Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние некоторых дигидропиридиновых блокаторов кальцыевых каналов на мозговое кровообращение при острой транзиторной церебральной ишемии

На правах рукописи

КЛЕЦ ОЛЬГА ПЕТРОВНА

ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ДИЩДРОШРИДИНОВЫХ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ НА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ ПРИ ОСТРОЙ ТРАНЗИТ0РН0Й ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ

14.00.25 - фармакология АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пятигорск 1997

Работа выполнена ' в Иркутском государственной медицинском университете

доктор медицинских наук, профессор Л.А.Усов доктор медицинских наук, профессор Л.Г.Миллер Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор М.Д.Гаевьш, доктор медицинских наук, профессор В.И.Шумаков

Ведущая организация - институт фармакологии РАМН г.Москва

Защита состоится им>/гЛ. 1997 г. в_час. на заседа-

нии диссертационного совета К 084.45.01 при Пятигорской фармацевтической академии (г.Пятигорск, пр.Калинина, 11).

С диссертацией молено ознакомиться в библиотеке академии (г.Пятигорск, пр.Калинина, 11).

Автореферат разослан "РУ'.л/а^^— 1997 г°Да

Научный руководитель Научный консультант Официальные оппоненты: -

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат фармацевтических наук Г.С.Гутенева

Актуальность проблемы. В современной неврологии особое место занимает проблема церебральных сосудистых расстройств. В РФ на 100000 населения приходится около 500 случаев острых нарушений мозгового кровообращения и церебральных кризов в год. Среди выживших 75-80% становятся инвалидами (Ю.С.Мартынов, 1996). При этом 30% общего числа заболевших - лица трудоспособного возраста. Инсульты занимают 2-е место среди причин смерти (VII Всероссийский съезд неврологов, 1995). Эти факторы определяют актуальность и социальную значимость проблемы профилактики и терапии острых нарушений мозгового кровообращения ишемического характера (Н.В.Верещагин, 1993; Yatsu et al., 1995).

В качестве церебропротекторов привлекают внимание ди-гидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (Yermeulen, 1988; Fieschi et al., 1988; Mitsuru, 1994). Данные препараты действуют двояко: уменьшают поток кальция через потенциалза-висимые кальциевые каналы (Hayler, Grinwald, 1981; Anders-son, 1985; Г.Н.Балденков и соавт., 1985; Thulesius, 1986), блокируя пусковые механизмы ишемических повреждений (О.С.Островская, А.В.Лобас, 1988; Siesjo, Bengtsson, 1989; Stephen, 1993; К.С.Куркова, В.М.Шкловский, 1996), и в тоже время расширяют кровеносные сосуды, что способствует поступлению крови в участки мозга, окружающие ишемический очаг. Несмотря на имеющийся успех дигидропиридиновых бдокаторов кальциевых каналов в клинических испытаниях, до сих пор остается спорным вопрос об их эффективности при церебральной ишемии (Hlroaki et al., 1993; Calle, 1993; Aichner, 1995).

Цель работы : исследование действия дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов - нимодипина, цереброкраста, зтафторона на мозговое кровообращение и некоторые показатели метаболизма мозга и их оценка в качестве корректоров цереб-роваскулярных нарушений при острой транзиторной ишемии мозговой ткани.

Задачи исследования .

1. Исследовать влияние нимодипина, цереброкраста и зтафторона на основные показатели мозгового кровообращения в

условиях экспериментальной нормы:

- общий и локальный мозговой кровоток;

- тонус внутричерепных сосудов;

- напряжение кислорода в различных структурах мозга;

- системное артериальное давление.

2. Изучить изменения мозгового кровотока, напряжения кислорода в ткани мозга, а также некоторых показателей углеводного церебрального метаболизма на модели острой неполной транзиторной ишемии мозга у крыс.

3. Оценить эффективность профилактического введения ни-модипина, цереброкраста и этафторона на показатели системной и церебральной гемодинамики, кислородного и углеводного метаболизма головного мозга во время ишемии и в постишемичес-ком периоде.

Научная новизна. Установлено, что нимодипин, цереброк-раст и зтафторон оказывают относительно-избирательное действие на мозговое кровообращение: несмотря на некоторое снижение системного артериального давления, указанные препараты увеличивают общий и локальный мозговой кровоток за счет уменьшения тонуса резистивных сосудов, повышают напряжение кислорода в различных структурах мозга. Показано, что профилактическое введение дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов ослабляет выраженность нарушений мозгового кровотока при 30-минутной окклюзии сонных артерий, способствует полному восстановлению кровотока и напряжения кислорода в мозге при рециркуляции. Указанные препараты также нормализуют окислительные процессы и улучшают утилизацию кислорода мозгом, предотвращают развитие церебрального отека во время ишемии и в постшпемическом периоде. Следует отметить, что цереброкраст по влиянию на кровообращение в условиях нормы и патологии не уступает известному аналогу - нимодипину. При оценке по данным параметрам наименее активным оказался зтафторон.

Научно-практическая значимость.

Выявленная способность дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов улучшать кровоснабжение и метаболизм моз-

га при редуцированном церебральном кровотоке позволяет рекомендовать данные препараты, применяемые в настоящее время как гипотензивные и антиангинальные, для включения в арсенал средств профилактики и фармакотерапии расстройств мозгового кровообращения ишемической природы.

Положения, выносимые на защиту.

1. Нимодипин, цереброкраст и этафторон у животных в условиях экспериментальной нормы оказывают позитивное влияние на мозговое кровообращение: увеличивается общий и локальный мозговой кровоток, повышается напряжение кислорода в различных структурах мозга, снижается тонус церебральных сосудов.

2. Блокаторы кальциевых каналов при профилактическом введении в условиях транзиторной церебральной ишемии оказывают защитное действие на мозг: уменьшается степень снижения общего мозгового кровотока во время ишемии и предотвращается развитие постишемической гипоперфузии и гипооксигенации.

3. Нимодипин, цереброкраст и этафторон при транзиторной ишемии мозга улучшают некоторые показатели церебрального метаболизма: нормализуют рН и газовый состав оттекающей от мозга венозной крови, повышают потребление кислорода мозгом. Нимодипин и цереброкраст уменьшают накопление молочной кислоты в ткани мозга, препятствуют развитию отека мозга.

4. Препараты, блокирующие кальциевые каналы, могут быть использованы для коррекции нарушений, возникающих при редуцированном мозговом кровотоке.

Апробация работы. Материалы диссертации представлялись и обсуждались на конференции молодых ученых ВСФ СО РАМН ( г.Иркутск, 1991), на международной школе молодых ученых "Нервная и гуморальная регуляция кровообращения" ( г.Пущино, 1993), на заседании Иркутского общества фармакологов (1995), на Российско-Японском медицинском симпозиуме ( г.Иркутск, 1996).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 241 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы по

материалам и методам исследований, 3-х глав собственных исследований, заключения и выводов, списка литературы, включающего 467 источников, из которых 312 иностранных. Работа иллюстрирована 26 рисунками и 43 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на ненаркотизированных животных: 48 кроликах и 128 белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г., содержавшихся в стандартных условиях вивария, и 42 наркотизированных кошках (этамил-натрия 40 мг/кг).

На бодрствующих кроликах в условиях хронического опыта исследовали влияние препаратов на общий, локальный мозговой кровоток и напряжение кислорода в гипоталамусе, ретикулярной формации, таламусе, сером веществе коры головного мозга, а также на системное артериальное давление.

Транзиторную ишемию мозга моделировали у ненаркотизированных крыс пережатием на 30 минут обеих общих сонных артерий с последующей реперфузией в течение 60 минут. Все манипуляции, причиняющие боль, осуществляли под фторотановым ра~ уш-наркозом и местной анестезией, в последующем переходя на ИВЛ с миорелаксацией дитилином (ОД мг/кг, внутрибрюшинно).

Для количественного определения . скорости локального мозгового кровотока (лМКТ) применяли метод регистрации клиренса водорода из мозговой ткани с игольчатых платиновых электродов. Объемную скорость общего мозгового кровотока (оМКТ) измеряли с помощью торцевого платинового электрода, апплицированного на твердую мозговую оболочку над стоком синусов мозга. Напряжение кислорода (рОг) в ткани мозга определяли полярографически.

Тонус мозговых сосудов регистрировали методом резистог-рафии, (В.М.Хаютин и соавт., 1958, В.М. Хаютин, 1964; М.Д.Гаевый и соавт., 1977) и в условиях стабильного перфузи-онного давления (М.Д.Гаевый, 1969)

Системное артериальное давление (САД) у животных изме-

ряли прямым методом в сонной артерии на полиграфе "Салют".

Газовый состав и кислотно-щелочное состояние артериальной и венозной крови определяли автоматическим анализатором проб крови "АУЬ" (Австрия). По артерио-венозной разнице в насыщении крови кислородом вычисляли его потребление мозгом. Содержание в ткали мозга молочной, пировиноградной кислот и глюкозы определяли спектрофотометричёски с применением химических реактивов фирмы "Берингер".

О наличии отека судили по влажности ткани мозга, которую определяли путем высушивания (ЬаЬог^ е! а1., 1965).

В опытах были исследованы следующие вещества: нимодипин фирмы "Байер", цереброкраст и этафторон, синтезированные в Институте органического синтеза АН Латвии. Нимодипин вводили в виде лекарственной формы (0,02% раствор). Для инфузий це-реброкраста и этафторона использовали приготовленные 0,1% водные растворы веществ (предварительно растворив их в смеси с 0,5 мл диметилсульфоксида, 0,5 мл этилового спирта и 0,05 мл Твина-80 в качестве стабилизатора), введение которых в эквивалентных объемах не вызывало достоверных изменений пер-фузионного и артериального давления у животных.

Исследуемые препараты вводили внутрибрюпшнно, внутривенно и внутриартериально.

Статистическую обработку результатов производили внутри серий по ^критерию Стъюдента (М.Л.Беленький, 1963), между сериями по критерию инверсий Вилкоксона-Манна-Уитни (Л.Закс, 1976).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Влияние дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов на мозговое кровообращение в условиях экспериментальной нормы

В хронических опытах на 48 бодрствующих кроликах исследовали влияние внутривенного введения нимодипина, цереброк-раста и этафторона на суммарный, локальный мозговой кровоток

и напряжение кислорода в ткани мозга.

Введение нимодипина в дозе 0,03 мг/кг приводило к максимальному усилению оМКТ, кровотока в гипоталамусе, ретикулярной формации, таламусе и сером веществе коры головного мозга на 42.81; 67,4%; 92,1%; 67,9% (р<0,01); 59,2% (р<0,05) соответственно, несмотря на снижение САД на 20,1% (р<0,01). Эффект длился 20-30 минут (рис.1). Восстановление артериального давления до фонового показателя в большинстве экспериментов происходило к 10-й минуте.

В дозе 0,06 мг/кг нимодипин увеличивал более выраженно локальный мозговой кровоток в гипоталамусе. САД при этом снижалось на 26,2% (р<0,01).

Напряжение кислорода сразу после инфузии препарата в дозе 0,03 мг/кг увеличивалось в гипоталамусе на 85,9%, в таламусе - на 76,1%, в ретикулярной формации - на 121,7%, в сером веществе коры головного мозга - на 118,5% (р<0,001). Продолжительность эффекта составляла 30-45 минут.

Внутривенное введение цереброкраста в дозе 0,005 мг/кг приводило к умеренному и непродолжительному (10-20 минут) повышению как общего, так и локального мозгового кровотока.

Цереброкраст в дозе 0,01 мг/кг вызывал усиление суммарного мозгового кровотока в первые 5 минут на 36% (р<0,01, рис.1), несмотря на снижение САД на 15,6% (р<0,05). Локальный мозговой кровоток увеличивался в гипоталамусе на 47,6%, в таламусе - на 27,6% (р<0,001), в ретикулярной формации -на 56,3% (р<0,05), в сером веществе коры головного мозга -на 53,1% (р<0,01). Статистически значимое ускорение кровотока регистрировалось в течение первых 20-30 минут. САД восстанавливалось к 20-й минуте эксперимента.

При увеличении дозы цереброкраста до 0,02 мг/кг изменения общего и локального мозгового кровотока в гипоталамусе носили более выраженный характер. При этом САД снижалось на 25,5% (р<0,01) с последующим его восстановлением к 20-й минуте эксперимента.

Усиление кровотока приводило к значительному статисти-

-э-

Рис. 1. Изменение общего мозгового кровотока, кровотока в гипоталамусе, ретикулярной формации, таламусе, сером вешестве коры головного мозга у ненаркотизированных кроликов при внутривенном введении нимоди-

пина 0,03 мг/кг (—), цереброкраста 0,01 мг/кг (--) и этафторона

0,1 мг/кг (----). костверкость различий (р<0,05) по сравнению с

исходным уровнем.

чески достоверному повышению рОг в ткани мозга. Так, цереб-рокраст в дозе 0,02 мг/кг увеличивал напряжение кислорода в таламусе - на 61,6%, в ретикулярной формации - на 80,5% , в сером веществе коры головного мозга - на 106,4%, в гипоталамусе - на 28,8% (р<0,01). Эффект был максимально выражен на первой минуте и продолжался 20-30 минут.

После введения этафторона в дозе 0,1 мг/кг оМКТ возрастал на 29,8%, лМКТ в гипоталамусе - на 31,8%, в таламусе -на 26,4%, в сером веществе коры головного мозга - на 29,5% (р<0,05, рис.1). Изменение кровотока в ретикулярной формации было малосущественным. САД понижалось на 10,2% (р<0,05). Использование этафторона в меньших дозах (0,02 мг/кг; 0,06 мг/кг) приводило к непродолжительному увеличению как общего, так и локального мозгового кровотока. Изменения лМКТ в исследуемых структурах в большинстве случаев были статистически недостоверными.

С увеличением кровотока возрастало и рОг в различных структурах мозга: в гипоталамусе - на 40,5%, в ретикулярной формации - на 50,8%, в таламусе - на 39,9% (р<0,001), в сером веществе коры головного мозга - на 47,6% (р<0,01). Эффект был максимально выражен на первой минуте и продолжался от 10 до 30 минут.

Таким образом, одномоментное внутривенное введение бло-каторов кальциевых каналов бодрствующим животным вызывает, несмотря на снижение артериального давления, улучшение доставки кислорода к мозгу, о чем свидетельствует увеличение общего, локального мозгового кровотока и напряжения кислорода в ткани мозга. Относительная избирательность действия на мозговые сосуды находится в зависимости от дозы вводимого препарата. Наши исследования подтвердили высокий уровень це-реброваскулярной активности цереброкраста и нимодипина. Причем цереброкраст с учетом вводимых доз даже превосходит ни-модипин. Этафторон отличается наименьшей активностью при оценке по данным параметрам.

2. Влияние допвдюгафндкпавшс б локаторов кальциевых каналов на тонус внутрлчерепних сосудов

Результаты наших исследований показали, что внутривенное введение 0,03 мг/кг нимодипина вызывало понижение перфу-зионного давления в сосудах мозга кошки на 20,5% (р<0,01). Системное артериальное давление уменьшалось при этом на 22,5% (р<0,01). После внутривенного введения 0,06 мг/кг препарата сопротивление в церебральных сосудах снижалось на 23,7% (р<0,01), артериальное давление - на 24,5% (р<0,01). Максимальный эффект в этих опытах наступал сразу после инфу-зии нимодипина и длился 15 минут. Одномоментное интракаро-тидное введение препарата в дозе 0,003 мг/кг приводило к снижению суммарного сопротивления во внутричерепных сосудах на 22,6% (р<0,05). Статистически достоверное понижение пер-фузионного давления регистрировалось в течение 10 минут. При увеличении дозы нимодипина в 2 раза интенсивность реакции на внутриартериальное введение препарата возрастала: максимальное снижение тонуса составило 28,5% (р<0,001). Эффект длился 30 минут. САД в этих опытах существенно не изменялось.

Цереброкраст в дозе 0,01 мг/кг оказывал умеренное снижение тонуса сосудов в среднем на 13,2% (р<0,05). Введение 0,02 мг/кг препарата вызывало более выраженное понижение сопротивления мозговых артерий на 16,3% (р<0,01). В этих опытах зарегистрировано снижение общего артериального давления на 11,3% (р<0,05) - 13,0% (р<0,01) соответственно. Вазо-дилататорная реакция держалась 5-10 минут. В дальнейшем пер-фузионное давление возвращалось к первоначальному. В условиях гемодинамической изоляции интракаротидное введение цереб-рокраста в дозе 0,001 мг/кг, не изменяющей системного артериального давления, приводило к снижению сопротивления в мозговых сосудах на 15,4% (р<0,05). В этой серии опытов ва-зодилататорная реакция была статистически достоверной в течение 10 минут.- Аналогичная, но более выраженная по величине и длительности реакция сосудов мозга отмечалась при увеличе-

нии дозы до 0,002 мг/кг. Максимальное снижение сопротивления церебральных сосудов регистрировалось на первой минуте - на 20,8% (р<0,01). Эффект длился 20 минут.

Внутривенная инфузия этафторона в дозах 0,06 мг/кг и О,1 мг/кг вызывала умеренное снижение тонуса мозговых сосудов - на 10,6% и 14,7% (р<0,05) при незначительных сдвигах САД - на 5,4% и 8,7% (р<0,05) соответственно. В обоих случаях эффект проявлялся сразу после введения препарата, был максимально выражен на первой минуте и продолжался 5-10 минут. В остальные промежутки времени перфузионное давление возрастало, приближаясь к исходному уровню. Внутриартериаль-ное введение этафторона в дозах 0,006 и 0,01 мг/кг, не изменяющих системное артериальное давление, вызывало уменьшение тонуса сосудов мозга на 13,9 - 18,9% (р<0,05).

Таким образом, действие дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов на тонус мозговых сосудов сходно. Все препараты вызывают вазодилататорную реакцию, продолжительность которой зависит от способа введения и вводимой дозы препарата. Наиболее значительный и длительный эффект наблюдался под влиянием нимодипина и цереброкраста. Последний по своей дозозависимой активности превосходит нимодипин (в 3 раза). .

3. Накенекне кровообращения н некоторых показателей кехаболизма ыозга при временной 30-юшутной онкдознн сонных артерий

У животных контрольной группы окклюзия обеих сонных артерий приводила к снижению оМКТ в среднем на 52,2% (р<0,001). САД в момент перевязки сонных артерий повышалось на 17,3% (р<0,01). Параллельно кровотоку изменялось и напряжение кислорода в ткани мозга, хотя в несколько меньшей степени, чем величина суммарного мозгового кровотока. Максимальное его снижение регистрировалось на 30-й минуте ишемии и составляло 33,1% (р<0,001, рис.2).

В период рециркуляции развивалось состояние стойкой ги-поперфузии мозга. Так, на 60 минуте рециркуляции дефицит оМКТ составлял 50,3% (р<0,01), а рОг - 37,2% (р<0,001, рис.2). Нарушения церебральной гемодинамики сопровождалось гипотензивной реакцией животных в течение всего постишеми-ческого периода.

Газометрические исследования крови выявили следующие существенные изменения в период ишемии: снижение рСОг и повышение рОг в оттекающей от мозга крови, уменьшение потребления кислорода мозгом на 59,0% (р<0,01), а также рН как венозной, так и артериальной крови.

Исследование показателей углеводного метаболизма мозга выявило достоверное увеличение уровня молочной кислоты на 80,8%, глюкозы - на 11,2% и соотношения лакгаг/пируват - на 24,3% (рис.3).

Метаболические нарушения, наблюдавшиеся во время ишемии, не исчезали и с началом рециркуляции. На 15-й минуте реперфузии рН венозной крови снижалось до 7% (р<0,001), более значительно возрастало и напряжение кислорода оттекающей от мозга крови. Потребление Ог тканью мозга снижалось на 55,0% (р<0,05). Количество молочной кислоты в ткани мозга превышало исходный уровень на 49,8% (р<0,001), соотношение лактат/пируват - на 9,9% (рис.3). Полученные данные свидетельствуют об изменении окислительных процессов в мозге и увеличении доли процессов гликолиза.

О развитии отека мозга судили по изменению содержания в ней воды. Как ишемия мозга, так и его реперфузия сопровождались увеличением влажности церебральной ткани до 80,3+0,06% (р<0,001).

Таким образом, временная окклюзия сонных артерий приводит к выраженным постишемическим нарушениям церебральной гемодинамики, к возникновению феномена неперфузии, причинами развития которого являются нарушения кровотока на уровне микроциркуляторного русла, вызванные рядом факторов, из которых значительная роль принадлежит сужению просвета повреж-

Рис.2. Изменение общего мозгового кровотока (I) и напряжения кислорода в ткани мозга (Д) у ненаркотизированных крыс при транзигорной церебральной ишемии.

+200 -20 -40 -60

fl 1

(Ь

и ц

кнцэ п ц э КППэ к н ц э А Б Г

*BÍ

i

ХНцЭ кнцэ к А Б

*

В*

Т

»

на 30 минуте ишши

-4 <г

кЦц э Г

после окончания ишемии ' через 15 ииаутс

Рис. 3. Изменение содержания молочной (А), пировиноградной (Б)

кислот, соотношения лактат/пируват (В) и глюкозы (Г) в ткани мозга при транзиторной церебральной ишемии в контроле (К) и на фоне нимодипина (Н), цереброкраста (Ц) и этафторона(Э). * - изменения достоверные по сравнению с контролем (р<0,05).

i

денным и отечным сосудистым эндотелием (ЗхеБз'о, Wieloch, 1985), что подтверждается нашими данными о возросшей влажности мозга.

4. Фармакологическая коррекция кровообращения и метаболизма мозга днгадрогофидшгазымн блокаторами кальциевых каналов при транзнторной церебральной ишемии

Профилактическое введение нимодипина, цереброкраста и этафторона обусловило меньшее, чем в контрольной группе, снижение оМКТ в период окклюзии сонных артерий. Мозговой кровоток к окончанию ишемии снижался на 29,9%; 29,4%; 28,7% соответственно и был достоверно выше, чем у животных контрольной группы, не получавших препарат (рис.4). Введение блокаторов кальциевых каналов предотвращало подъем артериального давления во время ишемии, отмеченный в контрольной группе животных. Однако изменения рОг на фоне предварительного применения препаратов в течение всего ишемического периода не отличалось достоверно от соответствующих значений, полученных в контрольной группе крыс (рис.4).

По окончании ишемии оМКТ у животных, получавших нимоди-пин и цереброкраст. был достоверно выше значений этого показателя в контроле (рис.4). САД после снятия турникетов снижалось на 5,9% - 7,8% (р<0,01) и возвращалось к исходному к концу эксперимента. Под действием этафторона разница в изменениях суммарного мозгового кровотока.по сравнению с контролем была достоверной лишь в отдельные моменты наблюдаемого периода. Причем САД к концу постишемического периода снижалось на 25,5% (р<0,05), что вероятно и обусловило замедление оМКТ в последние 30 минут реперфузионного периода. Предупреждение препаратами постишемической гипооксигенации мозга выразилось в том, что уже с первой минуты рециркуляции и до окончания наблюдения рОг в этой группе крыс достоверно превышало соответствующие значения, полученные в контрольной

+20 --

мин

О 1 м-

301 5

30 45 60 <—^ 1 . /а—| мин

т

Рис. 4.

и ш в к к я

посгишеми-чесхкй период

т

Влияние цереброкраста <ц) и нимодипина (н) на оМКТ и рОг при ишемии мозга и рециркуляции. Обозначения: (—) - контрольная группа крыс;

(—) - группа, получавшая Н 0,03 мг/кг; (---)-

группа, получавшая Ц 0,01 мг/кг. * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой, х - р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

группе животных, особенно нимодипин и цереброкраст (рис.4).

Стабилизация кровотока и улучшение доставки Ог к мозгу в условиях транзиторной церебральной ишемии способствовали нормализации метаболических процессов в ткани мозга. При предварительном введении нимодипина, цереброкраста и этафторона как во время ишемии, так и при рециркуляции регистрировалось достоверное уменьшение рН оттекающей от мозга венозной крови в среднем до 7,3, которое было выражено в меньшей степени, чем в контроле (р<0,001). Напряжение и насыщение кислородом венозной крови на фоне цереброкраста снижалось как в период ишемии, так и после нее - на 10,4% - 6,5% (р<0,05) и на 4,0% (р<0,001) - 2,1% (р<0,01) соответственно. Разница с контролем статистически значима. Менее существенные изменения данных показателей наблюдались под влиянием нимодипина и этафторона, но имели достоверные отличия от соответствующих значений контрольной группы. Указанные препараты в условиях транзиторной ишемии мозга нормализовали потребление кислорода церебральной тканью.

Содержание молочной кислоты в ишемизированной ткани мозга на фоне цереброкраста уменьшалось в 2,5 раза ( по сравнению с контрольной группой), на фоне нимодипина уровень молочной кислоты увеличился лишь на 37,1% (р<0,05), против 80,8% в контроле (рис.3). При рециркуляции концентрация лак-тата изменялась неоднозначно. Разница с контролем статистически достоверна. В течении всего периода наблюдения возрастала концентрация пировиноградной кислоты, а соотношение лактат/пируват достоверно снижалось (рис.3). Исследование углеводного обмена в мозге на фоне предварительного введения этафторона показало, что содержание молочной кислоты в нем увеличивалось примерно одинаково с контролем - на 72,9% (р<0,001) во время ишемии и на 46,8 % (р<0,01) во время ре-перфузии. При этом соотношение лактат/пируват изменялось неоднозначно и не имело достоверных отличий от контрольных значений (рис.3).

Полученные данные позволяют сделать вывод, что нормали-

зация рН и газового состава крови на фоне цереброкраста и нимодипина является следствием позитивного влияния препаратов на процессы окисления: снижается доля анаэробного окисления субстратов, о чем свидетельствует отсутствие накопления в ткани мозга молочной кислоты, уменьшение соотношения лактат/пируват и увеличение потребления Ог мозгом.

Позитивное действие цереброкраста и нимодипина проявилось и в том, что на фоне их введения предупреждалось развитие отека мозга. Так, на 30-й минуте ишемии влажность мозговой ткани равнялась 76,9+2,1% - 78,4±1,2%, а через 15 минут релерфузии: 77,5±1,8% - 78,9±1,4% соответственно, что почти соответствует влажности мозга интактных животных.

ВЫВОДЫ

1. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов - нимоди-пин, цереброкраст и этафторон при внутривенном введении бодрствующим кроликам, несмотря на снижение артериального давления, вызывают увеличение объемной скорости общего и локального церебрального кровотока, а также напряжения кислорода в различных структурах мозга (гипоталамусе, та~ ламусе, ретикулярной формации и сером веществе коры головного мозга). Относительная избирательность действия на мозговые сосуды наиболее выражена у цереброкраста и нимодипина.

2. Возрастание церебрального кровотока под влиянием нимодипина, цереброкраста и этафторона обусловлено снижением сопротивления во внутричерепных сосудах. Продолжительность реакции зависит от способа введения и вводимой дозы препарата. Наиболее значительный и длительный эффект наблюдается под влиянием нимодипина и цереброкраста. Последний по своей дозозависймой активности превосходит нимоди-пин (в 3 раза).

3. На модели острой транвиторной ишемии мозга у крыс профилактическое введение производных 1,4-дигидропиридина вы-

зывает менее выраженное по сравнению с контролем падение общего мозгового кровотока. В постокклюзионном периоде цереброкраст и нимодипин способствуют быстрому восстановлению церебрального кровообращения, предотвращая тем самым развитие постишемической гипоперфузии.

4. Нимодипин, цереброкраст и этафторон оказывают благоприятное воздействие на метаболизм мозга во время ишемии и рециркуляции: усиливается утилизация кислорода мозгом, уменьшается интенсивность анаэробных процессов, о чем свидетельствует нормализация pH и газового состава оттекающей от мозга венозной крови, а также уменьшение уровня соотношения лактат/пируват в церебральной ткани (за исключением этафторона).

5. Профилактическое введение дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов предупреждает развитие отека мозга как в период ишемии, так и во время реперфузии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сравнительный эффект антагонистов кальция на мозговое кровообращение // "Профилактика и экспериментальная терапия экстремальных и терминальных состояний": тез.докл. -Омск, 1992. -С.158-159. /Соавт.: Л.А.Усов.

2. Антагонисты кальция - оптимизаторы мозгового кровообращения при транзиторной ишемии мозга // "Профилактика и экспериментальная терапия экстремальных и терминальных состояний": тез.докл. -Омск, 1992. -С.145-146. / Соавт.: Л.Г.Миллер, М.А.Захарова.

3. Влияние нимодипина на кровоснабжение и некоторые показатели метаболизма мозга при транзиторной церебральной ишемии // Проблемы неврологии и нейрохирургии. -Иваново, 1994.-С.228-233./Соавт.: Л.А.Усов, Л.Г.Миллер, А.С.Гущин.

4. Церебропротективное действие производных 1,4-дигидропири-дина при экспериментальной транзиторной ишемии мозга у крыс // 1-й Съезд Российского научного общества фармако-

логов "Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств": тез.докл. -Москва, 1995. -С.192.

5. Influence of dihydropyridine calcium channel blockers on cerebral blood circulation of experimental animals // The 4-th Russia-Japan International Medical Symposium: Abstr. -Irkutsk, 1996. -p.125. / et al. L.A.Usov, L.G.Miller, M.A.Zacharova.

6. Влияние цереброкраста на мозговое кровообращение при острой транзиторной ишемии мозга // Сибирский медицинский журнал. -Иркутск, / В печати / Соавт.: Л.Р.Миллер, Л.А.Усов, Н.В.Верлан.