Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Выбор рационального объема хирургического лечения больных (спорадическим медуллярным раком щитовидной железы

На правах рукописи

ЛИСОВСКИМ Олег Валентинович

ВЫБОР РАЦИОНАЛЬНОГО ОБЪЁМА ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ СПОРАДИЧЕСКИМ МЕДУЛЛЯРНЫМ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2008

_Д?0НГ2ИВ

003447584

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Росздрава»

Научный руководитель -

доктор медицинских наук профессор РОМАНЧИШЕН Анатолий Филиппович

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН догаор медицинских наук профессор МАЙСТРЕНКО Николай Анатольевич

доктор медицинских наук профессор СЕДОВ Валерий Михайлович

Ведущая организация - ГУ Российский онкологический научный центр им H.H. Блохина РАМН

Защита состоится 13 октября 2008 года в 14 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.10 при Военно-медицинской академии им СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул Академика Лебедева, д 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им С.М.Кирова.

Автореферат разослан «-Ь » сентября 2008 года

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ СОВЕТА доктор медицинских наук профессор САЗОНОВ Андрей Борисович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

A i л у a.'ibii осп» п робл с мы

Медуллярный рак - эн> злокачественная опухоль из парафоллгжулярных клеток (С-ютеток) 1ДЖ, относится к сравнительно редким формам тиреондных опухолей. На его долю приходится от 3 до 10% всех злокачественных новообразований ЩЖ (Бржезовский В.Ж., Шенталь В В., Любаев В.Л с соавт., 2001), поэтому большинство клиник пс имеют достаточного опыта в лечении данного заболевания

Проблема раннего выявления медуллярного рака ЩЖ остается нерешенной, несмотря на широкий арсенал диагностических методов. Так, у пациентов раком ЩЖ, характер опухоли распознается до операции лишь в 3070% наблюдений (Малиновский НН., Решетников ЕА, 1990, Веснин А.Г, Семенов И И,1996)

Опухоль растет медленно, не вызывая болевых ощущений (Привалов В А , Яйцев С.В , Федченко Л.Г. с соавт, 1995; Giuffrida D , Ghanb H , 1995). Одним из характерных симптомов С-клеточного рака является диарея, хота встречается она только в 16-30% случаев (Кондратьева Т.Г., Волков Ю.М, 1989). Специфическим маркером для первичной диагностики медуллярного рака ЩЖ является содержание кальцитонина в сыворотке крови, уровень которого имеет прямую зависимость от распространенности опухолевого процесса (Baylin S В., Wells S.A, 1981, Gavrailov M, Petkov R, Mladenov B. et al, 1995) Наиболее информативным, но мало доступным методом диагностики медуллярного рака ЩЖ считается -молекутарно-генетическое исследование с выявлением специфических мутаций гена RET в лимфоцитах периферической крови пациентов и их ближайших родственников Учитывая невыраженЪость клинических признаков, больные обращаются за медицинской помощью на поздних стадиях заболевания (Привалов В.А, Яйцев С В, Федченко Л Г с соавт, 1995)

Медуллярный рак ЩЖ чаще имеет спорадический характер Однако в 1520% заболевание генетически детерминировано доминантным типом наследования (Shah J Р, 2001).

Наиболее благоприяшо протекает медуллярный рак ЩЖ в составе синдрома МЭН 2-А (синдром Сипла) Наихудший прогноз у ботьных с синдромом МЭН 2-Б, промежуточное положение занимает спорадический медуллярный рак (Norton J А , Froome L С., Farrell R.E.. et al, 1979, Carney .I.A., 1998)

Основным методом лечения медуилярного рака ЩЖ является хирургический Однако в настоящее время нерешенным остается вопрос выбора объема хирургического вмешательства Причем, мнения многих авторов расходятся в отношении объема операции как на ЩЖ, так и на

регионарном лимфатическом аппарате.

Ряд авторов считает, что единственным эффективным объемом операции на ЩЖ при всех формах медуллярного рака и размерах опухоли является тиреоидэктомия (Ross DS., 1990, Rossi RL., Cady В., Meissner W.A., et al., 1980). В то же время, в литературе указывают на возможность выполнения органосберегагельных операций на ЩЖ - даже резекцию доли, содержащей опухоль Такой объем объясняется локализацией парафолликулярных клеток, преимущественно в верхних отделах (верхушках долей) ЩЖ (Roediger W.E, 1976) В последнее время также стали появляться сообщения о возможности применения функционал!,но-щадящих операций при С-клеточньгх микрокарциномах ЩЖ. При таких новообразованиях рекомендуется удалять обе доли, сохраняя перешеек, в котором кальцитонин-продуцлрующие клетки не встречаются (Pedali J., Schabram J., Kriener S., ei a! ,2004)

По данным ряда авторов, рекомендуется выявлять бессимптомных носителей RET-мутаций среди ближайших родственников пациентов с синдромами МЭН-2, проверять их на наличие медуллярного рака ЩЖ, феохромоцитомы и гиперплазии околощитовидных желез. И даже при отсугствии признаков медуллярного рака ЩЖ, предлагать профилактическое удаление ЩЖ всем верифицированным носителям мутантного гена на фоне высокой сскрсции калъцтоншт (Krueger J. Maitra A., Albores-Saavedra J, 2000)

Существует мнение о необходимости обязательной двухсторонней профилактической яимфаденэктошш при выявлении до операции лимфадснопатии (Marzano L А, Porcelli А, Biondi В. et al, 1995, Gunm О., Ukkat J„ Dralle H„ 1998) Однако, по мнению Пачеса А.И и Проппа Р М. (1995), выполнение профилактических диссекций неоправданно, так как лимфатические узлы носят барьерную функцию по отношению к опухолевым клеткам

Некоторые авторы предлагают определять тактику в отношении лимфатических узлов боковой поверхности шеи, основываясь на этиопатогенетической форме медуллярного рака Наибольшая частота лимфогенной диссеминации выявляется при спорадических формах медуллярного рака (44,0 - 67,7%), реже регионарное метастазирование встречается при наследственных вариантах - 37 - 50% случаев (Ильин A.A., Румянцев ПО., Исаев П А с соавт , 2001)

Нерешенным остается вопрос о необходимости центральной шейной лимфаденэктомии (6 группа шейных лимфоузлов) Лимфатические узлы, непосредственно примыкающие к ЩЖ (пре- и паратрахеальная зона) -содержат метастазы медуллярного рака в 85% случаев, клетчатка верхнего средостения - до 36% (Gimm О., Ukkat J., Dralle Н, 1998).

Не менее актуальными являются проблемы лечения больных с гематогенными метастазами медуллярного рака, частота которых достигает 12,0 - 28,6 % (Ильин А.А., Румянцев П О, Исаев ПА. с соавт, 2001). Чаще других органов поражаются печень, кости и легкие. Во всех случаях, наличие гематогенных метастазов является неблагоприятным прогностическим фактором

Таким образом, существующие до настоящего времени разногласия в ошошении диагностики и лечения больных медуллярным раком ЩЖ иллюстрируют актуальность данного исследования

Цель работы - определить рациональный объем хирургического вмешательства при спорадическом медуллярном раке ЩЖ, исходя из непосредственных и отдатенных результатов лечения больных

Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Определить эффективность пункциошюй биопсии и определения калыщтонина для ранней диагностики спорадическою медуллярного рака ЩЖ

2. Определить факторы, влияющие на частоту метастазпрования спорадического медуллярного рака путем изучения данных морфологических исследований и катамнеза заболевания

3. Оцешггь отдаленные результаты хирургического лечения больных медуллярным раком ЩЖ в зависимости от наличия регионарных метастазов в момент хирургического вмешательства

4 Определить оптимальный объем операции на ЩЖ и регионарном лимфатическом аппарате при различной степени распространения С-клсточной карциномы ЩЖ

Научная новизна исследования

Доказана обоснованность органосохраняющих операций у больных спорадическим интратиреоидным медуллярным раком ЩЖ при размерах карциномы до 2см.

Установлена прямая зависимость регионарного метастазирования от размеров и количества фокусов медуллярного рака в ткани ЩЖ.

Определена значимость различных факторов прогноза для больных спорадическим медуллярным раком (возраст >45 лет, экстратиреоидное распространение опухоли, регионарное и отдаленное метастазирование) Показано, что наличие регионарных метастазов в момент первого хирургического вмешательства значительно ухудшало 5 - и 10 летнюю выживаемость пациентов

Доказана необходимость дополнять резекцию тиреоидной ткани центральной шейной лимфаденэктомией у всех больных медуллярным раком

1ЦЖ, так как она улучшает диагностику регионарных метастазов и снижав! вероятность применения технически трудного и опасного повторного хирургического вмешательства в ложе 1ЦЖ.

Практ ическая значимость работы

Показана эффективность определения кэльцитонина сыворопот крови я выполнения гопкоигольной асгшрапиошкш нупяциопной биопсии в диагностаке спорадического медуллярного рака ЩЖ па рапних стадиях.

Выявлены особенное™ клинического течения медуллярного рака ЩЖ на различных стадиях заболевания, заключающиеся в относительно благоприятном исходе лечения больных, медуллярным раком ЩЖ при размерах карциномы до 2см., отсутствии регионарных мсгастазов и рациональном хирургическом лечении

На основании изучения отдаленных результатов установлено, что оптимальным объймом хирургического лечения больных спорадическим медуллярным раком ЩЖ при T1N0M0 является гемншреоидоктомия и центральная лимфаденэктомия. Если опухоль достигла больших размеров, распространилась на регионарные лимфатические узлы (T2-T3NIMX) методом выбора является тиреоидэктомия, "центральная и боковая шейная лимфадегоктомия.

Основные положения, вьшосиммс на защигу

1. Спещшльш.ге методы исследования больных медуллярным раком ЩЖ, а также их ближайших родственников, позволяют исключить семейный характер заболевания, бессимптомных носителей муташного гена RET и определять рациональный объем операции на ЩЖ и регионарных лимфатических узлах

2. Оргапосберегающие операции при спорадическом медуллярном раке ЩЖ приемлемы при интратиреоидной локализации первичной опухоли, размерами до 2см и отсутствие регионарных метастазов. Такой объем операций обеспечивает хорошие функциональные и онкологические результаты, сравнимые с таковыми у больных высокодифференцированными (папиллярными и фолликулярными) карциномами ЩЖ

3. Высокая частота мультицентрических форм и склонность медуллярного рака ЩЖ к регионарному метает азирокаш по определяют необходимость улучшения ранней диагностики путём регулярного применения пункционной биопсии, контроля кальцитонина и более агрессивного хирургического лечения пациентов в виде тиреоидэктомии и центральной и боковой шейной лимфадепэктомии.

Реализация и апробация работы

Результат исследования применяются в лечебной практике Санкг-Петербургского центра хирургии органов эндокринной системы на базах СПб

ГУЗ «Городская Маршшская больница» и ЦМСЧ № 122 Полученные данные используются в преподавательской деятельности кафедры госпитальной хирургии с курсами травматологии и военно-полевой хирургии Санкт-Петербургской государе гвешюй педиатрической медицинской академии

Материалы диссертации доложены на II Мировом Конгрессе Международной Федерации Онкологов, специалистов по лечению опухолей головы и шеи (Рио-де-Жанейро, Бразилия, 2002 г.), 11(13) Российском симпозиуме с международным участием по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2003 г.), Хирургическом обществе Н.й. Пирогова(Санкт-Петербург, 2004 г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе - 1 статья в отечественном научном журнале «Вестник хирургии им. И И Грекова».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах, состоит ш введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 5 таблицами и 32 рисунками Библиографический список включает 246 источников, из них 63 - отечественных и 183 - зарубежных

Клнннчсска часть исследования Общая характеристика нациейгов, методы их обследования и лечения

В период с 1972 по 2002 гг в клиниках кафедры госпюальной хирургии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (Центр хирургии органов эндокринной системы) на базах 3 хирургического отделения СПб ГУЗ «Городская Мариинскг.я больница» и ЦМСЧ-122 оперированы 1992 пациенга раком ЩЖ Среди этих больных у 138 (6,9%) человек диагностирован спорадический медуллярный рак ЩЖ Еще в 7 (0,3%) наблюдениях медуллярный рак ЩЖ был частью синдромов множественных эндокринных неоплазий, среди которых преобладал синдром МЭН-П-а Наследственные формы медуллярной карциномы были исключены из исследования.

Возраст пациентов на момент установления диагноза колебался от 11 до 86 лет (в среднем - 46,6 ± 5,7 лет). Более половины - 94 (68,1%) больных были в возрасге от 40 до 70 лет. Следует отмстить, что средний возраст больных первой группы не имел достоверных различий (р>0,05) с возрастом пациентов спорадическим медуллярным раком ЩЖ второй и третьей групп

Абсолютное большинство больных составили женщины - 114 (82,6%) пациентов. Мужчин было 24 (17,4%). Соотношение женщин и мужчнн составило 4,7.1,0. Принято считать, что течение опухолевого процесса зависит от пола больных. Причем, у мужчин заболевание протекает агрессивнее. В нашем исследовании такой зависимости выявлено не было. Удельный вес лиц мужского пола в основной группе почти не отличался от таковой во второй и третьей группах и не оказывал существенного влияния на развитие и исход заболевания

Спорадическим характер медуллярного рака признавался лишь после тщательного сбора семейного анамнеза, всестороннего обследования больных и их родственников, исключения полинеоллазии

На основании местного и лимфогенного распространения медуллярной карциномы ЩЖ все пациенты были разделены на три группы

В первую группу включены 63 (45,6%) больных спорадическим медуллярным раком ЩЖ без регионарных метастазов и без распространения карциномы на соседние органы шеи (Т1-ТЗ N0 МО), перенесшие различные по объему хирургические вмешательства на ЩЖ. Возраст оперированных больных колебался от 23 до 83 лет и составил, в среднем 52,0±6,2г. Среди пациентов преобладали женщины - 53 (84,1 %), больных мужского пола было 10 (15,9%).Соотношение мужчин и женщин равнялось 1:5,3.

Вторую группу составили 36 (26,1%) больных спорадическим медуллярным раком ЩЖ с метастазами в регионарные лимфатические узлы без распространения опухоли на соседние органы (Т1-ТЗ Nla-Nlb МО), перенесшие различные по объему хирургические вмешательства на ЩЖ и регионарном лимфатическом аппарате. Возраст оперированных больных колебался от 18 до 73 лет и достиг в среднем 49/6±4,8г. Среди пациентов преобладали женщины -29 (80,6%), больных мужского пола было 7 (19,4%) Соотношение мужчин и женщин равнялось 1 "4,1.

Третью группу составили больные спорадическим медуллярным раком ЩЖ с признаками выраженного экстратиреоидного распространения карциномы (Т4 Nla-Nlb MO-MI) - 39 (28,3%) больных, в 29 (74,4%) наблюдениях хирургическое вмешательство носило паллиативный характер Во всех случаях опухолевая ткань распространялась на соседние ткани и органы (гортань,- трахея, пищевод, возвратный нерв и др), поражала обе доли ЩЖ, и сопровождалась лимфогенным и, в 9 (23,1%) наблюдениях, гематогенным распространением. Возраст больных колебался от 11 до 86 лет и составил в среднем 61,1 ±2,24 года Среди пациентов преобладали женщины - 32 (82,1%), больных мужского пола было 7 (17,9%) Соотношение мужчин и женщин равнялось 1:4,6

У большинства пацисгпов медуллярный рак встречался как самостоятельное единственное заболевание ЩЖ - 88 (63,8%) наблюдений. Однако, в остальных 50 (36,2%) случаях отмечалось сочетание карциномы с другими болезнями ЩЖ. Фоновыми заболеваниями были эугиреоидные формы зоба - у 38 (27,5%), диффузный токсический зоб - у 2 (1,4%), аутоиммунный тиреоидит - у 9 (6,5%) и острый гнойный егрумиг - у 1 (0,7%) больной.

Размеры карцином, распространенность регионарных или отдаленных метастазов оценивались по ТММ классификации злокачественных опухолей 2003г (Блинов Н И., 2003)

Регионарные метастазы медуллярного рака ЩЖ были обозначены согласно классификации групп шейных лимфатических узлов (Рис 1).

Рис. 1 Группы шейных лимфатических узлов (Moley J , 1994; Spiro R , 1994)

I - подчелюстная и подбородочная труппы;

II - верхние яремные, яремно-двубрюшные и группа лимфоузлов узлов в области добавочного нерва,

III - средние яремные узлы;

IV - штжне-яремные, яремно-лопаточно-подъязычные узлы,

V - Узлы в области заднего треугольника шеи (нижняя группа узлов в области добавочного нерва),

VI. - претрахеальные и трахеальные узлы.

VII - лимфатические узлы надключичной группы и переднего средостения («тимические»).

VT1

При обследовании больных медуллярным раком ЩЖ применялись различные клинические, лабораторные и инструментальные диагностические методы исследования

Все пациенты перед поступлением в клинику проходили обязательное общеклиническое обследование

Особое внимание уделялось характеру жалоб и сбору семейного анамнеза Среди ближайших родственников выявлялись признаки заболеваний, причиной которых могли быть гиперпаратиреоз и феохромоцитома (патологические переломы костей, мочекаменная болезнь и некупируемые медикаментозно кризы артериальной гипертензии) У таких пациентов определялись паратгормон, кальций крови, экскреция кетостероидов мочой и, при необходимости, проводилось молекулярно-генетическое исследование пациентов и их «здоровых» родственников с целью выявления бессимптомного носительства мутантного гена RET.

Проведение молекулярно-генегических исследований у пациентов с подтвержденными наследственными формами заболевания, а также для исключения семейных форм у больных спорадическим медуллярным раком, выполнялось сотрудниками лаборатории клинической онкогенетики Российского онкологического научного центра имени НН Блохина РАМН (г.Москва), за что авторы выражают благодарность д.м.н, проф Бржезовскому В Ж., с.н.с. км.н Лгобченко Л.Н., и Васильеву Е.В При исследовании ДНК, выделенной из крови пациентов, а также из опухолевых клеток, удаленных в ходе хирургического вмешательства, методом рестриктазного анализа выявлялись специфические мутации в протоонкогене RET, который становился доминантным трансформирующим онкогеном во всех наследственных вариантах С-клеючной карциномы. Так, ДНК-диагностика была выполнена у 8 (5,8%) больных. Еще в 3 из 7 наблюдений наследственного медуллярного рака ЩЖ были выявлены характерные мутации для синдрома МЭН-Н-а (Т-1900-С (C634R) в 11 экзоне гена RET)

Функциональное состояние ЩЖ оценивалось на основании исследования концентрации тиреоидных гормонов (нормальное содержание трийодтиронина - 1,2-2,8 нмоль/л, общего тироксина - 60-160 нмоль /л, кальцитонина - 1,46-1,8 пмоль/л, или до 19 мкмоль/л) и тиреотропного гормона гипофиза (нормальное содержание тиреотропина - 0,17-4,05 мМЕ/мл) в периферической крови радиоиммунологическими тестами Уровень кальцитонина до хирургического вмешательства был повышен во всех наблюдениях, и колебался от 112,4 до 498,6, в среднем - 296,3±52,44 мкмоль/л.

В 127 (92%) случаях выполнялось ультразвуковое исследование 1ЦЖ, органов брюшной полости и надпочечников у больных и их ближайших родственников с целью исключения полинеоплазий

В последние 15 лет в практику широко внедрена методика тонкоигольной аспирационной пупкциошюй биопсии под ультразвуковым контролем, которая была выполнена 32 С23,2%) больным, чго позволило улучшить дооперационную диагностику медуллярного рака 1ЦЖ до 82% Забор материала производился из нескольких точек 1ЦЖ, а так же из регионарных метастазов, при увеличении различных групп шейных лимфатических узлов.

Во всех случаях диагноз медуллярного рака ЩЖ был доказан при помощи гистологического исследования микроирепаратов после хирургических вмешательств

Отдаленные результаты лечения в срок от 1 до 29 лет изучены у 128 (92,7%) человек Во всех случаях диагноз подтвержден морфологически на основашш микроскопическог о изучения удаленного в ходе операции материала с последующим пересмотром микропрепаратов Отдаленные результаты хирургического лечения у больных медуллярным раком ЩЖ оценивались на основании жалоб, анамнеза, определения уровня тиреотропного гормона, гормонов ЩЖ, кальцитонина. Оценивались объем и струю ура тиреоидиого остатка и печени с помощью УЗИ в различные сроки после операции для исключения рецидивов и отдаленных метастазов опухоли Особое внимание уделялось состоянию регионарных лимфатических узлов, учшывая склонность медуллярной карциномы ЩЖ к регионарному метастазированшо

Оценка достоверности различий проводилась с использованием критерия I Стыодснта (доверительный интервал - 95%) Для сравнения относительных величин использовали метод углового преобразования Фишера. Расчеты выживаемости больных выполнялись по таблицам дожития по Канлан-Мейеру

Результаты работы и их обсуждение

В работе сопоставлены клинические проявления, данные лабораторного обследования пациентов с различным распространением первичной опухоли и регионарных метастазов Рассмотрены особенности диагностики медуллярного рака ЩЖ и изучены результаты хирургического лечения в различные сроки после операции.

Говоря о клинйческих проявлениях, в первой группе пациентов на первый план выступали жалобы, характерные для больных узловым зобом (чувство комка в горле, наличие узла в проекции ЩЖ) и, в единичных случаях, отмечались осиплость голоса и диарея У больных медуллярным раком большего размера, как и у пациентов с «запущенным» медуллярным раком ЩЖ, чаще наблюдались симптомы, связанные с дисфагией, нарушением фонации и дыхания и лимфаденопатия. Однако клинические проявления во всех группах больных не позволили физикалыю заподозрить спорадический медуллярный рак и поставить окончательный диагноз без применения специальных методов диагностики (пункционная биопсия и мониторинг больных на уровень кальцитонина сыворотки крови)

Таким образом, клинические проявления медуллярного рака ЩЖ не являлись специфичными или патогномоничными. В диагностике заболевания существенную роль сыграли данные пункционной биопсии и уровень кальцитонина крови, что значительно улучшило пооперационную диагностику С-клеточных карцином в течение последних 15 лет - от 23,8% до 82%.

Однофокусные карциномы выявлены у 83 (60,1%) больных Многофокусный рост медуллярного рака ЩЖ определялся у 55 (39,9%) пациентов

Хирургические вмешательства на ЩЖ и регионарных лимфатических узлах выполнялись в соответствии с принятыми в клинике методиками (под визуальным контролем идентифицированных возвратных и невозвратных гортанных нервов, околощитовидных желёз, через зигзагообразный доступ на боковой • поверхности шеи при боковой шейной лимфаденэктомии). Минимальный объем операции, принятый в клинике - это удаление доли, содержащей опухоль и центральная лимфаденэктомия

Стоит отметить, что в последние 6 лет мы стали использовать моштгорирование возвратных и добавочных нервов с целыо доказательства их фукциональной активности в конце хирургических вмешательств, что особенно важно при повторных операциях на ЩЖ, а так же при проведении реконструкции этих нервных структур Контроль работы нижних гортанных нервов осуществлялся на дооперационном этапе (все больные перед операцией были осмотрены ларингологом), в ходе хирургического вмешательства и после операции.

Всем больным медуллярным раком ЩЖ, исключая 3 группу, при отсутствие макроскопических метастазов в 6 группе шейных лимфатических узлов, выполнялась центральная шейная лимфаденэктомия и биопсия шейных лимфатических узлов 3 и 4 групп. Было установлено, что в первую очередь (93,3%) регионарные метастазы поражали 6 группу лимфатических узлов, и в 66,7% - яремную группу лимфатических узлов шеи Таким образом, вопреки многим сообщениям в литературе, где высказываются сомнения в рациональности профилактического выполнения центральной шейной лимфаденэктомии, наши данные показали её обоснованность. Поэтому, можно утверждать, что при любом вмешательстве на ЩЖ по поводу спорадического интратиреоидного медуллярного рака ЩЖ необходимо выполнять центральную шейную лимфаденэктомию

При выявлении регионарных метастазов до - или в ходе операции, вмешательство на ЩЖ дополнялось боковой шейной лимфаденэктомией с удалением околососудистой клетчатки (2-5 группы шейных лимфоузлов) с одной или с двух сторон У пожилых пациентов или у больных с выраженной сопутствующей патологией, в 6 (15,4%) наблюдениях вмешательство было разделено на 2 этапа - тиреоидэктомия и ламфадензктомия с одной стороны

(первый этап) и лимаденэктомия со второй стороны шеи или транстернальная медиастипалышя лимфадеиэктомия (второй этап) В разные годы работы клиники использовались гакие названия операций, как. "Фасциально-футлярная шейная диссекция", "Центральная и боковая шейная лимфадеиэктомия" и "Модифицированная радикальная шейная диссекция", объем которых аналогичен

У всех больных спорадическим медуллярным раком было изучено распространение карциномы в пределах ткани ЩЖ Так, у больных первой ц->уппы однофокусный рост опухоли встречался чаще (р<0,05) при опухолях до 2см. (Т1) и реже наблюдался при карциномах большего размера. У пациентов второй и третьей групп значительно чаще отмечались многофокусные опухоли, что объяснялось характерным внутриорганным распространением опухолей (в пределах доли) большего размера и склонностью медуллярного рака ЩЖ (опухолей более 2см ) к лнмфогешюму распространению

Следует отметить, чго при многофокусном росте карциномы в ткани ЩЖ выявлена слабая положительная связь между размерами опухоли и количеством фокусов рака в ткани ЩЖ (коэффициент корреляции + 0,18)

Так, у 63 больных первой группы, при размерах карциномы до 2см. (Т1), многофокусный медуллярный рак встретился в 1 (3,7%) из 27 наблюдении В то же время, при опухолях более 2см. (Т2) - многофокусный рост был выявлен у 7 (23,3%) из 30 больных, и при карциномах, соответствовавших ТЗ, многофокусные опухоли наблюдались в 4 (66,7%) из 6 наблюдений (Табл. 1)

Таблица 1

Распространенность карциномы в ткани 1ЦЖ у больных первой группы

Характеристика опухоли Т1 (п=27) Т2 (п=30) ТЗ (н=6) Р

Многофокусный рост карциномы 1 (3,7%) 7 (23,3%) 4 (66,7%) р<0,05

Монофокусный рост карциномы 26 (96,3%) 23 (76,7%) 2 (33,3%) р<0,05 ......

Примечание, п - количество пациентов, р - достоверность различия показателя

Объем хирургического вмешательства на ЩЖ у больных первой группы колебался от гемитиреоидэктомии - у 36 (57,1%) больных до полного удаления ткани ЩЖ в 7 (11,1%) наблюдениях Еще у 20 (31,8%) пациентов были выполнены субтотальные резекции ЩЖ

У пациентов второй группы значительно чаще встречались многофокусные карциномы и тиреоидная ткань была удалена полностью в 17 (47,2%) наблюдениях. Гемитиреоидэктомия была выполнена у 7 (19,4%) больных и в 12 (33,4%) случаях гемитиреоидэктомия была дополнена резекцией второй доли.

Основным методом лечения больных «запущенными» карциномами (Т4) также, как и в первых двух группах являлось хирургическое вмешательство. Однако в 29 (74,4%) наблюдениях оно носило паллиативный характер У 7 (17,9%) пациентов хирургическое лечение было дополнено телегамматерапией в дозе 4000-4500 Рад. В 2 случаях проводились курсы химиотерапии с использованием доксирубицина Полное удаление опухоли было выполнено только 10 (25,6%) больным.

Помимо ткани ЩЖ, клетчатки шеи и средостения, несущих метастазы, выполнялись резекции хрящей гортани, колец трахеи, иссекалась мышечная стенка пищевода, резецировался возвратный нерв, сосуды и мьнпцы шеи, вовлеченные в опухоль Таким образом, комбинированные операции были выполнены у 23 (58,9%) больных.

По экстренным показаниям оперированы 7 (17,9%) пациентов, в связи с дыхательными нарушениями, угрозой асфиксии. Всем этим больным вмешательство на ЩЖ было дополнено трахеостомией через нижний лоскут раны

Отдаленные результаты у первой группе пациентов были прослежены у 55 (87,3%) больных в сроки от 5 до 29 лет после операции (средний период наблюдения больных после хирургического вмешательства составил 12,3±2,74г) У больных второй группы отдаленные результаты были прослежены у 31 (86,1%) пациента в сроки от 5 до 26 лет после операции (в среднем - 8,8±2,17г.). Рецидивов опухоли на месте удаленной карциномы ЩЖ в первой и второй группах пациентов выявлено не было

Пятилетняя выживаемость больных первой группы составила 96,4% (53 пациента), 10-летняя выживаемость - 92,7% (51 больной) и превысила аналогичные показатели, приведенные в литерагуре (Бржезовский В.Ж. и соавт, 2001, ОЬапЬ II е1 а1, 1992г.) Однако многие авторы указывали на выживаемость в целом, а среди пациентов данной группы, нами анализировались показатели выживаемости у больных медуллярным раком ЩЖ без регионарных или гематогенных метастазов. Вышли из-под наблюдения в сроки от 4 до 17 лет (в среднем - 8,7±2,68 г) после операции 8 (12.7%) пациентов. Еще 5 (7,9%) больных умерли в сроки от 3 до 28 лет после операции (в среднем, через15,2 ± 3,52г). Причем, возраст умерших больных колебался от 74 до 89 лет и причины смерти не были связаны с медуллярным раком ЩЖ.

Пятилетняя выживаемость пациентов второй группы составила 83,9% (26 больных), десятилетняя - 54,8% (17 больных), что значительно меньше (р<0,05) выживаемости больных первой группы и обусловлено выраженностью регионарного метастазироваиия на момент выявления первичной опухоли Вышли из-под наблюдения в сроки от 5 до 13 лет после операции 5 (13,9%) пациентов Еще 13 (36,1%) больных умерли в сроки от 1 до 14 лет после операции, в среднем, через 6,9 ± 1,86г. Причем 3 (8,3%) больных погибло от причин, не связанных с медуллярным раком ЩЖ, в возрасте от 70 до 81 лет У остальных 10 (27,8%) пациентов наблюдалось прогресспрование опухолевого роста за счет выраженного регионарного метастазироваиия в лимфатические узлы шеи и средостения - у 9 (25,0%) больных, а так же гематогенного метастазироваиия в головной мозг - у 1 (2,8%) пациента (Таблзща 2).

Таблица 2

Показатели 5-ти и 10-ти летней выживаемости больных медуллярным раком 1ЦЖ первой и второй групп

Средний срок наблюдения 5-ги легняя выживаемость 10-ти летняя выживаемость

Пациенты первой группы 12,3 ± 2,7г 96,4% 92,7%

Пациенты второй группы 8,8 ± 2,17г 83,9% 54,8%

Примечание различие статистически достоверно (р<0.05).

В различные сроки после операции на ЩЖ и лимфатических коллекторах у больных второй группы выполнялись повторные вмешательства на регионарном лимфатическом аппарате - у 14 (38,9%) больных Появление регионарных метастазов после первичного вмешательства наблюдалось в сроки от 2 до 22 лет, в среднем, через 7,2 ± 2,48г. Это объясняется более поздним выявлением карцином у больных второй группы, где опухоль к моменту первой операции уже выходила за пределы тиреоидной ткани (ТЗ) у 58,4% наблюдений, против 9,5% у больных первой группы.

Так, у 6 (16,7%) пациентов был выявлен продолженный рост опухоли в регионарных лимфатических узлах 2-5 групп на стороне опухоли У 5 (13,9%) больных - на противоположной стороне и в 3 (8,3%) случаях метастазы были выявлены в лимфатических узлах средостения (7 гр), что потребовало

дополнительных хирургических вмешательств, в том числе и трансстерналъным доступом

Следует отметить, что у 4 (11,1%) пациентов наблюдалось регионарное метастазирование после органосберегательных операций на ЩЖ. В 3 (8,3%) наблюдениях метастазы располагались гомолатералыю и в 1 (2,8%) наблюдении - контрлатерально Этим больным тиреоидный остаток был удален в ходе повторного вмешательства У 9 (25,0%) больных - регионарные метастазы были выявлены после тиреоидэктомий, причем в 5 (13,9%) наблюдениях метастазы рака располагались контрлатерально или в средостении Во всех случаях размеры карциномы в момент первой операции имели максимальный размер (более 4см.) и сопровождались регионарными метастазами в шейные лимфатические узлы (ТЗ N1 аМО)

Непосредственные и отдаленные результаты лечения больных медуллярным раком ЩЖ с экстратиреоидным распространением были значительно хуже. В 3 (7,7%) случаях пациенты умерли в клинике в ближайшем послеоперационном периоде Еще 6 (15,4%) больных умерли в течете первого года после операции в сроки от 2 до 8 месяцев после хирургического вмешательства в результате прогрессирования опухолевого роста При распространении карциномы на соседние органы, повышалась частота как регионарного, так и гематогенного метастазирования, что значительно ухудшало прогноз для жизни больных В связи с распространенностью опухоли объем операций был большим, выполнялись комбинированные, расширенные и паллиативные вмешательства, влияющие на качество жизни больных.

Отдаленные результаты в третьей группе пациентов были прослежены у 28 (71,8%) пациентов в сроки от 1 до 9 лет после операции, средний срок наблюдения составил 3,1±0,84г. Пятилетняя выживаемость пациентов третьей группы составила 20,5% (8 больных) и оказалась значительно (р<0,05) меньше таковой больных первой и второй групп

Изучение непосредственных и отдаленных результатов лечегатя больных спорадическим медуллярным раком ЩЖ позволило определить рациональный объем операций. Гемитиреоидэктомия приемлема лишь у пациентов с интратиреоидной медуллярной карциномой (Т1) и должна дополнятся центральной лимфаденэктомией с одноименной стороны до уровня плечеголовного ствола или подключичной артерии у всех больных. Если метастазов в удаленных лимфоузлах не выявлено, операция завершается и выполняется плановое гистологическое исследования удаленных препаратов При выявлении микроскопических метастазов и повышении уровня кальцитонина выполняется боковая шейная лимфаденэкгомия и удаляется оставшаяся доля 1ЦЖ, что обеспечивает возможность дальнейшего мониторинга по уровню кальцитонина крови Если микрометастазов в 6 группе лимфоузлов не выявлено, пациент подлежит диспансерному наблюдению с

ультрасопогорафтсским котролем лимфоузлов цгеи и оставшейся доли ЩЖ каждые 6 месяцев.

Непосредственные и отдаленные результаты лечения подтвердили адекватность и эффективность избранной тактики и объема хирургического лечения больных

Выводы

1 Регулярное применение в клинической практике тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии и определение тирокальцитонина в сыворотке крови в последние 20 лет значительно улучшило раннюю диагностику спорадического медуллярного рака ЩЖ.

2 Факторами, влияющими на частоту метастазирования медуллярного рака ЩЖ, являются размеры опухоли, мультицентрический рост и, как следствие, метастазы в регионарных лимфатических узлах

3 Отдаленные результаты хирургического лечения больных спорадическим медуллярным раком ЩЖ определяются наличием метастазов в шейных лимфатических узлах в момент первичного хирургического вмешательства При отсутствии регионарных метастазов пятилетняя выживаемость после операции составляет более 96% Появление регионарных метастазов значительно ухудшают прогноз для больного

4 Оптимальный объем операции на ЩЖ и регионарном лимфатическом аппарате при интратиреоидной локализации опухоли, размерами до 2 см. при отсутствие регионарных мегастазов (ТШОМО) -гемитиреоидэктомия и центральная шейная лимфаденэктомия Во всех других клинических ситуациях ЩЖ должна быть удалена полностью" с вмешательством на регионарных лимфатических узлах 2-6 групп.

Практические рекомендации

1. Для исключения наследственных форм и медуллярного рака в составе синдромов множественных эндокринных неоплазий необходимо провести всестороннее обследование пациентов, а так же их ближайших родственников и по возможности, выполнить молекулярно-генетическое исследование на бессимптомное иосительство мутантного гена RET.

2 Для улучшения ранней диагностики спорадического медуллярного рака ЩЖ у всех пациентов с узловыми новообразованиями ЩЖ, должны быть использованы диагностические подходы с обязательным выполнением пункционной биопсии под контролем УЗИ и определением кальцитошша крови, что позволит уменьшить период наблюдения за больными на

догоспитальном этапе и выполнить хирургическое вмешательство на ранних стадиях заболевания

3. Так как частота метастазирования в регионарные лимфатические узлы определяется размерами и количеством фокусов рака, органосберегательные вмешательства приемлемы только при опухолях до 2 см в наибольшем измерении, без регионарных метастазов (T1N0M0). При опухолях большего размера больные нуждаются в тиреоидэктомии и центральной лимфадеюктомии, а при выявлении регионарных метастазов, вмешательство должно быть дополнено боковой шейной лимфаденэктомией (удалением 2-4 групп регионарных лимфатических узлов)

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Romanchishen, A.F Organ-sparing surgical approach in medullary carcinoma of the thyroid gland / A F. Romanchishen, V A Kolosyuk, О V, Lisovskiy, U. A Ranade // Second World Congress of the international federation of head and neck oncological societies - Rio de Janeiro - Brazil - November 29 -December 2, 2002.

2. Ромаичишен, АФ Спорадический медуллярный рак щитовидной* железы: опыт работы клиники за 25 лет / А Ф Романчишен, В.А. Колосюк, О.В Лисовский // Труды Мариинской больницы Вып. П. К 200-летию Мариинской больницы - СПб. - 2003 - С. 266-267

3. Романчишен, А Ф. Медуллярный рак щитовидной железы / А Ф. Романчишен, О В. Лисовский, В.А. Колосюк // Материалы 11 (13) Российского симпозиума с международным участием по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии». -СПб., 2003 -Т.1 -С 201 -203

4 Романчишен, А Ф Хирургическое лечение медуллярного рака щитовидной железы / А Ф Романчишен, В А Колосюк, О.В. Лисовский ÍÍ Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», посвященная 80-летию со дня рождения проф. Д.Я Шурыгина - СПб - 2003. - С 233 - 234

5. Романчишен, А.Ф. Органосберегательный подход к хирургическому лечению медуллярного рака щитовидной железы / А Ф Романчишен, В.А Колосюк, О.В. Лисовский // ЦМСЧ-122, Современная клиническая больница- Актуальные проблемы управления, профилактики, диагностики и лечения. - СПб. - 2003. - С 145.

6 Романчишен, А Ф. Особешюсти клинического течения и лечения больной 40 лет полинеоплазией типа МЭН П-а / А.Ф. Романчишен, А П. Калинин, А.В Карпенко, Е.В Липская, О.В Лисовский, В А. Колосюк // Вестник хирургии им. И И Грекова - 2004 -Т 163, №5. - С. 143.

. if

7 Романчпшен, А.Ф Выбор тактики лечения больных спорадическим медуллярным раком щитовидной железы / А Ф Романчпшен, О В. Лисовский// Вестник хирургии им И.И Грекова - 2006. - Том 165 - №4 -С. 46-49

8. Любченко, Л Н. Некоторые аспекш генетического консультирования при медуллярном раке щитовидной железы / Л.Н Любченко, Ф А Амосенко, Е Г Матяшт, В.М Козлова, В Г. Поляков, О В. Лисовский, А Ф Романчпшен, Р Ф Гарькавпева // Материалы 4-го Всероссийского тиреоидологического конгресса - М - 2007

9. Romanchishen, A.F. Multiple Endocrine Syndroms Treatment Our Experience / A.F Romanchishen, A S Kuzmichev, V A Kolosyuk, O.V Lisovskiy, Z S. Matveeva // 16 Asian Conqress of surqery Chinese surqical week 2007 - 19-22 October - 2007 - China

10. Romanchishen, A.F Admissible volume of sporadic medullary thyroid carcinoma surgical treatment / A F Romanchishen, О V Lisovskiy // Fives International Conference multidisciplinary approach on thyroid and parathyroid glands -Zagreb - Croatia - 11-13 September - 2008

Подписано в печать 03 09 08

Объем 1 пл._Тираж що экз

Формат 60x84 '/„. Заказ № б 4 8

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Медуллярный рак - это злокачественная опухоль из парафолликулярных клеток (С-клеток) ЩЖ, относится к сравнительно редким формам тиреоидных опухолей. На его долю приходится от 3 до 10% всех злокачественных новообразований ЩЖ (Бржезовский В.Ж., Шенталь В.В., Любаев B.JI. с соавт., 2001), поэтому большинство клиник не имеют достаточного опыта в лечении данного заболевания.

Проблема раннего выявления медуллярного рака ЩЖ остается нерешенной, несмотря на широкий арсенал диагностических методов. Так, у пациентов раком ЩЖ, характер опухоли распознается до операции лишь в 30-70% наблюдений (Малиновский H.H., Решетников Е.А., 1990; Веснин А.Г., Семенов И.И., 1996).

Опухоль растет медленно, не вызывая болевых ощущений (Привалов В .А., Яйцев C.B., Федченко Л.Г. с соавт., 1995; Giuffrida D., Gharib H., 1995). Одним из характерных симптомов С-клеточного рака является диарея, хотя встречается она только в 16-30% случаев (Кондратьева Т.Г., Волков Ю.М., 1989). Специфическим маркером для первичной диагностики медуллярного рака ЩЖ является содержание кальцитонина в сыворотке крови, уровень которого имеет прямую зависимость от распространенности опухолевого процесса (Baylin S.B., Wells S.A., 1981; Gavrailov M., Petkov R., Mladenov B. et al., 1995). Наиболее информативным, но мало доступным методом диагностики медуллярного рака ЩЖ считается молекулярно-генетическое исследование с выявлением специфических мутаций гена RET в лимфоцитах периферической крови пациентов и их ближайших родственников. Учитывая невыраженность клинических признаков, больные обращаются за медицинской помощью на поздних стадиях заболевания (Привалов В.А., Яйцев C.B., Федченко Л.Г. с соавт., 1995).

Медуллярный рак ЩЖ чаще имеет спорадический характер. Однако в

15-20% заболевание генетически детерминировано доминантным типом наследования (Shah J.P., 2001).

Наиболее благоприятно протекает медуллярный рак ЩЖ в составе синдрома МЭН 2-А (синдром Сипла). Наихудший прогноз у больных с синдромом МЭН 2-Б, промежуточное положение занимает спорадический медуллярный рак (Norton J.A., Froome L.C., Farrell R.E., et al., 1979; Carney J.A., 1998).

Основным методом лечения медуллярного рака ЩЖ является хирургический. Однако в настоящее время нерешенным остается вопрос выбора объема хирургического вмешательства. Причем, мнения многих авторов расходятся в отношении объема операции как на ЩЖ, так и на регионарном лимфатическом аппарате.

Ряд авторов считает, что единственным эффективным объемом операции на ЩЖ при всех формах медуллярного рака и размерах опухоли является тиреоидэктомия (Ross D.S., 1990, Rossi R.L., Cady В., Meissner W.A., et al., 1980). В то же время, в литературе указывают на возможность выполнения органосберегательных операций на ЩЖ - даже резекцию доли, содержащей опухоль. Такой объем объясняется локализацией парафолликулярных клеток, преимущественно в верхних отделах (верхушках долей) ЩЖ (Roediger W.E., 1976). В последнее время также стали появляться сообщения о возможности применения функционально-щадящих операций при С-клеточных микрокарциномах ЩЖ. При таких новообразованиях рекомендуется удалять обе доли, сохраняя перешеек, в котором кальцитонин-продуцирующие клетки не встречаются (Pedall J., Schabram J., Kriener S., et al.,2004).

По данным ряда авторов, рекомендуется выявлять бессимптомных носителей RET-мутаций среди ближайших родственников пациентов с синдромами МЭН-2, проверять их на наличие медуллярного рака ЩЖ, феохромоцитомы и гиперплазии околощитовидных желез. И далее при отсутствии признаков медуллярного рака ЩЖ, предлагать профилактическое удаление ЩЖ всем верифицированным носителям мутантного гена на фоне высокой секреции кальцитонина (Krueger J. Maitra A., Albores-Saavedra J., 2000).

Существует мнение о необходимости обязательной двухсторонней профилактической лимфаденэктомии при выявлении до операции лимфаденопатии (Marzano L.A., Porcelli A., Biondi В. et al., 1995; Gimm О., Ukkat J., Dralle H., 1998). Однако, по мнению Пачеса А.И. и Проппа P.M. (1995), выполнение профилактических диссекций неоправданно, так как лимфатические узлы носят барьерную функцию по отношению к опухолевым клеткам.

Некоторые авторы предлагают определять тактику в отношении лимфатических узлов боковой поверхности шеи, основываясь на этиопатогенетической форме медуллярного рака. Наибольшая частота лимфогенной диссеминации выявляется при спорадических формах медуллярного рака (44,0 - 67,7%), реже регионарное метастазирование встречается при наследственных вариантах - 37 - 50% случаев (Ильин A.A., Румянцев П.О., Исаев П.А. с соавт., 2001).

Нерешенным остается вопрос о необходимости центральной шейной лимфаденэктомии (6 группа шейных лимфоузлов). Лимфатические узлы, непосредственно примыкающие к ЩЖ (пре- и паратрахеальная зона) -содержат метастазы медуллярного рака в 85% случаев, клетчатка верхнего средостения - до 36% (Gimm О., Ukkat J., Dralle Н., 1998).

Не менее актуальными являются проблемы лечения больных с гематогенными метастазами медуллярного рака, частота которых достигает 12,0 - 28,6 % (Ильин A.A., Румянцев П.О., Исаев П.А. с соавт., 2001). Чаще других органов поражаются печень, кости и легкие. Во всех случаях, наличие гематогенных метастазов является неблагоприятным прогностическим фактором.

Таким образом, существующие до настоящего времени разногласия в отношении диагностики и лечения больных медуллярным раком ЩЖ иллюстрируют актуальность данного исследования.

Цель работы - определить рациональный объем хирургического вмешательства при спорадическом медуллярном раке ЩЖ, исходя из непосредственных и отдаленных результатов лечения больных.

Задачи исследования

1. Определить эффективность пункционной биопсии и определения кальцитонина для ранней диагностики спорадического медуллярного рака ЩЖ.

2. Определить факторы, влияющие на частоту метастазирования спорадического медуллярного рака путём изучения данных морфологических исследований и катамнеза заболевания.

3. Оценить отдаленные результаты хирургического лечения больных медуллярным раком ЩЖ в зависимости от наличия регионарных метастазов в момент хирургического вмешательства.

4. Определить оптимальный объем операции на ЩЖ и регионарном лимфатическом аппарате при различной степени распространения С-клеточной карциномы ЩЖ.

Научная новизна исследования

Доказана обоснованность органосохраняющих операций у больных спорадическим интратиреоидным медуллярным раком ЩЖ при размерах карциномы до 2см.

Установлена прямая зависимость регионарного метастазирования от размеров и количества фокусов медуллярного рака в ткани ЩЖ.

Определена значимость различных факторов прогноза для больных спорадическим медуллярным раком (возраст >45 лет, экстратиреоидное распространение опухоли, регионарное и отдаленное метастазирование). Показано, что наличие регионарных метастазов в момент первого хирургического вмешательства значительно ухудшало 5 - и 10 летнюю выживаемость пациентов.

Доказана необходимость дополнять резекцию тиреоидной ткани центральной шейной лимфаденэктомией у всех больных медуллярным раком ЩЖ, так как она улучшает диагностику регионарных метастазов и снижает вероятность применения технически трудного и опасного повторного хирургического вмешательства в ложе ЩЖ.

Практическая значимость работы Показана эффективность определения кальцитонина сыворотки крови и выполнения тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии в диагностике спорадического медуллярного рака ЩЖ на ранних стадиях.

Выявлены особенности клинического течения медуллярного рака ЩЖ на различных стадиях заболевания, заключающиеся в относительно благоприятном исходе лечения больных медуллярным раком ЩЖ при размерах карциномы до 2см., отсутствии регионарных метастазов и рациональном хирургическом лечении

На основании изучения отдаленных результатов установлено, что оптимальным объёмом хирургического лечения больных спорадическим медуллярным раком ЩЖ при ТШ0М0 является гемитиреоидэктомия и центральная лимфаденэктомия. Если опухоль достигла больших размеров, распространилась на регионарные лимфатические узлы (Т2-ТЗШМХ) методом выбора является тиреоидэктомия, центральная и боковая шейная лимфаденэктомия.

Положения, выносимые на защиту

1. Специальные методы исследования больных медуллярным раком ЩЖ, а также их ближайших родственников, позволяют исключить семейный характер заболевания, бессимптомных носителей мутантного гена КЕТ и определять рациональный объем операции на ЩЖ и регионарных лимфатических узлах.

2. Органосберегающие операции при спорадическом медуллярном раке ЩЖ приемлемы при интратиреоидной локализации первичной опухоли, размерами до 2см и отсутствие регионарных метастазов. Такой объем операций обеспечивает хорошие функциональные и онкологические результаты, сравнимые с таковыми у больных высокодифференцированными (папиллярными и фолликулярными) карциномами ЩЖ.

3. Высокая частота мультицентрических форм и склонность медуллярного рака ЩЖ к регионарному метастазированию определяют необходимость улучшения ранней диагностики путём регулярного применения пункционной биопсии, контроля кальцитонина и более агрессивного хирургического лечения пациентов в виде тиреоидэктомии и центральной и боковой шейной лимфаденэктомии.

Реализация и апробация работы

Результаты исследования применяются в лечебной практике Санкт-Петербургского центра хирургии органов эндокринной системы на базах Мариинской больницы и ЦМСЧ № 122. Полученные данные используются в преподавательской деятельности кафедры госпитальной хирургии и последипломного цикла эндокринной хирургии и онкологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Материалы диссертации доложены на:

-II Мировом Конгрессе Международной Федерации Онкологов, специалистов по лечению опухолей головы и шеи (ноябрь/декабрь 2002г., Рио-де-Жанейро, Бразилия);

-11(13) Российском симпозиуме с международным участием по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (июль, 2003 г., Санкт-Петербург);

-Хирургическом обществе Н.И. Пирогова (апрель, 2004 г., Санкт-Петербург).

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописи, состоит из введения, обзора научной литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 32 рисунка и 5 таблиц. Библиографический список включает 246 источников, из них 63 - отечественных и 183 - зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Регулярное применение в клинической практике тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии и определение тирокальцитонина в сыворотке крови в последние 20 лет значительно улучшило раннюю диагностику спорадического медуллярного рака ЩЖ.

2. Факторами, влияющими на частоту метастазирования медуллярного рака ЩЖ, являются размеры опухоли, мультицентрический рост и, как следствие, метастазы в регионарных лимфатических узлах.

3. Отдаленные результаты хирургического лечения больных спорадическим медуллярным раком ЩЖ определяются наличием метастазов в шейных лимфатических узлах в момент первичного хирургического вмешательства. При отсутствии регионарных метастазов пятилетняя выживаемость после операции составляет более 96%. Появление регионарных метастазов значительно ухудшают прогноз для больного.

4. Оптимальный объем операции на ЩЖ и регионарном лимфатическом аппарате при интратиреоидной локализации опухоли, размерами до 2 см. при отсутствие регионарных метастазов (ТШ0М0) -гемитиреоидэктомия и центральная шейная лимфаденэктомия. Во всех других клинических ситуациях ЩЖ должна быть удалена полностью с вмешательством на регионарных лимфатических узлах 2-6 групп.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для исключения наследственных форм и медуллярного рака в составе синдромов множественных эндокринных неоплазий необходимо провести всестороннее обследование пациентов, а так же их ближайших родственников и по возможности, выполнить молекулярно-генетическое исследование на бессимптомное носительство мутантного гена RET.

2. Для улучшения ранней диагностики спорадического медуллярного рака ЩЖ у всех пациентов с узловыми новообразованиями ЩЖ, должны быть использованы диагностические подходы с обязательным выполнением пункционной биопсии под контролем УЗИ и определением кальцитонина крови, что позволит уменьшить период наблюдения за больными на догоспитальном этапе и выполнить хирургическое вмешательство на ранних стадиях заболевания.

3. Так как частота метастазирования в регионарные лимфатические узлы определяется размерами и количеством фокусов рака, органосберегательные вмешательства приемлемы только при опухолях до 2 см. в наибольшем измерении, без регионарных метастазов (T1N0M0). При опухолях большего размера больные нуждаются в тиреоидэктомии и центральной лимфаденэктомии, а при выявлении регионарных метастазов, вмешательство должно быть дополнено боковой шейной лимфаденэктомией (удалением 2-4 групп регионарных лимфатических узлов).

100