Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Выявление нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования у больных с острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией

На правах рукописи

Тагиева Наргиз Рамизовна

Выявление нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования у больных с острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 НОЯ 2015

Москва - 2015

005564496

005564496

Работа выполнена в отделе неотложной кардиологии, лаборатории рентгенэндоваскулярных методов лечения и лаборатории рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения в амбулаторных условиях при научно-диспансерном отделе Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗРФ

Научный руководитель:

В.н.с. отдела неотложной кардиологии, д.м.н. Шахнович Роман Михайлович

Научный консультант:

Д.м.н., профессор Самко Анатолий Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической кардиологии Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства» МЗ РФ Явелов Игорь Семенович

Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела рентгенхирургии и аритмологии Федерального Государственного Бюджетного Научного Учреждения «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» МЗ РФ Абугов Сергей Александрович Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ

диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению учёной степени кандидата медицинских наук в ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, Д.15 А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ

Защита состоится

года в 13:30 часов на заседании

Автореферат разослан «_»

2015

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Полевая Т.Ю.

Актуальность проблемы

Острый коронарный синдром (ОКС) — ведущая причина смертности и инвалидизации населения развитых стран. Непосредственной причиной развития ОКС в большинстве случаев является внутрикоронарный тромбоз, формирующийся на поверхности нестабильной атеросклеротической бляшки (АСБ). Выделяют два основных типа нестабильных АСБ: фиброатерома с тонкой капсулой (ФАТК) и эрозированная АСБ [Libby Р, 2005]. К основным признакам нестабильной АСБ относят: активное воспаление (инфильтрация покрышки АСБ и адвентиции клетками воспаления); крупное, богатое липидами, ядро; тонкая фиброзная покрышка (менее 65 мкм); эрозии интимы АСБ; надрыв покрышки АСБ; поверхностно расположенные депозиты кальция; кровоизлияние в АСБ [Matter M, 2009].

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) позволяет провести точный анализ структуры изучаемого сегмента артерии. При помощи ВСУЗИ в «серой шкале» можно идентифицировать положительное ремоделирование, включения кальция, низкую эхогенность АСБ. Возможности ВСУЗИ существенно расширяются с помощью проведения спектрального анализа полученных данных, при котором 4 основным компонентам АСБ присваивается соответствующая цветовая кодировка. ВСУЗИ с «виртуальной гистологией» (ВСУЗИ-ВГ) позволяет обнаружить наиболее опасный тип АСБ - ФАТК. Характерными особенностями ФАТК является наличие крупного липидно-некротического компонента и критическое истончение фиброзной капсулы АСБ (менее 65 мкм). В связи с ограниченной пространственной разрешающей способностью (80—100 мкм) с помощью ВСУЗИ нельзя точно определять толщину фиброзной капсулы. Однако возможно косвенно судить о наличии тонкой капсулы по отсутствию визуализации фиброзной ткани, отделяющей просвет сосуда от некротической части АСБ. В ряде исследований было показано, что у больных с ОКС признаки нестабильности АСБ довольно часто обнаруживаются не только в симптом-связанной артерии, но и в других коронарных артериях, что соответствует концепции «нестабильного больного», т.е. процессы дестабилизации распространяются за пределы симптом-связанного поражения [Hong M, 2004; Rioufol G, 2002; Fujimori Y, 2002]. Остается недостаточно изученным вопрос о

распространенности нестабильных АСБ в коронарных артериях при ОИМ после лечения инфаркт-связанного поражения.

Возможность выявления нестабильных АСБ как у больных с ОКС, так и у больных стабильной стенокардией (СС) представляется очень актуальной задачей. До сих пор отсутствуют четкие представления о том, какие признаки нестабильности и их сочетания являются наиболее неблагоприятными в отношении риска кардиальных событий.

Цель исследования:

Провести сравнение выявленных с помощью ВСУЗИ признаков нестабильности в коронарных артериях у больных с острым инфарктом миокарда (инфаркт-несвязанные поражения) и стабильной стенокардией, оценить влияние этих изменений на прогноз.

Задачи исследования:

1. Сравнить результаты ВСУЗИ-ВГ и коронарной ангиографии у больных с ОИМ и СС.

2. Сравнить выявленные с помощью ВСУЗИ-ВГ инфаркт-несвязанные поражения коронарных артерий у больных с ОИМ с симптом-связанными и симптом-несвязанными поражениями у больных со СС.

3. Проанализировать частоту обнаружения ВСУЗИ-ВГ признаков нестабильности АСБ во всех основных коронарных артериях у больных с ОИМ и СС.

4. Оценить корреляцию между ВСУЗИ-характеристиками АСБ и уровнем биомаркеров (С-реактивный белок и мозговой натрийуретический пептид) у больных с ОИМ и СС.

5. Оценить прогностическое значение выявленных с помощью ВСУЗИ-ВГ характеристик АСБ в коронарных артериях у больных с ОИМ и СС по данным двухлетнего проспективного наблюдения.

Научная новизна.

Впервые проведено сравнение выявленных с помощью ВСУЗИ признаков нестабильности АСБ у больных с острым инфарктом миокарда (инфаркт-несвязанные

поражения) по сравнению с больными со стабильной стенокардией. В работе было показано, что почти у каждого второго больного с О ИМ и каждого четвертого больного со СС выявлялись признаки нестабильности АСБ. Таким образом, процессы дестабилизации АСБ не ограничиваются инфаркт-связанной артерией, а затрагивают все коронарное русло. Определены разделяющие значения для признаков нестабильности, характерные для больных с ОИМ. Впервые в рамках проспективного исследования с двухлетним периодом наблюдения проведена сравнительная оценка прогностической значимости признаков нестабильности АСБ по данным ВСУЗИ-ВГ у больных с ОИМ и СС.

Практическая значимость.

Полученные данные исследования позволили определить наиболее значимые признаки нестабильности АСБ в коронарных артериях по данным ВСУЗИ. Разработана стратификация риска на основании выявленных с помощью ВСУЗИ-ВГ признаков нестабильности.

Внедрение в практику полученных результатов.

Результаты работы внедрены в научную и практическую работу клинических отделов НИИ кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.

Апробация диссертации состоялась 28 мая 2015 г. на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ. Протокол №23. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК. Материалы диссертации были представлены на следующих конгрессах: Acute Cardiac Care Congress 2014, Geneva, 2013; Frontiers in Cardiovascular Biology 2014, Barcelona 2014; IV Всероссийский форум «Неотложная кардиология», Москва, 2013.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка цитированной литературы, который содержит 222 источника. В работе приведены 21 таблица и 44 рисунка.

Содержание работы.

В исследование включено 80 больных: 40 с ОИМ с подъемом БТ - основная группа в возрасте от 28 до 78 лет, в группу сравнения вошли 40 больных со СС сопоставимого возраста. Диагностика и лечение ОИМ проводилась в соответствии с критериями Европейского общества кардиологов от 2011 г. Больные со СС имели клинические показания для проведения коронароангиографии (КАГ)- Больные с ОИМ поступали в блок интенсивного наблюдения, где происходило включение больных в исследование. Больным с ОИМ проводилось первичное чрескожное вмешательство (ЧКВ). В период госпитализации после проведения эндоваскулярного лечения инфаркт-связанного поражения у больных с ОИМ и симптом-связанного у больных со СС (у части больных) проводилась оценка структуры АСБ во всех основных коронарных артериях методом ВСУЗИ-ВГ. Выполнение ВСУЗИ во время первичной ЧКВ могло приводить к увеличению продолжительности процедуры и неоправданному увеличению риска осложнений. Поэтому ВСУЗИ выполнялось после стабилизации состояния в среднем на 6-е сутки. Такой протокол исключал возможность изучения инфаркт-связанных поражений. У всех больных с ОИМ была взята сыворотка для определения уровня маркера воспаления - С-реактивного белка (СРБ) и мозгового натрийуретического пептида (МНП). В группе СС только СРБ.

Критерии исключения из исследования:

1. Тяжелые сопутствующие заболевания: хроническая почечная (креатинин > 200 мкмоль/л) и/или печеночная недостаточность (АЛТ > 200 ЕД/л), злокачественные новообразования и другие тяжелые сопутствующие заболевания, самостоятельно влияющие на прогноз.

2. Противопоказания к проведению инвазивных обследований, наличие в анамнезе непереносимость рентгеноконтрастных препаратов.

Больные получали стандартную медикаментозную терапию согласно европейским рекомендациям по лечению больных с ОИМ с подъемом сегмента БТ от 2012 г., СС от 2013 г.

Группа с ОИМ наблюдалась в среднем в течение 703 дней (515-1050) от наступления ОИМ. Комбинированной конечной точкой являлась: сердечно-

б

сосудистая смертность, нефатальный ИМ, повторная госпитализация в связи с нестабильной стенокардией, с целью реваскуляризации миокарда. Наблюдение за больными со СС продолжалось в среднем 730 дней (540-1100). Конечные точки были аналогичны группе ОИМ. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Методы исследования.

Все больные за время госпитализации проходили стандартное клинико-инструментальное обследование, включающее:

1. Клинические и биохимические анализы крови. У больных была взята сыворотка для последующего СРБ и МНП (только в группе ОИМ). Уровень МНП определяли на анализаторе Abbott Architect 11000 (Abbot, США), уровень СРБ на анализаторе «Беринг Нефелометр» (Dade-Behring Marburg GmbH, Германия).

2. ЭКГ в стандартных отведениях на аппарате МАС-300;

3. Эхокардиографию (ЭХО-КГ) на аппарате Vivid 7 (General Electric - GE, США);

4. Холтеровское мониторирование ЭКГ с использованием аппаратуры GE (США);

5. Нагрузочные тесты (тредмил тест или стресс-ЭХО-КГ). Результаты оценивались в соответствии рекомендациями американской ассоциации кардиологов [Fox К, 2006].

6. Коронароангиография. Исследование проводилось лучевым или бедренным доступом. КАГ выполнялось на аппарате Allura Xper FD-10 (Philips, Германия). Количественный анализ коронарных ангиограмм проводился автоматически с

помощью системы «Xcelera». При проведении КАГ были использованы неионные йодсодержащие контрастные препараты — йоверсол и йодпромид. 7. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование. ВСУЗИ выполнялось с помощью аппарата Volcano S5 (Volcano Therapeutics, США) с использованием ультразвуковых датчиков Eagle Eye Gold (с частотой 20 МГц) с функцией ВГ. Исследованы проксимальные, средние, дистальные сегменты (около 6-8 см) передней нисходящей (ПНА), огибающей (OA) и правой коронарной артерии (ПКА). Данные синхронизировались с ЭКГ на консоле Volcano S5.

Анализ «серой шкалы» ВСУЗИ проводился согласно общепринятым рекомендациям [Mintz G, 2001]. При выборе границ АСБ оценивались продольные и поперечные изображения ВСУЗИ, проксимальная и дистальная границы устанавливались по неизмененным участкам сосуда. После осуществлялась коррекция границ АСБ в каждом кадре в ручном режиме.

При количественной оценке изображений в «серой шкале» определялись следующие параметры:

1. Общий объем АСБ (ООБ, мм3), определялся в автоматическом режиме;

2. Собственная площадь артерии (СПА, мм2) - соответствует наружней эластической мембране;

3. Минимальная площадь просвета артерии (мин. ПлПА, мм2) - участок артерии с наименьшим просветом в пределах АСБ.

4. Процент площади артерии, занимаемый АСБ (ППА АСБ), определялся по формуле - СПА-ПлПА/СПА х 100% (в автоматическом режиме);

5. Индекс ремоделирования (ИР) - соотношение СПА/Референтную СПА. Референтный участок - участок с наибольшим просветом в том же сегменте артерии (до 10 мм от АСБ). ИР<0,95 - отрицательное ремоделирование, ИР>1,05 -положительное. ИР=0,96-1,04 - участки без ремоделирования [Lee С, 2012].

При ВГ каждый компонент АСБ распознается за счет радиочастотных характеристик отраженного ультразвукового сигнала от стенки артерии. Согласно ВСУЗИ с ВГ 4 основные компонента АСБ имеют следующую цветовую кодировку: зеленый (фиброзной), светло-зеленый (состоящий из фиброзной и жировой ткани), красный (некротический компонент) и белый (кальций) [Khalid А, 2011].

Определение объемов 4 компонентов (мм3) и процентное соотношение от ООБ осуществлялось в автоматическом режиме. Соотношение объемов некротического компонента к фиброзному компоненту обозначалось как индекс нестабильности (ИН) [Calvert Р, 2011]. На основании ВСУЗИ с ВГ АСБ в зависимости от морфологических особенностей классифицировались [Maehara А, 2012]:

1. Патологическое утолщение интимы (ПУИ): АСБ может содержать все компоненты, но в основном фиброзно-липидный (>15%). Некротический компонент и кальций составляют менее 10% от ООБ;

2. Фиброзная АСБ (ФИБР)-, некротический компонент и кальций составляют менее 10% от ООБ, фиброзно-липидный компонент менее 15%;

3. Фиброзно-кальцинированная АСБ: в основном состоит из фиброзного компонента с кальцинозом более 10% и объемом некротического компонента менее 10% от ООБ;

4. Фиброатерома (ФА) - АСБ с содержанием некротического компонента более 10% от ООБ, покрыта толстой, визуализируемой фиброзной капсулой;

5. Фиброатерома с тонкой капсулой на основании виртуальной гистологии ВСУЗИ (ФАТК-ВГ). ВСУЗИ за счет ограниченной пространственной разрешающей способности (80—120 мкм) не позволяет точно определять толщину фиброзной капсулы. Однако, возможно косвенно судить о наличии тонкой капсулы по отсутствию визуализации фиброзной ткани, отделяющей просвет сосуда от некротического компонента на протяжении не менее 30 градусов; большому содержанию некротическому компонента (более 10%) от ООБ.

Статистический анализ. Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 10.0. Непрерывные переменные, имеющие нормальное распределение, представляли как М±а, где М - среднее и а - стандартное отклонение. Непрерывные переменные, распределение которых отличалось от нормального, представляли медианой и 25%-75% квартилями. Для выявления взаимосвязи между отдельными показателями вычисляли коэффициент корреляции Пирсона. Для анализа корреляций использовали непараметрический метод с использованием ранговой корреляции Спирмена. Сравнение распределения качественных признаков проводили с использованием критерия Фишера или с помощью у2 с поправкой на непрерывность Йетса. С помощью ROC-анализа определены значения для признаков нестабильности, разделяющие выборку на 2 группы: О ИМ и СС. Для оценки прогностической

9

значимости ВСУЗИ-характеристик АСБ использовался логистический регрессионный анализ, регрессионная модель пропорционального риска Кокса, анализ выживания Каплана-Мейера. ЫОС-анализ проводился для определения значений для характеристик АСБ, разделяющие выборку на 2 группы: с благоприятным и неблагоприятным исходом для исследуемой конечной точки.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст больных с ОИМ составил 54±12 лет, в группе СС 56±10 лет. Сопутствующая артериальная гипертония (АГ) в основной группе была выявлена у 75% больных, сахарный диабет (СД) - у 17,5% больных. В группе сравнения АГ выявлена у 45% больных, СД - 7,5%. У 16 % больных с ОИМ в анамнезе перенесенный ИМ и у 10% ЧКВ. 35% больных со СС перенесли в прошлом ИМ и ЧКВ. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных.

ОИМ, п=40 СС, п=40 Р

Возраст, лет 54±12 56±10 нд

Мужчины 32 (80) 26 (65) нд

Сахарный диабет 7(17,5) 3(7,5) нд

Артериальная гипертония 30 (75) 18 (45) 0,02

Гиперлипидемия 28 (70) 40 (100) 0,003

Курение 30(75) 16(40) 0,04

Инфаркт миокарда в анамнезе 6(15) 17 (35) нд

Чрескожное коронарное вмешательство в анамнезе 4(10) 17(35) нд

С-реактивный белок, мг/дл 0,42(0,14-0,57) 0,28(0,07-0,3) 0,001

Общий холестерин, ммоль/л 5,78(3,38-8,36) 4,85(3,61-6,91) 0,0001

Симптом-связанная артерия: Передняя нисходящая 20 (50) 11(27)

Огибающая 5 (12,5) 14(35)

Правая коронарная 15 (37,5) 15(38)

ОИМ - острый инфаркт миокарда, СС - стабильная стенокардия. Данные указаны как п (%) и Ме (25%-75% квартили).

Сопоставление результатов коронарной анпюграфин и ВСУЗИ-ВГ

При исследовании ассоциации между типом и степенью сужения АСБ по данным КАГ были разделены на две группы. В первую группу вошли АСБ, которые по данным КАГ, суживали просвет артерии незначительно - от 20 до 49% (55 АСБ), ко второй группе были отнесены АСБ со значительным сужением просвета артерии - от 50% до 90% (75 АСБ). Выявлено, что ФА являлась основным типом АСБ при сужении просвета артерии до 49% (63,6%, р=0,018). ФАТК-ВГ чаще встречались при гемодинамически значимых стенозах (54% и 22%, р=0,05).

Реультаты нашей работы согласуются с данными ранее проведенных исследований, в которых ФАТК-ВГ чаще обнаруживали при значимых стенозах у больных с ОИМ [Brener S, 2012] и стабильной ИБС [Rogers J, 2006; Tian J, 2014].

Сравненне инфаркт-несвязанных поражений коронарных артерий у больных с ОИМ с поражениями у больных со СС

При помощи ВСУЗИ-ВГ выявлено 130 АСБ: в ПНА - 32 (24,6%), в OA - 48 (36,9%), в ПКА - 40 (30,8%), стволе ЛКА - 10 (7,7%).

Показатели в «серой шкале» ВСУЗИу больных с ОИМ u СС.

Следующие показатели ВСУЗИ в «серой шкале» у больных с ОИМ были значимо выше, чем у больных со СС (таблица 2): ППА АСБ, ООБ, положительное ремоделирование в зоне АСБ, СПА в области АСБ, а Мин. ПлПА в группе с ОИМ была достоверна ниже. Инфаркт-несвязанные АСБ у больных с ОИМ характеризовались достоверно большим общим объемом АСБ, ППА АСБ, СПА, значением ИР и меньшей мин. ППА при сравнении со всеми АСБ у больных со СС. При сопоставлении только инфаркт-несвязанных поражений у больных ОИМ и симптом-несвязанных со СС АСБ у больных с ОИМ отличались большим общим объемом АСБ, ППА АСБ, СПА, ИР. Следует отметить, что даже в сравнении с симптом-связанными АСБ инфаркт-несвязанные АСБ у больных с ОИМ имели больший ППА АСБ, СПА, более высокое значение ИР.

Таблица 2. Сравнение данных в «серой шкале» ВСУЗИ.

Параметры ОИМ СС Р

Инфаркт-несвязанные АСБ у б-х с ОИМ и все АСБ у б-х со СС п=70 п=60

Общий объем АСБ, мм'1 168,7 (75-293) 120,7(65,2-187,1) 0,004

ППА АСБ, % 64,55(59,3-71,1) 47,5 (28,5-50) 0,0001

Собственная площадь артерии, мм^ 17,3 (12,6-21,6) 14,6(11,5-20,1) 0,04

Минимальная площадь просвета артерии, мм2 5,35 (3,65-7,1) 6,7 (4,75-8,6) 0,03

Индекс ремоделирования 1,106(1,01-1,24) 0,96 (0,84-1,04) 0,0001

Инфаркт-несвязанные АСБ у б-х с ОИМ и симптом-связанные АСБ у б-х со СС п=70 п=40

Общий объем АСБ, мм1 168,7 (75-293) 140,2 (96,4-228,15) нд

ППА АСБ, % 64,55(59,3-71,1) 48,5 (28,5-50) 0,0001

Собственная площадь артерии, мм'' 17,3(12,6-21,6) 15,5 (12,1-20,35) нд

Минимальная площадь просвета артерии, мм2 5,35 (3,65-7,1) 6,4 (4,75-8,75) 0,05

Индекс ремоделирования 1,106(1,01-1,24) 0,98 (0,86-1,03) 0,0001

Инфаркт-несвязанные АСБ у б-х с ОИМ и симптом-несвязанные АСБ у б-х со СС п=70 п=20

Общий объем АСБ, мм-1 168,7 (75-293) 68,85 (66,7-114,5) 0,0012

ППА АСБ, % 64,55 (59,3-71,1) 39,5 (33,6-44,4) 0,0001

Собственная площадь артерии, мм2 17,3 (12,6-21,6) 13,15 (12,14-17) 0,027

Минимальная площадь просвета артерии, мм2 5,35 (3,65-7,1) 6,8 (5,4-7,5) нд

Индекс ремоделирования 1,106(1,01-1,24) 0,93 (0,84-0,9) 0,0001

ППА АСБ - процент площади артерии, занимаемый атеросклеротической бляшкой.

Показатели ВСУЗИ-ВГу больных с ОИМ и СС. Фенотипы АСБ

1. При сравнении инфаркт-несвязанных АСБ в группе ОИМ по сравнению со всеми АСБ у больных со СС по данным ВСУЗИ-ВГ были получены следующие результаты (таблица 3):

- При сравнении между группами процентного содержания всех компонентов в АСБ достоверных отличий не выявлено. У больных с ОИМ АСБ характеризовались большим значением ИН - 0,46 (0,45-0,62) и 0,3 (0,3-0,83), р=0,05.

2. При сравнении инфаркт-несвязанных поражений у больных с ОИМ и симптом-связанных у больных со СС были получены следующие результаты:

- В группе ОИМ АСБ отличались большим процентным содержанием некротического компонента - 25,9% (23,5-28,2) и 19,5% (18,4-24,5), р=0,01; значением ИН - 0,46 (0,450,62) и 0,38 (0,37-0,80), р=0,05. Процентное содержание фиброзного компонента было ниже в группе ОИМ - 55,4% (52-56,95) и 59,4% (55,1-62,5), р=0,04.

Таблица 3. Сравнение показателей ВСУЗИ-ВГу больных с ОИМ и СС.

ОИМ СС Р

Инфаркт-несвязанные АСБ у б-х с ОИМ и все АСБ у б-х со СС

Процент некротического компонента 25,9% (23,5-28,2) 21,45% (20,34-25,78) 0,07

Процент кальция 8% (7,3-11,19) 7,3% (7,15-10,85) нд

Процент фиброзного компонента 55,4% (52-56,95) 59,05% (53,98-59,83) нд

Процент фиброзно-липидного компонента 8,9% (9-13,41) 8,6% (8,93-12,75) нд

Индекс нестабильности 0,46 (0,45-0,62) 0,3 (0,3-0,83) 0,05

Инфаркт-несвязанные АСБ у б-х с ОИМ и симптом-связанные АСБ у б-х со СС

Процент некротического компонента 25,9% (23,5-28,2) 19,5% (18,4-24,5) 0,01

Процент кальция 8% (7,3-11,19) 7,1% (6-11,1) нд

Процент фиброзного компонента 55,4% (52-56,95) 59,4% (55,1-62,5) 0,04

Процент фиброзно-липидного компонента 8,9% (9-13,41) 8,6% (8,6-13,4) нд

Индекс нестабильности 0,46 (0,45-0,62) 0,38 (0,37-0,80) 0,05

Инфаркт-несвязанные АСБ у б-х с ОИМ и симптом-несвязанные АСБ у б-х со СС

Процент некротического компонента 25,9% (23,5-28,2) 23,95%(20,3-30,6) нд

Процент кальция 8% (7,3-11,19) 7,65% (6,8-12,6) нд

Процент фиброзного компонента 55,4% (52-56,95) 55,5% (49-58,9) нд

Процент фиброзно-липидного компонента 8,9% (9-13,41) 8,5%6 (7,3-13,9) нд

Индекс нестабильности 0,46 (0,45-0,62) 0,3 (0,29-0,76) нд

Мы оценивали распределение различных типов АСБ в основной группе и группе сравнения. Наиболее частым фенотипом АСБ в группе ОИМ являлась ФАТК-ВГ, в группе СС - ФА (рисунок 2).

ОИМ СС

ПУИ 10% »

ф\

_ ПУЛ (.%

ФЛГК ФА

-вг ,Л33%

57%

4%

Рисунок 2. Частота распределения различных типов АСБ, сравнение инфаркт-

несвязанных поражений у больных с ОИМ и всех поражений у больных со СС.

ФАТК-ВГ - фиброатерома с тонкой капсулой на основании ВСУЗИ-ВГ; ФИБР - фиброзная АСБ; ФА - фиброатерома; ПУИ - патологическое утолщение интимы.

В целом при сравнении инфаркт-несвязанных поражений у больных с ОИМ с симптом-связанными у больных со СС были получены схожие результаты (рисунок 3). Среди симптом-связанных поражений у больных со СС чаще определялись ФАТК-ВГ и реже ФА, чем при сравнении со всеми АСБ в этой группе.

ОИМ сс

, ПУИ

1 6%

ФМК

фа • Шшт

__ 33% ИР

8 ПУИ 11%

Ф.\'1 К Ш 57':-.,

ФЛ 58%

_ФИБР 4%

Рисунок 3. Частота распределения различных типов АСБ, сравнение инфаркт-несвязанных поражений у больных с ОИМ и симптом-связанных поражений у больных со СС.

ФАТК-ВГ - фиброатерома с тонкой капсулой на основании ВСУЗИ-ВГ; ФИБР - фиброзная АСБ; ФА - фиброатерома; ПУИ - патологическое утолщение интимы.

При сравнении инфаркт-несвязанных АСБ с симптом-несвязанными у больных со СС, последние в значительной мере были представлены ФА - 75%, инфаркт-несвязанные - ФАТК-ВГ.

В нашем исследовании показано, что у больных с ОИМ чаще определялись признаки нестабильности в коронарных артериях по сравнению с больными со СС. Поражения сосудов при ОИМ отличались большим ППА АСБ, ООБ и меньшим значением мин. ПлПА, более выраженным положительным ремоделированием. АСБ при ОИМ характеризовались более высоким содержанием некротического компонента и меньшим фиброзного компонента. Данные результаты свидетельствуют о более серьезных атеросклеротических изменениях у больных с ОИМ. Аналогичные результаты были получены в ряде других исследований [Rodriguez-Granillo G, 2006; MaejimaN, 2015].

Выявление с помощью ВСУЗИ-ВГ признаков нестабильности АСБ у больных с

ОИМ и СС

Индекс ремоделирования Для ИР, точкой разделения, характерной для больных с ОИМ, обладающей наибольшей чувствительностью (60,9) и специфичностью (86,7) являлось значение -1,072, прогностическая ценность положительного результата 90,5%, площадь под кривой - 0,79 (95% ДИ 0,711-0,858), р=0,001. Значения ИР более 1,276 со 100% специфичностью и прогностической ценностью положительного результата 100%, но чувствительностью 23,9% характеризовали АСБ у больных с ОИМ.

Процент площади артерии, занимаемый АСЕ Для ППА АСБ, точкой разделения, характерной для больных с ОИМ, обладающей наибольшей чувствительностью (95,7) и специфичностью (88,3) было значение 52, прогностическая ценность положительного результата 90,4%, площадь под кривой -0,939 (95% ДИ 0,883-0,974), р=0,001. ППА АСБ, равная 70% и более, обладала 100% специфичностью для больных с ОИМ.

Минимальная площадь просвета артерии Для минимальной ПлПА, точкой разделения, характерной для больных с ОИМ, обладающей наибольшей чувствительностью (79,4) и специфичностью (41,3) было

значение < 7,3 мм2, прогностическая ценность положительного результата 60,7%, площадь под кривой 0,608 (95% ДИ 0,518-0,693), р=0,03. Мин. ПлПА, равная и менее 2,4 мм2, обладала 100% специфичностью для больных с ОИМ.

Индекс нестабильности

Для ИН точкой разделения, обладающей наибольшей чувствительностью (81,67) и специфичностью (48,33), характерной для больных с ОИМ было значение > 0,33, прогностическая ценность положительного результата 61,3%, площадь под кривой 0,604 (95% ДИ 0,51-0,69), р=0,05. Значение ИН более 1,06, обладало 100% специфичностью для больных с ОИМ.

Признаки нестабильности АСБ, ассоциирующиеся с ОИМ.

При сравнении больных ОИМ с больными со СС в логистическом регрессионном анализе следующие показатели и их сочетание ассоциировались с ОИМ (рисунок 4):

1. Индекс нестабильности более 0,33, отношение шансов (ОЩ) - 3,74 (95% ДИ 1,65 -8,48), р=0,0001.

2. ППА АСБ более 52% (95% ДИ 40,8-1186,8) в сочетании с индексом нестабильности более 0,33 (95 % ДИ 0,85-16,6), ОШ > 10 (р=0,001).

3. Индекс ремоделирования более 1,072 (95% ДИ 3,74-26,39) в сочетании с индексом нестабильности более 0,33 (95% ДИ 1,64-11,09), ОШ - 9,94 (р=0,003).

I ОШ > 10 ОШ - 9 4 |

Рисунок 4. Признаки нестабильности АСБ, ассоциирующиеся с ОИМ.

ППА АСБ - процент площади артерии, занимаемый атеросклеротической бляшкой, ИН -

индекс нестабильности, ИР - индекс ремоделирования, ОШ - отношение шансов.

Выявление ФАТК с помощью ВСУЗИ-ВГ у больных с ОИМи СС.

ФАТК-ВГ выявлены у 57% больных с ОИМ и у 25% больных со СС (р=0,01), то есть почти у каждого второго больного с ОИМ и четвертого больного со СС выявлялись ФАТК-ВГ (рисунок 5). У больных со СС симптом-связанные поражения являлись ФАТК-ВГ в 31% случаев, симптом-несвязанные в 17% (р=0,01).

57,1%

р=0,01

25%

57,1%

р=0,04

31%

57,1%

р=0,01

17%

Инфаркт-несвязанные ОИМ и все АСБ СС

Инфаркт-несвязанные ОИМ и симптом-связанные СС

а ОИМ ОСС

Инфаркт-несвязанные ОИМ и симптом-несвязанные СС

Рисунок 5. Частота выявления фиброатером с тонкой капсулой с помощью ВСУЗИ-ВГ у больных с ОИМ и СС.

Распределение ФАТК по коронарным артериям у больных с ОИМ и СС.

Обнаружены достоверные различия в распределении ФАТК между коронарными артериями у больных с ОИМ (р=0,003). ФАТК-ВГ чаще выявляли в ОА 22 (37,9%), затем в ПКА 15 (25,8%), ПНА 12 (20,7%) и в стволе ЛКА 9 (15,5%). При оценке распределения ФАТК-ВГ у больных со СС частота их встречаемости была достоверно выше в ПНА, чем в ОА и ПКА (11 (64,7%), 2 (11,76%) и 4 (23,52%) соответственно (р=0,01), в стволе ЛКА ФАТК-ВГ выявлено не было. При сравнении группы ОИМ и СС достоверных различий получено не было (р<0,05).

Факторы, ассоциирующиеся с ФА ТК-ВГ

Используя мультивариантный анализ мы определили независимые факторы ассоциирующиеся с ФАТК-ВГ (таблица 4).

Таблица 4. Факторы, ассоциирующиеся с ФАТК.

Отношение шансов 95% доверител. интеравал Р

Процент площади артерии, занимаемый АСБ (больше 40%) 3,38 1,072-5,01 0,04

Гиперлипвдемия 2,72 1,315-5,63 0,007

Артериальная гипертония 2,318 1,072-5,01 0,04

ОИМ 2,0 1,25-3,19 0,01

В исследовании PROSPECT у 46,7% больных с ОКС встречались ФАТК-ВГ в симптом-несвязанных артериях [Stone G, 2009]. В нашем исследовании ФАТК-ВГ являлись инфаркт-несвязанными поражениями в 57% случаев. ФАТК у больных с ОИМ выявлялись во всех артериях, то есть процессы дестабилизации АСБ не ограничиваются инфаркт-связанной артерией, а затрагивают все коронарное русло. По данным нашей работы ВСУЗИ-признаки нестабильности, ассоциирующиеся с ОИМ являлись: ФАТК (наиболее значимый признак - частота выявления 57%), индекс нестабильности > 0,33 (ОШ-3,74), ППА АСБ > 52% в сочетании с индексом нестабильности > 0,33 (ОШ>Ю), индекс ремоделирования > 1,072 в сочетании с индексом нестабильности > 0,33 (ОШ-9,94). Полученные результаты могут служить основанием для проведения более масштабных исследований по изучению роли данных признаков нестабильности и их сочетания у больных с ОКС.

Оценка корреляции между ВСУЗИ-характеристиками АСБ, клинической характеристикой больных и уровнем биомаркеров (C-реактивный белок и мозговой натрийуретический пептид)

У больных с ОИМ уровень СРБ был достоверно выше, чем у больных со СС (0,42 (0,14-0,57) и 0,28 (0,07-0,3), р=0,001). Была проанализирована корреляция между уровнем биомаркеров (СРБ, МНП) и составом, характеристиками АСБ по данным ВСУЗИ-ВГ. Была определена слабая положительная корреляция - СРБ и ППА АСБ (г=0,19, р<0,05) у больных с ОИМ. Выявлена отрицательная умеренная корреляция между ООБ и уровнем МНП (г=-0,416, р<0,05). Для остальных показателей не было выявлено достоверных корреляций.

В группе ОИМ достоверной корреляционной связи между уровнем СРБ и ФАТК, уровнем МНП и ФАТК не выявлено. Выявлена слабая положительная корреляционная связь между наличием ФАТК и гиперлипидемией (г=0,24, р<0,05), АГ (г=0,189, р<0,05).

По итогам нашей работы не обнаружено корреляции между уровнем биомаркеров (СРБ, МНП) и ВСУЗИ-признаками нестабильности АСБ.

Оценка прогностического значения выявленных с помощью ВСУ'ЗИ-ВГ характеристик АСБ в коронарных артериях у больных с ОИМ и СС по данным двухлетнего проспективного наблюдения.

В группе ОИМ за время наблюдения 2 больных (5%) скончались от сердечнососудистых причин. У 1 больного (2,5%) за время наблюдения развился нефатальный инфаркт миокарда (рисунок 6). Повторная реваскуляризация за время наблюдения проводилась 2 больным (5%). Повторно госпитализированы в связи с развитием нестабильной стенокардии 4 больных (10%).

В группе СС за время наблюдения 1 больной (2,5%) скончались от сердечнососудистых причин. У 1 больного (2,5%) за время наблюдения развился нефатальный инфаркт миокарда. Реваскуляризация миокарда за время наблюдения проводилась 3 больным (7,5%).

ОИМ (п=40)

ю% 2,5%

5% '■ ' 2,5% Ц

^ЩЩЩШШШШ^' Ш Повторная

^ЩЩрРР6 \_75% 87% госпитализация

ряде поНС

Рисунок 6. Исходы у больных с острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией по данным двухлетнего проспективного наблюдения.

СС (п—40) Я Неосложненное

течение

3%, 8%

2%_

Ш Смерть

Ш Инфаркт миокарда

Ш Реваскуляризация

Ассоциация между ВСУЗИ изменениями в коронарных артериях и прогнозом у

больных с ОИМ и СС

При сравнении уровня следующих признаков у больных с благоприятными и неблагоприятными исходами достоверных различий как в группе ОИМ, так и в группе СС получено не было: ООБ, СПА, ИР, процентное содержание некротического компонента, мин. ПлПА.

Связь наличия ФАТК с прогнозом у больных с ОИМ и СС

У 24 (60%) больных с ОИМ после проведения эндоваскулярного лечения инфаркт-связанного поражения были выявлены ФАТК-ВГ. ФАТК-ВГ чаще определялись у больных с неблагоприятными исходами (36 (90%) и 16 (40%), р=0,03). Наличие ФАТК-ВГ у больных с ОИМ не оказывало статистически значимого (р=0,13) влияния на прогноз.

У 10 (24%) больных со СС были выявлены ФАТК-ВГ. Не было выявлено достоверных различий в частоте встречаемости ФАТК-ВГ между больными с неблагоприятными и благоприятными исходами. Наличие ФАТК-ВГ у больных со СС не оказывало статистически значимого (р=0,65) влияния на прогноз.

Степень кальциноза в АСБу больных с неблагоприятными исходами и неосложненным течением

У больных обеих групп с развитием сердечно-сосудистых осложнений (ССО) отмечалась большая степень кальциноза в АСБ (10,65% и 5,7%, р=0,05). В группе ОИМ степень кальциноза была достоверно выше у больных с неблагоприятными исходами. В группе СС степень кальциноза выше, однако, различия не достоверны.

В группе ОИМ с помощью ЯОС-анализа были определены значения уровня процентного содержания кальция в АСБ, разделяющие выборку на 2 группы: с благоприятным и неблагоприятным исходом. Значение, разделяющее содержание кальция для конечной точки составило 6,7% (88,9% чувствительность, 54,7% специфичность). Площадь под кривой 0,74±0,074 (95% ДИ 0,611-0,845).

Высокий уровень кальция (>6,7%) ассоциировался с повышенным риском развития ССО (р=0.004). Риск развития кардиальных событий при уровне кальция > 6,7% возрастал в 5 раз (ОР - 5,11; ДИ 1,79-15,272), р=0,01.

Кривая выживаемости по Каплан-Мейеру представлена на рисунке 7.

Кумулятивная выживаемость по Каплан-Мейеру

; . "1......

о- -

..... . Лг, >'• • ■

ОР=5.Ю9

О Р=0,01

о

......о«- - - --- - -

•? - ■ ■

Время, месяцы

---Кальций

-Кальций <5,7%

Рисунок 7. Влияние степени кальциноза в атеросклеротических бляшках на прогноз у больных с острым инфарктом миокарда.

Индекс нестабильности у больных с неблагоприятными исходами и неосложненным течением

Значения индекса нестабильности у больных с неблагоприятным исходом, оказались выше, чем у больных обеих групп с благоприятным исходом - 0,62±0,06 и 0,55±0,1, р=0,05. В группе ОИМ с ССО наблюдалась такая же картина - 0,7±0,11 и 0,47±0,03, р=0,05. В группе СС достоверных различий получено не было.

На основании ЛОС-анализа пороговым значением индекса нестабильности для конечной точки составило > 0,33 (88,9% чувствительность, 42,8% специфичность). Площадь под кривой 0,66±0,078 (95% ДИ 0,526-0,777), р=0,04. Индекс нестабильности > 1,06 определял развитие неблагоприятного исхода со специфичностью 100%.

Значения индекса нестабильности более 0,38 достоверно предсказывали развитие неблагоприятных исходов (р=0,05). Определить достоверное значение ОР не удалось.

Процент площади артерии, занимаемый АСЕ, у больных с неблагоприятными исходами и неосложненным течением.

У больных обеих групп значение ППА АСБ было практически одинаковым в группе с развитием ССО и без осложнений (р>0,05). Значения ППА АСБ в группе ОИМ у больных с неблагоприятными и благоприятными исходами достоверно не отличалось. В группе CC значение ППА АСБ было выше у больных с неблагоприятным исходом (46,18% и 38,23%, р=0,005).

У больных с ОИМ ППА АСБ не оказывал статистически достоверного (р=0,23) влияния на прогноз.

В группе СС значение ППА АСБ было достоверно выше у больных с неблагоприятным исходом. На основании ROC-анализа пороговым значением для ППА АСБ для конечной точки у больных со СС составило > 49% (68,2% чувствительность, 76,7% специфичность), р=0,024. Площадь под кривой 0,725±0,074 (95% ДИ 0,584-0,840).

Высокое значение ППА АСБ (>49%) имело связь с неблагоприятным прогнозом (р=0,004) у больных со СС. Риск развития кардиальных событий при ППА АСБ > 49% возрастал в 3,5 раза (ОР 3,49; ДИ 1,63-7,45), р=0,006.

Кривая выживаемости по Каплан-Мейеру представлена на рисунке 8.

Кумулятивная выживаемость по Калпан-Мейеру

ОР Э.49 Р=0.006

Рисунок 8. Влияние процента площади артерии, занимаемой атероскперотической бляшкой на прогнозу больных со стабильной стенокардией.

Согласно полученным результатам, прогноз у больных с ОИМ и СС был напрямую связан с гистологическим составом АСБ. Высокий уровень кальциноза, превалирование некротического компонента над фиброзным (высокое значение

индекса нестабильности) ассоциировались с неблагоприятными кардиальными событиями. Достаточно длительный период наблюдения в нашей работе (2 года) позволяет говорить о том, что эти показатели ВСУЗИ могут быть использованы для стратификации риска у больных с ОИМ и СС.

Выводы

1. При выраженных стенотических изменениях коронарных артерий (более 50% по данным коронароангиографии) чаще выявлялись фиброатеромы с тонкой капсулой при сравнении с гемодинамически незначимыми поражениями.

2. У больных с ОИМ инфаркт-несвязанные поражения по сравнению с симптом-связанными и симптом-несвязанными поражениями у больных со СС чаще являлись фиброатеромой с тонкой капсулой, имели большой объем, процент площади артерии, занимаемый АСБ, значения индекса нестабильности, небольшую минимальную площадь просвета, положительное ремоделирование.

3. ВСУЗИ-признаки нестабильности, ассоциирующиеся с ОИМ: фиброатерома с тонкой капсулой (наиболее значимый признак - частота выявления 57%), индекс нестабильности > 0,33 (ОШ-3,74), процент площади артерии, занимаемый АСБ > 52% в сочетании с индексом нестабильности > 0,33 (ОШ>Ю), индекс ремоделирования > 1,072 в сочетании с индексом нестабильности > 0,33 (ОШ-9,94).

4. Не обнаружено корреляции между уровнем биомаркеров (СРБ, МНП) и ВСУЗИ-признаками нестабильности АСБ.

5. По данным проспективного 2-х летнего наблюдения с неблагоприятным прогнозом у больных с ОИМ ассоциировались высокий уровень кальциноза (>6,7%), индекс нестабильности (>0,38); у больных со СС - процент площади артерии, занимаемый АСБ (>49%).

Практические рекомендации

ВСУЗИ с виртуальной гистологией может быть использована для стратификации

риска кардиальных событий у больных с ОИМ и СС. Степень кальциноза > 6,7%,

индекс нестабильности > 0,38 связаны с неблагоприятным прогнозом у больных с

ОИМ. При значении ППА АСБ > 49% увеличивается риск кардиальных событий у больных со СС.

Список публикации по теме диссертации:

1. Тагиева Н.Р., Шахнович P.M., Миронов В.М., Руда М.Я. Инвазивные методы выявления нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях. Кардиология 2014;11:46-56.

2. Тагиева Н.Р., Шахнович P.M., Миронов В.М., Ежов М.В., Матчин Ю.Г., Митрошкин М.Г., Сафарова М.С., Шитов В.Н., Руда М.Я. Сравнение атеросклеротических поражений коронарных артерий у больных с острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования. Кардиология 2015;7:5-13.

3. Тагиева Н.Р., Шахнович P.M., Миронов В.М. Выявление нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях с помощью инвазивных методов. Неотложная кардиология 2014;3:22-40.

4. Тагиева Н.Р., Шахнович P.M., Веселова Т.Н. Неинвазивные методы выявления нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях. Кардиология 2015;5:80-88.

5. Тагиева Н.Р., Шахнович P.M., Миронов В.М., Ежов М.В., Матчин Ю.Г., Митрошкин М.Г., Сафарова М.С., Шитов В.Н., Руда М.Я. Прогностическое значение характеристик атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у больных с острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией, выявленных с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования, по данным двухлетнего проспективного наблюдения. Атеросклероз и дислипидемии 2015;4:стр.

6. Тагиева Н.Р., Шахнович P.M., Миронов В.М., Митрошкин М.Г., Матчин Ю.Г., Ежов М.В., Сафарова М.С. Сравнение симптом-связанных и симптом-несвязанных поражений у больных с острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования с виртуальной гистологией. Тезисы VII

Всероссийского форума «Вопросы неотложной кардиологии 2014: от науки к практике». Москва, 2014:58-59.

7. Тагиева Н.Р., Шахнович P.M., Миронов В.М., Руда М.Я. Сравнение симптом-несвязанных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у больных с острым инфарктом миокарда и стабильной ишемической болезнью сердца, выявленных с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования с виртуальной гистологией. Тезисы конференции «Достижения современной кардиологии». Москва, 2014:41-42.

8. Тагиева Н.Р., Шахнович P.M., Миронов В.М., Митрошкин М.Г., Сафарова М.С., Шитов В.Н., Ежов М.В., Матчин Ю.Г. Прогностическое значение выявленных с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования характеристик атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у больных с острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией по данным двухлетнего проспективного наблюдения. Тезисы Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции (55 ежегодная сессия РКНПК) «70 лет борьбы за жизнь». Москва, 2015:17-18.

9. Тагиева Н.Р., Шахнович P.M. Индекс нестабильности атеросклеротических бляшек, оцененный с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования, в симптом-несвязанных артериях у больных с острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией. III Тезисы конференции «Международного форума кардиологов и терапевтов». Москва, 2014:18.

10.Tagieva N.R, Shakhnovich R.M., Mironov V.M., Ruda M. Comparison of coronary plaque between non-culprit lesions in patients with acute myocardial infarction and patients with stable angina pectoris: virtual histology-intravascular ultrasound analysis. European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care Abstract Supplement 2014;3(S2):62.

11.Tagieva N.R, Shahnovich R., Mironov V.M. Vulnerable index (VI) detected by virtual histology intravascular ultrasound (VH-IVUS) in diseased coronary segments in patients with acute myocardial infarction and stable angina pectoris. Cardiovascular Research 2014;103(1):37.

Заказ № 0581. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1,75 Отпечатано в типографии ООО «Аналитик» г. Москва, ул. Клары Цеткин, д. 18, стр. 3 . Тел. 617-09-24