Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Возможности химиолучевого лечения больных местно-распространенным неоперабельным раком желудка

На правах рукописи

Ружникова Анна Алексеевна

ВОЗМОЖНОСТИ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМ

РАКОМ ЖЕЛУДКА

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О СКТ 2013

Санкт-Петербург — 2013

005534787

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет» (г. Архангельск) Министерства здравоохранения Российской Федерации и государственном бюджетном учреждении здравоохранения Архангельской области «Архангельский клинический онкологический диспансер»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Вальков Михаил Юрьевич Официальные оппопеиты:

доктор медицинских наук, профессор Ильин Николай Васильевич руководитель отделения лучевой терапии системных заболеваний ФГБУ «РНЦРХТ» Минздрава России

доктор медицинских наук Новиков Сергей Николаевич ведущий научный сотрудник отдела радиационной онкологии и лучевой диагностики ФГБУ «НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России

Защита состоится «30» октября 2013 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГБУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Минздрава России по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РНЦРХТ» Минздрава Российской Федерации

Автореферат разослан «¿¿3 » сентября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Мус Виктор Федорович

Актуальность проблемы

По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется около 1 млн новых случаев рака желудка (РЖ), четвертое место в структуре заболеваемости (Jemal A. et al., 2011; Parkin D.M., 2001). Заболеваемость злокачественными новообразованиями желудка в Российской Федерации (РФ) в 2011 г. составила 26,8 на 100 тыс. населения, что на 17,3 % меньше, чем в 2002 г. (32,4 на 100 тыс. населения) (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008; Чиссов В.И. и др., 2012). Для Архангельской области (АО) характерна сравнительно высокая заболеваемость РЖ: в 2011 г. она составила 37,7 на 100 тыс. населения. Смертность от РЖ в 2011 г. в РФ составила 23,2 на 100 тыс. населения, в АО — 29,6 на 100 тыс. населения, что также выше общероссийских показателей (Красильников A.B. и др., 2012; Чиссов В.И. и др., 2012). Таким образом, накопления находящихся под наблюдением больных РЖ практически не происходит. В первую очередь это связано с удручающим состоянием ранней диагностики, высоким уровнем первичной запущенности опухоли.

В связи со скрытым течением РЖ на ранних I — II стадиях, в РФ он выявляется не более чем у четверти больных (Вишняков A.A., 1998; Давыдов М.И., 1997). Среди впервые выявленных в 2011 г. I - II стадия диагностированы у 27% больных РЖ, III стадия обнаружена у 26% и IV - у 41% (Чиссов В.И. и др., 2012). При хирургическом лечении возможно излечение больных РЖ I — II, редко - III стадии (Янкин A.B., 2009; Сигал М.З., Ахметзянов Ф.Ш., 2010). Но резектабельность РЖ в целом составляет 25 — 50% (Weese J.L., Nussbaum M.L., 1992). Многие больные имеют неоперабельные местно-распространенные опухоли (МРНРЖ), по данным разных авторов до 8 - 30% (Клименков A.A., 1988; Вальков М.Ю., 2008). Практика разделения МРНРЖ и метастатического РЖ отсутствует, медиана выживаемости при их симптоматической терапии составляет 3-5 месяцев (Волков Н.М., 2009; Wagner A.D., 2010).

Химиотерапия (XT) является единственным доказанно эффективным методом лечения МРНРЖ (Тюляндин С.А., 2010). Применяют как монохимиотерапию, так и различные схемы полихимиотерапии (Поддубная

И.В., 1998; Волков Н.М., 2009). Монохимиотерапия, как правило, не дает значительной прибавки к жизни больных. Комбинации химиопрепаратов обладают большей эффективностью, увеличивая продолжительность жизни до 10-11 мес., однако более токсичны, что может привести к значительному ухудшению качества жизни больных (Тюляндин С.А., 2001; Wagner A.D., 2010).

Учитывая локальный характер поражения при МРНРЖ, целесообразно лечение первичной опухоли, в первую очередь, средствами лучевой терапии (ЛТ) (Tsukiyama I., 1988). Паллиативную ЛТ при неоперабельном РЖ назначают при прогрессирующей дисфагии (Mantell В.S., 1982; Myint A.S., 2000), причем эта рекомендация исходит из клинической практики и носит эмпирический характер. Большинство больных МРНРЖ сегодня получают симптоматическую терапию (Чиссов В.И. и др., 2012).

Применение ЛТ при МРНРЖ ограничено в связи с распространенным мнением о малочувствительности аденокарциномы (более 90% случаев РЖ) к ионизирующей радиации, высокой подвижности желудка в брюшной полости и, наконец, о радиационной уязвимости внутренних органов брюшной полости, в первую очередь, самого желудка и тонкого кишечника и, как следствие, высоком риске перфорации (Талаев М.И. и др., 1995; Coia L.R., 1995). Тем не менее в отдельных публикациях сообщается о высокой непосредственной эффективности ЛТ, заключающейся в ослаблении выраженности опухолевых симптомов у 66 - 85% больных (Барканов А.И., 1973; Вальков М.Ю. и др., 1999; Moertel C.G. et al., 1969; O'Connell M.J. et al., 1985), стабилизации локального опухолевого процесса, продлении жизни пациентов до 5 — 15 месяцев (Bleiberg H. et al., 1989; Schein P., 1982). В клинике Архангельского клинического онкологического диспансера (АКОД) существует положительный опыт применения ЛТ в радикальной дозе больным МРНРЖ (Вальков М.Ю. и др., 1999; Петелин Г.И., 2007).

Цель исследования

Улучшить выживаемость больных местно-распространенным

неоперабельным раком желудка путем использования химиолучевой терапии

(ХЛТ).

Задачи

1. Ретроспективно сравнить показатели выживаемости больных МРНРЖ при использовании самостоятельного лучевого, химиотерапевтического и комбинированного химиолучевого метода лечения.

2. Провести ретроспективный анализ факторов прогноза выживаемости у больных МРНРЖ при использовании ЛТ, ХЛТ и ХТ.

3. Сравнить беспрогрессивную выживаемость (БПВ) при использовании ХТ и ХЛТ у больных МРНРЖ в рамках одноцентрового рандомизированного исследования.

4. Провести проспективный анализ вторичных критериев эффективности лечения (общей выживаемости (ОВ), непосредственного эффекта, выживаемости без локально-регионарного (ЛРП) и отдаленного прогрессирования) больных МРНРЖ при использовании ХТ и ХЛТ в рамках одноцентрового рандомизированного исследования.

5. Сравнить частоту и степень побочных эффектов ХЛТ и ХТ в рамках проспективного рандомизированного исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Лучевая и химиолучевая терапия больных МРНРЖ в ретроспективном сравнительном анализе сопровождается более высокой ОВ и БПВ по сравнению с ХТ.

2. Беспрогрессивная выживаемость при ХЛТ больных МРНРЖ в проспективном рандомизированном исследовании выше по сравнению с ХТ.

3. В проспективном сравнительном анализе ЛТ при добавлении к стандартному методу лечения больных МРНРЖ - химиотерапии - не приводит к клинически значимому увеличению токсичности.

Новизна исследования

Впервые в рамках ретроспективного клинического исследования подвергнуты сравнению результаты лечебной ХТ и ЛТ/ХЛТ больных МРНРЖ с условно радикальной дозой лучевого компонента и доказано преимущество содержащих ЛТ схем лечения.

Впервые запланировано и осуществлено проспективное рандомизированное исследование по сравнению эффективности комбинированной платиносодержащей ХТ (текущего стандарта лечения) и ХЛТ, где доказано преимущество последней по критериям БПВ и выживаемости без локального прогрессирования и отдаленных метастазов.

Впервые проспективно сравнены побочные эффекты ХТ и ХЛТ при МРНРЖ и продемонстрирована изотоксичность этих схем.

Практическая значимость

Разработан экономически малозатратный и эффективный клинический метод лечения МРНРЖ, заключающийся в последовательном облучении в режиме традиционного фракционирования до радикальной (50—68 Гр) дозы с последующим проведением платиносодержащей ХТ. Применение указанного метода позволяет добиться улучшения показателей БПВ и снизить риск локального и отдаленного прогрессирования сравнительно со стандартно применяемой ХТ. Комбинация ЛТ до радикальной дозы с последовательной ХТ безопасно сравнительно с ХТ, как единственным методом лечения.

Внедрение в практику

Использование предлагаемых методик лечения возможно в учреждениях онкологического профиля, применяющих дистанционную ЛТ и ХТ. По итогам работы планируется издать методические рекомендации, а данные исследования использовать в качестве фрагмента монографии. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедрах лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии Северного

государственного медицинского университета (г. Архангельск) для преподавания студентам врачебных факультетов, а также врачам, обучающимся на факультете повышения квалификации по специальностям «онкология» и «радиотерапия».

Апробация работы

Апробация работы состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии по клинической радиологии и онкологии при ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации 6 июня 2013 г.

Основные положения диссертации доложены:

• на итоговых научных сессиях СГМУ (г. Архангельск, 2010 г., 2011 г.);

• на V - VII Всероссийских национальных конгрессах лучевых диагностов и терапевтов «Радиология» (г. Москва, 2011-2013 гг.);

• на IV, V, VI Архангельских международных медицинских конференциях молодых ученых и студентов (г. Архангельск, 2011 г., 2012 г., 2013 г.);

• на I Междисциплинарном онкологическом конгрессе ЕССО, ESMO и ESTRO (г. Стокгольм, Швеция, 2011 г.);

• на научно-практической конференции АКОД «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (г. Архангельск, 2012 г., 2013 г.);

• на Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2011 г., 2013 г.);

• на II Объединённом форуме ESTRO (г. Женева, Швейцария, 2013 г.).

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, 3 из них являются статьями в научных изданиях из списка ВАК, 8 — в материалах конгрессов онкологов, радиационных онкологов и химиотерапевтов.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения с выводами, практических рекомендаций, списка сокращений, списка использованной литературы. Работа изложена на 153 страницах текста Times New Roman, 14 pt, 1,5, включает 27 таблиц и 17 рисунков. Список литературы содержит ссылки на работы 54 отечественных и 126 зарубежных авторов.

Содержание работы

В обзоре проанализировано современное состояние лечения неоперабельного РЖ и МРНРЖ в частности. Сделан вывод, что, несмотря на недостаточный опыт применения JTT в лечении МРНРЖ, результаты отдельных исследований обнадеживают. Необходимо выяснить какие больные МРНРЖ могут быть кандидатами для JIT и XJIT. Это и явилось побудительным мотивом для настоящего исследования.

Материал и методы исследования

В ретроспективное исследование, были включены 164 больных гистологически верифицированным МРНРЖ, отобранные из базы данных канцер-регистра Архангельской области с 04.11.1993 по 19.03.2010 гт. Все эти пациенты были обследованы и получали JTT в суммарной очаговой дозе (СОД) не менее 40 Гр и/или XT в количестве не менее 2 курсов в условиях АКОД.

В соответствии с тактикой лечения пациенты распределены в группы: 1. Группа больных, получивших только дистанционную JIT в режиме традиционного фракционирования (разовая доза (РОД) 2 Гр, ежедневно 5 раз в неделю) либо ускоренного гиперфракционирования (РОД 1,3 Гр, ежедневно дважды в день с межфракционным интервалом не менее 5 часов, 5 дней в нед.) до СОД не менее 40-70 Гр, либо биологического ее эквивалента — 109 больных;

2. Группа больных, получивших комбинированное химиолучевое лечение (ЯГ в СОД не менее 40 Гр, ХТ в количестве не менее 2 курсов) - 30 пациентов;

3. Группа больных, которым проводилась только химиотерапия - 25 пациентов.

В исходный объем облучения входили первичная опухоль и области регионарного лимфооттока до уровня не менее Б2: малый сальник, забрюшинные лимфоузлы, расположенные по ходу чревного ствола и его ветвей, ворота селезенки. Облучение проводили с 2 встречных фигурных полей до СОД 40 Гр, либо ее биологического эквивалента, с экранированием почек, печени, сердца. Спинной мозг не экранировали. Размеры полей составляли 12x12 - 15x15 см. В дальнейшем с целью сохранения здоровых тканей поля редуцировали до размера первичной опухоли с отступами ± 3 см в верхненижнем и ± 2 см в медиально-латеральном, переднезаднем направлениях. Облучение на втором этапе проводили 3-4 открытыми полями по изоцентру, при этом доза на спинной мозг не должна была превышать 10% от нормализованной дозы в мишени.

Химиотерапию большинству больных проводили с препаратами платины и/или производными фторпиримидинов в стандартных режимах. Химиотерапию использовали как в монорежиме (5-ФУ, капецитабин, УФТ), так и в комбинациях (схемы Р1\ ЕЪ¥, ЕАР, 1Р). В группу ХЛТ отбирали больных МРНРЖ, которым после радикальной дозы ЛТ было проведено не менее 2-х курсов ХТ по одной из схем, указанных выше.

С 01.01.2011 осуществлялся проспективный набор в рандомизированное исследование «Сравнительная огрнка токсичности и эффективности химиолучевой и химиотерапии первичного местно-распространенного неоперабельного рака желудка». Критерии включения в исследование больных МРНРЖ были те же, что и в ретроспективном исследовании, но стадирование РЖ осуществлялось по классификации ТЫМ 7-й версии. Рандомизацию проводили с помощью генератора случайных чисел в соотношении 1:1. Набор в исследование продолжается.

В зависимости от методов лечения пациенты распределены на 2 группы:

1. Основная группа (XJIT) - больные, получавшие дистанционную JIT в режиме традиционного фракционирования РОД 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю до СОД 50-68 Гр; затем через 1,5 месяца XT 4-6 курсов с препаратами платины (цисплатин).

2. Контрольная группа (XT) - больные, которые получали 4-6 курсов XT с препаратами платины.

Облучение проводили согласно локальному стандарту лечения МРНРЖ (см. выше). Химиотерапию в основной группе начинали через 1,5 месяца после окончания ЛТ, после разрешения острых лучевых реакций по схеме PF (цисплатин 100 мг/м2 в/в капельно в 1-й день с пре- и постгидратацией, 5-ФУ 1000 мг/м2 24-часовая инфузия одноразовым инфузоматом с 1-й по 5-й день, повтор каждые 28 дней). С целью профилактики диспепсии назначались антиэметики группы антагонистов 5-НТ3-рецепторов (наиболее часто применялся ондансетрон 8 мг перорально или внутримышечно 2-3 раза в день в течение 5 дней от начала XT). Планировали не менее 4-6 курсов XT. Лечение прекращали в случае прогрессирования, неприемлемой токсичности, отказа от лечения либо смерти больного. Редукции доз химиопрепаратов, отмена XT в связи с высокой токсичностью проводили согласно общепринятой практике. Допускалось удлинение интервала между курсами XT до 3 недель для разрешения негативных явлений.

В протоколе допускалось назначение ЛТ при локальном и/или регионарном прогрессировании на I линии лечения в группе XT. При прогрессировании в обеих группах допускалось назначение II линии XT. Основным критерием эффективности при сравнении методов лечения МРНРЖ в проспективном анализе была выбрана БПВ, вторичными - первичный эффект по критериям RECIST, ОВ, время до ЛРП и отдаленного метастазирования, частота и тяжесть побочных эффектов XT и ХЛТ.

Оценку распределения по непрерывным характеристикам проводили с помощью критерия Student, либо его непараметрического аналога, по

порядковым критериям - методом хи-квадрат (у2) Fisher. Кумулятивную выживаемость оценивали актуарным методом с помощью таблиц дожития и представляли в виде процентов с доверительными интервалами (ДИ). Выживаемость представляли в виде Медианы, 95% ДИ и графически - в виде кривых Kaplan-Meier. Различия в выживаемости между группами определяли по log-rank. Цензурирование выбывших/живых пациентов осуществляли по дате последнего визита/дате анализа. Выравнивание сравниваемых популяций больных по исходно неравномерно распределенным характеристикам и анализ факторов прогноза выживаемости оценивали с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Сох. Все сравнения были двусторонние. Расчеты проведены с помощью пакета статистических программ SPSS 19.0 (SPSS Inc., Chicago IL, USA).

Выживаемость больных МРНРЖ (ретроспективное исследование)

Медиана наблюдения составила 82,1 (26,0 - 222,5) месяца. К моменту анализа погибло 89,0% (146 из 164) наблюдаемых больных. Живы 15,7% (16 из 109) больных в группе ЛТ и 6,7 % (2 из 30) больных в группе ХЛТ. В группе XT все больные умерли.

Распределение больных МРНРЖ в ретроспективном анализе по некоторым признакам, способным повлиять на прогноз выживаемости, было неравномерным. В распределении по полу, соматическому статусу, локализации опухоли, морфологическому варианту опухоли статистически значимых различий не выявлено.

В то же время, в группе ЛТ более высокой была доля пациентов с тяжелой сопутствующей патологией (индекс Charlson (Charlson М.Е., 1987) 3+) и пожилого возраста сравнительно с группами XT и ХЛТ. В группах XT и ХЛТ большинству больных распространенность РЖ была подтверждена результатами диагностической лапаротомии и была отнесена к III и IV стадии по TNM 6-й версии. В группе ЛТ стадирование чаще проводили с использованием неинвазивных либо малоинвазивных методов, при которых

оценка распространенности, как правило, занижена. По этой причине большинство больных в этой группе (64,2%) имели II стадию РЖ - Т3МХМ0 (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных МРНРЖ (ретроспективное исследование)

Характеристики ЛТ ХТ ХЛТ

абс. % абс. % абс. % Р

Возраст

младше 50 1 0,9 6 24,0 6 20,0

50-59 лет 14 12,8 8 32,0 8 26,7 <0,0001

60 — 69 лет 36 33,0 8 32,0 12 40,0

70 лет и старше 58 53,2 3 12,0 4 13,3

Пробная лапаротомия

нет 94 86,2 3 12,0 10 33,3 <0,0001

да 15 13,8 22 88,0 20 66,7

Гастроэнтероанастамоз

нет 105 96,3 17 68,0 27 90,0 <0,0001

да 4 3,7 8 32,0 3 10,0

Размер первичной опухоли

Т2-з 83 76,1 7 28,0 12 40,0 <0,0001

т4 26 23,9 18 72,0 18 60,0

Поражение лимфоузлов

N4- 23 21,1 20 80,0 16 53,3 <0,0001

N. 86 78,9 5 20,0 14 46,7

Стадия

I 2 1,8 0 0 0 0

II 70 64,2 3 12,0 10 33,3 <0,0001

III 21 19,3 5 20,0 6 20,0

IV 16 14,7 17 68,0 14 46,7

Сопутствующая патология (СЬагкоп)

0-2 19 17,4 12 48,0 17 56,7 <0,0001

3 и более 90 82,6 13 52,0 13 43,3

Таким образом, можно констатировать, что популяции больных МРНРЖ, получавших ЛТ, ХЛТ и ХТ были различными.

Медиана БПВ в группе ЛТ составила 19,5 мес. (95% ДИ 11,2-27,8), в группе ХЛТ - 16,4 мес. (95% ДИ 12,5-20,3), в группе ХТ - 8,0 мес. (95 % ДИ 5,7-10,5), х2=28,5, р<0,0001. В группе ЛТ ЛРП зарегистрировано в 81,7% случаев (у 89 больных), в группе ХЛТ - в 90,0% (27), в группе ХТ - в 96,0%

(24), х,2=3,98, р=0,137. Медиана времени до ЛРП в группе ЛТ составила 19,5 мес. (95% ДИ 12,6-26,4), в группе ХЛТ - 16,4 мес. (95% ДИ 12,5-20,3), в группе ХТ - 8,6 мес. (95% ДИ 4,8-12,5), Х2=30,3, р<0,0001. Отдаленные метастазы в группе ЛТ зарегистрированы у 77,1% (84 пациента), в группе ХЛТ - у 86,7% (26), в группе ХТ - у 96,0% (24), х2=5,48, р=0,064. Медиана времени до отдаленного метастазирования в группе ЛТ составила 26,1 мес. (95% ДИ 18,4-33,7), в группе ХЛТ-20,3 мес. (95% ДИ 14,3-26,4), в группе ХТ - 8,6 мес. (95% ДИ 4,8-12,4), х2=29,8, р<0,0001

Медиана ОБ в группе ЛТ составила 24,3 (95% ДИ 19,3-29,4) мес.; в группе ХЛТ - 20,5 (95% ДИ 12,7-28,4) мес., в группе ХТ - 10,1 (95% ДИ 7,113,0) мес., х2=24,58, р<0,0001 (см. рис. 1).

Рис. 1. Общая выживаемость больных МРНРЖ в зависимости от метода лечения (ретроспективное исследование) Показатели 1-летней выживаемости составили 69,5, 75,8 и 36,0%, 3-летней - 25,3, 19,4 и 4,0%, 5-летней - 14,4, 12,9 и 4,0% в группах ЛТ, ХЛТ и ХТ соответственно. При этом различия в выживаемости больных этих групп статистически значимы на всех годовых рубежах, что подтверждает долговременность эффекта ЛТ в лечении нерезектабельного РЖ.

Учитывая относительную и статистически значимую неравномерность распределения в группах по исходным характеристикам, проведена регрессия Сох. В многофакторной модели относительный риск (ОР) прогрессировать опухоли при использовании ЛТ снижался в 2 раза (ОР=0,47, 95% ДИ 0,23-0,96, р=0,039), в группе ХЛТ в 2,4 раза (ОР=0,41, 95% ДИ 0,22-0,77, р=0,006) по сравнению с ХТ. Независимое влияние на БПВ, помимо метода лечения, оказали размер первичной опухоли Т2.3 сравнительно с Т4 (ОР=0,53, 95% ДИ 0,33-0,84, р=0,007), возраст больных 60-69 лет по сравнению с 70 и старше (ОР=0,61, 95% ДИ 0,39-0,95, р=0,037).

При многофакторном анализе риск смерти при ЛТ (ОР = 0,43, 95% ДИ 0,21-0,87, р=0,018) и ХЛТ (ОР=0,39, 95% ДИ 0,21-0,71, р=0,002) был значимо в 2,6 раза ниже по сравнению с ХТ (рис. 2). Другими значимыми независимыми факторами прогноза в модели ОВ были первичная распространенность опухоли (Т4 УЭ Т2_3 ОР=2,47, 95% ДИ 1,56-3,92, р<0,0001), ЕСОв (0-1 ув 2 ОР=0,59, 95% ДИ 0,38-0,52, р=0,021), возраст (60-69 лет уэ 70 и старше ОР=0,59, 95% ДИ 0,39-0,92, р=0,020) (см. рис. 2).

о.о-

Группы лечения

~плт

-г^хлт

ХТ

0,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0 84,0 96,0 108,0 120,0 132,0 144,0

Время наблюдения, мес.

Рис. 2. Скорректированная ОВ больных МРНРЖ в зависимости от метода лечения (ретроспективное исследование)

Таким образом, в ретроспективном исследовании показано, что больные МРНРЖ, получавшие в рутине ЛТ как единственный метод лечения или в комбинации с ХТ, имели значимо более высокую ОВ по сравнению с группой ХТ.

Выживаемость больных местно-распространенным неоперабельным раком желудка (проспективное исследование)

При анализе структуры распределения больных в группах по полу, соматическому статусу, тяжести сопутствующей патологии, локализации опухоли, морфологическому варианту опухоли, стадии, Т- и И-критерию статистически значимых различий между группами ХТ и ХЛТ в проспективном исследовании не выявлено.

База данных была закрыта для анализа 21.02.2013 г. В группе ХЛТ полный курс облучения не получил 1 больной, ХТ не проведена 10 больным, в группе ХТ - после начала лечения запланированная программа в количестве 4 курсов не выполнена 14 больным. Продолжают лечение 4 больных в группе ХЛТ и 1 больной в группе ХТ. Тем не менее все пациенты были включены в расчет БПВ, ОВ, кумулятивной выживаемости, времени до ЛРР, отдаленного метастазирования, ответа опухоли.

Медиана времени наблюдения для всех больных составила 15,1 (2,8-28,4) месяца. К моменту анализа погибло всего 43,8% (28 из 64) наблюдаемых больных. Живы 65,6% (21) больных в группе ХЛТ и 46,9% (15) — в группе ХТ. Медиана БПВ для всех больных составила 7,9 (95% ДИ 7,1—8,7) мес. Медиана БПВ в группах ХЛТ и ХТ составила 8,8 (95% ДИ 6,5-11,1) и 6,5 (95% ДИ 3,9—9,2) мес., %2=8,988, р=0,003, различия статистически значимы (см. рис. 3).

Рис. 3. Показатели выживаемости без прогрессирования больных МРНРЖ в зависимости от метода лечения (проспективное исследование)

К моменту анализа в группе ХЛТ погибло 34,4% (11) больных, в группе ХТ - 53,1% (17) больных, р=0,131. Медиана ОВ в группах ХЛТ и ХТ составила 15,1 (95% ДИ 13,1-17,0) и 11,1 (95% ДИ 8,9-13,3) мес., х2=0>878, р=0,349. Различия в ОВ статистически незначимы, вероятно потому, что согласно условиям протокола допускалось назначение перекрестного лечения в случае прогрессирования. Так, в группе ХТ после прогрессирования в I линии лечения 8 (25,0%) больных получили ЛТ в лечебной дозе, равное количество больных, по 5 (15,6%), в каждой группе получили II линию ХТ.

Однолетняя выживаемость в группе ХЛТ составила 69,0% в группе ХТ — 46,0%, двухлетняя - 42,0 и 31,0% соответственно, различия статистически незначимы. Объективный ответ (сумма полных и частичных ответов) на лечение в группе ХЛТ зарегистрирован у 18,8% (6) больных, в группе ХТ -9,4% (3). В группе ХЛТ локальное прогрессирование при последующем наблюдении обнаружено в 34,4% случаев (11 больных), в группе ХТ - в 75,0% (24), %2=10,66, р=0,001. Медиана времени до ЛРП в группе ХЛТ составила 12,4

мес. (95% ДИ 6,0-18,7), в группе ХТ - 7,8 мес. (95% ДИ 6,9-8,6), у?=1,699, р=0,006, различия статистически значимы. Медиана выживаемости до отдаленного метастазирования в группе ХЛТ составила 13,3 мес. (95% ДИ не достигнут), в группе ХТ - 9,9 мес. (95% ДИ 8,0-11,9), р=0,036.

В модели множественной регрессии после коррекции на неравномерность распределения исходных характеристик, риск прогрессирования в группе ХЛТ снижался в 2 раза (ОР=0,48, 95% ДИ 0,23-0,96, р=0,039) по сравнению с группой ХТ.

Побочные эффекты ЛТ до радикальной дозы Острые лучевые реакции в виде лучевого гастрита наблюдались практически у всех облучаемых пациентов. В то же время следует отметить, что у 62,5% эта лучевая реакция протекала в легкой форме - была установлена I степень (ст.), сопровождающаяся снижением аппетита I ст. и тошнотой I ст. Явления лучевого эзофагита I ст. отмечены у 6 (18,8%) больных, лишь у одного больного (3,1%) наблюдалась II ст., что послужило причиной прерывания курса на 2 недели. Острых лучевых повреждений кишечника, миокарда, печени, дермы, способных повлиять на качество жизни пациентов, нами отмечено не было. Запланированная доза ЛТ была подведена во всех случаях кроме одного, когда при контроле на СОД = 40 Гр было выявлено прогрессирование опухоли.

Несмотря на значительную суммарную дозу ионизирующего излучения, подведенную к желудку в ходе ЛТ, у половины больных в группе ХЛТ при оценке через 6—12 месяцев по завершении программы лучевых повреждений слизистой желудка и его стенки не отмечалось, либо они были минимально выражены. Проявления были зарегистрированы в виде атрофии слизистой, снижения секреторной активности желудка и непостоянной диспепсии, не требующей контроля. У 10 больных последствия облучения желудка проявлялись в виде бессимптомного распространенного фиброза (8 наблюдений) либо поверхностных язв (у 2 больных). Угрожающих жизни, либо смертельных осложнений нами не отмечено.

Побочные эффекты ХТ

Статистически значимых различий по токсичности ХТ в двух группах лечения не отмечено. Наиболее частыми видами токсичности были гематологическая, гастроинтестинальная (тошнота/рвота, стоматит, диарея), алопеция. Тяжелая токсичность III и более степени встречалась редко, за исключением нейтропении, которая в группах ХЛТ, ХТ составила 33,3 и 43,8% соответственно. Другие тяжелые эффекты химиотерапии встречались редко: тошнота/рвота у 11,1 и 12,5%, анемия у 5,6 и 3,1%, тромбоцитопения у 5,6 и 9,4% больных в группах ХЛТ и ХТ (р>0,05).

В группе ХЛТ смерть в течение 60 дней после рандомизации зарегистрирована в 3 (9,4%) случаях, один из которых был расценен, как обусловленный токсичностью лечения, в группе ХТ — 2 (6,3%) случая, один признан связанным с лечением. Причины смерти в других случаях не установлены. Все вышесказанное свидетельствует об удовлетворительной переносимости обеих схем.

Выводы

1. При ретроспективном анализе использование лучевой терапии как самостоятельного метода до условно радикальной дозы и в комбинации с химиотерапией больным местно-распространенным неоперабельным раком желудка приводит к увеличению медианы общей выживаемости 24,3 и 20,5 мес. по сравнению с только химиотерапией 10,1 мес., (р<0,0001).

2. Значимыми факторами прогноза общей выживаемости в ретроспективном исследовании установлены проведение лучевой (ОР=0,43, р=0,018) и химиолучевой терапии (ОР=0,39, р=0,002), по сравнению с химиотерапией, как единственным методом лечения. Независимое влияние на прогноз общей выживаемости оказывают первичная распространенность опухоли (Т4 против Т2_з ОР=2,47, р<0,0001), ЕССЮ

(0—1 против 2 ОР=0,59, р=0,021), возраст (60-69 лет против 70 и старше ОР=0,59, р=0,020).

3. При проспективном анализе установлено, что использование химиолучевой терапии приводит к увеличению медианы беспрогрессивной выживаемости до 8,8 против 6,5 мес., р=0,003, и снижению риска прогрессирования в 2 раза (ОР=0,48, р=0,039) по сравнению с химиотерапией.

4. Химиолучевая терапия имеет преимущество перед химиотерапией по критериям медианы времени до локально-регионарного прогрессирования (12,4 против 7,8 мес., Х=7,699, р=0,006), времени до выявления отдаленных метастазов (13,3 против 9,9 мес., р=0,036), частоты прогрессирования по брюшине (3,1 против 28,1% случаев, р=0,02).

5. Радикальная лучевая терапия в комбинации с химиотерапией 5-ФУ и цисплатином при раке желудка не сопровождается значимым усилением токсичности по сравнению с только химиотерапией. Острые лучевые реакции у 95,8% больных не превышали II степень, что позволило выполнить план лечения у всех больных, поздние повреждения III степени отмечены у одного (4,2%) больного, повреждений IV и V степени не зарегистрировано.

6. При химиотерапии в лечебных дозах тяжелая токсичность III и более степени встречается редко, за исключением нейтропении (33,3 и 43,8%) и тошноты/рвоты (11,1 и 12,5%), р>0,05. В группе ХЛТ смерть в течение 60 дней после рандомизации зарегистрирована в 3 (9,4%) случаях, один из которых был расценен, как обусловленный токсичностью лечения, в группе ХТ - в 2 (6,3%) случаях, один связан с лечением.

Практические рекомендации

1. Использование ЛТ как самостоятельного метода больным МРНРЖ приводит к увеличению показателей БПВ и ОВ по сравнению с ХТ, что позволяет рекомендовать широкое ее практическое использование в тех случаях, когда хирургическое лечение и ХТ противопоказаны.

2. Лучевая терапия в комбинации со стандартной платиносодержащей ХТ позволяет увеличить время до ЛРР и отдаленного метастазирования, что позволяет рекомендовать эту схему для практического применения в лечебно-профилактических учреждениях онкологического профиля.

3. При облучении больных МРНРЖ до условно радикальной дозы в целях профилактики лучевых повреждений нормальных тканей необходимо придерживаться тактики поэтапного сокращения полей: от объемов, включающих опухоль в пределах регионарного лимфоколлектора, до (после СОД = 4(ММ Гр) таковых, соответствующих исходным размерам первичного очага с отступами не более 3 см во всех направлениях.

4. При неоперабельном вследствие выраженной сопутствующей патологии РЖ радикальная ЛТ клинически эффективна у больных в возрастной группе 60-69 лет, у больных старше 70 лет ее использование не приводит к улучшению выживаемости, что диктует необходимость тщательного отбора на ЛТ больных этой возрастной категории.

5. Адекватной мерой купирования острого лучевого гастрита II степени служит перерыв в ЛТ на 5-21 дней, использованный у 31,3% больных РЖ получивших радикальное облучение.

6. Преобладающими формами позднего лучевого повреждения желудка у радикально облученных больных являются бессимптомные атрофия слизистой и диффузный фиброз, выявленные у 33,3 и 37,5% больных соответственно. Это дает основание рекомендовать эту схему лечения, учитывая ее высокую противоопухолевую эффективность.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ружникова A.A., Литинский С.С., Вальков М.Ю. Химиолучевое лечение местно-распространенного неоперабельного рака желудка: ретроспективный анализ выживаемости // Сборник научных трудов V Невского радиологического форума. —2011. — С. 199 — 200.

2. Литинский С.С., Ружникова A.A., Асахин С.М., Кочерин В.В., Вальков М.Ю. Паллиативная лучевая терапия лри раке тела желудка: доза и фракционирование // Сборник научных трудов Невского радиологического форума. — 2011. — С. 135.

3. Valkov М., Asakhin S., Levit М., Vtoraya О., Ruzhnikova A., Litinskiy S. Radiotherapy prolongs survival in locally advanced, inoperable gastric cancer //Eur. J. of Cancer. — V. 47. S 1. - Sep. 2011. - P. 487

4. Ружникова A.A., Литинский С .С., Асахин С.М., Вальков М.Ю. Предварительные результаты рандомизированного сравнения выживаемости больных местно-распространенным неоперабельным раком желудка // Сборник научных трудов VI Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология -2012».-С. 492-493.

5. Ружникова A.A., Лптинскпй С.С., Асахин С.М., Ружников А.О., Вальков М.Ю. Химиолучевое лечение местно-распространенного неоперабельного рака желудка: ретроспективный анализ выживаемости // Сибирский онкологический журнал, 2012. - № 6 (54). -С. 13-20.

6. Ружникова A.A., Литинский С.С., Асахин С.М., Ружников А.О., Вальков М.Ю. Химиолучевое лечение местно-распространенного неоперабельного рака желудка: проспективный анализ общей и бессобытийной выживаемости // Сборник научных трудов VI Невского радиологического форума. — 2013. — С. 175.

7. Ружникова A.A., Асахин С.М., Вальков М.Ю. Химиолучевое лечение местно-распространенного неоперабельного рака желудка:

ретроспективный анализ бессобытийной выживаемости // Российский электронный журнал лучевой диагностики. — Т. 3. - № 2. Приложение. — С. 432-433.

8. Valkov М., Ruzhnikova A., Ruzhnikov A., Litinsky S., Asakhin S., Kononova G. Chemoradiation may improve survival in locally advanced inoperable gastric carcinoma //Radiotherapy&Oncology. -2013. -V. 106, S2.-P. 403.

9. Ружникова A.A., Асахин C.M., Вальков М.Ю. Химиолучевое лечение местно-распространенного неоперабельного рака желудка: ретроспективный анализ выживаемости без локально-регионального прогрессирования и отдаленного метастазирования // Материалы научно-практической конференции «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях». — 2013. — С. 172— 3.

Ю.Ружникова A.A., Кононова Г.В., Вальков М.Ю. Лечение местно-распространенного неоперабельного рака желудка: современное состояние и перспективы, литературный обзор // Вестник РНЦРР Минздрава России. - 2013. - Т. 13. - № 2. URL: http://ve.stnik.mcrr.ru/vestnik/vl3/naners/ruyhnikova vl3.htm (дата обращения 30.07.2013).

П.Ружникова A.A., Асахин С.М., Вальков М.Ю. Химиолучевое лечение местно-распространенного неоперабельного рака желудка: проспективный анализ выживаемости // Вестник РНЦРР Минздрава России. - 2013. - Т. 13. - № 2. URL: http://vestnik.rncrr.m/vestnik/vl3/papers/ruzhnikova1 vi 3.htm (дата обращения 30.07.2013).

Список сокращений

АКОД - Архангельский клинический онкологический диспансер

АО — Архангельская область

БПВ — беспрогрессивная выживаемость

в/3 — верхняя треть

в/в - внутривенно

Гр - Грей

ДИ — доверительный интервал

КТ — компьютерная томография

ЛРП — локально-региональное прогрессирование

ЛТ - лучевая терапия

мес. — месяц

млн — миллион

МРНРЖ — местно-распространенный неоперабельный рак желудка

н/3 — нижняя треть

нед. - неделя

ОВ — общая выживаемость

ОР — отношение рисков

р — достигнутый уровень значимости

РЖ — рак желудка

рис. - рисунок

РОД — разовая очаговая доза

РФ — Российская Федерация

с/3 — средняя треть

СОД - суммарная очаговая доза

ст. — степень

тыс. — тысяч

ХЛТ — химиолучевая терапия

ХТ — химиотерапия

5-ФУ — 5-фторурацил

СТС АЕ — критерии стандартной терминологии нежелательных явлений

КТОв - радиологическая онкологическая группа

уя - против

— хи-квадрат

Подписано в печать И.09.2013 Формат 60x84/16. Усл. -печ. л. 1,0 Заказ № 302, тираж 100 экз.

Издательский центр АОКОД 163045, г. Архангельск, пр. Обводный канал, д.145, корп. 1 Телефон (8182) 67-19-95, факс (8182) 27-64-54 E-mail: aokodprint@mail.ru