов от фазы суточного цикла, хронотипической и половой принадлежности людей.

4. Оценить влияние тех же факторов на перестройку вариабельности сердечного ритма под действием лекарственных средств.

Научная новизна работы. Впервые у здоровых людей выполнено комплексное изучение психофизиологических процессов и вариабельности сердечного ритма. Выявлены их значительные флюктуации на протяжении дневного бодрствования. В вечернее время наряду с некоторым повышением объема памяти во всей группе установлено также понижение тревожности, ускорение «хода» внутренних часов и ограничение симпатикотонии.

Установлено, что лица раннего («жаворонки») и позднего («совы») типа работоспособности, женского и мужского пола обладают разными уровнями исследованных показателей и их суточными колебаниями. У «жаворонков» в утренние часы больше объем памяти и уровень симпатикотонии, ниже тревожность, ускорено восприятие времени, в отличие от «сов», демонстрировавших аналогичную картину в конце дня. Женщины, по сравнению с мужчинами, слабее запоминали, особенно утром. Тогда же их отличало замедленное восприятие времени, склонность к парасимпатикотонии и пониженный уровень тревоги.

Впервые методом кардиоинтервапограммы (КИГ) при учете таких переменных факторов, как время суток, хронотипическая и половая принадлежность

человека выявлена связь между параметрами КИГ и психофизиологическим статусом людей.

Впервые с хронобиологических позиций установлено, что на психотропной активности кофеина и элеутерококка существенно отражается время их назначения на протяжении дня. Кофеин повышал объем памяти (особенно зрительной), уровень тревожности и парасимпатический тонус, укорачивал индивидуальную минуту (ИМ) гораздо активнее вечером. Элеутерококк оптимизировал память (особенно слуховую), ускорял ИМ, снижал тревогу, повышая симпатико-тонию в большей степени утром.

Обнаружено заметное влияние хронотипической и половой принадлежности людей на выраженность фармакологического ответа. «Жаворонки» отчетливее реагировали улучшением мнестических функций и ускорением счета на кофеин и элеутерококк в конце дня. «Совы», напротив, оказались более чувствительными к веществам утром. Неодинаковая лекарственная реактивность в разное время суток зависела и от тендерных различий людей: у женщин выявлен более четкий ответ на психостимулятор и адаптоген в вечернее время, тогда как у мужчин - в утренние часы.

Впервые в исследованиях на людях описаны мнемотропные свойства у эпифизарного гормона мелатонина. Обнаружен оригинальный факт его отсроченного эффекта: через две недели после прекращения приемов повышение объема памяти и ускорение «хода» внутренних часов приобретало более выраженный характер.

Научно-практическая ценность работы. Полученные результаты позволяют дополнить информацию о хронобиологических особенностях некоторых психофизиологических процессов. Объем зрительной и слуховой кратковременной памяти, тревожность, индивидуальное восприятие времени и вариабельность сердечного ритма у здоровых людей нестационарны и обнаруживают колебания на протяжении светлого периода суток. Уровень этих параметров неодинаков у лиц утреннего и вечернего хронотипа, а также женского и мужского пола, что проявляется их противоположными сдвигами в начале и в конце дня. Изученные факторы необходимо учитывать при оценке данных психофизиологических исследований.

Обнаруженные особенности фармакологической активности кофеина, элеутерококка и мелатонина уточняют традиционные сведения об их фармакодина-мике, а учет хронобиологических и тендерных факторов позволяет наметить пути для их оптимального использования. Действие кофеина в целом оказывается более выражено вечером, а элеутерококка утром. Параллельное ограничение кофеином симпатикотонии, свидетельствующее об уменьшении напряжения адаптационных механизмов, по-видимому, может быть слагаемым его терапевтической активности.

У адаптогена элеутерококка показано существование активности, сопоставимой с действием кофеина. Повысить эффективность растительного препарата можно при учете времени суток, хронотипа и пола людей. В клинической практике это позволит в ряде случаев предпочесть элеутерококк более мощным, но и

менее безопасным традиционным психостимуляторам. Некоторое улучшение памяти мелатонином и оптимизация субъективного восприятия времени может свидетельствовать о наличии у него активирующего компонента, характерного для ноотропов. Это дает основание рекомендовать низкие дозы мелатонина для комплексной коррекции психоэмоциональных и вегетативных сдвигов и у клинически здоровых людей.

Внедрение результатов работы: результаты исследований внедрены в педагогический процесс кафедр фармакологии и клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма людей заметно варьируют на протяжении дневного бодрствования и зависят от хронотипа и пола людей. У лиц раннего хронотипа, в отличие от позднего, вечером меньше объем памяти, замедлено восприятие времени, выше тревожность и парасимпатический тонус. У женщин утром меньше объем памяти (особенно зрительной) и уровень тревоги, ниже скорость отсчета временных интервалов и выше парасимпатикотония.

2. Психостимулятор кофеин, настойка элеутерококка и эпифизарный гормон мелатонии отчетливо меняют исследованные психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма. В целом растет объем памяти, ускоряется внутренний отсчет времени. Параллельно кофеин заметно усиливает пара-симпатикотонию. Менее активный мелатонин, однако, демонстрирует определенный мнестический эффект и способность ограничивать симпатический тонус, тогда как элеутерококк наряду с оптимизацией памяти усиливает симпатикото-нию.

3. На активность препаратов существенно влияет фактор времени. Стимулятор кофеин все психофизиологические показатели сильнее меняет в вечерние часы, тогда как настойка элеутерококка - утром. Незначительные сдвиги изученных параметров, вызванные двухнедельным приемом мелатонина, прогрессируют и после его отмены.

4. На фармакологической чувствительности людей сказывается хроноти-пическая и половая принадлежность. Женщины и лица раннего хронотипа сильнее реагируют на элеутерококк и кофеин в вечерние часы.

Апробация работы:

Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научно-координационного совета (протокол № 3 от 9 декабря 2004 г.) и межкафедральном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии (протокол № 16 от 31 марта 2005 г.). Материалы диссертации представлены и обсуждены на IX, X, XI, XII, XIII итоговых научных конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2001-2005), конференции «Организация и пластичность коры больших полушарий головного мозга» (Москва, 2001), X международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2001), открытом Российском

конкурсе по разделу «Медицинские науки» (Москва, 2002), Всероссийской научной конференции «Нервно-психическое утомление человека в современных условиях» (Карачаевск, 2002), 60-й открытой научной конференции молодых ученых и студентов «Медицина в начале нового века: достижения и перспективы» (Волгоград, 2002), Международной научно-практической конференции (Белгород, 2003), конференции «пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» (Москва, 2003), X, XI и XII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003-2005), конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004). Основные положения диссертации изложены в 17 печатных работах.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 159 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 2 главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы, приложение. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 26 рисунками Библиография содержит всего 242 названия работ, из них 101 отечественных и 141 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено с 2001 по 2003 годы в октябре-ноябре месяцах на молодых (19-23 года) испытуемых добровольцах - студентах третьего курса Ставропольской государственной медицинской академии. В целом за этот период времени под наблюдением находилось 940 человек (587 женщин и 353 - мужчины), которых разделяли на три группы.

Испытуемым первой группы назначали психомоторный стимулятор кофеин по 300 мг (таблетки по 100 мг, «Татхимфармпрепараты», Татарстан). Она составляла 195 человек (112 женщин и 83 мужчины), из которых 113 получали препарат утром (8.00-9.00), а 82 - вечером (19.00-20.00) Во второй группе использовали настойку элеутерококка (орально по 20 капель, «Самарский фармацевтический завод», Россия). Из 151 испытуемого (99 женщин и 52 мужчины) 85 участвовало в утреннем, а 66 - в вечернем тестировании. Состояние людей оценивали исходно и через 40-60 минут после приема веществ. 14 испытуемых третьей группы ежедневно в течение 2 недель за час до сна получали орально мелатонин по 0,75 мг (мелаксен, «ишрЬагт», США). Эффект вещества оценивали с 18.00 до 20.00 часов на 14 день сразу после окончания приемов и спустя еще 2 недели. Контрольную фуппу, которую составляло 218 человек (157 женщин и 61 мужчина), разделяли на три части. В каждой из них слепым методом в аналогичной лекарственной форме применяли плацебо по той же схеме, что и препараты.

Все обследованные группы сформированы случайным образом Проверку выборки на нормальность осуществляли с помощью критерия Эппса-Палли (Ваг-^ИаиБ Ь. е1 а!., 1989; Непге N.. 1990). К участию допускались лица без хронических заболеваний, не принимающие каких-либо лекарственных препаратов и подписавшие информированное согласие. Критерием исключения являлась пло-

хая переносимость препаратов. Психофизиологический статус испытуемых и ответную реакцию на вещества оценивали утром и вечером по изменению объема кратковременной памяти, уровня тревожности, длительности индивидуальной минуты в зависимости от их хронотипа и пола. Тесты проведены при максимальной стандартизации внешних условий в межсессионный и межзачетный период.

Для оценки мнестических свойств человека учитывали объем памяти на цифры (как зрительную, так и слуховую ее составляющие). Для определения зрительной цифровой памяти испытуемым поочередно предъявляли набор из 7 таблиц с цифрами (с повышением числа знаков от 4 до 10), которые они воспроизводили через промежуток времени, равный количеству цифр, умноженному на 4с. Объем памяти рассчитывали в процентах путем отношения запомненных и правильно воспроизведенных на бумаге цифр к общему их количеству (49 цифр), умноженному на 100 (Рогов Е.М., 1996). Слуховую память определяли, заменяя произношением показ цифр. Суммарный объем памяти находили по среднеарифметическому значению суммы величин зрительной и слуховой ее видов.

Способность к субъективному восприятию времени оценивали по длительности индивидуальной минуты (ИМ) (Дмитриев A.C., 1985; Меринг Т.А., 1990; Моисеева Н.И., Сысуев В.М., 1981) При этом испытуемые мысленно подсчитывали до 60 с целью уложиться в астрономическую минуту при внешнем контроле за ее реальной продолжительностью по часам. После 3-х последовательных определений находили среднеарифметическое значение показателя. Его низкие величины (55с и менее) позволяют говорить об ускоренном «ходе» биологических часов у данного индивидуума, высокие (65с и более) - наоборот, о замедленном.

Уровень тревожности испытуемых определяли с помощью 40 вопросов методики диагностики самооценки Ч.Д. Спилбергера в модификации Ю.Л. Хани-на (Практическая психодиагностика, 1998). Шкала самооценки позволяет раздельно оценивать реактивную (РТ, высказывание № 1-20) и личностную (JTT, высказывание № 21-40) тревожность. РТ отражает состояние индивидуума в конкретный момент времени и характеризуется напряжением, беспокойством, нервозностью и др. ЛТ - устойчивая (фоновая) характеристика человека, отражающая степень тревоги в восприятии ситуации и реакции на нее. РТ также применяли для оценки действия препаратов. Использовался набор высказываний типа «Я спокоен» и т.д. Испытуемые из 4-х вариантов ответов выбирали только один подходящий, за что и получали от 1 до 4 баллов. Уровень тревоги подсчитывали по формулам: РТ=ХГ£2+35. ЛТ=Х,-Х2+35. и - сумма зачеркнутых цифр по определенным пунктам шкалы. При интерпретации выделили низкую (до 30 баллов), умеренную (31-45), высокую (более 46 баллов) тревогу.

Хронотипическую принадлежность людей определяли с помощью опросника Хорна-Остберга (Hörne J.A., Ostberg О., 1976), содержащего 23 вопроса («Легко ли вам засыпать в обычных условиях7» и т.д.), каждый из которых оценивали от 0 до 6 баллов. По итоговой сумме выявляли принадлежность к утреннему («жаворонки» - 77 и более баллов) и вечернему («совы» - 57 и менее баллов) и индифферентному (58-76 баллов) хронотипу.

Параметры кардиоинтервалограммы (КИГ) регистрировали компьютером в автоматическом режиме с помощью исследовательского комплекса «Валента» в положении лежа при стандартных световых (искусственное освещение) и звуковых (шумоизоляция) условиях. Сердечный ритм анализировали по данным измерения 500 последовательных кардиоинтервалов R-R. Специальная программа по окончанию записи рассчитывала среднее значение параметров и выводила на монитор в виде сводной таблицы. Учитывали следующие параметры КИГ (Баев-ский P.M., 1968; Баевский P.M., Иванов Г.Г., 2000): частоту сердечных сокращений (ЧСС), моду (Мо) - наиболее часто встречающееся значение интервалов R-R, ее амплитуду (АМо) - показатель симпатической активности — отражает централизацию управления сердечным ритмом, вариационный размах (ДХ, амплитуда колебаний интервалов R-R) - показатель активации процессов саморегуляции сердца. С помощью спектрального анализа выявляли волновую структуру сердечного ритма Оценивали мощность дыхательных или быстрых волн (БВ), отражающих тонус блуждающих нервов, медленных волн первого порядка (МВ-1) -деятельность вазомоторных центров регуляции ритма сердца, и более медленных волн второго порядка (МВ-2), связанных с колебаниями артериального давления. Рассчитывали такие интегральные показатели, как индекс напряжения (ИН) -АМо/2Мо*ДХ и централизации (ИЦ) - отношение активности центрального контура регуляции к автономному, и среднеквадратичное отклонение (СКО).

При количественной обработке результатов сопоставляли значения, полученные в опытных группах, с контрольными и исходными показателями. Сравнивали величины утренних и вечерних определений, а также установленные в группах лиц с разным хронотипом и полом. Статистическую обработку результатов проводили методом вариационной статистики с использованием критерия Вил-коксона для связанных совокупностей и парного двухвыборочного t-теста для средних (Полякова JI.E., 1971). При анализе данных в группах численностью менее 30 человек, применяли метод статистического анализа фармакологического эффекта для малых групп (Беленький М.А., 1963). Параметры, приводимые далее: М - среднее, m - ошибка среднего. Различия считались достоверными при р<0,05, в случае 0,05<р<0,10 изменения характеризовались как тенденция.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности ритмической организации отдельных психофизиологических процессов и вариабельности сердечного ритма

Как установлено, объем кратковременной памяти, уровень реактивной тревожности, длительность индивидуальной минуты и вариабельность сердечного ритма обнаруживают ритмические колебания на протяжении суток, существенно зависящие от хронотипа и пола испытуемых. Кратковременная память. В целом суммарный объем памяти составлял 82,1 ±0,07%, хотя в обследованной популяции встречались низкие (46,9%) и высокие (100%) значения показателя. При этом можно было констатировать меньшую эффективность слуховой памяти (78,3±0,1% против 85,8±0,09% для зрительной). Установлено, что вечером суммарный объем памяти значимо увеличивался (на 3,3% при р<0,001), как за счет

зрительной (р<0,05), так и, в несколько большей степени, слуховой (р<0,01) составляющей (Рис. 1).

%, 100

80

60

40

20

Вся группа Утренний Вечерний Женщины Мужчины хронотип хронотип

Рис. I Суммарный объем кратковременной памяти в начале и конце дня в целом по группе, у испытуемых разного хронотипа и пола.

Примечание: *. **; * - значимая разница между данными утром и вечером р<0,05; 0,01; 0,001.

На способность к запоминанию существенно влиял хронотип испытуемых. В целом суммарный объем памяти в группе «сов» был выше, чем у «жаворонков» (83,6±0,1% и 80,5±0,2% соответственно), однако, и у тех, и у других была выше зрительная память При учете фазы суточного цикла выявлено, что у лиц раннего хронотипа в утренние часы объем памяти достоверно выше (83,9±0,2% и 76,8±0,3% соответственно, р<0,001) (Рис. 1). Однако, к вечеру он значительно уменьшился (на 6,9%, р<0,001), тогда как у лиц позднего хронотипа, напротив, достоверно возрос (на 13,6%, р<0,001), что делало хронотипические различия в объеме памяти еще более заметными. Раздельный анализ видов памяти показал, что у «жаворонков» к вечеру сильнее менялась зрительная память, а у «сов», напротив, происходил больший прирост слуховой памяти (на 14,6% и 12,7% для зрительной).

На объеме памяти сказывалась и пол испытуемых. Мужчины в целом по способности к запоминанию превосходили женщин (83,9±0,1% и 80,2±0,09% соответственно, р<0,01), причем как за счет зрительной, так и за счет слуховой памяти. Тендерные (половые) различия отражались и на околосуточных вариациях показателя. Судя по величине сдвига и степени достоверности, у женщин происходил несколько больший прирост суммарного объема памяти (Рис. 1). При этом отчетливее росла зрительная память (на 4,5%, р<0,01 против 2,8%, р<0,05 для слуховой). Подъем памяти у мужчин вечером, напротив, обусловлен преимущественно слуховой памятью (на 5,4%, р<0,01), при слабом изменении зрительной (прирост на 0,9%).

Реактивная тревожность. Средний уровень РТ по всей группе до приема фармакологических препаратов составлял 29,5±0,03у.е. Однако, встречались индивидуумы, обладающие очень низкой (8-10у.е.) (1,9% случаев), либо очень высокой тревожностью (58-60у е.) (22,3% от общего числа испытуемых). При

этом, в начале дня показатель в целом оказывался достоверно выше и составлял 31±0,04у.е. против 28±0,02у.е. вечером (Рис. 2).

у.е. ПУтро @ Вечер

Вся группа Утренний Вечерний Женщины Мужчины хронотип хронотип

Рис. 2 Значения тревожности по всей группе, а также в зависимости от хронотипа и пола испытуемых в разное время суток.

Суммарный подход маскировал зависимость эмоционального состояния людей от их индивидуальных хронобиологических, в частности, хронотипиче-ских различий. В целом РТ лиц раннего («жаворонки», 206 человек) и позднего («совы», 261 человек) типа отличалась слабо (на 0,2у.е.). Однако, явные хроноти-пические различия проявлялись при учете фазы суток. У «жаворонков» тревожность утром была достоверно ниже, чем у «сов» (при р<0,001), но статистически значимо увеличивалась в конце дня (Рис. 2). Для испытуемых-«сов» была характерна обратная ситуация с исходно высоким уровнем тревоги утром и достоверным (р<0,001) его снижением к вечеру.

На уровне РТ сказывалась половая принадлежность людей. В целом, более тревожны были женщины. Однако, анализ результатов с учетом времени суток свидетельствовал о наличии вполне определенной закономерности. Практически у всех женщин (587 человек) утром оказалась меньше РТ, чем у мужчин (353 человека), обладавших более высокими ее значениями (28,9±0,09у.е. против 33,7±0,1у.е., р<0,001) (Рис. 2). К вечеру у женщин РТ возрастала (на 2,1у.е. при р<0,01), а у мужчин значительно снижалась (на 9,3у.е., р<0,001), что делало тендерные различия еще заметнее.

Субъективное восприятие времени. В среднем по всей группе (940 человек) ИМ была близка астрономическому времени (58,1±0,07с). У отдельных испытуемых она колебалась в значительных пределах (от 32с до 89с), при повторных определениях оставаясь на близком уровне. Величина ИМ заметно варьировала в разное время суток: утром - практически совпадала с астрономической, к вечеру значимо снижалась (на 2,6с при р<0,001).

На способность к внутреннему отсчету времени существенно влиял хронотип испытуемых. В целом ранний хронотип обладал большей, чем поздний длительностью ИМ (р<0,001). Однако, при сопоставлении утренних и вечерних данных у «жаворонков» выявлена высокая скорость счета в виде меньшего значения ИМ в начале, но не в конце дня. Лица же позднего хронотипа характеризовались

замедленным восприятием времени утром, и противоположным «жаворонкам» изменением ИМ в течение суток.

Способность к аутохронометрии также зависела от пола людей. Мужчины в целом обладали более реальными значениями ИМ, чем женщины (60,8±0,2с и 55,5±0,07с соответственно). Тендерные особенности ИМ отчетливее проявлялись при учете времени суток. Утром женщин отличала несколько меньшая величина ИМ, чем мужчин. У последних к концу дня показатель несколько возрастал (на 0,9с), а в женской группе еще больше уменьшался (на 6,1с при р<0,001), подчеркивая половые различия.

Вариабельность сердечного ритма. Вариабельность сердечного ритма регистрировали у 191 человека. Анализ средних значений показателей КИГ во всей группе показал, что полученные величины не выходили за границы нормы Однако, встречались индивидуумы, имеющие резко выраженные признаки пара-симпатизации или напротив - симпатикотонии. Обнаружены околосуточные колебания показателей КИГ В целом по всей группе утром обнаружены признаки более высокой симпатической активности и напряжения регуляторных механизмов в виде достоверно меньшей Мо (0,807±0,009 и 0,823±0,015 вечером, р<0,01), несколько больших величин АМо и ИН (Табл. 1). В пользу того же свидетельствуют более низкие, по отношению к вечерним определениям, значения вариационного размаха (ДХ) и повышенные - для индекса централизации (ИЦ) и медленных волн первого порядка (МВ-1). Вечером же выявлены признаки усиления ва-гусных влияний в виде некоторого уменьшения ИН и ИЦ, МВ-1, увеличения ДХ.

На вариабельности сердечного ритма сказывались хронотипические особенности людей. В целом КИГ у «жаворонков» (55 человек) и «сов» (67 человек) выглядела однотипно. Однако, явные отличия установлены при учете времени суток. Первые обладали более отчетливыми признаками симпатикотонии утром, о чем свидетельствовали пониженные, в сравнении с вечерними определениями, значения Мо и повышенные - ИЦ с более высокой ЧСС (Табл. 1). Вечером же у них показана обратная тенденция в виде некоторой парасимпатизации КИГ, в том числе с увеличением Мо и незначительным снижением ее амплитуды. Напротив, у лиц позднего хронотипа более очевидно нарастала симпатизаиия показателей КИГ в конце светового дня. Слабому учащению ритма сердца соответствовало уменьшение Мо и падение мощности дыхательных волн спектрограммы.

Кроме того, выявлена связь между околосуточными вариациями параметров КИГ и объемом памяти у лиц разного хронотипа. У раннего хронотипа достоверные признаки симпатикотонии утром совпадали с большим объемом памяти. Напротив, у позднего - очевидному нарастанию симпатизации вечером, соответствовало значительное улучшение мнестических процессов Высокая активность парасимпатического тонуса у «жаворонков» вечером, а «сов» утром совпадала с пониженной памятью.

Таблица 1. Значение параметров КИГ (М±т) в зависимости от времени суток и хронотипа испытуемых

Параметры КИГ Вся группа утро (90) Вся группа вечер(101) УХ утро (21) УХ вечер (34) ВХ утро (30) ВХ вечер (37)

ЧСС 75,9± 1,03 75,9±0,6 75,8± 1,09 72,0±1,0* 72,9±0,9 76,1 ±0,88*

СКО 0,063±0,004 0,065±0,007 0,061 ±0,004 0,065±0,003 0,053±0,005 0,064±0,003

ДХ 0,368±0,009 0,389±0,011 ** 0,347±0,004 0,365±0,008** 0,377±0,005 0,377±0,006

Мо 0,807±0,009 0,823±0,007** 0,804±0,01 0,849 ±0,009" 0,837±0,010 0,798±0,012"

АМо 4|,0±1,5 40,5±1,3 41,4±1,4 39,6±1,2 40±| ,0 41,5±1,0

ИН 53,8±1,8 50,6± 1,2 56,0±1,| 50,3 ±1,7* 48,9± 1,1 53,7±1,3*

ИЦ 1,41±0,19 1,40±0,21 1,42±0Д9 1,19±0,18 1,39±0,19 1,25±0,12

БВ 1288,7±195,1 1393,1 ±360,4 1 215,7±220,1 1367,3±249,1 1257,3±228,4 1034,5±131,5

МВ-1 793,4±93,6 790,6± 135,4 795,3±129,8 704,1±83,7 820,6±98,9 716,4±108,9

МВ-2 406,2±65,1 524,6± 139,0 323,4±50,1 343,2±42,2 416,2±82,8 397,7±66,3

Примечание цифра в скобках - число испытуемых УХ - лица утреннего, ВХ вечернего хронотипа *, * *, Л - разница между утренними и вечерними данными, р<0,05, 0,01, 0,001

Параметры КИГ зависели и от пола испытуемых, что отчетливо прослеживалось при учете времени суток. Для мужчин (71 человек) утром в большей степени характерны признаки симпатизации сердечного ритма в виде высоких значений ЧСС, а также АМо и ИЦ, достоверно меньшей величины ДХ, Мо, несколько сниженной мощности БВ по отношению к данным женщин (120 человек) и вечерних определений. Для них же была свойственна парасимпатизация КИГ вечером с обратно направленными сдвигами. В тоже время женщин отличала симпатизация со значимым уменьшением Мо, ДХ, ростом ИН, ЧСС и АМо в сравнении с утренними данными.

Особенности влияния веществ с психостимулирующими и адаптогенными свойствами на психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма у людей разного хронотипа и пола в утреннее и вечернее время

Хронобиологические особенности влияния веществ на память. Изученные препараты обладают определенной мнемотропной активностью. Суммарная величина памяти вне зависимости от вида значимо улучшалась при введении кофеина как по сравнению с исходными данными, так и с эффектом плацебо (Табл. 2). Суммарный подход маскировал наличие околосуточных вариаций эффекта вещества. Так, более значительная реакция отмечена вечером (прирост памяти на 13,7% и 10% утром). В большей степени препарат оптимизировал зрительную память, особенно вечером, когда ее прирост составлял 17,5%, а слуховой вдвое меньше.

Элеутерококк в целом повышал суммарный объем памяти на 5,3% (р<0,05). Однако, его мнестические свойства зависели от времени назначения. Несмотря на то, что прирост памяти (обоих видов), вызванный препаратом утром и вечером, различался на 1,1%, достоверными изменения были только в начала дня. Препарат повышал оба вида памяти, при этом на зрительные сигналы на

4,9% как при утреннем, так и при вечернем тестировании. Прирост слуховой памяти оказался статистически значимым (р<0,005) и более высоким несмотря на исходно больший объем в начале дня.

Таблица 2. Значение времени суток для действия кофеина на объем памяти (М±т) в зависимости от ее вида и пола испытуемых

Утреннее определение Вечернее определение

Оба вида памяти Зрительная память Слуховая память Оба вида памяти Зрительная память Слуховая память

Исходно 79,2±1,2 78,4±1,2 80±1,2 78,3±1,2 77,1±] ,2 79,4± 1,4

Кофеин 89,2±1,7*» 92,2±1,3Л 86,2±1,2* 92±1,8Л 94,6±1,1 Л 89,3±1,3»*

Плацебо 79,3±|,3 79,7±1,5 78,9±1,3 78,3±1,2 77,6±1,2 78,9±1,3

Исходно 88,5±1,3 92,4±1,1 84,5±1,2 86,|±|,4 91,5±1,4 80,6±1,2

Элеутерококк 94,3±1,5* 97,3±1,4 91,3±1,3* 90,9±1,3 96,4±|,2 85,2±1,2

Плацебо 88,1 ±1,2 90,3±!,4 85,9±1,3 83,7±1,3 86,5±1,4 80,9±1,1

---------—-

Примечание *, **; - сдвиги по отношению к исходному уровню при

р<0,05; 0,01, 0,001.

Эпифизарный мелатонин в целом по группе незначительно повышал объем памяти (на 2,6%), в большей степени за счет слуховой (на 4,1% против 1,1% для зрительной) (Табл. 3). Неожиданным оказалось то, что при повторном тестировании испытуемых (14 человек), спустя две недели после отмены мелатонина, объем памяти продолжал возрастать, приобретая уже статистически достоверный вид. Прирост слуховой памяти при этом оказался в два раза больше, чем зрительной (на 11,3% и 5,1% соответственно).

После приемов плацебо околосуточные колебания всех видов памяти составляли менее 2%, что было в пределах статистической погрешности.

На мнемотропных свойствах веществ сказывался хронотип людей. В целом большей чувствительностью к кофеину обладали «жаворонки». Прирост суммарного объема памяти у них составил 11,2% (р<0,001) по отношению к исходному уровню, тогда как у испытуемых «сов» - 6,4% (р<0,01). Действие кофеина на память лиц разного хронотипа зависела и от времени назначения. Отчетливый прирост памяти у лиц раннего хронотипа стимулятор вызывал только вечером (с 74,6±1,2% до 94,8±1,5%, р<0,001), тогда как у позднего, напротив, исходно высокий показатель даже несколько снизился. Утром были обратные отношения: «жаворонки» имели лучшие показатели памяти (87,4% против 77,2% у «сов»), но у «сов» она сильнее возрастала под действием вещества (на 14,9%, р<0,001). После плацебо у раннего хронотипа память снижалась на 5,2% вечером, а у позднего - на 6,9% утром, что делало еще более значительным эффект психостимулятора.

Элеутерококк в целом однотипно повышал память в обеих группах Ответ «жаворонков» (41 человек) на 0,2% превосходил «сов», однако, был значимым (р<0,01) только вечером. Индивидуальный анализ не выявил на фоне существенного среднегруппового прироста памяти ни одного случая обратной реакции - ее ухудшения. У лиц вечернего хронотипа (56 человек) выраженный прирост памяти наблюдали, напротив, только утром.

Слабые изменения памяти под действием мелатонина вечером также зависели от хронотипа людей. Несмотря на то, что колебания суммарного объема па-

мяти под действием гормона носили характер тенденций, для «жаворонков» был характерен несколько больший ее прирост (на 3,3% и 1,9% у «сов») (Табл. 3), что совпадает с их высокой чувствительностью и к двум другим препаратам в это время суток. Через 14 дней после окончания курса в обеих группах выявлено дальнейший рост памяти (р<0,05).

Неодинаково на вещества реагировали и отдельные виды памяти у индивидуумов разного хронотипа. Независимо от времени суток в обеих группах кофеин облегчал зрительную память. Элеутерококк у «жаворонков» вечером сильнее повышал зрительную память (на 12,9% против 5,7% слуховой), а у «сов» -слуховую память утром (на 14,1% и 6,3% зрительную).

Таблица 3. Действие мелатонина на объем различных видов памяти (М±ш) во всей группе и у испытуемых разного хронотипа

ВСЯ Г РУППА УТРЕННИЙ ХРОНОЖП ВЕЧЕРНИЙ ХРОНОТИП (10)

ПОКАЗАТЕЛИ (4)

Ис- Мела- Через 2 Исход- Мелато- Через 2 Исходно Мелато- Через 2

ходно тонин недели но нин недели нин недели

Общая М 84,6 87,2 92,8*» 85,5 88,8 95,7 » 83,7 85,6 89,8 •

память m 1,2 1,3 1,5 1,4 1,4 1,3 1,5 1,1 1,3

Зрительная М 89,9 91 95» 89,8 94,9 98,5 90,0 87,1 91,4

память m 1,4 1,4 1,2 1,5 1,6 1,4 1,7 1,0 1,2

Слуховая М 79,3 83,4 90,6 х 81,1 82,7 92,9» 77,4 84,1 » 88,2**

память ш 1,3 1,0 1,5 1,4 1,1 1,2 1,0 1,5 1,2

Мелатонин у утреннего хронотипа вечером заметнее повышал зрительную память (на 5,1%). После отмены вещества прирост слуховой памяти оказывался больше (на 11,8%, р<0,05, а зрительной на 8,7%). В группе «сов» мелатонин, напротив, в это время суток достоверно облегчал запоминание слуховой информации (прирост на 6,7%, р<0,05) при некотором снижении памяти на зрительные сигналы (Табл. 3) Спустя 2 недели сдвиг слуховой памяти стал еще более выраженным (прирост на 10,8%, р<0,01).

Фармакочувствительность памяти зависела и от пола испытуемых. В целом реакция на кофеин женщин была достоверно выше (р<0,01), чем мужчин, но, однако, зависела от времени суток. Вечером абсолютный прирост суммарной памяти у женщин составил 17,6% против 14% утром, а у мужчин соответственно 9,8% и 6,2% (Табл. 4). Тендерные различия испытуемых сказывались и на цирка-дианных колебаниях мнестических свойств элеутерококка. В целом вещество вызывало практически равный прирост памяти в женской (99 человек) и мужской (52 человека) группах (на 5,5% и 5,2% соответственно) При учете времени суток установлено, что у женщин препарат увеличивал объем памяти несколько больше вечером (на 5,8% и на 5,1% утром), а у мужчин - утром, когда прирост памяти носил достоверный характер (с 88,1±1,3% до 94,6±1,5%, р<0,05).

Анализ отдельных видов памяти показал, что у женщин кофеин эффективнее повышал зрительную память независимо от времени суток, а у мужчин, напротив, слуховую. Несмотря на колебание выраженности эффекта вещества в разное время суток, различия видов памяти сохранялись. У женщин, например,

прирост зрительной памяти вечером составил 27,7%, а слуховой только 7,4% (Табл. 4).

Элеутерококк в целом сильнее оптимизировал зрительную память у женщин, а слуховую, напротив, у мужчин. При этом реакция видов памяти зависела от времени суток. Зрительная память у женщин особенно возрастала вечером (на 6,2%, р<0,05), слуховая - утром. У мужчин утром сильнее росла слуховая память (на 8%, р<0,05). Вечером оба вида памяти увеличивались практически одинаково.

Таблица 4. Значение пола испытуемых и времени тестирования для действия кофеина на объем различных видов памяти (М ± ш)

Вид памяти Группа Утреннее определение Вече рнее определение

Исходно Кофеин Плацебо Исходно Кофеин Плацебо

Оба виза памя ги ж 73,7±1,5 87,4±1,8Л 73,4±1,6 72,9± 1,9 90,5±1,8Л 73,3±1,4

м 84,7±1,4 90,9±1,5* 85,2±1,4 83,6±1,6 93,4±1,9** 83,2±1,5

Зрительная память ж 66,7±1,7 90,8±1,9Л 68,7±1,6 65,2±1,6 92,9±1,9Л 68,8=Ы,4

м 90±|,4 93,6±1,5 90,6±1,8 89±1,6 96,3±1,5» 86,4±1,6

Слуховая память ж 80,7±1,4 84±],6 78,1±1,6 80,6±1,5 88±1,7» 77,8±1,4

м 79,3±1,2 88,3±1,3» 79,8±1,4 78,2±1,3 90,5±1,6*» 80±1,3

Примечание ж - лица женского, м —мужского пола

Колебания тревожности под действием препаратов. Кофеин (300 мг) по группе в целом вызывал рост тревоги на 3,6у.е. Особенно заметной реакция оказалась вечером, когда повышение показателя составило 5,9у.е. (при р<0,05). При утренних определениях РТ возрастала в несколько раз слабее (на 1,3у.е.). Элеутерококк по всей группе демонстрировал, напротив, успокаивающий эффект, что, однако, было наиболее заметным утром, когда снижение РТ носило достоверный характер (на 6,9у.е. при р<0,05).

Эпифизарный мелатонин действовал менее выражено. Однако, даже на фоне исходно невысокого уровня РТ по группе происходило некоторое его снижение с 21,5±1,2у.е. до 18,9±1,3у.е. При этом, наряду с появлением субъективного ощущения внутреннего спокойствия, испытуемые отмечали повышение качества ночного сна, что проявлялось в облегчении засыпания и утреннего подъема, и уменьшении количества пробуждений за ночь. Спустя 2 недели после окончания приемов мелатонина, РТ продолжала уменьшаться, наряду со снижением статистической ошибки (до 18,6±0,8у.е.) В отличие от эффекта веществ, плацебо, напротив, вызывало слабый прирост показателя.

На лекарственной чувствительности людей сказывались их хронотипиче-ские особенности. На кофеин несколько сильнее реагировали «жаворонки», однако, только утром фармакологический эффект был значимым (р<0,01) (Рис. 6). Вечерний сдвиг более, чем в три раза уступал утреннему. Для «сов» изменение тревоги кофеином было достоверным только вечером (на 11,3у.е., р<0,001), при некотором снижении РТ утром.

К элеутерококку несколько чувствительнее были «жаворонки». Однако, утренние и вечерние данные существенно различались. У лиц раннего хронотипа только вечером РТ значимо снизилась (на 6,4у.е., р<0,05) (Рис. 6). Утром показатель у них менялся в два раза слабее, чем вечером (на 3,0у.е.). Поздний хронотип

реагировал на элеутерококк снижением РТ утром (на 9,6у.е. при р<0,01), а вечером, напротив, отмечена тенденция к ее росту.

у.е.

45 35 25 15

-Утренний хронотнл

- • - Вечерний хронотип

**

**

До После До После До После До После

УТРО кофеин ВЕЧЕР УТРО элеУтеР°К0КК

Рис. 6 Значение хронотипической принадлежности людей для действия кофеина и элеутерококка на тревожность в разное время суток.

В ответ на мелатонин вечером у испытуемых утреннего хронотипа (4 человека), и несколько в меньшей степени у вечернего (10 человек) обнаружено сходное прогрессирующее, но, однако, недостоверное уменьшение РТ (на 2,5у.е. и 2,8у.е. соответственно). Повторные определения через 14 дней выявили разнонаправленные тенденции у лиц полярных хронотипов. У раннего хронотипа отмечено дальнейшее снижение РТ, а у позднего - некоторое ослабление реакции.

На околосуточные изменения уровня РТ при лекарственных воздействиях влиял и пол испытуемых. Кофеин отчетливо повышал уровень РТ у женщин (на 7,2у.е.), тогда как у мужчин произошло, хоть и слабое, снижение показателя (на 0,2у.е.). Однако, на характере реакции заметно сказывался временной фактор. Больший рост тревоги у женщин кофеин вызывал вечером (Табл. 5). Иначе реагировали мужчины. Вечером у них препарат также способствовал некоторому приросту РТ, тогда как в начале дня, напротив, отмечено ее снижение (на 1,8у.е.). Такая реакция утром отмечалась у 61 мужчины (73,5%). РТ у двух мужчин не изменилась, а у оставшихся 20 человек, как и вечером, уровень показателя возрос.

Таблица 5. Зависимость динамики тревожности (М ± ш) под действием кофеина и элеутерококка в разное время суток от пола испытуемых

УТРО Женщины Мужчины

Препарат Исходно Препарат Исходно Препарат

Кофеин 26,8±1,0 30,9± 1,1 * 30,6±1,3 28,8±1,2

Элеутерококк 31,4±1,0 32,8±1,1 34,2±1,1 19±0,8*

Плацебо 30,3±1,2 32,9±1,3 32,3±1,3 33,3±1,3

ВЕЧЕР Исходно Препарат Исходно Препарат

Кофеин 23,7±1,2 34±1,4 ** 28,7±!,2 30,2±1,3

Элеутерококк 35,1±1,3 28,4±1,2* 28,3±1,2 30,2±1,1

Плацебо 28,4±1,2 30,6±1,3 31,9±1,3 32,2±1,4

На элеутерококк мужчины реагировали более выражено, чем женщины (снижение РТ на 6,7у.е. и 2,7у.е.). При этом сдвиги РТ у них характеризовались определенной «зеркальностью» в зависимости от времени введения вещества. У мужчин утром элеутерококк значимо снижал РТ (на 15,2у.е., р<0,001) при отно-

сительно слабом изменении показателя в женской группе (на 1,4у.е.) (Табл. 5). Вечером происходило слабое и только у женщин достоверное снижение РТ с 35,1 ±1,3у.е. до 28,4±1,2у.е., р<0,05. У мужчин в это время элеутерококк вызывал некоторый прирост показателя (на 1,9у.е.).

Таким образом, кофеин, элеутерококк и гормон мелатонин повышают кратковременную память у людей. Параллельно элеутерококк и мелатонин оказывают успокаивающее действие. Однако, выраженность эффекта существенно зависит от времени суток, хронотипа и пола людей.

Действия веществ на субъективное восприятие времени Кофеин в целом по группе (151 человек) уменьшал длительность ИМ. Однако, при сравнении сдвигов утром и вечером можно было констатировать достоверно большее ускорение ИМ в конце дня (на 5,4с против 2,6с утром, р<0,05 ). Хотя в контрольной группе намечалась аналогичная тенденция, подобный сдвиг проявлялся слабо и не был статистически значимым. Элеутерококк уменьшал ИМ в разное время суток. Выраженность реакции оказалась выше утром. Если оценивать эффект по отношению к плацебо, то он был еще заметнее.

Эпифизарный мелатонин также менял субъективное восприятие времени. Под его влиянием величина ИМ во всей группе в целом постепенно возрастала (с 51,8±1,2с до 54,3± 1,1 с) и такой сдвиг не только сохранялся, но даже нарастал спустя 14 дней, приводя к уже достоверному увеличению ИМ до 56,3±1,0с (на 4,5с по отношению к исходному значению при р<0,05).

На чувствительности ИМ сказывался хронотип испытуемых, что особенно проявлялось при учете фазы суток. В целом в обеих группах кофеин вызывал ускорение ИМ на 3,7с. Но существенное значение имело время тестирования. У «жаворонков» утром происходило замедление, а вечером, напротив, резкое и статически значимое (р<0,01) ускорение счета (Рис. 8). Для «сов» была характерна обратная зависимость: уменьшение ИМ кофеин вызывал утром, тогда как вечером, напротив, - некоторое повышение показателя. В контрольной группе подобная закономерность не выявлена.

с.

65 60 55 50 45

Рис. 8 Изменение величины индивидуальной минуты у испытуемых разного хронотипа при введении кофеина и элеутерококка утром и вечером.

В целом к элеутерококку большую чувствительность демонстрировал утренний хронотип (ускорение ИМ на 5,6с против 3,4с у вечернего типа). Дифференцированный подход выявил явную зависимость влияния элеутерококка на ИМ здоровых людей от времени приема. Если его утреннее назначение «жаворонкам» мало отражалось на изучаемом показателе, то вечером испытуемые реагировали

■Утренний хронотип

■ - Вечерний хронотип

1>* Л Дъ ЛIIМ VI

До После коФеин До После До После

элеутерококк

До После

чрезвычайно выраженным ускорением счета (с 62,5±1,3с до 50,2±1,5с, р<0,001) (Рис. 8). У лиц позднего хронотипа, напротив выявлено, резкое снижение элеутерококком длительности ИМ утром (с 60,5±1,3с до 52,2±1,1с, р<0,001), при слабой реакции в конце дня.

Сразу после окончания приемов мелатонина длительность ИМ вечером отчетливо возрастала только у «сов» (на 6,7с при р<0,05). У лиц же вечернего хронотипа произошло, напротив, слабое уменьшение показателя (с 52,5±1,3с до 50,7±1,3с), что свидетельствовало о некотором увеличении скорости счета людьми. Через две недели после отмены препарата, у «сов» ИМ снижалась (до 54,9±1,2с), не достигая, однако, исходного уровня. Реакция «жаворонков» в отдаленный период оказалась противоположной: скорость мысленного счета замедлялась по отношению к исходному уровню и достоверно (р<0,05) по сравнению с величиной ИМ сразу по окончанию курса. На плацебо лица разного хронотипа реагировали слабо, однако неодинаково при утренних и вечерних определениях. Так, например, в начале дня если у «жаворонков» ИМ несколько уменьшалась, то испытуемых-«сов» - росла.

На фармакочувствительности показателя сказывались и тендерные различия испытуемых. Кофеин в целом вызывал у женщин несколько большее, чем у мужчин, уменьшение ИМ (на 4,9с и 3,2с у мужчин). Однако, информативнее была оценка эффекта препарата с учетом времени суток При таком подходе выявлено, что ускорение ИМ у женщин вечером на Зс выше, чем у мужчин. Утром в обеих группах показатель менялся одинаково слабо. Элеутерококк в целом отчетливее действовал на мужчин, что проявлялось в уменьшении ИМ на 6,2с, а у женщин только на 2,0с. Однако, если утром у мужчин ИМ уменьшалась на 4,4с, то у женщин - на 2,0с. Ускорение же счета у мужчин вечером вчетверо превышало сдвиги ИМ у женщин (на 8с и 2с).

Таким образом, изученные препараты меняют внутреннее ощущение времени людьми. На величину показателя и его фармакочувствительность существенно влияют время суток, хронотип и пол людей. Это позволяет, наряду с памятью и тревожностью, использовать длительность ИМ в качестве объективного критерия оценки психотропных свойств препаратов.

Вариабельность сердечного ритма. При внешней разнонаправленное™ фармакологических сдвигов кофеин в целом усиливал парасимпатикотонию. Однако, утром такое действие вещества проявлялось гораздо сильнее, судя по величине брадикардии и по степени прироста СКО и Мо, отчетливому ограничению АМо и ИН. Общее число нормотоников стимулятор также повышал только утром (с 7 до 11 человек), а вечером - снижал (на 5).

Элеутерококк по группе в целом (19 человек) значимо повышал симпати-котонию. Однако, более значимыми сдвиги, судя по степени снижения СКО (на 0,021, р<0,001), ДХ (на 0,013, р<0,001), Мо (на 0,028, р<0,001) и повышения ИН, оказались в утренние часы. На то указывало и снижение БВ и МВ-1, достоверный рост АМо и ИЦ. При этом, ни один из показателей КИГ не указывал на парасим-патизацию.

Мелатонин оказывал скорее адаптивное действие, причем эффект нарастал и после его отмены, что в определенной степени указывает на отсроченное ослаб-

ление напряженности регуляторных механизмов. Это проявлялось повышением СКО, ДХ, БВ снижением АМо, ЧСС, ИН.

На фармакогенной перестройке КИГ сказывался хронотип людей, причем явную зависимость удалось выявить при учете времени суток. Кофеин у раннего хронотипа (17 человек) особенно отчетливо утром на фоне исходной симпатико-тонии ее ограничивал. Это проявлялось в более резком, чем вечером и у «сов», понижении ЧСС (на 7,0, р<0,05, а у «сов» - на 3,3), АМо, ИН и увеличении Мо (на 0,068±0,005, р<0,001). Изменение мощности колебательного процесса, напротив, имело тенденцию к симпатизации. На «сов» (25 человек) кофеин действовал менее выражено. Однако, утром по всем параметрам он повышал парасимпатикото-нию. А вечером изменение всех параметров КИГ, кроме СКО и АМо указывали на симпатикотонию.

Элеутерококк сильнее влиял на «жаворонков» (8 человек), вызывая отчетливую симпатизацию, особенно вечером. Это проявлялось в достоверном снижении СКО (р<0,001), ДХ и Мо. Параллельно возрастали АМо (на 13,1±1,3, р<0,01) и ИН (р<0,01). О том же свидетельствовало изменение мощности всех видов волн и возросшая ЧСС. Влияние элеутерококка на испытуемых-«сов» (11 человек) было менее выражено, но так же заметнее утром. Это проявлялось в снижении СКО (на 0,044±0,010 р<0,001), ДХ (на 0,167, р<0,001), повышении АМо и ИН (р<0,001). Значимо возрастал ИЦ и появлялась неярко выраженная тахикардия (до 80,5±1,5, р<0,05). Вечером вещество значимо усиливало вариабельность КИГ, повышая Мо (на 0,060, р<0,01), БВ, МВ-2 и снижая АМо и ИН. После приема элеутерококка сохранялась связь между параметрами КИГ и объемом памяти у лиц разного хронотипа. У «жаворонков» вечером, а у «сов» утром повышение симпатической активности совпадало с улучшением памяти. У первых в начале, а у вторых - в конце дня, напротив, усиление парасимпатикотонии, неизменно сопровождалось снижением объема памяти.

Эффект мелатонина также зависел от хронотипа испытуемых. У лиц утреннего хронотипа под его влиянием вечером отмечена тенденция к симпатизации сердечного ритма с ростом ЧСС, снижением ДХ и Мо (р<0,01), увеличением АМо, ИН и ИЦ (р<0,05) (Рис. 10).

«00 75.0

70,0

es,о

ТГ

ИГ

0,75

N V** *ф

1--

■ ** 1 **

Частота сердечных сокращений

II

Мода

III

2,00 1,60 1,20 0,80

*

X ' \ 4

■

[ II III

Индекс централизации

Рис. 10 Частота сердечных сокращений, мода кардиоциклов, индекс централизации у лиц утреннего^-• ) и вечернего хронотипов -----• ), исходно (I),

под действием мелатонина (II) и через 2 недели после его отмены (III).

Спустя 2 недели после отмены мелатонина, ИЦ по-прежнему был повышен, хотя по другим критериям можно констатировать ослабление ранее возникшей симпатикотонии. Срочный ответ на мелатонин у вечернего хронотипа, напротив, характеризовался некоторым ограничением исходной симпатикотонии с понижением ЧСС, достоверным увеличением ДХ, Мо и падением ИЦ В отсроченный же период тенденция к парасимпатизации ритма несколько наросла в виде прогрессирующего уменьшения АМо и роста БВ. Видимо, подобные сдвиги вносят наибольший вклад в среднегрупповые показатели в поздние сроки после прекращения приемов мелатонина.

Действие препаратов на КИГ в определенной степени зависело от пола людей Утром изменения всех частотных параметров свидетельствовали о пара-симпатизирующем действии кофеина и в женской, и в мужской группах. Однако, мужчин от женщин в это время суток отличало снижение активности кардиоин-гибиторного центра в виде падения БВ. Вечером некоторое снижение кофеином СКО, уменьшение АХ (с 0,429±0,005 до 0,393±0,006, р<0,001) у женщин соответствовало симпатизации, тогда как у мужчин, напротив, значимый их прирост (р<0,001 в обоих случаях) отражал нарастание парасимпатикотонии. Кроме того, у 60% мужчин после приема кофеина вечером резко возросло количество внеочередных сокращений сердца (экстрасистол), что сопровождалось значительным увеличением вариационного размаха. У 30% женщин препарат в это время, напротив, приводил к исчезновению экстрасистол и достоверному снижению АХ, что можно рассматривать как нормализацию сердечного ритма.

Влияние элеутерококка на сердечный ритм зависело от пола людей, что особенно сильно проявлялись при учете времени суток. Препарат у женщин утром вызвал значительное увеличение симпатикотонии, в виде снижения СКО (на 0,055), АХ (на 0,345) и роста АМо ИН (все изменения достоверны при р<0,001). У мужчин на фоне исходной симпатикотонии утром препарат вызывал парасим-патизацию параметров КИГ, что характеризовало появление брадикардии (снижение ЧСС на 9 в минуту), достоверное повышение СКО и ДХ наряду со снижением ИН и мощности МВ-1 (с 504±77,2 до 314±41,4) Вечером в женской и мужской группе выявлена симпатизация сердечного ритма, однако, тендерные различия при этом сохранялись. У мужчин колебания КИГ характеризовались однонаправленными сдвигами как частотных, так и спектральных параметров, а у жен-шин - носили диссоциативный характер. В контрольной группе в целом, а также у лиц разного хронотипа и пола выявлены незначительные флюктуации параметров КИГ, причем, не зависящие от времени суток.

Таким образом, показатели как психоэмоционального статуса, так и вариабельности сердечного ритма, существенно зависят от времени суток, хронотипа и пола людей, что определяет синхронные колебания их фармакочувствительности. Это позволят ставить вопрос о возможности использования метода КИГ не только в качестве объективного коррелята психофизиологического состояния, но и дополнительного критерия для оценки хронофармакологии психотропных средств.

выводы

1. На протяжении дневного бодрствования у здоровых молодых людей психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма обнаруживают заметные колебания. У всей группы испытуемых вечером обнаружены больший объем кратковременной памяти, пониженная тревожность, ускоренное восприятие времени и наклонность к симпатикотонии.

2. Суточные вариации изученных показателей зависят от хронотипа и пола испытуемых. У лиц утреннего хронотипа в начале дня, по сравнению с вечером, больше объем памяти и выше симпатический тонус. Тогда же ниже тревожность, ускорено субъективное ощущение времени. У лиц вечернего хронотипа аналогичная картина наблюдается в конце дня. У женщин утром, в отличие от мужчин, ниже объем памяти, тревожность, замедлено внутреннее ощущение времени и выше парасимпатическая активность.

3. На эффективности психостимулятора кофеина и адаптогена настойки элеутерококка отражаются время суток, хронотипические и тендерные различия людей. Кофеин заметнее повышает память, тревожность, парасимпатическую активность и ускоряет субъективное восприятие времени вечером. Элеутерококк оптимизирует память, снижая тревогу и парасимпатикотонию, сильнее утром. На лиц утреннего хронотипа вещества сильнее действуют в конце, а вечернего - в начале дня. Женщины чувствительнее к препаратам вечером, а мужчины - утром.

4. Эпифизарный гормон мелатонин уступает по выраженности влияния на изученные показатели кофеину и элеутерококку. Однако, сдвиги психоэмоционального состояния и субъективного восприятия времени прогрессируют и после прекращения приемов мелатонина. Более выраженные изменения памяти и тревожности параллельно уменьшению парасимпатической активности найдены у людей утреннего хронотипа.

5. Установленную зависимость психотропной и вегетотропной активности стимулятора кофеина, элеутерококка и мелатонина от времени суток, хроно-типической и половой принадлежности людей необходимо учитывать как в практике экспериментальной, так и клинической психофармакологии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Факторы, которые влияют на суточные колебания величины индивидуальной минуты под действие кофеина у человека // Тез. докл. IX итоговой на-учн. конф. молодых ученых и студентов. Ставрополь. - 2001. - с. 16. (Байда (Мас-тягина) O.A.).

2. Неодинаковое влияние кофеина на память в разное время суток в зависимости от вида памяти и пола испытуемых // В кн : Организация и пластичность коры больших полушарий головного мозга - Москва. - 2001. - с. 9. (Арушанян Э.Б., Байда (Мастягина) O.A., Мастягин С.С., Попова А.П., Шикина И.Б.).

3. Некоторые аспекты влияния кофеина на психофизиологические процессы // Тез. докл. участников открытого Российского конкурса на лучшую работу студентов 2001 года по разделу «Медицинские науки». - Москва. - 2002. - с. 108-109. (Байда (Мастягина) О.А , Мастягин С.С.).

4. Влияние элеутерококка на суточные колебания памяти и субъективное восприятие времени у здоровых испытуемых // Тез. докл X итоговой научн. конф. молодых ученых и студентов - Ставрополь. - 2002 - с. 294-295. (Байда (Мастягина) O.A., Мастягин С.С.).

5. Факторы, влияющие на способность элеутерококка менять субъективное восприятие времени // В кн.: Здоровье как междисциплинарная проблема. -Ставрополь. - 2002. - с. 447-450. (Арушанян Э.Б., Байда (Мастягина) O.A., Мастягин С.С., Попова А.П.).

6. Влияние элеутерококка и кофеина на суточные колебания памяти и субъективное восприятие времени у здоровых испытуемых // В кн.: Нервно-психическое утомление человека в современных условиях - Карачаевск - 2002. - с. 131-133. (Мастягин С.С., Байда (Мастягина) O.A.).

7. Факторы, влияющие на специфическую психотропную активность кофеина // Матер. 60-й конф. студентов и молодых ученых «Медицина в начале нового века- достижения и перспективы». - Волгоград. - 2002. - с. 244. (Мастягин С.С., Байда (Мастягина) O.A.).

8. Влияние кофеина на субъективное восприятие времени здоровыми людьми в зависимости от различных факторов // Физиология человека. - 2003. -т. 29. - № 4. - с. 49-53. (Арушанян Э.Б., Байда (Мастягина) O.A., Мастягин С.С., Попова А.П., Шикина И.Б.).

Influence of caffeine on the subjective perception of time of healthy subjects in dependence on various factors // Human Physiol - 2003. - vol 29. - № 4 - p. 433-436. (Arushanian E.B., Baida (Mastyagina) O.A., Mastyagin S.S., Popova A.P., Shikina I.B).

9. Факторы, влияющие на способность кофеина улучшать кратковременную память у человека // Экспер. и клин, фармакол. - 2003. - т. 66. - № 1. - с. 1719. (Арушанян Э.Б., Байда (Мастягина) O.A., Мастягин С.С., Попова А.П., Шикина И.Б.).

10. Влияние элеутерококка на кратковременную память и зрительное восприятие здоровых людей // Экспер. и клин, фармакол - 2003. - т. 66. - № 5. - с. 10-13. (Арушанян Э.Б., Байда (Мастягина) О.А , Мастягин С.С., Попова А.П., Шикина И.Б.).

11. Факторы, влияющие на способность людей к индивидуальному восприятию времени // В кн : Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга. - Москва. - 2003 - с. 73. (Попова А.П., Мастягина O.A., Мастягин С.С.).

12. Опыт лечения когнитивных и вегетативных нарушений в поликлинической практике // Тез. докл. XII итоговой (межвузовской) научн. конфер. студентов и молодых ученых. - Ставрополь - 2004. - с. 387-388. (Мастягина O.A., Мастягин С.С.).

13. Влияние кофеина на показатели кардиоинтервалограммы у здоровых людей, различающихся по хронотипическим и половым признакам // Тез. докл. XII итоговой (межвузовской) научн. конф. студентов и молодых ученых. - Ставрополь. - 2004. - с. 621-622. (Байда (Мастягина) O.A.).

14. Зависимость показателей сердечной деятельность от фактора времени, пола и хронотипа испьпуемых // Тез. докл. XII итоговой (межвузовской) научн.

конф. студентов и молодых ученых. - Ставрополь. - 2004. - с. 620-621. (Байда (Мастягина) O.A., Мастягин С.С.).

15. Неодинаковое влияние кофеина и элеутерококка на память в зависимости от времени суток и пола здоровых людей // В сб. тез. III конф молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». - Москва. - 2004. - с. 345. (Мастягина O.A., Мастягин С.С.).

16. Действие мелатонина на вариативность сердечного ритма здоровых людей в зависимости от хронотипа и времени введения // Тез. докл. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2005. - с. 465466. (Мастягин С.С., Байда (Мастягина) O.A., Попов A.B.).

17. Физиологические и фармакологические доказательства зависимости между вариативностью сердечного ритма и памятью человека // Тез. докл. XIII итоговой (межвузовской) научн. конф. студентов и молодых ученых. - Ставрополь. - 2005. - с. 683-684. (Мастягин С.С., Мастягина O.A.).

МАСТЯГИНА Ольга Александровна

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

JIP № 020326 от 20 января 1997 г.

Сдано в набор 14.06.05. Подписано в печать 14.06.05. Формат 60x84 '/16 Бумага типогр №2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,5. Уч -изд. л. 1,7. Заказ 1769. Тираж 100 экз.

Ставропольская государственная медицинская академия, 355024, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.

»134 37

РНБ Русский фонд

2006-4 8830

Актуальность темы. В настоящее время для коррекции функциональных нарушений умственной деятельности широко используются адаптогены, психомоторные стимуляторы и психотонизирующие средства растительного происхождения. Опыт клинического применения подобных веществ показывает, что их специфическое действие отличается заметной нестабильностью во времени. Среди множества факторов, влияющих на эффект, важное значение имеют нормальные и патологически измененные биоритмы, на которые наслаивается лекарственный эффект и приобретает определенную ритмичность с периодами подъема и спада.

Изучением данной проблемы занимается новая, относительно молодая-область медицины - хронофармакология. Ее достижения позволили индивидуализировать терапию, повысить ее эффективность при одновременном снижении дозировок и>токсического действия препаратов1 (см. Арушанян Э.Б., 2000). Это определяет перспективы использования хронофармакологических подходов как при назначении, так и при оценке психофармакологической активности препаратов.

Хотя фактор времени уже проанализирован в приложении к различным веществам с психостимулирующими свойствами (Арушанян Э.Б., 2003),' среди них особое внимание продолжает привлекать психомоторный стимулятор кофеин. Его широкая распространенность и, в тоже время, далеко не всегда ожидаемый- эффект побуждают применить хронобиологический подход для обнаружения причин вариативности действия вещества. Вместе с тем, с хронофармакологических позиций до сих пор не оценивались мягкодействующие растительные адаптогены, которые стали незаслуженно игнорироваться клиницистами с приходом в практику более сильных психостимуляторов. Указанные моменты побуждают к сравнительному изучению временных особенностей действия кофеина и одного из распространенных психотоников - настойки элеутерококка.

Наряду с веществами, традиционно применяемыми для оптимизации психической деятельности, важным представляется также уточнение сведений о хронофармакологии такого ценного, но недостаточно исследованного хронобиотика, как эпифизарный гормон мелатонин. С одной стороны, он обладает хронотропной активностью, с другой - способностью улучшать познавательную деятельность мозга (см. Арушанян Э.Б., 2004; Armstrong S. et al., 1982; Claustrat В. et al., 1990; Lieberman H.R., Lea A.E., 1988).

Несмотря на важность учета времени использования психотропных средств, очевидно, что этим не исчерпываются причины колебания лекарственной активности. В частности, на их действии может отражаться принадлежность человека к определенному хронотипу. Индивидуальная оценка ритмостаза людей позволила выявить существование лиц, заметно различающихся по характеру суточного периодизма (Доскин В.А., Лаврентьева Н.А., 1991; Gianotti F. et al., 2002; Home J.A., Ostberg O., 1976), Потому, хронотипические особенности являются еще одним переменным фактором, нуждающимся в дополнительном изучении.

Помимо различий во временной организации психофизиологических показателей, на нестационарности психофармакологической активности веществ может также сказываться пол человека, коль скоро женщин и мужчин отличают различия в складе личности и реакции на фармакологические вещества (Арушанян Э.Б., Боровкова Г.К., 1988; Forgie M.L., Stewart J., 1993; Godfroid I.O., 1999).

Наряду с традиционными параметрами, для оценки действия психотропных препаратов, представляется интересным учет еще одного хронобиологического феномена - вариабельности сердечного ритма, регистрируемой методом кардиоинтервалографии (КИГ). Последний рекомендован, в том числе, для определения эмоциональной реактивности и степени напряжения адаптационных механизмов у людей (Баевский P.M. и др., 1984). Отсюда следует целесообразность использования КИГ также в качестве объективного критерия оценки психофармакологического эффекта.

Все это в совокупности определило основные цели и задачи настоящего исследования. Тема работы является составной частью НИР кафедры фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии (номер Государственной регистрации 01200501765) и утверждена на заседании научно-координационного совета (протокол № 3 от 9 декабря 2004 г.).

Цель исследования: выявить особенности формирования эффекта веществ с психостимулирующими и адаптогенными свойствами (психомоторного стимулятора кофеина, растительного адаптогена настойки элеутерококка и эпифизарного гормона мелатонина) в зависимости от фазы суточного цикла, хронотипа и пола людей.

Задачи исследования:

1. Оценить объем различных видов кратковременной памяти, субъективное восприятие времени, тревожность, а также вариабельность сердечного ритма у молодых испытуемых в утреннее и вечернее время.

2. Установить особенности околосуточных колебаний указанных параметров у лиц утреннего и вечернего хронотипа, женского и мужского пола.

3. Изучить влияние веществ с психостимулирующим и адаптогенным действием (кофеин, настойка элеутерококка, гормон мелатонин), представляющих разные фармакологические группы, на объем зрительной и слуховой кратковременной памяти, субъективное восприятие времени, тревожность и вариабельность сердечного ритма. Выявить зависимость фармакологических сдвигов от фазы суточного цикла, хронотипической и половой принадлежности людей.

4. Оценить влияние тех же факторов на перестройку вариабельности сердечного ритма под действием лекарственных средств, которую можно использовать в качестве объективного коррелята психоэмоционального состояния человека.

Научная новизна работы. Впервые у здоровых людей выполнено комплексное изучение психофизиологических процессов и вариабельности сердечного ритма. Выявлены их значительные флюктуации на протяжении дневного бодрствования. В вечернее время наряду с некоторым повышением объема памяти во всей группе установлено также понижение тревожности, ускорение «хода» внутренних часов и ограничение симпатикотонии.

Установлено, что лица раннего («жаворонки») и позднего («совы») типа работоспособности, женского и мужского пола обладают разными уровнями исследованных показателей и их околосуточными флюктуациями. У «жаворонков» в утренние часы больше объем памяти И' уровень симпатикотонии, ниже тревожность, ускорено восприятие времени, в отличие от «сов», демонстрировавших аналогичную картину в конце дня. Женщины, по сравнению с мужчинами, слабее запоминали, особенно утром. Тогда же их отличало замедленное восприятие времени, склонность к парасимпатикотонии и пониженный уровень тревоги.

Впервые методом КИГ при учете таких переменных факторов, как время суток, хронотипическая и половая принадлежность человека выявлена связь между параметрами КИГ и психофизиологическим статусом людей.

Впервые с хронобиологических позиций установлено, что на психотропной активности кофеина и элеутерококка существенно отражается время их назначения на протяжении дня. Кофеин повышал объем памяти (особенно зрительной), уровень тревожности и парасимпатический тонус, укорачивал индивидуальную минуту (ИМ) гораздо активнее вечером. Элеутерококк оптимизировал память (особенно слуховую), ускорял ИМ, снижал тревогу, повышая симпатикотонию в большей степени утром.

Обнаружено заметное влияние хронотипической и половой принадлежности людей на выраженность фармакологического ответа.

Жаворонки» отчетливее реагировали улучшением мнестических функций и ускорением счета на кофеин и элеутерококк в конце дня. «Совы», напротив, оказались более чувствительными к веществам утром. Неодинаковая лекарственная реактивность в разное время суток зависела и от тендерных различий людей: у женщин выявлен более четкий ответ на психостимулятор и адаптоген в вечернее время, тогда как у мужчин — в утренние часы.

Впервые в исследованиях на людях описаны мнемотропные свойства у эпифизарного гормона мелатонина. Обнаружен оригинальный факт его отсроченного эффекта: через две недели после прекращения приемов повышение объема памяти и ускорение «хода» внутренних часов приобретало более выраженный характер.

Научно-практическая ценность работы. Полученные результаты позволяют дополнить информацию о хронобиологических особенностях некоторых психофизиологических процессов. Объем зрительной и слуховой кратковременной памяти, тревожность, индивидуальное восприятие времени и вариабельность сердечного ритма у здоровых людей нестационарны и обнаруживают колебания на протяжении светлого периода суток. Уровень этих параметров неодинаков у лиц утреннего и вечернего хронотипа, а также женского и мужского пола, что проявляется их противоположными сдвигами в начале и в конце дня. Изученные факторы необходимо учитывать при оценке данных психофизиологических исследований.

Обнаруженные особенности фармакологической активности кофеина, элеутерококка и мелатонина уточняют традиционные сведения об их фармакодинамике, а учет хронобиологических и тендерных факторов позволяет наметить пути для их оптимального использования.

Действие кофеина в целом оказывается более выражено вечером, а элеутерококка утром. Параллельное ограничение кофеином симпатикотонии, свидетельствующее об уменьшении напряжения адаптационных механизмов, по-видимому, может быть слагаемым его терапевтической активности.

Лицам раннего хронотипа рациональнее использовать оба препарата в конце дня, а позднего, напротив, утром. Учет этих обстоятельств позволит получать более заметный эффект, уменьшив дозировки веществ, и, тем самым, снизив их побочное действие.

У адаптогена элеутерококка показано существование активности, сопоставимой с действием кофеина. Повысить эффективность растительного препарата можно при учете времени суток, хронотипа и пола людей. В клинической практике это позволит в ряде случаев предпочесть элеутерококк более мощным, но и менее безопасным традиционным психостимуляторам.

Выявлено сходство психотропного действия эпифизарного гормона мелатонина и обычного адаптогенного препарата - элеутерококка. Некоторое улучшение памяти мелатонином и оптимизация субъективного восприятия времени может свидетельствовать о наличии у него активирующего компонента, характерного для ноотропов, который прогрессировал после окончания приемов вещества. Это дает основание рекомендовать низкие дозы мелатонина для комплексной коррекции психоэмоциональных и вегетативных сдвигов и у клинически здоровых людей.

Внедрение результатов работы:

Результаты исследований внедрены в педагогический процесс кафедр фармакологии и клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма людей заметно варьируют на протяжении дневного бодрствования и зависят от хронотипа и пола людей. У лиц раннего хронотипа, в отличие от поздпего, вечером меньше объем памяти, замедлено восприятие времени, выше тревожность и парасимпатический тонус. У женщин утром меньше объем памяти (особенно зрительной) и уровень тревоги, ниже скорость отсчета временных интервалов и выше парасимпатикотония.

2. Психостимулятор кофеин, настойка элеутерококка и эпифизарный гормон мелатонин отчетливо меняют исследованные психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма. В целом растет объем памяти, ускоряется* отсчет времени. Параллельно кофеин заметно усиливает парасимпатикотонию. Менее активный мелатонин, однако, демонстрирует определенный мнестический эффект и способность ограничивать симпатический тонус, тогда как элеутерококк наряду с оптимизацией памяти усиливает симпатикотонию.

3. На активность препаратов существенно влияет фактор времени. Стимулятор кофеин все психофизиологические показатели сильнее меняет в вечерние часы, тогда как настойка элеутерококка - утром. Незначительные сдвиги изученных параметров, вызванные двухнедельным приемом мелатонина, прогрессируют и после его отмены.

4. На фармакологической чувствительности людей сказывается хронотипическая и половая принадлежность. Женщины и лица раннего хронотипа сильнее реагируют на элеутерококк и кофеин в вечерние часы.

Апробация работы:

Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научно-координационного совета (протокол № 3 от 9 декабря 2004 г.), межкафедральном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии (протокол № 16 от 31 марта 2005 г.). Материалы диссертации представлены и обсуждены на IX, X, XI, XII, XIII итоговых научных конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2001-2005), конференции «Организация и пластичность коры больших полушарий головного мозга» (Москва, 2001), X международном симпозиуме- «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2001), открытом Российском конкурсе по разделу

Медицинские науки» (Москва, 2002), Всероссийской научной конференции «Нервно-психическое утомление человека в современных условиях» (Карачаевск, 2002), 60-й открытой научной конференции молодых ученых и студентов «Медицина в начале нового века: достижения и перспективы» (Волгоград, 2002), Международной научно-практической конференции (Белгород, 2003), конференции «пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» (Москва, 2003), конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), X, XI и XII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003-2005).

Публикации:

Основные положения диссертации изложены в 17 печатных работах.

Объем и структура диссертации:

выводы

1. На протяжении дневного бодрствования у здоровых молодых людей психофизиологические показатели и вариабельность сердечного ритма обнаруживают заметные колебания. У всей группы испытуемых вечером обнаружены больший объем кратковременной памяти, пониженная тревожность, ускоренное восприятие времени и наклонность к симпатикотонии.

2. Околосуточные вариации изученных показателей зависят от хронотипа и пола испытуемых. У лиц утреннего хронотипа в начале дня, по сравнению с вечером, больше объем памяти и выше симпатический тонус. Тогда же ниже тревожность, ускорено субъективное ощущение времени. У лиц вечернего хронотипа аналогичная картина наблюдается в конце дня. У женщин утром, в отличие от мужчин, ниже объем памяти, тревожность, замедлено внутреннее ощущение времени и выше парасимпатическая активность.

3. На эффективности психостимулятора кофеина и психотоника настойки элеутерококка отражаются время суток, хронотипические и тендерные различия людей. Кофеин заметнее повышает память, тревожность, парасимпатическую активность и ускоряет субъективное восприятие времени вечером. Элеутерококк оптимизирует память, снижая тревогу и парасимпатикотонию, отчетливее утром. На лиц утреннего хронотипа вещества сильнее действуют в конце, а вечернего - в начале дня. Женщины чувствительнее к препаратам вечером, а мужчины - утром.

4. Эпифизарный гормон мелатонин уступает по выраженности влияния на изученные показатели кофеину и элеутерококку. Однако, сдвиги психоэмоционального состояния и субъективного восприятия времени прогрессируют и после прекращения приемов мелатонина. Более отчетливые изменения памяти и тревожности параллельно уменьшению парасимпатической активности найдены у испытуемых утреннего хронотипа.

5. Установленную зависимость психотропной и вегетотропной активности стимулятора кофеина, элеутерококка и мелатонина от времени суток, хронотипической и половой принадлежности людей необходимо учитывать как в практике экспериментальной, так и клинической психофармакологии.