Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Желчнокаменная болезнь у детей раннего возраста

На правах рукописи

ЛУПАШ Наталия Григорьевна

ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА (клинико-патогенетические, эпидемиологические

аспекты) 14.00.09. - педиатрия

автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005 год

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Л.А.Харитонова Научный консультант: Доктор медицинских наук, В.А. Шашель Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Н. А.Коровина Доктор медицинских наук, профессор Н.А. Финогенова

Ведущая организация:

Центр здоровья РАМН

Защита состоится « 20 « мая 2005г в часов

на заседании диссертационного Совета Д-084.64.01 в Научно -

исследовательском институте детской гематологии МЗ РФ

Адрес:

117513, Ленинский проспект, 117 с диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской

гематологии

Автореферат разослан «17 «апреля 2005г Ученый секретарь диссертационного Совета:

Список использованных сокращений

ВОПТ - верхние отделы пищеварительного тракта ДКБ - детская клиническая больница ЖКБ - желчнокаменная болезнь ЖВС - желчевыводящая система

ИИЭС - интегральный индекс экологического загрязнения

МГУ - Московский государственный университет

РАМН - Российская академия медицинских наук

РГМУ - Российский государственный медицинский университет

ФУВ - факультет усовершенствования врачей

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

НЬА - человеческий лейкоцитарный антиген

рос национальная!

БИБЛИОТЕКА {

... £*2?ж!

Актуальность темы

Желчнокаменная болезнь (холелитиаз) у детей становиться одной из актуальных проблем детской гастроэнтерологии. Не является казуистической редкостью и обнаружение желчных камней у детей раннего возраста. Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению этиологии, патогенеза и лечебной тактики желчнокаменной болезни эти вопросы, по-прежнему остаются предметом пристального внимания как интернистов, так и педиатров. [Запруднов A.M., 1995, Рыжов Е.В., 2004, Ильченко A.A., 2005].

Медико-социальное значение проблемы определяется хроническим рецидивирующим течением, развитием тяжелых, осложненных форм холелитиаза, формированием болезни в наиболее ответственные периоды развития и роста, включая ранний детский возраст [Жаров А.Р., 2001; Запруднов А.М., 2002 и др.].

Фактическая распространенность ЖКБ у детей значительно выше официально зарегистрированной заболеваемости по обращаемости в лечебно-профилактические учреждения. Важно, что за последние 10-15 лет, она значительно выросла и общая тенденция к ее росту продолжает сохраняться [Бокова Т.А., 1998, Шашель В.А., 2003 и др.].

В настоящее время все шире применяется территориальный подход к изучению здоровья взрослого и детского населения. Как известно, различные регионы страны значительно отличаются гетерогенностью условий проживания и влиянием комплекса факторов риска на возникновение и течение заболеваний, в том числе на формирование уровня и структуры болезней желчевыводящей системы у детей [Мишукова Л. В., 1998].

Краснодарский край сего уникальными природными условиями имеет специфические социальные и экономические особенности.

Определяются они прежде всего агропромышленным характером производства в крае, интенсивным применением агрохимикатов в сельском хозяйстве, преобладанием химической, машиностроительной, нефтеперерабатывающей, цементной промышленности и др.. Остаются, по-прежнему, не изученными влияние техногенных факторов на детский организм.

В доступной литературе нам не встретились работы по комплексному изучению клинических особенностей, морфогенеза воспалительных реакций, характера течения заболеваний билиарного тракта у детей, проживающих на территориях с различным уровнем загрязнения окружающей среды.

Остается нерешенным вопрос терапевтических подходов при обнаружении желчных камней в раннем детском возрасте: необходима ли выжидательная тактика - литолиз желчных камней или оперативное вмешательство? Все это определяет актуальность исследований, научно -практические аспекты поставленных задач.

Цель исследования

Изучить особенности клинического течения желчнокаменной болезни у детей раннего возраста для совершенствования методов диагностики и разработки лечебно-профилактических мероприятий.

Задачи исследования:

1. Определить частоту желчнокаменной болезни в различных регионах Краснодарского края

2. Установить особенности клинической картины желчнокаменной болезни у детей раннего возраста.

3. Изучить взаимосвязь холелитиаза со степенью загрязнения окружающей среды

4. Определить роль и значение генетической компоненты в генезе образования желчных камней

5. Выявить факторы риска образования желчных камней в раннем детском возрасте.

6. Обосновать показания и противопоказания к консервативному и хирургическому лечению желчнокаменной болезни у детей раннего возраста.

Научная новизна.

Проведены комплексные эпидемиологические исследования по изучению распространенности ЖКБ в Краснодарском крае. Установлены особенности клинической картины желчнокаменной болезни у детей раннего возраста. Определена роль и значение генетической компоненты в генезе образования желчных камней у детей раннего возраста; статистически обоснована мультифакториальность желчнокаменной болезни. Выявлены факторы риска камнеобразования у детей раннего возраста. Описана морфологическая картина и характер развития патологического процесса в слизистой оболочке желчного пузыря у детей с холелитиазом в возрасте от 1 мес до 3 лет. Определены приоритетные направления лечебной тактики у детей раннего возраста, страдающих холелитиазом. Разработаны показания и противопоказания к хирургическому и консервативному лечению желчнокаменной болезни у детей раннего возраста. Показана степень эффективности литолитической терапии. Предложен алгоритм лечебной тактики при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста.

Практическая значимость:

Выполненное исследование содержит новые знания о клинико-патогенетических особенностях развития желчнокаменной болезни у детей раннего возраста

Новые методические приемы в изучении процессов камнеобразования в детском возрасте позволят выявлять ЖКБ на ранних стадиях заболевания.

Использование с диагностической целью трехмерной магнитнорезонансной томографии позволило получать наиболее точную информацию о функционировании и топографии желчевыводящей системы у детей независимо от возраста ребенка.

Клинико-генеалогический анализ изучения наследственности позволяет рассчитать риск камнеобразования у детей с отягощенной наследственностью и определить тип наследования желчнокаменной болезни.

Полученные в работе фактические данные об особенностях процессов камнеобразования в раннем детском возрасте позволят практическим врачам объективизировать терапевтическую тактику, и проводить профилактические мероприятия по предотвращению формирования желчных камней в этом возрасте.

Система диагностических коэффициентов прогнозирования течения воспалительного процесса в желчном пузыре может служить эффективным методом ранней диагностики холелитиаза и возможности формирования рецидивов камнеобразования.

Разработанные новые подходы к лечению холелитиаза в раннем детском возрасте позволят избежать необходимости проведения хирургического лечения.

Обоснованные показания и противопоказания к назначению препаратов урсодеоксихолевой кислоты и предложенные схемы проведения литолитической терапии будут способствовать уменьшению ошибок при выборе терапевтической тактики у детей раннего возраста, страдающих желчнокаменной болезнью.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены работу детских стационаров и поликлиник г. Краснодара, г. Москвы. Результаты исследования применяются в учебном процессе при подготовке слушателей и врачей на кафедре педиатрии с детскими инфекциями факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, на кафедре педиатрии № 1 Кубанской государственной медицинской академии.

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ. Основные положения диссертации обсуждены на научной конференции "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей" (Москва 2004, 2005гг.), X съезде гастроэнтерологов России (2005г), научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» г. Краснодар (2004г), ежегодном Славяно-Балтийском форуме «Гастроэнтерология - 2004, 2005»

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения 7 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 159 источников; из них 104 отечественных и 55 иностранных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В течение 2000 - 2004 г.г. под нашим наблюдением на кафедре педиатрии с детскими инфекциями ФУВ РГМУ (зав. каф. проф. A.M. Запруднов) и на базе Краевого детского диагностического центра г. Краснодара (гл. врач - к.м.н. И.А. Луговая) находились 58 детей с камнями и 23 ребенка с осадком в желчном пузыре в возрасте от 1 мес до 3 лет. В результате выездных массовых медицинских осмотров нами было осмотрено 2030 детей с заболеваниями органов пищеварения в возрасте 1мес до 15 лет в различных районах и городах Краснодарского края. Детей раннего и дошкольного возраста было 429 (21,1%), младшего школьного - 714 (35,2 %), старшего школьного - 887 (43,7 %). Мальчиков было 1047 (51,6%), девочек - 983 (48,4%). Объем проведенных исследований представлен в табл.1.

Оценка экологического состояния окружающей среды проводилась на модели Краснодарского края. Осуществлялся ретроспективный эпидемиологический анализ территориальной распространенности заболеваемости желчевыводящих путей детского населения во взаимосвязи с уровнем за1рязнения окружающей среды.

Распространенность заболеваний желчевыводящей системы, включая желчнокаменную болезнь у детей, в Краснодарском крае с учетом экологического состояния территорий проживания изучали методами: клинической (описательной) эпидемиологии путем определения распространенности заболеваемости у детей, проживающих на определенной территории; аналитической эпидемиологии, представляющей собой обследование выделенного контингента детей для изучения частоты случаев заболевания в конкретный момент времени

в обследуемой популяции, с расчетом показателей риска экологически обусловленных заболеваний в соответствии со степенью и характером загрязнения окружающей среды; статистической эпидемиологии с определением тенденций распространения заболеваний во времени, изучением прогноза и ретроспективного анализа.

Метод компьютерного картографирования позволил представить эпидемиологические и экологические признаки в виде математической модели распространения признака.

У всех наблюдаемых детей проводилось исследование липидограммы крови электрофоретическим методом. У части (16) детей проводилось бактериологическое исследование желчи на стерильность. Забор пузырной желчи осуществлялся во время оперативного вмешательства в стерильный одноразовый шприц. Микробиоценоз кишечника исследовали у 56 детей. Химический состав желчных камней был изучен у 16 больных. Исследования проводились в лаборатории Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии и на кафедре физической электроники МГУ. Морфологические исследования оперативно удаленных желчных пузырей осуществлялись на кафедре патологической анатомии Российского государственного медицинского университета (зав. каф. проф. Талалаев А.Г.).

Исследования генетического фенотипа по системе НЬА у 43 детей выполнялись в лаборатории клинической генетики Научного центра неонатологии и перинатологии РАМН по методу Тарасаки (1964).

Для уточнения роли генетической компоненты при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста всем наблюдаемым детям были проведены клинико-генеалогические исследования. Обработка генеалогических данных проводилась по методу неполного сбора данных прямым и априорным методами по Бернштейну и Вейнбергу.

Таблица 1

Объем проведенных исследований

Наименование исследований Число детей Число исследований

1. Эндоскопические: эзофагогастродуоденоскопия 23 23

2. Рентгенологические: Обзорный снимок живота Ретроградная холангиопанкреатография Магнитнорезонансная томография 10 58 43 10 58 43

3. Динамическая геиатобнллисцинтиграфин 48 48

4. Ультразвуковые исследования 81 1022

5. Морфологические исследования биоптатов желчного пузыря 16 16

6. Генетические: Исследования генетического фенотипа по системе НЬА Медико-генетическое картирование 43 81 43 81

7. Биохимические исследования крови: общий белок и его фракции; билирубин общий, прямой, непрямой; холестерин, елочная фосфатаза, гаммаглютарилтранспептидаза; лактатдегидрогеназа, аспартатаминтрансфераза; аланинаминотрансфераза, мочевина, мочевая кислота, глюкоза, кальций, натрий, фосфор, железо, креатинин 8. Липидограмма крови: общие липиды, фосфолипиды, липопротеиды низкой плотности, липопротеиды высокой плотности, свободный холестерин, неэстерифицированные жирные кислоты, триглицериды, эфиры холестерина 81 81 515 297

9. Биохимические исследования мочи: мочевина; мочевая кислота; титруемая кислотность: оксалаты; ураты; фосфаты; кальций; фосфор 86 168

10. Исследование химического состава желчных камней камней: катодлюминисцентная спектроскопия, микроэлементный состав 16 16

11. Бактериологические исследования: Посев интраоперационной желчи на стерильность Исследование микрофлоры кишечника 16 16 56 16 16 156

12. Эпидемиологические исследования: 48 регионов Краснодарского края 2030 2030

Ультразвуковое исследование почек, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы осуществлялось всем наблюдаемым детям при поступлении в стационар и амбулаторно для контроля проводимой терапии с определением сократительной способности желчного пузыря (1022 исследования).

Ретроградная холангиопанкреатография была выполнена 10 детям с рецидивирующим болевым синдромом. Исследование проводилось в центре здоровья РАМН профессором П.Л. Щербаковым.

Магнитнорезонансная томография выполнялась на спиральном томографе в Научном центре неонатологии и перинатологии РАМН.

Функциональное состояние печени, желчных путей и сфинктера Одди оценивалось по результатам динамической гепатобиллисцинтиграфии (37 детям). Осуществлялось на базе отделения радиоизотопной диагностики ДКБ №13 им. Н. Ф. Филатова по стандартной методике.

При обработке полученных данных использованы параметрические и непараметрические методы статистического анализа. Для анализа ранжированных данных использовались следующие методы:

Дисперсионный анализ.

Таблица сопряженности признаков пит, критерий Хл2.

Метод сравнения Шеффе для двух независимых выборок.

Диагностический коэффициент и информативность признаков (по Кульбаку).

Анализ количественных показателей проведен методами:

1. Среднее значение, ошибка среднего, максимальное и минимальное значение, асимметрия, эксцесс.

2. Сравнение средних (при равных дисперсиях) с вычислением t-критерия Стьюдента. Для сравнительной характеристики использован графический пакет Microsoft Exel и Foxgraph.

Результаты собственных исследований

Увеличение частоты ЖКБ в детском возрасте связывают с неблагоприятным воздействием факторов внешней среды. Для изучения этих закономерностей в качестве экологической модели взят крупный агропромышленный регион юга России - Краснодарский край. Изучено 48 районов и городов края.

Экологическая характеристика включала комплекс санитарно-гигиенических показателей, из которых учитывались масса техногенных выбросов в атмосферный воздух, количество внесенных в почву пестицидов и загрязняющих веществ в составе сточных вод, сбрасываемых в открытые водоемы.

На основании полученных данных, было проведено ранжирование территорий по степени загрязненности окружающей среды. Выделено три уровня загрязнения: первый уровень соответствовал минимальным показателям выбросов в атмосферу и загрязнений сточных вод до 1000 т, внесенных в почву пестицидов до 1 кг\га; при втором и третьем уровне загрязнения территорий все показатели превышали в десять и сто раз соответственно таковые показатели первого уровня (табл.2).

Таблица 2

Распределение территорий Краснодарского края по уровням

загрязнения окружающей среды

Уровни загрязнения Выбросы в атмосферу Внесенные в почву пестициды кг/га Загрязнители сточных вод, тыс. т

Первый 5,0-999,0 0-1,0 0-1,0

Второй 1000,0-10000,0 1,1-2,0 1,1-100,0

Третий >10000,0 >2,0 >100,0

Далее рассчитывался интегральный индекс экологического загрязнения окружающей среды по формуле:

ииэз

n m i=i j=i

у

' где

п • m

ИИЭЗ - интегральный индекс экологического загрязнения; Ку - уровень загрязнения в i-м году в j-ной среде; ю=3 - число учитываемых объектов (сред) загрязнения; п - число лет изучения загрязнения территорий; Согласно полученным данным все территории Краснодарского края были разделены на экологически благоприятные районы, где ИИЭЗ составил 1.00 - 1.20; экологически условно благоприятные с ИИЭЗ в пределах 1,26-1,53 и экологически неблагоприятные районы - ИИЭЗ 1.60 - 3.00 (табл. 3).

Таблица 3

Экологическое состояние территорий (регионов) по показателю

Экологическое состояние территори Значения ИИЭЗ Всего

п %

Экологически благоприятное 1,00-1,20 11 22.9

Экологически условно благоприятное 1,26-1,53 23 47.9

Экологически неблагоприятное 1,60-3,00 14 29.2

Всего 48 100

Как представлено в таблице, только пятая часть районов Краснодарского края относится к экологически благоприятным территориям (11 - 22.9%); примерно треть территорий (14 - 29.2%) относится к регионам с неблагополучным состоянием окружающей среды и практически половина (23 - 47.9%) районов Краснодарского края относятся к условно благоприятным территориям.

Метод компьютерного картографирования позволил рассчитать показатели ИИЭЗ в каждом конкретном районе Краснодарского края и

распределить территории проживания по степени загрязнения окружающей среды. К территориям с благополучной экологией относятся в основном регионы предгорья (Горячее-юпочевской, Мостовской, Отрадненский, часть г. Сочи, г. Туапсе и др.); а также районы с развитым земледелием и высокими технологиями агропромышленного комплекса (Кущевский, Ейский, Белоглинский и др.).

Обращает на себя внимание, что к экологически неблагоприятным территориям относятся приморские города-курорты: Анапа, Новороссийск, а также города и районы: Краснодар, Красноармейский, Лабинский, Тимашевский и Тихорецкий и др. районы.

Анализ заболеваемости по обращаемости в Краевой детский диагностический центр показал, что болезни печени и желчевыводящих путей занимают второе место в структуре хронических заболеваний органов пищеварения. Частота их постоянно растет: общая заболеваемость выросла с4,12%о 2000г до 9,2 %о в 2004г; впервые выявленная заболеваемость - с 1,16%о до 2,5 %0, а численность диспансерной группы расширилась за счет нарастания числа больных из экологически неблагоприятных регионов- с 3,31%о до 7,11 %о (рис.1. ).

общая эаб-тъ впервые выявл заб-тъ диспансер гр

Рис. 1. Частота болезней печени и желчных путей в динамике наблюдения

Проведенный нами анализ влияния неблагоприятных факторов окружающей среды на формирование заболеваний билиарного тракта показал тенденцию к росту и утяжелению заболеваний по мере увеличения антропогенной нагрузки (табл.4).

Таблица 4

Динамика структуры заболеваний желчевыводящнх путей в зависимости от степени загрязнения окружающей среды по данным обращаемости за 2000 - 2004гг в %о

Заболевание Экологическое состояние районов

Благополучное Умеренно неблагополучное Неблагополучное

2000 2004 2000 2004 2000 2004

Аномалии развития ЖВС 0.4 0.5 1.2 1.34 2.2 2.8

Желчнокаменная болезнь 0.1 0.15 0.2 0.28 135 2.2

Холецистит 0.34 0.45 0.8 1.1 0.98 1.2

Дисфункции ЖВС 4.2 4.5 4.8 4.8 5.1 4.8

Как представлено в таблице, в регионах с неблагоприятным состоянием окружающей среды чаще регистрировались аномалии развития желчевыводящей системы, желчнокаменная болезнь, холецистит, тогда как для территорий с благоприятной экологией были характерны дисфункциональные расстройства желчевыводящих путей. Полученные данные указывают, что степень загрязнения окружающей среды влияет на формирование заболеваний билиарного тракта у детей.

Методом компьютерного картографирования нам удалось установить частоту встречаемости ЖКБ в различных регионах Краснодарского края. Желчнокаменная болезнь у детей выявлялась чаще в экологически неблагополучных регионах: Ленинградский район (3.3%о); Калининский (2.2%о); Тимашевский (1.8%о); Лабинский (3.1 %о) против 0.5%о в Отрадненском, в предгорных районах Горяче - юпочевского района (0.3%о), г. Сочи (0.2%о) и г. Туапсе (0.1%о). По характеристикам

Горячий ключ находится в зоне горного, а Сочи и Туапсе - морского субтропического климата. Эти районы не имеют на своих территориях крупных промышленных предприятий, их территории частично относятся к природоохранным зонам, все это в совокупности, очевидно, и определяет низкую заболеваемость ЖКБ среди детей в этих регионах проживания.

Анализ частоты выявляемое™ ЖКБ в возрастном аспекте в различных регионах Краснодарского края показал, что у детей раннего возраста частота ЖКБ не зависела от региона проживания, тогда как у детей школьного возраста холелитиаз выявлялся чаще в регионах с неблагополучной экологической обстановкой. Такие результаты могут быть обусловлены малой выборкой на популяцию больных детей в каждом регионе Краснодарского края.

Нарастание частоты желчнокаменной болезни в годы наблюдения частично можно объяснить улучшением диагностики и широкой доступностью для врачей амбулаторной практики интраскопических методов исследования. Однако устойчивая тенденция к росту ЖКБ в экологически неблагоприятных районах свидетельствует в пользу влияния состояния окружающей среды на формирование желчных камней.

Для уточнения высказанного предположения нами проведен расчет показателей атрибутивного и относительного рисков развития заболеваний ЖВС в сравнении с общей заболеваемостью органов пищеварения и заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта в популяции детей Краснодарского края (табл.5).

Таблица 5

Показатели рисков влияния комплексной антропогенной нагрузки на заболеваемость органов пищеварения у детей Краснодарского края__

Классы болезней Риски

Атрибутивный, %в Относительный (число раз)

Болезни органов пищеварения 123,5 1,4

Заболевания ВОПТ 98,1 1.8

ЖКБ 39,8 2,8

Холецистит 30.8 3,0

Дисфункциональные расстройства ЖВС 10,6 2.0

Примечание: ВОПТ - верхние отделы пищеварительного тракта; ЖКБ -желчнокаменная болезнь; ЖВС - желчевыводящая система

Из представленной таблицы видно, что в условиях Краснодарского края наиболее велик атрибутивный риск развития заболеваний органов пищеварения (123,5 %о) и ВОПТ (98,1 %о). Среди болезней билиарного тракта высок риск формирования холецистита и желчнокаменной болезни (39.8 - 30.8 %о). Расчет относительного риска показал, что желчный пузырь в 3 раза чаще подвержен влиянию загрязняющих факторов окружающей среды, по сравнению с ВОПТ и другими отделами пищеварительного тракта. Полученные данные подтвердили ранее высказанное предположение о влиянии антропогенных факторов на формирование заболеваний билиарного тракта, включая желчнокаменную болезнь.

Для уточнения взаимосвязи частоты выявляемое™ ЖКБ в зависимости от преобладания в регионе отдельных загрязнителей окружающей среды, нами были изучены межсистемные связи между отдельными поллютантами и заболеваемостью желчнокаменной болезнью в различных регионах Краснодарского края. Установлено, что прочными межсистемными связями для наблюдаемых нами детей являются: сточные воды - заболеваемость ЖКБ [г=1,0; р<0,001], нагрузка

пестицидами - заболеваемость ЖКБ [г=1,2; р<0,001]; тогда как при изучении влияния техногенных выбросов в атмосферу на другие загрязнители (поллютанты) и заболеваемость детей ЖКБ выявлена слабая обратная зависимость [г=0,30; р<0,05]. Это свидетельствует о несущественности влияния загрязненного атмосферного воздуха на возникновение ЖКБ у наблюдаемых нами детей.

Результаты анализа частоты встречаемости ЖКБ на отдельных территориях с загрязненными сточными водами и нагрузкой пестицидами, несколько отличались от суммарных показателей. Проведенный нами математический анализ влияния степени загрязнения сточных вод и внесенных в почву пестицидов на формирование заболеваний билиарного тракта позволил выявить множественные корреляции между этими показателями и ЖКБ. Выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью загрязнения сточных вод; количеством внесенных в почву пестицидов и частотой выявляемости ЖКБ в регионах проживания.

Наибольшая корреляционная зависимость влияния сточных вод на формирование у детей желчнокаменной болезни была в Ленинградском, Тихорецком, Крымском, Гулькевичском районах, г. Сочи, Новороссийске. В этих районах степень загрязнения сточных вод составляет более 100 тысяч тонн. При этом, загрязнение рек, очевидно, обусловлено сбросом в них продуктов переработки химических веществ, а загрязнение сточных вод в г. Сочи вероятнее всего связано с недостаточным контролем за очисткой канализационных коллекторов.

Анализ частоты заболеваемости ЖКБ в зависимости от степени загрязнения почвы пестицидами, показал, что наибольшая корреляционная зависимость влияния пестицидов на формирование у детей ЖКБ была в г. Новороссийске (2.8 %о), в Павловском районе (2,3

%о) и г. Краснодаре (1.9 %о) - регионах, где нагрузка пестицидами составляла более 2 кг\га.

Таким образом, анализ взаимосвязи желчнокаменной болезни со степенью загрязнения окружающей среды показал, что в регионах с экологическим неблагополучием отмечается не только рост частоты заболеваний ЖВС во времени, но и нарастает доля желчнокаменной болезни. Причины такого явления, очевидно, связаны не только с экологическим неблагополучием окружающей среды, а вероятнее всего с комплексным воздействием факторов риска развития ЖКБ в детском возрасте.

Как известно в патогенезе ЖКБ играют роль несколько факторов и холелитиаз в настоящее время считается мультифакториальным заболеванием, или болезнью с наследственной предрасположенностью. Эти заболевания возникают у лиц с соответствующим генотипом при обязательном провоцирующем действии внешней среды. Определенная комбинация «предрасполагающих» аллелей проявляет свой патологический потенциал вместе с комплексным воздействием нескольких внешне средовых факторов и приводит со временем к болезни.

Анализ генеалогических исследований показал, что у большинства наблюдаемых нами семей [75 - 92.5%; к=8.99,р<0.01] желчнокаменная болезнь выявлялась у пробанда и родственников, включая четвертое поколение.

Количество родственников больных желчнокаменной болезнью, хотя и имеет тенденцию к уменьшению в зависимости от степени родства, однако сохраняется на высоких цифрах из поколения в поколение. Так, у родственников 1 линии родства ЖКБ встречалась в 75% случаев, во 2 линии родства составляла 49.4%, Ш линии - 42.4%, 1У линии - 36.4%.

Анализ наследования с учетом полового признака у наблюдаемых детей показал, что независимо от степени родства сохраняется устойчивая тенденция наследования ЖКБ по женской линии. По материнской линии наследственная предрасположенность отмечалась у 58 (71.6%) детей [к=3.10, р<0.05], по отцовской - у 23 (23.4%) [к=2.78, р<0.05]. В целом по женской линии (мать + бабушка + тетя) отягощенная наследственность прослеживалась (70 - 86.4%) в три раза чаще [к=9.78, р<0.01], чем по мужской линии (отец + дедушка + дядя ) - 19 (23.4%) случаев. Тот факт, что разница показателей в зависимости от характера наследственной отягощенности со стороны матери выражена сильнее, чем со стороны отца, позволяет подтвердить тенденцию наследования ЖКБ по женской линии.

Анализ типа наследования (рецессивный\доминантный) проводился методом неполной регистрации с последующей обработкой статистических данных по общепринятой формуле:

Р=_

т-ы

Р - доля больных из числа всех детей;

Я - jбщee число больных;

Т - общее число больных и здоровых сибсов в наблюдаемых семьях

(160);

N - число семей, в которых обнаружены больные ЖКБ

По зарегистрированным пробандам нами выявлено 100 (N=100) семей, в которых общее число детей составляет 160 (Т=160), из них 116 больных (Я=116), следовательно:

Р= 116-100 = 0.26 160 -100

Таким образом, доля больных из числа всех детей составляет 0.26. Эта величина соответствует расщеплению при рецессивном типе

наследования, которая составляет 0.25 - 0.26. Полученные данные позволяют с высокой степенью достоверности (р<0.01) предполагать, что желчнокаменная болезнь у детей раннего возраста наследуется по рецессивному типу наследования.

Использование современных методов статистической обработки полученного материала позволило выделить наиболее значимые факторы риска, определяющие течение желчнокаменной болезни и риск формирования желчных камней. Для выделения признаков проведено изучение основных симптомов заболевания в двух группах больных: у детей с камнями в желчном пузыре и у детей с осадком, сформировавшими конкременты в процессе наблюдения. Так, наличие ЖКБ в нескольких поколениях по женской линии в сочетании с обменными нарушениями, является неблагоприятным прогнозом по камнеобразованию для сибсов больных детей. Сочетание этих признаков в нескольких поколениях у детей с осадком в желчном пузыре является неблагоприятным прогнозом для формирования конкрементов в ранние сроки наблюдения (от нескольких месяцев до 2 лет от начала обнаружения осадка в желчном пузыре). Риск формирования желчных камней также возрастает при сочетании ЖКБ у пробанда, передающейся по линии отца, где в нескольких поколениях мужчины страдают язвенной болезнью в сочетании с вегетососудистой дистонией.

Изучение генотипа наблюдаемых детей дополнили полученные результаты. Известно, что процесс камнеобразования в детском возрасте при прочих равных условиях может быть генетически детерминирован при наследовании В12 и В18 антигенов 1 класса системы HLA.

Нами исследованы антигены гистосовместимости 1 класса, кодируемые локусами А, В, и С у 43 детей раннего возраста с камнями в желчном пузыре.

У Большинства (37 - 86.1%) наблюдаемых детей выявлялось наличие патологических антигенов, ответственных за генетическую детерминированность по ЖКБ (В12 и В18). При этом В12 антиген в различных вариантах HLA фенотипа встречался у каждого третьего ребенка (14 - 32.5%), примерно с такой же частотой определялось наследование одновременно В12 и В18 антигенов (13 - 30.3%), практически у четверти детей обнаруживался В18 антиген.

При использовании метода отбора показателей по критериям диагностически значимых коэффициентов (метод Кульбака) выделены классификационные критерии прогнозирования риска камнеобразования. Пороговой величиной при диагностике является "ноль". Больной относится к группе риска по камнеобразованию если Z меньше 0; при Z больше 0 - нет опасности камнеобразования (табл. 6)

Таблица б

Диагностический коэффициент и информативность признаков НЪА фенотипа у детей раннего возраста

Признак HLA антиген Частота в % Информативность Диагностический коэффициент

Одиночные признаки

В 18 52.2 703 -27

В 12 21.7 104.7 -23

CW3 0.0 122.5 5

Сочетанные признаки

В 18CW0 26.1 311.8 -24

В 18CW4 17.4 190.2 -22

В 12CW0 8.7 113.7 7

В 12CW3 0.0 122.5 21

В 18 А 19 15 135.9 -21

В 18 А 1,2 15 135.9 -21

В 18А9 15 135.9 -21

В 18 А 11 15 135.9 -21

В 12 А 1,2 0.0 281.2 24

В 8 А26 0.0 122.5 21

CW3 А 1,2 0.0 122.5 21

CW4A9 17.4 190.2 -22

Как представлено в таблице, к группе риска по камнеобразованию относятся дети, имеющие антиген В12, В18, в сочетании их с антигенами локусов CW4, А9, AI 1, А19 и др..

Кроме детей были обследованы родители и сибсы пробандов и родственники первой и второй линии родства - всего 11 семей. Частота антигенов HLA В18 и В12 среди родственников была примерно одинаковой: 42 - 50% и 38 - 40% соответственно. Полученные данные подтверждают ранее высказанное предположение о генетической детерминированности желчнокаменной болезни.

В этой связи представляло интерес изучить частоту формирования желчных камней у сибсов больных детей. Генеалогический анализ позволил проследить эти изменения в нескольких поколениях. Количество родственников больных имеющих патологический генотип имело достоверную тенденцию (Р < 0.005) к уменьшению в зависимости от степени родства. Так, у родственников 1 линии родства чаще встречался генотип имеющий в своем составе одномоментно и В12 и В18 антигены [А 2, 9 В 12, 18 - 58.2%], во 2 линии родства, напротив, выявлялись генотипы либо с В12 либо с В18 антигенами [А 2,9 В 12, 22 CW 4 - 38.3%; А 2, 9 В 12, 18 - 33.9%] и реже с сочетанными антигенами - 32.8%. Полученные данные позволяют предположить, что генетическая детерминированность по ЖКБ имеет тенденцию к накоплению признаков из поколения в поколение, либо передача патологических антигенов зависит от гетеро- или гомозиготного характера наследования по системе HLA. Это предположение требует дальнейшего изучения. Тот факт, что далеко не все сибсы больных детей и дети с осадком в желчном пузыре, являющиеся носителями антигенов В12 и В18 формируют камни, подтверждает высказанное предположение в пользу мультифакториальности желчнокаменной болезни у детей раннего возраста.

При изучении генетической компоненты у детей с билиарным сладжем выявлялись те же закономерности, что и в группе детей с конкрементами. Отмечалась высокая частота желчнокаменной болезни у большинства наблюдаемых семей пробанда [18 -78.2%; к=7.8, р<0.01] и родственников, включая четвертое поколение.

В отличие от детей первой группы, число родственников больных желчнокаменной болезнью имело достоверную тенденцию (Р < 0.005) к уменьшению в зависимости от степени родства. Так, у родственников 1 линии родства ЖКБ встречалась в 58.7% случаев, во 2 линии родства составляла 32.2%, Ш линии - 12.5%, 1У линии - 6.6%. При этом не отмечалось достоверного повышения частоты выявляемости осадка в желчном пузыре у сибсов больных детей (пробандов) по сравнению с общепопуляционной частотой. Только у четверти детей выявляется наследование В12 и В18 антигена. Полученные данные, с одной стороны, подтверждают предположение, что билиарный сладж является начальной стадией ЖКБ, с другой стороны, позволяют предположить, что осадок в желчном пузыре носит гетерогенный характер. Очевидно, именно этим обусловлен тот факт, что далеко не все дети с осадком в желчном пузыре формируют камни. Вероятно, для реализации процессов камнеобразования у детей с билиарным сладжем необходимо наличие других нуклеирующих факторов.

На формирование мультифакториальных болезней оказывает влияние и груз сопутствующих заболеваний в семьях больных детей. В большинстве случаев у родственников детей с ЖКБ имелись сочетанные заболевания органов пищеварения. Обращало на себя внимание, что желчнокаменная болезнь, бескаменный холецистит и энтероколит в три раза чаще встречались у женщин [к=5.68, р<0.05], тогда как мужчины в 2 раза чаще страдали язвенной болезнью [к=6.62, р<0.05] и в 5 раз чаще гепатитом и раком желудка [к=9.92, р<0.01].

Кроме того, у родственников выявлялись заболевания, сопровождающиеся обменными нарушениями. При этом, женщины в несколько раз чаще мужчин страдали заболеваниями, сопровождающимися обменными нарушениями [86.4% - 18.8% соответственно]. Однако это касается ожирения и сахарного диабета. Мочекаменной болезнью мужчины болеют значительно чаще женщин [66.2% - 38.1% соответственно].

В связи с тем, что в реальной жизни организм ребенка одновременно подвергается воздействию нескольких неблагоприятных факторов, попытка вычленения ведущей причины образования желчных камней крайне сложна, а в ряде случаев невозможна. Рост, как общей заболеваемости желчевыводящих путей, так и желчнокаменной болезни, очевидно, обусловлен комплексным воздействием факторов риска (табл.7)

Таблица 7

Факторы риска по формированию ЖКБ у детей раннего возраста

Признак БК 1 Порог информативности (%)

Наследственная отягощенность желчнокаменной болезни по линии отца -20 110,1 95

Наследственная отягощенность желчнокаменной болезни по линии матери -20 110,1 95

Аномалии развития ЖВС -22 111.1 95

Обменные нарушения -20 110.2 95

Экологически благоприятный регион -2 254,4 95

Регионы с умеренным загрязнением -25 341,5 95

Регионы экологического неблагополучия -25 415,7 95

Примечание: ДК-диагностический коэфс )ициент;1- информативность

Как видно из таблицы все представленные факторы риска по формированию желчных камней имеют одинаковый диагностический коэффициент. Поэтому при желчнокаменной болезни в детском возрасте невозможно выделить единый для всех этиологический признак. Следует признать, что ЖКБ в детском возрасте является полигенным заболеванием. При этом наиболее значимыми факторами риска для детей раннего возраста являются: генетическая детерминированность по системе НЬА с рецессивным типом наследования; обменные нарушения; экологическое неблагополучие окружающей среды, обусловленное загрязнением воды и почвы техногенными факторами и пестицидами. Следовательно, желчнокаменная болезнь у детей, хотя и имеет генетическую детерминированность, все же является

мультифакториальным заболеванием.

Анализ клинической картины ЖКБ у детей раннего возраста также выявил свои особенности. Согласно полученным нами данным, желчнокаменная болезнь у детей до 1 года встречалась в два раза чаще у мальчиков [г=0.203, р<0.05], чем у девочек, у детей второго года жизни заболевание отмечалось в одинаковых соотношениях [г=0.08, р>0.05], такие взаимоотношения сохраняются в последующем до 3 лет.

У большинства детей (38 из 58) камень был выявлен на первом году жизни, тогда как первые клинические признаки болезни чаще (42 из 58) появлялись на третьем году жизни.

Среди сопутствующих заболеваний встречались: гастродуоденит, дуоденогастральный рефлюкс, дисфункция сфинктера Одди (30); атопический дерматит (37); пищевая аллергия (23); непереносимость белка коровьего молока (3); глютена (8); Сахаров (12); паратрофия (22). Аномалии развития желчевыводящей системы хотя и встречались только 12.3% больных детей, однако чаще это были большие аномалии: киста общего желчного протока (4); удвоение желчного пузыря (3), мембрана

желчного пузыря (3). Реже встречались малые аномалии ЖВС: в -образный желчный пузырь (5).

Большинство детей [55 - 69.9%] находилось на искусственном вскармливании. У каждого второго ребенка имела место анте- и перинатальная патология : токсикозы беремености отмечались у 51 (62.9%) матерей, угроза прерывания беремености - у 38 (46.9%), длительный безводный промежуток - 18 (9.9%), внутриутробная гипоксия плода и асфиксия в родах - 8 (9.9%).

Обращало на себя внимание, что у каждого третьего ребенка матери сохраняя беременность, принимали гормональные средства, а каждый четвертый ребенок с камнями в желчном пузыре родился после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Полученные данные позволили предположить, что в генезе формирования желчных камней у детей раннего возраста имеет место внутриутробное нарушение функции гепатоцита. При этом у детей, родившихся после ЭКО, нарушается синтез билирубина и формируются билирубиновые желчные камни, тогда как у детей, родившихся от матерей, находящихся на лечении глюкокортикостероидами, внутриутробно нарушается синтез холестерина, приводящий к образованию холестериновых конкрементов. Данные результаты требуют дальнейшего изучения и уточнения.

Немаловажным является тот факт, что у каждого 4 ребенка выявлялся энтеробиоз [19 - 24.9%]. У каждого пятого заболевание протекало на фоне лямблиоза - 16 (19.8%), что также могло способствовать формированию желчных камней.

Изучение клинической картины заболевания у детей раннего возраста показало, что заболевание чаще протекает бессимптомно и является в большинстве случаев (87.2%) диагностической находкой при выполнении ультрасонографии.

Желтушность кожных покровов, субиктеричность склер имели место у каждого четвертого ребенка и у всех детей первого года жизни. При этом увеличение печени было у половины (49.7%) детей с холелитиазом, что можно расценить как своеобразный синдром холестаза.

Обращало на себя внимание, что у половины наблюдаемых нами детей отмечалось увеличение показателей липидного комплекса и холестерина. Наиболее характерны эти изменения были для детей первых двух лет жизни, а начиная с третьего года жизни отмечалось увеличение триглицеридов. Такие изменения не зависели от пола ребенка. Нарушения липидного обмена у детей первых двух лет могли бьггь обусловлены искусственным вскармливанием, приемом гормональных средств во время беременности и могли служить основой для формирования холестериновых желчных камней. Полученные данные не согласуются с ранее представленными показателями липидного обмена у детей с ЖКБ. Нарушение обмена триглицеридов в более позднем возрасте свидетельствуют о роли холестатических процессов в камнеобразовании у детей старше 2 лет, что соответствует полученным нами клиническим данным, когда в этой группе детей наиболее часто выявлялись дисфункции сфинктера Одди и аномалии развития желчного пузыря.

Очевидно, особенностями нарушения липидного обмена обусловлен тот факт, что у детей до 1 года холестериновые (7) камни встречались в 2 раза чаще, чем билирубиновые (4); у детей второго и третьего года жизни их было поровну и на четвертом году жизни преобладали билирубиновые конкременты.

Все вышеизложенное позволило определить основные характеристики течения холелитиаза у детей раннего возраста. Заболевание характеризуется склонностью к непрерывному течению на фоне нарушения литогенных свойств желчи, формирования явлений

холестаза, обменных нарушений. Обращает на себя внимание два фактора определяющих особенности течения ЖКБ у детей раннего возраста: с одной стороны камнеобразованию способствуют холестатические процессы в печени и нарушения пассажа желчи, с другой - не менее важное значение имеют нарушения липидного обмена, что подтверждает ранее высказанное предположение о мультифакториальном генезе желчнокаменной болезни в детском возрасте. Полученные данные позволили определить прогноз течения желчнокаменной болезни у детей и совершенствовать лечебно профилактические мероприятия.

Вопросы лечебной тактики при желчнокаменной болезни, как у взрослых, так и у детей по-прежнему остаются дискутабельными. Наиболее актуальной эта проблема является для детей раннего возраста, страдающих желчнокаменной болезнью. Существует мнение, что камни в желчном пузыре, образующиеся у детей в возрасте от рождения до 3 лет могут рассасываться без применения лекарственных средств, в связи с чем, дети с ЖКБ в возрасте до 3 лет должны наблюдаться, и только по жизненным показаниям им необходимо проводить оперативное вмешательство.

Большинство наблюдаемых нами детей с камнями (38 и 58) и половина детей с осадком (11 из 23) в желчном пузыре на фоне базисного лечения получали литолитическую терапию. Для литолиза желчных камней и осадка использовали урсодеоксихолевую кислоту в виде детской официнальной формы - суспензии Урсофальк, разработанной для лечения детей раннего возраста.

Полностью растворить желчные камни удалось у 10 детей (26.3%). При этом у детей до 1 года литолиз был успешным у 50% детей, на втором году жизни - 37.5%, а в возрасте трех лет камни растворялись только в 9% случаев. Отмечалась некоторая зависимость от пола ребенка: на первом году жизни камни растворялись одинаково часто, как у

мальчиков, так и у девочек; на втором году жизни у детей трех летнего возраста литолиз был успешным чаще у мальчиков. Такое распределение успешного литолиза желчных камней по возрасту подтверждает существующее мнение, что на эффективность растворения желчных камней влияет возраст больного, длительность формирования камня, характер обменных нарушений.

Полученные данные позволяют рекомендовать проведение литолитической терапии у детей раннего возраста. Она тем эффективней, чем ранее начата терапия. Дети раннего возраста также хорошо переносят длительное назначение суспензии урсодеоксихолевой кислоты.

Наблюдение за детьми с успешным литолизом желчных камней в последующие три года не выявило рецидивов камнеобразования. Полученные результаты противоречат литературным данным, согласно которым более половины растворившихся камней вновь рецидивируют спустя 2-3 года после окончания лечения. Данный факт подтверждает существующее мнение, что механизмы камнеобразования у детей и взрослых различны и позволяют надеяться на перспективность консервативной терапии у детей раннего возраста.

Следует обратить внимание, что у 20 детей с камнями в желчном пузыре, не получающих литолитическую терапию, ни в одном случае не произошло спонтанного растворения желчных камней. Следовательно, у детей раннего возраста следует отдавать предпочтение консервативной терапии в противоположность выжидательной тактике. Противопоказаниями к применению консервативной терапии являются: осложненное течение ЖКБ (острый и хронический холецистит, желчная колика и др.); отключенный желчный пузырь; холедохолитиаз.

Из 58 детей с камнями в желчном пузыре И были оперированы. Детей периодически беспокоили острые боли в животе, они неоднократно госпитализировались в хирургическое отделение. При

частоте рецидивирования болей 1 раз в 2 мес выполнялось плановое оперативное вмешательство - лапароскопическая холецистэюгомия. Провоцирующим фактором, приводящим к формированию приступов острого живота у оперированных детей, явилась, очевидно, достаточно высокая частота локализации конкрементов в области шейки желчного пузыря (6) и пузырном протоке (5). В основном это были множественные конкременты: по два камня выявлялось у 4 детей, более двух у 5, единичные только у 2 детей. У всех детей, подвергшихся холецистэктомии имело место снижение сократительной функции желчного пузыря (9) вплоть до его атонии (2). Коме того, 9 детей имели клинические признаки признаки холестаза.

При морфологическом исследовании желчного пузыря: у детей с кистозно измененными протоками макроскопически стенка желчного пузыря была белесовато-серого цвета; микроскопически отмечалась десквамация эпителия, лимфогистиоцитарная инфильтрация вокруг артериол, тогда как у детей с вколоченными камнями желчный пузырь был темно-зеленого цвета, микроскопически имел место диффузный склероз шейки и пузырного протока желчного пузыря. Гиалиноз и склероз подслизистого слоя и мышечной оболочки. Наружные слои стенки желчного пузыря были белесоватого цвета, плотные на ощупь. У двух детей с отключенным желчным пузырем морфологически имел место холестероз желчного пузыря.

Полученные данные свидетельствуют, что холелитиаз у детей независимо от возраста и причины болезни сопровождается хроническим асептическим воспалительным процессом в желчном пузыре , обусловливая диффузный склероз желчного пузыря.

Наблюдение за детьми в последующие 3 года показало, что ни у одного ребенка, перенесшего холецистэктомию, не отмечалось постхолецистэктомического синдрома и рецидивов камнеобразования.

Все дети в послеоперационном периоде хорошо перенесли лечение хеновыми препаратами и через 3 года после операции наблюдались только по поводу своих сопутствующих заболеваний.

Суммируя полученные данные можно определить показания к проведению плановой холецистэктомии у детей раннего возраста. Ими являются наличие у детей: аномалий развития желчного пузыря и желчных протоков; «вколоченных» желчных камней отключенного желчного пузыря; наличие рецидивирующих острых болей в животе.

Резюмируя полученные данные по терапевтической тактике при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста, следует отметить, что приоритетным методом лечения является консервативная терапия, направленная на литолиз желчных камней и нормализацию обменных нарушений. По жизненным показаниям этим детям может выполняться оперативное вмешательство. Особую значимость приобретает консервативное лечение у детей с осадком в желчном пузыре. Нормализация сократительной функция желчного пузыря, сфинктера Одци и нивелирование осадка в этом возрасте являются профилактическими мерами по предотвращению образования желчных камней. Основное внимание педиатров должно быть направлено на нормализацию обменных процессов у детей раннего возраста до образования камней, а в случаях их наличия, на активное и эффективное проведение литолитической терапии.

Выводы

1. Частота ЖКБ в Краснодарском крае имеет тенденцию к количественному росту и зависит от степени загрязнения окружающей среды. В регионах с благополуным состоянием окружающей среды

«»ос национальная \ библиотека | С. Петербург I

^ О» Ж ЦТ г

она составляет 0.5 - 08 %о; в условно благополучных регионах - 1.8%о; неблагополучных - 3.3%о.

2. Желчнокаменная болезнь у детей раннего возраста является мультифакториальным заболеванием с рецессивным типом наследования.

3. Желчнокаменная болезнь у большинства (87.2%) детей раннего возраста протекает бессимптомно и сопровождается до 2 лет нарушением липидного обмена и холестериногенеза, а после 2 лет -явлениями холестаза.

4. Изменения липидного обмена при ЖКБ у детей раннего возраста сопровождаются повышением в сыворотке крови уровня холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов.

5. Наиболее значимыми факторами риска образования желчных камней для детей раннего возраста являются: генетическая детерминированность по системе НЪА; нарушения липидного обмена; экологическое неблагополучие окружающей среды, обусловленное загрязнением воды и почвы техногенными факторами и пестицидами.

6. Приоритетным методом лечения у детей раннего возраста следует считать консервативную терапию, хирургическое вмешательство должно выполняться по особым показаниям.

Практические рекомендации

1. Для определения выбора лечебной тактики у детей раннего возраста следует использовать комплекс клинико-лабораторных и инструментальных исследований: биохимическое исследование сыворотки крови с определением липидного комплекса и маркеров холестаза; ультразвуковое исследование с определением эвакуаторной функции желчного пузыря; радиоизотопное сканирование желчных путей

для определения функционального состояния печени, желчных путей и сфинктера Одди; трехмерную магнитно-резонансную томографию брюшной полости с целью выявления анатомо-топографических изменений желчного пузыря и желчных путей, включая внутрипеченочные желчные ходы.

2. У детей раннего возраста литолитическую терапию можно начинать с момента обнаружения желчных камней. Для литолиза следует применять суспензию урсодеоксихолевой кислоты

3. Хирургическое вмешательство следует проводить при наличии осложненного течения желчнокаменной болезни: отключенный желчный пузырь, холедохолитиаз, вколоченные желчные камни.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Атаянц О.К., Лупаш Н.Г., Харитонова Л.А. //Состояние билиарного тракта у детей с врожденными пороками сердца. // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей. Материалы XI Конгресса детских гастроэнтерологов России. Москва. - 2004. - С. 356 - 359.

2. Лупаш Н.Г., Зайцева А.Т., Атаянц O.K., Рубцова И.Т. //Роль наследственности в развитии патологии желчного пузыря и желчевыводящих путей. // Здоровье матери и ребенка. Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции. Краснодар.- 2004. - С. 162.

3. Лупаш Н.Г., Рубцова И.Т., Атаянц О.К, Овчинникова М.А. //Опыт применения урсофалька (Ursofalk) при синдроме холестаза у детей.//Здоровье матери и ребенка. Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции. Краснодар. - 2004. - С. 300.

4. Лупаш Н.Г., Рубцова И.Т., Атаянц О.К., Харитонова Л.А.// Терапевтическая тактика у детей с заболеваниями билиарного тракта. // Вопросы детской диетологии. - 2004, т. 2, №1. - С. 53 - 54.

5. Рубцова И.Т., Лупаш Н.Г., Атаянц O.K., Харитонова Л.А. // Особенности клинического течения и терапевтической тактики при холелитиазе у детей раннего возраста. // Вопросы детской диетолгии. -2004, т. 2, №1.- С. 70-71.

6. Харитонова Л.А., Лупаш Н.Г., Рубцова И.Т. // Терпапевтическая тактика при холелитиазе у детей раннего возраста. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Тезисы статей поданных к IV съезду Научного Общества Гастроэнтерологов России. Москва. - 2004. - С.67.

7. Лупаш. Н.Г // Определение роли генетической компоненты при желчнокаменной болезни у детей. // Материалы XII Конгресса детских гастроэнтерологов России. Всероссийское совещание " Актуальные

проблемы абдоминальной патологии у детей". Москва. - 14-16 марта 2005. -С. 55 -57.

8. Лупаш Н.Г. // Возможности медико - генетического консультирования у детей с холелитиазом. // Матер. 6-ой Объединенной Всероссийской и Всеармейской научной конференции. С -Петербург. -2005.

9. Харитонова JI.A., Запруднов A.M., Царькова О.Н., Богомаз JI.B., Лупаш Н.Г. // Качество жизни детей страдающих желчнокаменной болезнью. // V Съезд Научного Общества Гастроэнтерологов России. ХХХП сессия центрального научно - исследовательского института гастроэнтерологии. Москва. - 3 - 6-февраля 2005. -С. 378 - 379.

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от01.12.99 г. Подписано к печати 16.05.2005 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл.2,0. Тираж 50 экз. Заказ 298. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

•1 2 631

РНБ Русский фонд

2006-4 10564