Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Взаимосвязь аутоиммунных и липидных нарушений у больных системной красной волчанкой

Актуальность пробл' мы.

Роль аутоиммунного воспаления в развитии и прогрессированиии атеросклеротического поражения сосудов широко обсуждается в литературе последних лет. Поэтому не случаен интерес к изучению данной проблемы при таком классическом аутоиммунном заболевании как системная красная волчанка (СКВ).

СКВ ~ хроническое полисиндромное заболевание, развивающееся на фоне генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к неконтролируемой продукции аутоантител к собственным клеткам и их компонентам, с аутоиммунным и иммунокомплексным воспалением (23). Сосудистую патологию относят к числу наиболее тяжелых проявлений заболевания, с которой ассоциируется увеличение летальности больных СКВ. Несмотря на различие механизмов, лежащих в основе поражения сосудов (васкулит. вазоспазм, тромбоз), риск преждевременного развития и ускоренного прогрессирования атеросклероза при СКВ является общепризнанным

Результата эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что при СКВ атеросклеросклеротическое поражение сосудов возникает в более раннем возрасте и прогрессирует быстрее, чем в общей популяции (130,166,192,268). Высокая частота бессимптомно протекающего атеросклероза (24-40%) (66,129,165,194), неуклонный рост числа осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в структуре летальности СКВ (72,217,273,286) диктуют необходимость исследования в первую очередь причин ускоренной акселерации атеросклероза при СКВ.

Эпидемиологические и морфологические исследования, подтвердив достоверные ассоциации между этими заболеваниями, выявили факторы риска атеросклероза при СКВ, среди последних Jimenez S. и соавт. (129) выделяют:

• «традиционные»: дислипидемия, артериальная гипертензия, ожирение и прием ГК;

• «новые» (этиологические), которые подразделяются на

- воспалительные: С-реактивный белок (СРБ), фибриноген;

- иммунологические: аДНК, антифосфолипидные антитела (аФЛ), модифицированные липопротеиды низкой плотности (мЛПНП);

- метаболические: гомоцистеин.

Большинство авторов признает, что основным и наиболее ранним проявлением атеросклероза является накопление липидов в сосудистой стенке. Поэтому внимание исследователей было привлечено прежде всего к нарушениям метаболизма липидов и

19,98,129,167,192,257). липопротевдов (ЛП) (2,29,90,162). Следует отметить, что основная часть исследований, посвященных изучению факторов риска кардиоваскулярных нарушений, ограничивается описательным характером изменений, не давая представлений о механизмах атеросклеротического поражения при СКВ.

С целью установления природы факторов, способствующих возникновению и прогрессированию атеросклероза, в РКНПК МЗ РФ в 1986 г. был разработан метод определения атерогенности сыворотки крови с использованием культивируемых клеток (макрофагов, моноцитов, гладкомышечных клеток, субэндотелиальных клеток интимы крупных артерий). Под термином "атерогенность" (Чазов Е.И. и соавт., 1986) (75) понимают способность сыворотки крови и/или ее компонентов, и/или биологически активных соединений любого происхождения вызывать внутриклеточное накопление холестерина (ХС) в культивируемых клетках. У пациентов с ангиографически документированным коронарным атеросклерозом и у больных сахарным диабетом были выявлены атерогенные свойства сыворотки и доказано, что одним из компонентов сыворотки, вызывающим внутриклеточное накопление липидов, являются ХС-содержащие иммунные комплексы (ИК) (32,184). Под влиянием ХС-содержащих ИК на клеточном уровне были продемонстрированы основные проявления атеросклероза - липидоз, пролиферация и фиброз интимы, приводящие к увеличению толщины комплекса интима - медиа (КИМ) артерий.

Утолщение КИМ каротидных артерий признается как чувствительный ранний маркёр субклинически текущего атеросклероза и индикатор генерализованного поражения как при первичном атеросклерозе (202,225), так и атеросклерозе у больных СКВ (165,172).

Исходя из изложенного, изучение взаимосвязи между факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и толщиной КИМ магистральных артерий у больных СКВ не только углубит представления о патогенезе сосудистых нарушений, но и определит клиническое значение липидов крови, ХС-содержащих ИК, атерогенности сыворотки крови, уровня СРБ. Исследование факторов кардиоваскулярного риска у больных до назначения глюкокортикоидов (ГК), через 8-10 месяцев после начала терапии и у пациентов, длительно леченных малыми дозами ГК, позволит уточнить возможный вклад терапии ГК в акселерацию сосудистого поражения при СКВ.

Таким образом, представляется актуальным исследовать малоизученные механизмы и попытаться установить природу факгоров, способствующих возникновению и прогрессированию атеросклеротического поражения при СКВ.

Цель работы. Изучить содержание ХС в циркулирующих ИК и липидный спектр сыворотки крови и их связь с состоянием магистральных артерий у больных СКВ.

Исследовать в эксперименте на мышиных макрофагах атерогенные свойства сыворотки крови больных СКВ.

Задачи исследования.

1. Оценить содержание ХС в циркулирующих ИК и липидный спектр сыворотки крови больных СКВ.

2. Определить наличие атерогенности сыворотки крови больных СКВ на мышиных макрофагах.

3. Выявить связь между показателями липидного спектра и острофазовыми белками, включая СРВ, фибриноген, у больных СКВ.

4. Оценить состояние магистральных артерий в сопоставлении с активностью и длительностью заболевания у больных СКВ.

5. Проанализировать ассоциацию состояния магистральных артерий с атерогенными факторами риска у больных СКВ.

6. Оценить динамику показателей липидного спектра крови под влиянием ГК (до назначения и через 8-10 мес их применения).

7. Изучить возможное влияние терапии ГК на атерогенные факторы риска у больных СКВ.

Научная новизна: Впервые показано, что у больных СКВ, длительно леченных ГК, содержание ХС в циркулирующих ИК превышало контрольные значения. Установлено, что сыворотки крови больных СКВ, независимо от терапии ГК, обладали способностью стимулировать накопление эфиров ХС в мышиных макрофагах, что в свою очередь ассоциировалось с изменениями показателей липидного спектра сыворотки крови и утолщением КИМ каротидных артерий. Продемонстрировано влияние ГК-терапии на увеличение содержания ХС в ИК и повышение атерогенного потенциала сыворотки крови у больных СКВ.

Практическая значимость: Установлено, что повышенное содержание ХС в циркулирующих ИК и высокая атерогенность сыворотки крови являются факторами риска кардиоваскулярных нарушений при СКВ. С целью раннего выявления больных с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний показана необходимость исследования в динамике липидного спектра, уровня ХС-содержащих ИК, атерогенности сыворотки крови, наряду с измерением толщины КИМ магистральных артерий. Положения выносимые на защиту:

1. Дислипидемию, повышение содержания ХС в циркулирующих ИК и высокий атерогенный потенциал сыворотки крови, ассоциируемые с увеличением толщины КИМ общих сонных артерий, следует рассматривать как факторы риска раннего атеросклероза у больных СКВ.

2. Сыворотка большинства больных СКВ независимо от приема этими больными ГК содержит условно названные "атерогенные" факторы, которые стимулируют накопление эфиров ХС в мышиных макрофагах.

3. Особенностью липидного спектра сыворотки больных, длительно леченных ГК, является увеличение содержания ХС в Ж - иммунологического медиатора, циркулирующего в крови больных и, возможно, влияющего на прогрессирование атеросклероза.

Публикации по теме диссертации и апробация работы: По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ: 2 статьи, 8 тезисов; 1 статья принята в печать. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 3-м Съезде ревматологов (г. Рязань, 2001) и Конгрессе ревматологов (г. Саратов, 2003 г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 10 июня 2003 года.

Внедрение в практику: Основные результаты работы используются в клинике ГУ Института ревматологии РАМН и в лекциях кафедры ревматологии факультета повышения квалификации ММА им И.М. Сеченова.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы "Материал и методы исследования", результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 42 отечественных и 245 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 30 таблицами, 15 схемами, приведено 3 клинических примера.