Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Возможности коррекции проявлений метаболического синдрома у женщин в постменопаузе, не получающих заместительную гормональную терапию

На правах рукописи

Хорошева Галина Анатольевна

ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ ПРОЯВЛЕНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ, НЕ ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ГОРМОНАЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ

14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО Московской Медицинской Акадкмии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шестакова Марина Владимировна доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. И П. Павлова

Специализированного совета Д.001.013.01 Эндокринологического Научного Центра РАМН (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11)

С диссертацией можно ознакомится библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН

Защита состоится

2005 года в 14 часов на заседании

Автореферат разослан

года

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук:

Т. В. Семичева

1. Общая характеристика работы

1.1 Актуальность

С возникновением менопаузы у женщин повышается риск развития многих патологических состояний: атрофических изменений урогенитального тракта, остео-пороза, болезни Альцгеймера, онкологических заболеваний и т.д. Особое место занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), как основная причина смерти людей этой возрастной группы. Это связано с тем, что на фоне дефицита эстрогенов в постменопаузе имеет место тенденция к повышению уровня артериального давления (АД), нарастает атерогенность сыворотки крови, активизируются факторы свертывающей системы крови. Постменопауза ассоциируется с развитием или усугублением общего и абдоминального ожирения, что также вероятнее всего обусловлено дефицитом женских половых гормонов. Висцеральное ожирение является важным фактором в формировании инсулинорезистент-ности (ИР), которая, в свою очередь, может привести к нарушению углеводного обмена. В конце концов, все перечисленные выше патологические процессы, происходящие в постменопаузе, являются составляющими метаболического синдрома (МС), который и увеличивает риск развития ССЗ, а также сахарного диабета 2 типа (СД 2).

В течение многих лет предпринимались попытки профилактики развития и прогрессирования этих изменений в постменопаузе путем использования ЗГТ женскими половыми стероидами. Однако после публикации данных таких крупномасштабных исследований как HERS I, HERS II и WHI поставлено под сомнение назначение современных средств ЗГТ с целью первичной и вторичной профилактики развития ССЗ. Рабочей группой по профилактике хронических заболеваний в постменопаузе даже были пересмотрены рекомендации относительно профилактики заболеваний ССЗ у здоровых женщин. А именно: женщины, получающие или планирующие прием ЗГТ, только как средство профилактики ССЗ, должны рассмотреть другие альтернативные варианты. В частности необходимо вести здоровый образ жизни: отказаться от курения и чрезмерного употребления алкоголя, пересмотреть свое питание и физическую активность для поддержания нормальной массы тела и т.д. Диетотерапия как одна из составляющих программы, направленной на редукцию веса, не всегда бывает эффективной в лечении ожирения.

Результаты использования ЗГТ в определенных группах (МС, СД) неоднозначны, а опыт незначителен.

Особую ценность в настоящее время представляют исследования, посвященные разработке и оценке различных методов коррекции составляющих МС и лечения ожирения, как хронического заболевания, а также первичной и вторичной профилактики ССЗ в постменопаузе.

1.2 Цели и задачи

Целью настоящей работы явилось оценить влияние терапии орлистатом на основные параметры метаболического синдрома в постменопаузе. Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности течения менопаузы у женщин с МС

2. Рассчитать процент снижения массы тела от исходной величины на фоне лечения орлистатом женщин с МС в постменопаузе

3. Оценить динамику окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ) и отношения ОТ/ОБ через 6 и 12 месяцев после начала лечения орлистатом женщин с МС в постменопаузе

4. Оценить изменение диастолического и систолического АД по сравнению с исходными данными на фоне лечения орлистатом женщин с МС в постменопаузе

5 Выявить частоту положительного эффекта лечения орлистатом на АД (количество больных в % с нормализацией АД и с АДАД в положении сидя > 5 ммНд или ДСАД в положении сидя > 10 ммНд)

6. Выявить динамику показателей липидного спектра сыворотки крови (ЛПНП, ЛПВП, ОХС, ТГ), ИРИ, индекса НОМА через 6 и 12 месяцев лечения, результатов ОПТ (75 г. глюкозы) через 6 и 12 месяцев лечения.

7. Оценить безопасность терапии орлистатом у женщин с МС в постменопаузе в плане ее влияния на плотность костной ткани, уровень ACT и АЛТ.

1.3 Научная новизна и практическая значимость

В нашем исследовании было показано, что у женщин с МС в постменопаузе без лечения имеет место отчетливая тенденция к ухудшению метаболических показателей, которая проявляется в нарастании ИР, усугублении дислипопротеине-мии, АГ, степени нарушения углеводного обмена, причем все этого проходит па-

раллельно прибавке веса и композиционной перестройке тела, с прогрессирова-нием висцерального ожирения.

Мы выявили, что среди клинических проявлений климактерического синдрома у женщин с МС лидируют ночная потливость, нарушения сна, нервозность, депрессия и артралгии. Имеет место слабая выраженность горячих приливов, симптомов атрофии урогенитального тракта, и достаточно низкая интенсивность модифицированного индекса Куппермана.

В настоящее время доказана безопасность и эффективность ингибитора желудочно-кишечной липазы орлистата для снижения массы тела. В многочисленных клинических исследованиях было продемонстрировано положительное влияние этого препарата не только на вес, но и на липидный спектр крови, АД, углеводный обмен. В нашем исследовании впервые была проведена оценка возможности использования лечения орлистатом составляющих метаболического синдрома именно в постменопаузе. Было показано, что использование орлистата эффективно способствовало снижению веса у 89,5% женщин с МС в постменопаузе. Медиана темпа снижения веса за 12 месяцев приема орлистата составила 6,3% от исходной массы тела, а медиана динамики окружности талии 6,0%. Мы показали, что использование орлистата в комбинации с гипокалорий-ной диетой у этой категории женщин достоверно снижало ИР, способствовало улучшению углеводного обмена, являлось профилактикой развития СД 2.

1.4 Внедрения

Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессе на кафедре и в клинике эндокринологии Московской медицинской академии им И.М. Сеченова.

1.5 Апробация работы

Результаты работы доложены на научно-практической конференции кафедры эндокринологии ММА им И.М. Сеченова в марте 2005 года.

1.6 Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано и подготовлено к печати 7 научных работ.

1.7 Структура диссертации.

Основной текст диссертации изложен на 116 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, содержащих описание методик исследования, харак-

теристику обследованных больных и собственные результаты, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 20 рисунками.

2. Методы исследования

Обследование пациенток проводилось по основным направлениям:

• Клинический статус (анамнез и физикальные данные)

• Лабораторные методы

• Денситометрия

• Маммография

2.1 Клинический статус

Проводилась тщательная оценка жалоб пациенток и времени их появления, данных истории жизни. Клиническая характеристика женщин осуществлялась на основании оценки климактерических симптомов, динамики антропометрических показателей (веса, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ).

Степень тяжести некоторых климактерических расстройств оценивалась по индексу Куппермана (ИК) (см. таб. 2.1).

Таблица № 2.1.

Оценка степени тяжести климактерического синдрома (индекс Куппермана).

Симптом Индекс Куппермана

Баллы | Коэффициент

Приливы ОТО-до 3-х "4

Ночная потливость от 0 - до 3-х *2

Нарушение сна от 0 - до 3-х * 2

Нервозность от 0 - до 3-х *2

Нарушение концентрации внимания отО-до 3-х •1

Депрессия отО-до 3-х *1

Головные боли от 0 - до 3-х *1

Артралгии отО-до 3-х *1

Сердцебиения от 0 - до 3-х *1

Формикации ("мурашки") отО-до 3-х *1

ИК<20

ИК от 20 до 35 ИК>35

легкая степень средняя степень тяжелая степень

Проводились общий осмотр, пальпация молочных желез, щитовидной железы. При клиническом обследовании оценивали характер телосложения, состояния кожных покровов и слизистых оболочек, а также органов дыхания, сер-

дечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной, нервной системы, эмоционально-психическое состояние.

2.2 Лабораторные методы

Всем пациенткам проведено общеклиническое обследование, включающее:

• Определение биохимических показателей сыворотки крови натощак. Исследование проводилось в биохимической межклинической лаборатории ММА им. И.М. Сеченова (заведующая лабораторией - Т.Н. Александровская) на автоматическом анализаторе «Synchron CX-5 Clinical System» (Beckman, США). ОХС и ТГ определялись энзиматическим методом по конечной точке; ЛПВП - прямым ферментативным методом, ЛПНП - расчетным по формуле: ОХС-(ЛПВП+ТГ/5); ACT, АЛТ - кинетическим методом с фосфатным буфером.

• Оральный глюкозотолерантный тест проводился с 75 г. глюкозы. Уровень гликемии исследовался в плазме натощак и через 2 часа после нагрузки.

• Индекс НОМА (Homeostasis model assessment) рассчитывался по формуле Matthews:

ИРИ сыворотки (мкЕД/мл) * глюкоза плазмы (ммоль/л)/22,5.

При выявлении уровня ИРИ > 12,0 мкЕД/мл или индекса НОМА > 2,77 диагностировали инсулинорезистентность.

• Гормональное обследование, включавшее в себя определение в сыворотке крови уровня Е2, ФСГ [иммунохемилюминисцентным методом на аппарате Advia Centaur (Bayer Diagnostica, США)] и ДГЭ-S, ИРИ, ТТГ [иммунохемилю-минисцентным методом на аппарате Immulite (DPC, США)], проводилось в лаборатории клиники Акушерства и Гинекологии ММА им. И.М. Сеченова (руководитель, к.м.н. Гитель Е.П.).

2.2.1 Измерение артериального давления

Измерение АД производилось по методу Н.С. Короткова через 5 мин отдыха пациентки. Учитывая особенность обследованных женщин, в большинстве случаев использовали манжету тонометра, позволяющую охватить 80% окружности и не менее 40% длины плеча пациентки. Исследование производилось в положении сидя. При первом посещении измерение АД производилось на обеих руках. При различии в измерениях более 10 ммНд при последующих исследованиях ис-

пользовали руку, на которой уровень АД был выше Измерение АД выполняли 2 раза с интервалом 2 минуты При различии более 5 ммНд производилось дополнительное измерение Оценивали среднее значение двух (или трех) измерений

2.2.2 Исследование минеральной плотности костной ткани

Исследование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) на костном денситометре "Expert" компании Lunar (США) в отделении функциональной диагностики ГУ ЭНЦ РАМН МПКТ измеряли во всех поясничных позвонках (L1-L4), за исключением имеющих локальные структурные изменения или артефакты Ден-ситометрия позвоночника проводилась в переднезадней проекции Так же МПКТ оценивалась в проксимальном отделе бедренной кости, шейке и вертеле Анализировалась результаты денситометрия всего бедра (total-hip) В целом анализировались минимальные показатели Т-критерия

Согласно рекомендациям ВОЗ отклонение МПК от нормы на ± 1 SD расценивалось как норма, на -1 - 2,5 SD - как остеопения, и более чем на - 2,5 SD -как остеопороз

2.2.3 Маммография

Маммография проводилась в Московском НИ онкологическом институте им. И М Герцена, в отделении рентгенодиагностики (заведующий отделением Седых С А) на аппарате Mammodiagnost UC (Philips, США)

2.3 Статистический анализ

Гипотеза 0 - различий в показателях до и после лечения не было, гипотеза Н1 -были различия в показателях до и после лечения Данные гипотезы тестировались для уровня статистической значимости а=0,05

Данные, полученные в результате исследования, обрабатывались с использованием статистических программ "Statgraphics for Windows 95", "Microsoft Excel", BIOSTATISTICA 4 03 (S A Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык -«Практика» 1998), SPSS

Для оценки первичных параметров эффективности использовались методы описательной статистики главной переменной Был проведен анализ динамики главной переменной с поправкой на множественные сравнения между 0, 6

и 12 месяцами лечения с использованием парного двухвыборочного ^еста Стьюдента и теста Уилкоксона.

Статистическая значимость изменений вторичных параметров эффективности внутри группы к 6 месяцу лечения оценивалась для количественных переменных (АД, ОТ, ОТ/ОБ, липиды, глюкозы, ИРИ, ДЭА-С, эстрадиол) с использованием ^еста для одной группы (при правильном распределении данных) или критерия Уилкоксона (при неправильном распределений).

Для оценки значимости отличия долей (% больных с положительной динамикой АД, липидного профиля, инсулинорезистентности и ПТ) использовался критерий х2 (хи-квадрат), рассчитанный с поправкой Йейтса на непрерывность. Значение х2=3,841 являлось критическим для уровня значимости р <0,05. При незначительном количестве наблюдений в сравниваемых группах (ожидаемые значения в одной из клеток < 5) использовался двусторонний точный критерий Фишера. При оценке взаимосвязей признаков использовался корреляционный анализ Спирмена.

При оценке эффективности анализировались все те пациентки, которые получили хотя бы по одной дозе исследуемого препарата. Больная, для которой отсутствовали исходные данные или данные в динамике по какому-либо параметру, исключались из анализа конкретного параметра, но не из анализа других параметров (то есть больная оставалась в группе "всех включенных в исследование", но была исключена из анализа какого-либо конкретного показателя). При анализе параметров эффективности все пропущенные данные о пациентах, которые выбыли из исследования ранее намеченного протоколом времени, были заменены последним наблюдением, полученным у больного перед выбыванием из исследования, т.е. был использован статистический метод замещения данных последним доступным наблюдением пациента (LOCF).

Оценка безопасности включала всех больных, которые получили хотя бы по одной дозе исследуемого препарата, и хотя бы один раз были проконтролированы в отношении безопасности.

Анализ эффективности по протоколу включал всех больных, которые получали исследуемый препарат в течение 6 месяцев лечения. Данные представлены в виде М ± SD (среднее арифметическое, стандартное отклонение), Me -медиана, минимального и максимального значений, % - доли и ошибки процента.

3. Результаты исследования

3.1 Клиническая характеристика обследованных женщин и структура исследования

Исследование состояло из двух частей. Вначале мы изучили особенности течения постменопаузы у женщин с МС. На втором этапе было проведено исследование возможности коррекции изменений, характерных для МС в постменопаузе, посредством использования орлистата.

3.1.1 Особенности течения менопаузы у женщин с метаболическим синдромом

На первом этапе для оценки особенностей течения постменопаузы у женщин с МС мы обследовали 107 пациенток с длительность постменопаузы от 1 до 9 лет, обратившихся в клинику эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова (директор клиники академик РАН и РАМН, профессор Дедов И.И.) по поводу ожирения и АГ. Медиана длительности постменопаузы составила 4 года, в среднем 4,7 + 2,9 лет. Клиническая характеристика женщин с МС в постменопаузе представлена в таб. 3 1

Таблица 3.1

Клиническая характеристика женщин с МС в постменопаузе (N=107)

Ме (М ± ей) [гтпп-тах] (N=107) Р1 Р2

Параметр Менопауза Менопауза +1 год На момент обследования х21 Х22

Возраст (годы) 50 (49,4 ±3,8) [39-58] 51 (50,4 ± 3,8) [40 - 59] 54 (54,0 ± 4,8) [41-65]

Вес (кг) 87 (86,4 ± 13,5) [60-131] 89 (88,4 ±12,9) [61 - 120] 93 (94,4 ± 12,7) [69-124]

Динамика веса (кг) 1 (2,0 ± 3,4) [ОТ-11 до 14] 6 (8,1 ± 9,8) [от -20 до 42] 1.4Е-08 1,1 Е-13

ИМТ (кг/м2) 32,9 (33,1 ± 4,7) [22,4-45,5] 33,7 (33,9 ±4,5) [23,9-45,5] 36,0 (36,3 ± 4,4) [28-49,1]

Динамика ИМТ (%) 1,4 (2,6 ± 4,0) от-8,4 до 17,7 6,1 (10,7 ±13,4) ОТ-17,6 до 57,9 5.4Е-09 9.9Е-14

АГ (Ы, %) 72 (67,3) 90 (84,1) 107 (100) 7,3 39,5

Е - десятичный логарифм (1п)

Р1 ,%21 - различие исследуемых параметров на момент менопаузы и через год после ее наступления

Р2, х22 - различие исследуемых параметров на момент менопаузы и на момент обследования

Значение х2=3,841 являлось критическим для уровня значимости р < 0,05. Жирным шрифтом выделены достоверные различия (р<0,05)

Нами была проведена оценка динамики веса в постменопаузе у женщин, имеющих нарушения, характерные для МС уже в момент последней менструации, которая представлена в таб. 3.2.

Таблица 3.2

Распределение обследованных женщин с МС в постменопаузе в зависимости от

степени ожирения (N=107)

1 N (%) (N=107)

ИМТ | Менопауза Менопауза +1 На момент обследования хг1 гг

< 25 кг/м2 4 (3,7) 1 (0,9) 0 0,82 2,29

> 25 - < 30 кг/м2 25 (23,4) 23(21,5) 6(5,6) 0,02 12,2

Ь 30 -< 35 кг/м2 44(41,1) 40 (37,4) 38 (35,5) 0,18 0,49

й 35-<40 кг/м2 25 (23,4) 32 (29,9) 40 (37,4) 0,86 4,3

£ 40 кг/м2 9 (8,4) 11 (10,3) 23(21,5) 0,05 6,2

Значение х2=3,841 являлось критическим для уровня значимости р < 0,05.

Х21 - различие исследуемых параметров на момент менопаузы и через год после ее

наступления

Х22 - различие исследуемых параметров на момент менопаузы и на момент обследования

За первый год постменопаузы прибавка веса была незначительной, большинство женщин 62/107 (75,6%) прибавили в весе лишь до 5% от исходной массы тела. За четыре года постменопаузы прибавило в весе от 5 до 50% от исходной (на момент менопаузы) 55,6% женщин с МС. Таким образом было отчетливо показано, что в постменопаузе женщины с МС имеют более тяжелые степени ожирения [х2 - 4,3 и 6,2], что, несомненно, связано с продолжающейся прибавкой веса.

Медиана истинной прибавки веса в первый год после менопаузы составила 2,0 кг (в среднем 3,1 ± 2,9 кг), а за все анализируемые годы постменопаузы -7,5 кг (в среднем 10,3 ± 8,7 кг). В среднем женщины с МС в постменопаузе прибавляли по 1,02 ± 0,88 кг/м2 в год.

Корреляционный анализ выявил следующие зависимости. Женщины, подходящие к менопаузе с МС, но имеющие незначительное увеличение массы тела (категория избыточная масса тела или ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2) имеют большую прибавку массы тела в последующие годы постменопаузы по отношению к исходному (г=-0,57 р-»0,0000). Динамика веса в постменопаузе напрямую зависит от длительности менопаузы (г=0,32; р=0,0009). При этом вес в постме-

нопаузе напрямую зависел от того веса женщины, с каким она подошла к менопаузы (г=0,72; р ->0,0000)

Таким образом, можно сделать следующее заключение, что женщины с МС, имеющие ожирение на момент менопаузы, продолжают в последующие годы прибавлять в весе

АГ на момент возникновения менопаузы имели 72 из 107 женщин с МС, но ни одна из них в то время не получала адекватной антигипертензивной терапии В постменопаузе все женщины с МС имеют риск развития АГ. Так по нашим данным уже в среднем через четыре года 100% женщин имели АГ.

Анализ клинических проявлений климактерического синдрома у женщин с МС представлен на рис. 3.1 и 3 2

94% женщин с МС уже через четыре года после менопаузы имели дисли-попротеинемию, а 68,5% нарушение углеводного обмена. Практически у всех из них было повышение уровня ЛПНП (у 93,5%). 77,3% женщин имели ИР, установленную по индексу НОМА и/или по уровню ИРИ в сыворотке крови натощак. Степень ИР напрямую зависела лишь от наличия висцерального ожирения у женщин с МС в постменопаузе. Так коэффициент корреляции ОТ/ОБ с уровнем ИРИ в сыворотке крови составил 0,41 (р=0,0002), а с индексом НОМА - 0,38 (р=0,0008).

Рисунок 3.2

Встречаемость симптомов атрофии у женщин с МС в постменопаузе (N=107). Менопауза Через год после наступления менопаузы

4

Таким образом, нами была выявлена отчетливая тенденция к ухудшению метаболических показателей в постменопаузе среди пациенток с МС, которая проявлялась в нарастании ИР, усугублении дислипопротеинемии, АГ, степени

нарушения углеводного обмена, и все этого проходило параллельно прибавке веса и композиционной перестройке тела, с прогрессированием висцерального ожирения.

3.1.2 Открытое исследование эффективности и безопасности терапии орлистатом у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе

На втором этапе мы провели открытое контролируемое исследование возможности дополнительной альтернативной медикаментозной коррекции орлистатом нарушений, характерных для МС у женщин в постменопаузе.

Согласно критериям включения и исключения (таб. 3.3) в исследование было включено и полностью прошло все процедуры 57 пациенток в возрасте от 41 до 65 с длительность постменопаузы в среднем 4,3 года.

Таблица 3.3.

Критерии включения Критерии исключения

• Возраст женщин: не более 10 лет после наступления менопаузы • Булимия

• Индекс массы тела (ИМТ) > 27 кг/м2 • Тяжелая и/или вторичная артериальная гипертензия

• У женщин с ИМТ от 27 до 30 кг/м2 дополнительно должны были быть ОТ > 80 см или ОТ/ОБ > 0,85 • Наличие противопоказаний к приему орлистата (синдром хронической мальабсорбции, холестаз)

• Исходное (до приема исследуемого препарата) положении сидя диа-столическое АД (ДАД) от 90 до 110 ммНд и/или систолическое АД (САД) от 140 до 180 ммНд. при наличии стабильной, не менее 3 месяцев антигипертензивной терапии или без нее. • Опухоли молочной железы

• Дислипопротеинемия: ОХС > 5,6 ммоль/л или ТГ > 2,2 ммоль/л • Тяжелые сопутствующие заболевания (соматические или психические), влияющие на комплаентность

• Гиперинсулинемия: ИРИ > 12,0 мкЕД/мл или индекс НОМА > 2,77 • Прием препаратов: для гормональной заместительной терапии в постменопаузе, аноректики, гиполипи-демические препараты, пищевые добавки и препараты безрецептурного отпуска, предназначенные для похудения (гербалайф, сжигатели жира

и т.д), трициклические антидепрессанты, ферментные препараты, содержащие липазу.

• НТГ, НГН или СД 2 без медикаментозной терапии

Контрольную группу составили 36 женщин с МС сходных по основным демографическим и антропометрическим показателям в возрасте постменопаузы Пациенткам обеих групп рекомендовалась гипокалорийная диета с калорическим дефицитом 500-600 ккал по сравнению с расчетным показателем, с содержанием жиров <30%, углеводов 50-55%, белков - 15-20% Подробная клиническая характеристика этих двух групп пациенток, включенных и закончивших исследование, представлена в таб. 3 4.

Таблица 3.4

Клиническая характеристика пациенток, включенных и закончивших исследование.

Параметр Ме (М ± ей) [лип - шах] Р

Орлистат (N=57) Контроль (N=36) х2

Возраст (г г) 53 (53,4 ±4,8) [41-65] 54 (54,4 ± 4,9) [45 - 64] 0,36

Возраст менопаузы (гг) Длительность постменопаузы (г г.) 50(49,1 ±4,0) [39-58] 4 (4,3 ± 2,7) [1 - 9] 50 (49,1 ± 3,9) [39 - 56] 5,0 (5,5 ±3,1) 11 -10] 0,46 0,24

Исходный вес (кг) 94(95,1 ±12,5)[69-128] 94 (97,2 ± 14,7) [69 - 124] 0,56

Рост(м) 1,60 (1,62 ±0,06) [1,48-1,73] 1,62 (1,62 ±0,07) [1,47-1,74] 0,92

Исходный ИМТ (кг/м') 35,9 (36,4 ±4,4) [27,8-46,5] 36,6 (37,1 ±5,1) [29,5-49,1] 0,48

Исходная ОТ (см) 105 (106,4 ±9,6) [83-129] 109 (109,1 ±9,9) [92-133] 0,14

Исходная ОБ (см) 121 (120,9 ±9,8) [101-150] 118 (119,9 ±10,6) [100-145] 0,75

Исходное отношение ОТ/ОБ 0,88 (0,88 ±0,05) [0,78-1,02] 0,91 (0,91 ±0,05) [0,79-1,01] 0,007

ЧСС (уд в мин) 74 (74,3 ±9,3) [55-100] 73 (72,7 ± 8,2) [59 - 90] 0,28

ДАД (ммНд) 92 (93 ± 5,5) [71 -105] 90 (90 ± 6,7) [60 - 100] 0,07

САД (ммНд) 144 (147 ± 10) [130 - 177] 145 (148 ±9,9) [138-178] 0,63

Адекватная антигипер- тензивная терапия (Ы, %) 36 (63,2) 24 (66,7) 0,01

Значение %=3,841 являлось критическим для уровня значимости р < 0,05. Жирным шрифтом выделены достоверные различия (р<0,05)

Согласно выбранным критериям эффективности лечения в целом на терапию орлистатом ответили 89,5% женщин с МС. Уже через 6 месяцев лечения 29 (50,9%) женщин потеряли >5% от исходной массы тела и 8 (14,0%) - >10%. К концу периода наблюдения, через 12 месяцев, 64,9% женщин потеряли >5%, 14 (24,6%) - >10%. Медиана темпов снижения веса за 12 месяцев наблюдения составила 6,3% или в среднем 7,7 ± 5,2 кг. На фоне лечения орлистатом в течение 12 месяцев наблюдения ОТ в среднем уменьшилась на 7 см, и более чем на 4 см у 68,4% пациенток с МС.

В группе контроля через 12 месяцев достоверных различий в основных антропометрических показателях выявлено не было. ОТ даже увеличилась у 36% женщин. Клинически значимое снижение ОТ (>4 см) было зафиксировано лишь у 30,6%, что было в 2 раза реже, чем на фоне лечения орлистатом [Х=11,24].

Параллельно улучшению основных антропометрических показателей на фоне лечения орлистатом женщин с МС имело место достоверное снижение уровня ИР уже на 6-ом месяце (р=4Е-07) и в конце, через 12 месяцев (р=0,0017). К концу периода наблюдения нормализация индекса НОМА (<2,77) произошла у 50,9%, а уровня ИРИ натощак <12 мкЕД/мл достигли 38,6% женщин.

В целом медиана снижения индекса НОМА за 12 месяцев лечении орлистатом составила 25,1% (р=0,0002), и ИРИ - 15,6% (р=0,07), причем данная тенденция по улучшению чувствительности к эндогенному инсулина прослеживалась уже с 3 месяца наблюдения. Максимальное снижение ИР было достигнуто через 6 месяцев приема орлистата.

В группе контроля через 12 месяцев мы выявили достоверное снижение чувствительности к эндогенному инсулину. Наоборот уровень ИРИ натощак в среднем увеличился на 54,5% (р=0,019), а индекс НОМА на 62,7% (р=0,0076). Доля женщин с уровнем ИРИ >12 мкЕд/мл и с индексом НОМА £2,77 составила 66,8%.

Динамика уровня ИРИ (г1) и индекса НОМА (г2) за период наблюдения в обеих группах положительно коррелировала с динамикой веса, окружности талии (таб. 3 5) Таким образом, улучшение чувствительности к эндогенному инсулину у женщин с МС в постменопаузе напрямую зависит от снижения веса, улучшения антропометрических показателей, что достигалось значительно успешнее на фоне лечения орлистатом.

Таблица 3.5

Корреляционный анализ динамики уровня ИРИ и индекса НОМА

Параметр

Д веса Д ИМТ Д ОТ Д ОТ/ОБ

Динамика

уровня ИРИ натощак индекса НОМА

0,33 [р=0,001] 0,36 [р=0,0004] 0,33[р=0,001] 0,35 [р=0,0007] 0,36 [р=0,0004] 0,40 [р=6,8Е-05] 0,39 [р=0,0001] 0,34 [р=0,001]

Особого внимания заслуживают результаты которые мы получили по встречаемости нарушения углеводного обмена через год лечения орлистатом женщин с МС в постменопаузе. У 82,5% женщин (р=1,12Е-17) имела место тенденция к улучшению углеводного обмена Более чем у половины женщин (63,2%, к концу периода наблюдения гликемия полностью нормализова-

лась, у 3-х (5,3%, /2=41,9) была НГН, у 15 (26,5%, х2=6,3) НТГ, и у 3-х СД тип 2 (5,3%, х2=9,1). Максимальные изменения (в 47,4% случаев) углеводного обмена на фоне лечения орлистатом произошли в группе женщин с МС, имеющих изначально НТГ (рис. 3.3).

Достоверных изменений в распределении пациенток в группе контроля в зависимости от категории гипергликемии мы не выявили Но имела место тенденция к увеличению долю пациенток с СД 2 [х2=0,07], НГН [х2=0,07] и соответственно уменьшение количества женщин с нормогликемией [х2=2,75]

РисунокЗ.З Структура нарушения углеводного обмена у пациенток на этапе скрининга, включенных в исследование.

Орлистат (N=57) Исход Контроль (N=36)

37; 65%

Таким образом, прием орлистата в течение в течение 12 месяцев у женщин с МС в постменопаузе являлся профилактикой развития СД 2 у пациенток с НТГ и НГН, а так же индуцировал ремиссию СД 2.

В течение периода наблюдения на фоне лечения орлистатом достоверная нормализация САД (< 135 мм Нд) имела место у 73,7% женщин с МС в постменопаузе через 6 месяцев терапии, а ДАД (< 85 мм Нд) у 75,4%, через 12 месяцев соответственно у 82,5% и 91,2% пациенток. В среднем САД через 6 месяцев лечения орлистатом снизилось на 18 ммНд, а ДАД на 11 ммНд). К концу периода наблюдения снижение соответственно составило 22 ммНд и 15 ммНд. Клинически значимое снижение САД >10 ммНд и ДАД >5 ммНд имело место у 71,9% женщин через 6 месяцев лечения, и соответственно у 87,7% и 94,7% женщин к концу исследования. В процессе наблюдения 10 (17,5 ± 5,0%) женщинам потребовалась снижение дозы антигипертензивных препаратов.

В группе контроля через 12 месяцев нормализация САД произошла только у 12 (33,3%) [х2-=20,9 в сравнении с основной группой], а ДАД - у 5 (13,9%) [х2=52,4 в сравнении с основной группой]. Клинически значимое снижение САД >10 ммНд и ДАД >5 ммНд имело место только у 15 (41,6%, [х2=20,1 в сравнении с основной группой]) и 11 (30,6%, [х2=40,2 в сравнении с основной группой]) женщин к концу исследования (рис.3.4).

Длительность лечения орлистатом

Снижение САД и ДАД за период наблюдения в обеих группах положительно коррелировало с динамикой веса и ОТ

Таким образом, клинически значимое снижение АД у женщин с МС в постменопаузе напрямую зависит от снижения веса, улучшения антропометрических показателей, что также достигалось значительно успешнее на фоне лечения орлистатом

Клинически значимых изменений липидного спектра крови за 12 месяцев наблюдения у женщин группы контроля мы не наблюдали Все 36 пациенток к концу исследования имели дислипопротеинемию

В основной группе имело место достоверное снижение уровня ОХС (р=5,5Е-04) и ЛПНП (р=0,025) Данная тенденция прослеживалась уже с 1-го месяца лечения и поддерживалась весь период наблюдения Достоверное снижение уровня ТГ сыворотки крови на фоне лечения орлистатом мы не обнаружили (р=0,12) Целевых уровней показателей липидного спектра сыворотки крови через 12 месяцев наблюдения достигла каждая вторая женщина по уровню ТГ, и каждая восьмая по уровню ОХС (< 5,2 ммоль/л) Клинически значимое снижение уровня липидов сыворотки крови на фоне лечения орлистатом в течение 12 месяцев (> 10%) имело место у каждой третьей женщины по уровню ОХС, у каждой четвертой по уровню ЛПНП, и в целом у каждой второй женщины с МС (рис 3 5)

Серьезных нежелательных явлений за весь период исследования мы не наблюдали Учитывая возможное влияние орлистата на всасывание витамина Э, особое внимание мы уделили динамике МПКТ Результаты денситометрии поясничного отдела позвоночника и шейки бедра представлены в таблице № 3 6 Денситометрия поясничного отдела позвоночника и шейки бедра была проведена 54 пациенткам

Таблица 3.6

Встречаемость остеопении у женщин с МС в постменопаузе, получавших лечение

орлистатом в течение 12 месяцев (N=57).

Значение х =3,841 являлось критическим для уровня значимости р < 0,05. Жирным шрифтом выделены достоверные различия (р<0,05)

Таким образом, мы не выявили клинически значимого снижения МПКТ у наблюдаемых нами пациенток, получавших терапию орлистатом

4. Выводы

1. У женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе без лечения имеет место отчетливая тенденция к ухудшению метаболических показателей, которая проявляется в нарастании инсулинорезистентности, усугублении дис-липопротеинемии, артериальной гипертензии, степени нарушения углеводного обмена, причем все этого проходит параллельно прибавке веса и композиционной перестройке тела, с прогрессированием висцерального ожирения.

2. За первый год постменопаузы прибавка веса у женщин с метаболическим синдромом обычно не превышает 5% от исходно массы тела, но без лечения в последующие годы риск прибавки веса от 5 до 50% имеют 75% женщин.

3. Среди вазомоторных симптомов у женщин с метаболическим синдромом лидируют ночная потливость, нарушения сна, нервозность, депрессия и арт-ралгии. Имеет место редкая встречаемость горячих приливов, слабая выраженность симптомов атрофии урогенитального тракта, и низкая интенсивность модифицированного индекса Куппермана

4. Использование орлистата эффективно способствовало снижению веса у 89,5% женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе Медиана темпа снижения веса за 12 месяцев приема орлистата составила 6,3% от исходной массы тела, а медиана динамики окружности талии 6,0%.

5. Использование орлистата у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе достоверно способствовало снижению инсулинорезистентности. Медиана снижения индекса НОМА за 12 месяцев лечения орлистатом составила 25,1 %, а уровня инсулина натощак -15,6%.

6. .Использование орлистата у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе способствовало улучшению углеводного обмена.

7. Орлистат в комбинации с гипокалорийной диетой может играть роль компонента комплексной тактики лечения, направленного на улучшение компенсации обмена веществ у женщин с менопаузальным метаболическим синдром

5. Практические рекомендации

1. Изменение образа жизни должно активно рекомендоваться всем женщинам уже в периоде перехода к менопаузе, и особенно тем, кто имеет к этому времени избыточную массу тела

2. Необходимо активно использовать различные методы коррекции метаболических нарушений у женщин в постменопаузе.

3. Орлистат может применяться в лечении женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе как один из препаратов выбора.

6. Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Т.Ю. Беркетова, М А. Кулыгина, ГА. Хорошева. Заместительная гормональная терапия в пери- и постменопаузе: комплаентность пациента // Лечащий врач. - 2002 - №5 - С. 32-35.

2. ГА. Хорошева, ГА. Мельниченко. Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня // Русский медицинский журнал. - 2002 - том 1 0-№11 (1 55)-С. 517-522.

3. ГА. Хорошева, Т.Ю. Беркетова. Менопауза и масса тела: существует ли «постменопаузальное ожирение»? // Врач. - 2003 -№6 - С.6-7.

4. Хорошева ГА., Мельниченко ГА., Роик О.В. Современные аспекты лекарственной терапии ожирения // Мат.конф. «Современные подходы к лечению морбидного ожирения». - Москва. - М., 2003. - С. 8 - 13.

5. ГА. Хорошева, ГА. Мельниченко, Т.И. Романцова, Н.В. Изможерова, А.А. Попов. Открытое исследование эффективности и безопасности терапии ор-листатом у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе (Часть

1) // Ожирение и метаболизм. - 2005 - №1 (3) - С. 8-12.

6. ГА. Хорошева, ГА. Мельниченко, Т.И. Романцова, Н.В. Изможерова, А.А. Попов. Открытое исследование эффективности и безопасности терапии ор-листатом у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе (Часть

2) // Ожирение и метаболизм. -2005 - №2 (4) в печати.

7. ГА. Хорошева, ГА. Мельниченко, Т.И. Романцова, Н.В. Изможерова, А.А. Попов. Применение орлистата как альтернативного лечения метаболического синдрома у женщин в постменопаузе. Углеводный обмен.// Науч. конф. «Ожирение», Санкт-Петербург, март,2005: Сб. тез. докл. - С-П., 2005. в печати.

Список сокращений

АГ Артериальная гипертензия

АД Диастолическое артериальное давление

ДАД Диастолическое артериальное давление

ЗГТ Заместительная гормональная терапия

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИМТ Индекс массы тела

ИР Инсулинорезистентность

ИРИ Иммунореактивный инсулин

ЛПВП Липопротеины высокой плотности

ЛПНП Липопротеины низкой плотности

ММ С Менопаузальный метаболический синдром

МС Метаболичесий синдром

НГН Нарушенная гликемия натощак

НТГ Нарушенная толерантность к углеводам

ОБ Окружность бедер

ОИМ Острый инфаркт миокарда

ОР Относительный риск

ОТ Окружность талии

ОТ/ОБ Отношение окружности талии к окружности бедер

ОХС Общий холестерин

САД Систолическое артериальное давление

СД 2 Сахарный диабет 2-го типа

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания

ТГ Триглицериды

Заказ N» 971 Подписано в печать 20.04.05 Тираж 100 экз. Усл. пл. 0,88

ООО "Цифровичок", тел. (095) 797-75-76 www.cfr.ru

13

Ч»Л п л г

'ииа

П47

Актуальность

С возникновением менопаузы у женщин повышается риск развития многих патологических состояний: атрофических изменений урогени-тального тракта, остеопороза, болезни Альцгеймера, онкологических заболеваний и т.д. Особое место занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), как основная причина смерти людей этой возрастной группы. Это связано с тем, что на фоне дефицита эстрогенов в постменопаузе имеет место тенденция к повышению уровня артериального давления (АД), нарастает атерогенность сыворотки крови, активизируются факторы свертывающей системы крови. Постменопауза ассоциируется с развитием или усугублением общего и абдоминального ожирения. Перераспределение же жировой ткани по верхнему типу также вероятнее всего обусловлено дефицитом женских половых гормонов. Висцеральное ожирение является важным фактором в формировании инсулиноре-зистентности (ИР), которая, в свою очередь, может привести к нарушению углеводного обмена. В конце концов, все перечисленные выше патологические процессы, происходящие в постменопаузе, являются составляющими метаболического синдрома (МС), который и увеличивает риск развития ССЗ.

Современная женщина около трети своей жизни проводит в постменопаузе, и именно в этой возрастной когорте отмечается высокая распространенность сахарного диабета 2-го типа (СД 2) и ожирения. Распространенность СД 2 значительно увеличивается у женщин в возрасте старше 50 лет и гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин аналогичного возраста. Возможно, что постменопауза оказывает определенное влияние на повышение распространенности СД в этой возрастной группе.

Хотя в развитых странах отмечается тенденция к снижению частоты развития ИБС, что в значительной мере обусловлено изменением образа жизни, отказом от курения, здоровой диетой и, возможно, применением заместительной гормональной терапии (ЗГТ), тем не менее, в силу увеличения доли женщин ведущих малоподвижный образ жизни, имеющих избыточный вес и СД 2 ССЗ продолжают оставаться основной причиной смертности. Во всех современных руководствах по ведению пациентов с ССЗ, АГ, дислиопротеинемией нарушение углеводного обмена рассматриваются как "эквивалент СС осложнений" (например как перенесенный ОИМ, мозговой инсульт, транзиторная ишемическая атака или операция аорто-коронарного шунтирования, либо чрезкожная транслюминальная ангиопластика).

В течение многих лет предпринимались попытки профилактики развития и прогрессирования этих изменений в постменопаузе путем использования ЗГТ женскими половыми стероидами. Однако после публикации данных таких крупномасштабных исследований как HERS I, HERS II и WHI поставлено под сомнение назначение ЗГТ с целью первичной и вторичной профилактики развития ССЗ. Рабочей группой по профилактике хронических заболеваний в постменопаузе даже были пересмотрены рекомендации относительно профилактики заболеваний ССЗ у здоровых женщин. А именно: женщины, получающие или планирующие прием ЗГТ, только как средство профилактики ССЗ, должны рассмотреть другие альтернативные варианты. В частности необходимо вести здоровый образ жизни: отказаться от курения и чрезмерного употребления алкоголя, пересмотреть свое питание и физическую активность для поддержания нормальной массы тела и т.д. Диетотерапия как одна из составляющих программы, направленной на редукцию веса, не всегда бывает эффективной в лечении ожирения.

Результаты использования ЗГТ в определенных группах (МС, СД) неоднозначны, а опыт незначителен.

Особую ценность в настоящее время представляют исследования, посвященные разработке и оценке различных методов коррекции составляющих МС и лечения ожирения, как хронического заболевания, а также первичной и вторичной профилактики ССЗ в постменопаузе, и у женщин этой возрастной группы в том числе.

В связи с этим, целью настоящей работы явилось оценить влияние терапии орлистатом на основные параметры метаболического синдрома в постменопаузе.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности течения менопаузы у женщин с МС

2. Рассчитать процент снижения массы тела от исходной величины на фоне лечения орлистатом женщин с МС в постменопаузе

3. Оценить динамику окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ) и отношения ОТ/ОБ через 6 и 12 месяцев после начала лечения орлистатом женщин с МС в постменопаузе

4. Оценить изменение диастолического и систолического АД по сравнению с исходными данными на фоне лечения орлистатом женщин с МС в постменопаузе

5. Выявить частоту положительного эффекта лечения орлистатом на АД (количество больных в % с нормализацией АД и с ДДАД в положении сидя > 5 ммНд или ДСАД в положении сидя > 10 ммНд)

6. Выявить динамику показателей липидного спектра сыворотки крови (ЛПНП, ЛПВП, ОХС, ТГ), ИРИ, индекса НОМА через 6 и 12 месяцев лечения, результатов ОПТ (75 г. глюкозы) через 6 и 12 месяцев лечения.

7. Оценить безопасность терапии орлистатом у женщин с МС в постменопаузе в плане ее влияния на плотность костной ткани, уровень ACT и АЛТ.

Научная новизна и практическая значимость

В нашем исследовании было показано, что у женщин с МС в постменопаузе без лечения имеет место отчетливая тенденция к ухудшению метаболических показателей, которая проявляется в нарастании ИР, усугублении дислипопротеинемии, АГ, степени нарушения углеводного обмена, причем все этого проходит параллельно прибавке веса и композиционной перестройке тела, с прогрессированием висцерального ожирения.

Мы выявили, что среди клинических проявлений климактерического синдрома у женщин с МС лидируют ночная потливость, нарушения сна, нервозность, депрессия и артралгии. Имеет место редкая,встречаемость горячих приливов, слабая выраженность симптомов атрофии урогенитального тракта, и низкая интенсивность модифицированного индекса Куппермана.

В настоящее время доказана безопасность и эффективность ингибитора желудочно-кишечной липазы орлистата для снижения массы тела. В многочисленных клинических исследованиях было продемонстрировано положительное влияние этого препарата не только на вес, но и на липидный спектр крови, АД, углеводный обмен. В нашем исследовании впервые была проведена оценка возможности использования лечения орлистатом составляющих метаболического синдрома в постменопаузе. Было показано, что использование орлистата эффективно способствовало снижению веса у 89,5% женщин с МС в постменопаузе. Медиана темпа снижения веса за 12 месяцев приема орлистата составила 6,3% от исходной массы тела, а медиана динамики окружности талии 6,0%. Мы показали, что использование орлистата в комбинации с гипо-калорийной диетой у этой категории женщин достоверно снижало ИР, способствовало улучшению углеводного обмена, являлось профилактикой развития СД 2.

Внедрения

Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессе на кафедре и в клинике эндокринологии Московской медицинской академии им И.М. Сеченова.

Структура диссертации. Основной текст диссертации изложен на 116 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, содержащих описание методик исследования, характеристику обследованных больных и собственные результаты, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 20 рисунками.

Выводы

1. У женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе без лечения имеет место отчетливая тенденция к ухудшению метаболических показателей, которая проявляется в нарастании инсулинорезистентно-сти, усугублении дислипопротеинемии, артериальной гипертензии, степени нарушения углеводного обмена, причем все этого проходит параллельно прибавке веса и композиционной перестройке тела, с прогрессированием висцерального ожирения.

2. За первый год постменопаузы прибавка веса у женщин с метаболическим синдромом обычно не превышает 5% от исходно массы тела, но без лечения в последующие годы риск прибавки веса от 5 до 50% имеют 75% женщин.

3. Среди вазомоторных симптомов у женщин с метаболическим синдромом лидируют ночная потливость, нарушения сна, нервозность, депрессия и артралгии. Имеет место редкая встречаемость горячих приливов, слабая выраженность симптомов атрофии урогенитального тракта, и низкая интенсивность модифицированного индекса Куппер-мана

4. Использование орлистата эффективно способствовало снижению веса у 89,5% женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе. Медиана темпа снижения веса за 12 месяцев приема орлистата составила 6,3% от исходной массы тела, а медиана динамики окружности талии 6,0%.

5. Использование орлистата у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе достоверно способствовало снижению инсулинорези-стентности. Медиана снижения индекса НОМА за 12 месяцев лечения орлистатом составила 25,1%, а уровня инсулина натощак - 15,6%.

6. .Использование орлистата у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе способствовало улучшению углеводного обмена.

7. Орлистат в комбинации с гипокалорийной диетой может играть роль компонента комплексной тактики лечения, направленного на улучшение компенсации обмена веществ у женщин с менопаузальным метаболическим синдром.

Практические рекомендации

1. Изменение образа жизни должно активно рекомендоваться всем женщинам уже в периоде перехода к менопаузе, и особенно тем, кто имеет к этому времени избыточную массу тела.

2. Необходимо активно использовать различные методы коррекции метаболических нарушений у женщин в постменопаузе.

3. Орлистат может применяться в лечении женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе как один из препаратов выбора.