Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на клиническое течение ишемической болезни сердца у больных с фибрилляцией предсердий

На правах рукописи

БУТЫЛИН АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

14.00.Об - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003054694

Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Мелентьев Александр Серафимович

Ведущая организация:

Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится «_» февраля 2007 года в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д 121.001.01 при ФГУ "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента Российской Федерации Адрес: 103875, г. Москва, ул. Воздвиженка д.6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента РФ Автореферат разослан «_» января 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ААП - антиаритмические препараты

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

НМК - нарушение мозгового кровообращения

СМ ЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЭ - тромбоэмболии

ФП - фибрилляция предсердий

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиография

Эхо-КГ - эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ишсмическая болезнь сердца (ИБС) и связанная с ней фибрилляция предсердий (ФП) остаются одной из важнейших проблем современной кардиологии (Д.Ф. Егоров и соавт., 1998; В.А. Сулимов и соавт., 2001; И.Г. Фомина и соавт., 2001; A.D. Krahn и соавт., 1995; G.Y. Lip и соавт., 1997).

Возникновение ФП у больных ИБС значительно повышает вероятность развития тяжелых осложнений и летального исхода. Наиболее значимыми являются два осложнения ФП, появление каждого из которых может значительно ухудшать как состояние пациента, так и его прогноз. К ним относятся тромбоэмболии (ТЭ), которые наиболее часто наблюдаются в большом круге кровообращения (С.А. Бойцов и соавт., 2001; С.А. Термосесов и соавт., 2001; W.B. Kannel, 1982; R.G. Hart и соавт., 1999) и развитие или ухудшение течения уже имеющейся хронической сердечной недостаточности (ХСН) (Б.А. Татарский, 2001; EJ. Benjamin и соавт., 1994; A.D. Krahn. и соавт., 1995). Помимо указанных, к опасным осложнениям ФП некоторые авторы относят желудочковые нарушения ритма и связанную с ними внезапную смерть (М. Borggefe и соавт., 1991; В. Brembilla-Perrot и соавт., 1994; G.V. Naccarelli и соавт., 2003).

В последнее время идет процесс активного пересмотра медикаментозных подходов к лечению ФП (Б.А. Татарский, 2001; И.Г. Фомина и соавт., 2001). Поставлена под сомнение целесообразность использования антиаритмических препаратов (ААП) I класса у больных с органическим поражением сердца, однако перспективные в этом направлении ААП II-III классов также не лишены недостатков - они оказывают отрицательное влияние на гемодинамику, и помимо того, на автоматизм и проводимость миокарда (С. А. Термосесов и соавт., 2001).

В последние годы для лечения аритмий стали также применять ингибиторы ангиотензинпреврахцающего фермента (ИАПФ). В 1990-х годах было показано, что на фоне приема ИАПФ происходит снижение частоты возникновения желудочковых аритмий у больных ИБС с дисфункцией левого желудочка (R.D. Fletcher и соавт., 1993). Было высказано предположение, что ИАПФ могут также благоприятно влиять и на возникновение ФП (O.D. Pedersen и соавт., 1999; MJ. Raatikainen и соавт., 2003; S.M. А1- Khatib, 2004; A.G. Zaman и соавт., 2004).

Полагают, что механизм действия ИАПФ при ФП реализуется посредством позитивного влияния на ремоделирование полостей сердца, в том числе предсердий, вследствие чего применение ИАПФ при ФП представляется патогенетически обоснованным и перспективным. Однако оценить вклад того или иного препарата в достижение терапевтического эффекта в условиях комбинированной терапии является трудной задачей. С учетом современных рекомендаций, в настоящее время практически невозможно сформировать группу больных ИБС с ФП, которые не получали бы ИАПФ. По-видимому, это и является причиной отсутствия проспективных сравнительных клинических исследований, оценивающих эффективность ИАПФ. Учитывая это, возможным решением задачи является использование ретроспективного метода, позволяющего анализировать медицинские данные, полученные в период, когда ИАПФ не применялись. Указанный подход позволяет сравнить течение заболевания у больных ИБС с ФП, получавших и не получавших ИАПФ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на течение заболевания у больных ишемической болезнью сердца с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Сформировать две группы больных ишемической болезнью сердца с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, наблюдавшихся в разные периоды, получавших (19982002 гг. наблюдения) и не получавших (1988-1992 гг. наблюдения) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

2. Выявить влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на частоту пароксизмов фибрилляции предсердий, частоту госпитализаций, ими обусловленных, а также сроки появления постоянной формы фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца

3. Изучить влияние четырехлетнего приема ингибиторов АПФ на течение хронической сердечной недостаточности и частоту обусловленных ей госпитализаций у больных ИБС с фибрилляцией предсердий.

4. Оценить различия в частоте возникновения острых коронарных событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) и обусловленную ими частоту госпитализаций у больных ишемической болезнью сердца с фибрилляцией предсердий в зависимости от приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

5. Выявить влияние приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на частоту развития нарушений мозгового кровообращения и тромбоэмболии легочной артерии у больных ишемической болезнью сердца с фибрилляцией предсердий.

6. Оценить влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на частоту и структуру

летальных исходов у больных ишемической болезнью сердца с

фибрилляцией предсердий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе показано, что использование ИАПФ в сочетании с традиционной антиаритмической терапией у больных ИБС с ФП оказывает благоприятное влияние на течение и осложнения заболевания. Установлено, что у больных, принимавших ИАПФ, достоверно уменьшается частота пароксизмов ФП, нарушений мозгового кровообращения (НМК), тромбоэмболии легочной артерии и летальность. Впервые показано, что на фоне приема ИАПФ у больных ИБС с возникшей ФП достоверно увеличивается время перехода пароксизмальной формы ФП в постоянную форму.

Впервые для оценки эффективности ИАПФ автором использован методический прием ретроспективного изучения групп больных, сформированных с интервалом в десять лет, получавших и не получавших ИАПФ в комплексной терапии ФП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ настоящего исследования заключается в том, что доказана необходимость включения в комплексную антиаритмическую терапию больных ИБС с ФП ИАПФ. Использование ИАПФ в лечении этой группы больных обоснованно позволит улучшить течение заболевания, снизить частоту госпитализаций, обусловленных рецидивами пароксизмальной формы ФП, достоверно уменьшить риск развития таких грозных осложнений, как острые НМК, тромбоэмболии легочной артерии и снизить летальность.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Присоединение ИАПФ к традиционной антиаритмической терапии у больных ИБС с ФП приводит к уменьшению частоты пароксизмов ФП

и достоверно увеличивает срок от возникновения пароксизмальной ФП до ее перехода в постоянную форму.

2. Использование ИАПФ у больных ИБС с пароксизмальной формой ФП приводит к достоверному снижению частоты развития острых НМК и тромбоэмболии легочной артерии.

3. Применение ИАПФ у больных ИБС с пароксизмальной формой ФП достоверно снижает летальность, предупреждая прогрессирование ХСН, развитие острых нарушений мозгового кровообращения и тромбоэмболии легочной артерии.

ВНЕДРЕНИЕ

Основные положения и результаты работы внедрены в практику лечения больных ИБС с ФП в Центральной Клинической Больницы с поликлиникой Управления делами Президента Российской Федерации и Городской клинической больницы № 51 г. Москвы и используются в преподавательской работе на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента Российской Федерации.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента Российской Федерации 25 января 2006 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано шесть работ, из них одна - в центральной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 151 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 30 таблицы и 14 рисунков. Библиографический указатель включает 219 источника, из них 46 -отечественных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Первоначально анализируемая группа включала в себя 290 больных. С учетом критериев включения и исключения, в последующем для ретроспективного анализа были оставлены 183 истории болезни больных с пароксизмальной формой ФП, госпитализированных в отделение нарушений ритма сердца Центральной Клинической Больницы с поликлиникой Управления делами Президента Российской Федерации в 1998 году. Из них была сформирована группа в количестве 91 больных (49 женщин, 42 мужчины), получавших ИАПФ. Средний возраст больных в этой группе составил 73,9±4,9 (от 53 до 89) лет. Анализ историй болезни и амбулаторных карт в указанной группе больных был проведен за 1998-2002 г.г.

Группу больных, не получавших ИАПФ, составили 92 пациента с ФП (41 женщина, 51 мужчина). Средний возраст больных - 74,8±5,3 (от 51 до 95) лет. Больные, составившие эту группу, были госпитализированы в отделение нарушений ритма сердца Центральной Клинической Больницы с поликлиникой в 1988 году. Данные, находящиеся в историях болезни и амбулаторных картах, были проанализированы за период с 1988 по 1992 г.г. Критериями включения в настоящее исследование являлись: > установленный диагноз ИБС;

> госпитализация, обусловленная пароксизмальной формой ФП (как первым пароксизмом, так и повторным);

> наличие полных архивных данных в архиве Центральной Клинической Больницы с Поликлиникой Управления делами Президента Российской Федерации, которые позволяли достоверно проследить течение заболевания до развития летального исхода или в течение четырех лет после госпитализации.

Диагноз ИБС и функциональный класс (ФК) стенокардии верифицировались на основании наличия болей в грудной клетке или их эквивалента, данных анамнеза, а также результатов использования инструментальных методов, включавших: электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (Эхо-КГ), суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ). При оценке признаков ХСН применяли классификацию Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) и классификацию Василенко-Стражеско. ФК стенокардии оценивали по Канадской классификации.

Диагноз пароксизмальной формы ФП основывался на критериях, рекомендованных группой экспертов ВОЗ (S. Levy и соавт., 1995). Пароксизмальной формой ФП считался приступ, который продолжался от нескольких минут до семи суток и характеризовался способностью к спонтанному купированию. Персистирующей формой ФП считали ФП продолжительностью более семи суток (до года и более), неспособную к спонтанному купированию. Постоянной формой считали ФП, не поддающуюся устранению медикаментозной или электрической кардиоверсией.

Критерии исключения были следующие:

> клапанные пороки сердца;

У кардиомиопатии;

> злокачественные новообразования;

> злоупотребление алкоголем;

> нарушения функции щитовидной железы;

наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, способных повлиять на прогноз;

> отсутствие или неполнота медицинской документации (историй болезни и амбулаторных карт), которые не позволяли достоверно проследить течение заболевания до развития летального исхода или на протяжении четырех лет после госпитализации.

Пациенты обеих групп были сравнимы по возрасту, длительности предшествующей ИБС, наличию постинфарктного кардиосклероза. Факторы риска ИБС в обеих исследуемых группах пациентов также были сопоставимы за исключением курения. Курящие лица встречались в два раза чаще в группе больных, не принимавших ИАПФ по сравнению с пациентами их принимавшими.

Достоверных различий между исследуемыми группами в частоте перенесенного инфаркта миокарда с зубцом <3 выявлено не было. ФК стенокардии составил в среднем 2,1 для пациентов обеих групп. Артериальную гипертензию имели 73,9% больных в группе не принимавших ИАПФ и 79,1% больных, принимавших препараты этой группы. ФК ХСН соответственно составил в среднем 2,2 и 2,1. Кроме того, пациенты были сопоставимы по индексу массы тела, гиперлипидемии и частоте перенесенного НМК в анамнезе.

Как в условиях стационара, так и на амбулаторном этапе лечения пациенты обеих групп получали комплексную медикаментозную терапию, включающую бета-адреноблокаторы, кордарон, дигоксин, антагонисты кальция, дезагреганты. Больные в основной группе, помимо указанных выше препаратов, дополнительно принимали ИАПФ: каптоприл и эналаприл. Средние стартовые дозы каптоприла составили 75 мг в сутки, эналаприла -10 мг в сутки.

Средний срок госпитализации, послужившей поводом для включения больных в настоящее исследование, составил 26,4±4,5 (от 38 до 20) дней в

группе без ИАПФ, и 19,8+3,5 (от 31 до 14) дней в группе пациентов, принимавших ИАПФ.

Клинико-инструментальная (ЭКГ, СМ ЭКГ) и лабораторная оценка (определение липидограммы, уровня глюкозы крови, тиреоидных гормонов, электролитов крови) состояния больных проводилась ретроспективно на основании анализа индивидуальных карт больных из архива Центральной Клинической Больницы с поликлиникой и Поликлиники № 1 ежегодно в течение четырех лет.

Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ "8ТАТ18Т1СЛ 5,5". На первом этапе рассчитывали групповые показатели суммарной статистики: среднюю арифметическую величину (М) и ошибку средней (ш), а также проводили визуализацию распределения значений с помощью частотных гистограмм.

Для выбора критериев оценки значимости межгрупповых различий средних проверяли соответствие формы выборочных распределений нормальному, используя критерий %2, а также контролировали равенство генеральных дисперсий с помощью Б-критерия Фишера (Г.Ф. Панкин, 1990). Учитывая, что этим условиям удовлетворяла лишь часть эмпирических распределений признаков, проверку гипотезы о равенстве генеральных средних проводили с помощью непараметрических методов анализа.

В частности, для сравнения независимых групп по количественному признаку применяли и-критерий Манна-Уитни. Попарное сравнение зависимых групп проводили с использованием Т-теста Вилкоксона, применяя к получаемым значениям р поправку Бонферрони (О.Ю. Реброва, 2002).

Оценку разности между генеральными долями (частотами) проводили исходя из разности между выборочными долями (частотами) с помощью

Меритерия Стъюдента (А.Е. Платонов, 2000). Во всех случаях нулевую гипотезу отвергали при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результат ежегодного анализа частоты возникновения пароксизмов ФП у пациентов в зависимости от приема ИАПФ представлен в табл. 1.

Таблица 1

Среднее количество пароксизмов фибрилляции предсердий на одного больного в зависимости от приема ИАПФ (М±т)

Сроки наблюдения без ИАПФ с ИАПФ А Р

Первый год п = 92 3,1±0,2 п = 91 3,6 ±0,3 ±0,02 >0,05

Второй год п = 82 3,9±0,3 п = 82 3,9±0,4 ±0,04 >0,05

Третий год п = 77 4,7±0,5 п = 78 4,3±0,4 ±0,05 >0,05

Четвертый год п = 63 5,6±0,7 п = 73 3,6±0,5 ±0,06 <0,05

Достоверность различий показателей между группами пациентов выявлена при: р < 0,05.

Установлено, что в первые три года наблюдения достоверных различий в среднем количестве пароксизмов ФП на одного пациента не отмечалось, однако на четвертом году наблюдения больные, принимавшие ИАПФ, характеризовались достоверно меньшим количеством пароксизмов ФП по сравнению с пациентами, не принимавшими препараты этой группы (р<0,05). Помимо этого, начиная со второго года наблюдения, больные, получавшие ИАПФ, характеризовались и меньшим числом госпитализаций, обусловленных пароксизмальной формой ФП, в отличие от пациентов, не принимавших ИАПФ (р<0,05; р<0,01).

Кроме того, следует заметить, что пациенты на фоне приема ИАПФ характеризовались достоверно (р<0,001) более продолжительным временем от момента развития пароксизмальной формы ФП до перехода ее в постоянную форму в отличие от больных, не принимавших ИАПФ. Так, средняя продолжительность пароксизмальной формы ФП до перехода ее в постоянную составила 47,4±2,8 месяцев для группы больных, не принимавших ИАПФ и 98,5±4,9 месяцев для группы пациентов, принимавших ИАПФ. Был проведен ежегодный анализ частоты встречаемости больных с ХСН, госпитализаций и летальности, обусловленной этой патологией у различных групп больных в зависимости от приема ингибиторов АПФ, результаты которого представлены в табл. 2 и 3.

Таблица 2

Динамика структуры хронической сердечной недостаточности у больных ИБС с ФП в зависимости от приема ИАПФ

Первый год Второй год Третий год Четвертый год

без с без с без с без с

ИАПФ ИАПФ ИАПФ ИАПФ ИАПФ ИАПФ ИАПФ ИАПФ

Показатели п=92 п=91 п=82 п=82 п=77 п=78 п=63 п=73

(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8)

ХСН, п (%) 64 (69,6) ***1-7 68 (74,7) **2-8 64 (78,0) 63 (76,8) 61 (79,2) * * * 5-6 43 (55,1) 58 (92,1) ***7-8 40 (54,8)

ФК ХСН I, п 7 6 5 6 5 5 4 5

(%) ФК ХСН И, п (10,9) 44 (8,8) 47 (7,8) 43 (9,5) 45 (8,2) 42 (11,6) 32 (6,9) 38 (12,5) 30

(%) ФК ХСН III, п (68,8) 11 (69,1) 12 (67,2) 13 (71,4) 10 (68,9) И (74,4) 5 (65,5) 12 (75,0) 4

(%) ФК ХСН IV, п (17,2) 2 (17,6) 3 (20,3) 3 (15,9) 2 (18,0) 3 (11,6) 1 (20,7) 4 (10,0) 1

(%) (3,1) (4,4) (4,7) (3,2) (4,9) (2,3) (6,9) (2,5)

Средний ФК ХСН 2,1 2,2 2,2 2,1 2,2 2,0 2,2 2,0

Достоверность различий показателей между группами пациентов выявлена при: ** - р < 0,01; *** - р < 0,001.

Таблица 3

Динамика количества госпитализаций, обусловленных ХСН, в зависимости от приема ИАПФ

Сроки наблюдения без ИАПФ с ИАПФ р

Первый год п(%) п = 92 6 (6,5) п = 91 2(2,2) >0,05

Второй год п(%) п = 82 6 (7,3) п = 82 2 (2,4) >0,05

Третий год П(%) п = 77 7 (9,1) п = 78 0(0) <0,001

Четвертый год п(%) п = 63 3 (4,8) п = 73 0(0) < 0,001

Достоверность различий показателей между группами пациентов выявлена при: р< 0,001.

Было показано, что, начиная с третьего года наблюдения, пациенты, принимавшие ИАПФ, характеризовались достоверно (р<0,001) меньшей частотой развития ХСН и количеством госпитализаций, ею обусловленных, в сравнении с больными, не получавшими ИАПФ. Кроме того, к концу четырехлетнего периода наблюдения пациенты, получавшие ИАПФ имели более низкий средний ФК ХСН по сравнению с больными, не принимавшими ИАПФ (2,0 и 2,2 соответственно).

Уровень летальности, обусловленной ХСН, в группе больных с ИАПФ также был меньшим, начиная с третьего года наблюдения, по сравнению с больными без ИАПФ.

Установлено, что в обеих исследуемых группах пациентов частота возникновения пароксизмов ФП увеличивалась по мере повышения ФК ХСН, однако только больные, не принимавшие ИАПФ, характеризовались достоверными различиями в отношении данного показателя. Кроме того, отмечена интересная закономерность; различия в частоте регистрации пароксизмов ФП между больными исследуемых групп на фоне I и II ФК

ХСН были недостоверны, в то время как прием ИАПФ ассоциировался с достоверно (р<0,05) меньшей частотой пароксизмов ФП у больных Ш-ГУ ФК ХСН (табл. 4).

Таблица 4

Среднее количество пароксизмов ФП у больных ИБС в зависимости от функционального класса ХСН и приема ИАПФ

Больные с ХСН

III ФК ПЫУФК

Показатель без ИАПФ п — 66 (1) с ИАПФ п = 79 (2) без ИАПФ п = 26 (3) с ИАПФ п = 12 (4)

Количество

пароксизмов ФП 3,7±0,09 3,4±0,1 7,2±0,4*].3 3,7±0,2*3-4

(М±ш)

Достоверность различий показателей между группами пациентов выявлена при: * - р<0,05.

Существенных различий в частоте выявления стенокардии не обнаружено, однако отмечена тенденция к большей частоте развития острого инфаркта миокарда у больных, не принимавших ИАПФ, начиная с третьего года наблюдения. Различия в суммарной частоте инфаркта миокарда за четыре года наблюдения также были недостоверны: для больных, не принимавших ИАПФ - 28,3%, для больных, принимавших ингибиторы АПФ - 19,8% (р>0,05).

Как свидетельствуют результаты настоящего исследования, больные ИБС, принимавшие ИАПФ, характеризовались достоверно (р <0,01) меньшей частотой развития острых НМК. На третьем и четвертом году приема ИАПФ различия в частоте возникновения острых НМК были статистически значимыми (р <0,01). Однако при анализе частоты развития транзиторной ишемической атаки (ТИА) в обеих группах больных за тот же период достоверных различий выявлено не было, хотя отмечалась тенденция

к большей частоте их развития в группе больных, не принимавших ИАПФ (табл. 5).

Таблица 5

Частота развития НМК у больных ИБС с фибрилляцией предсердий в зависимости от приема ИАПФ

Показатели без ИАПФ п=92 с ИАПФ п=91 Р

Острые нарушения мозгового кровообращения 29 (31,5%) 17 (18,7%) <0,01

Транзиторные ишемические атаки 8 (8,7%) 4 (4,4%) нд

Примечание: в скобках указано процентное число больных по отношению к общему числу пациентов. Достоверность различий показателей между группами пациентов выявлена при: р < 0,01.

Далее проведен ежегодный анализ частоты развития острых НМК (табл. 6) и ТИА (табл. 7) у больных обеих исследуемых групп.

Таблица 6

Частота развития острых НМК у больных ИБС с фибрилляцией предсердий в зависимости от приема ИАПФ

Сроки наблюдения без ИАПФ с ИАПФ Р

п Абс. % п Абс. %

Первый год 92 5 5,4 91 10 10,9 нд

Второй год 82 2 2,4 82 0 0 нд

Третий год 77 12 15,6 78 4 5,1 <0,05

Четвертый год 63 10 15,9 73 3 4,1 <0,05

Достоверность различий показателей между группами пациентов выявлена при: р < 0,05.

Таблица 7

Частота развития транзиторной ишемической атаки у больных ИБС с фибрилляцией предсердий в зависимости от приема ингибиторов АПФ

Сроки наблюдения без ИАПФ с ИАПФ Р

п Абс. % п Абс. %

Первый год 92 0 0 91 0 0 нд

Второй год 82 5 6,1 82 2 2,4 нд

Третий год 77 0 0 78 2 2,6 нд

Четвертый год 63 3 4,8 73 0 0 <0,05

Достоверность различий показателей между группами пациентов выявлена при р<0,05.

Таким образом, начиная со второго года наблюдения, больные, не принимавшие ИАПФ, по сравнению с пациентами, принимавшие данные препараты, характеризовались большей частотой развития, как ТИА, так и острых НМК, причем, начиная с третьего года анализа, различия в частоте развития острых НМК приобрели статистическую значимость (р<0,05). -

Далее был проведен алализ частоты развития ТЭ легочной артерии за четырехлетний период наблюдения у больных исследуемых групп (табл. 8).

Таблица 8

Частота развития тромбоэмболии легочной артерии у больных ИБС с

Сроки наблюдения без ИАПФ с ИАПФ Р

п Абс. % п Абс. %

Первый год 92 4 4,3 91 2 2,2 нд

Второй год 82 10 12,2 82 0 0 < 0,001

Третий год 77 7 9,1 78 0 0 <0,01

Четвертый год 63 3 4,8 73 3 4,1 нд

Достоверность различий показателей между группами пациентов вьивлена при: р< 0,01; р< 0,001.

При анализе данных, представленных в табл. 8 обращает на себя внимание достоверно меньшая частота возникновения ТЭ легочной артерии у больных, принимавших ИАПФ, на втором и третьем году наблюдения. К четвертому году наблюдения различия между исследуемыми группами пациентов по изучаемому показателю нивелировались. Суммарный анализ показал достоверно (р<0,05) большую частоту ТЭ легочной артерии у больных, не принимавших ингибиторы АПФ (26,1%) по сравнению с больными принимавших препараты этой группы (5,5%).

Далее проведен анализ среднего количества госпитализаций, обусловленных ТЭ легочной артерии (табл. 9).

Таблица 9

Среднее количество госпитализаций, обусловленных тромбоэмболией легочной артерии у больных ИБС с фибрилляцией предсердий в зависимости от приема ИАПФ

Сроки наблюдения без ИАПФ с ИАПФ Р

п Абс. % п Абс. %

Первый год 92 2 2,2 91 0 0 нд

Второй год 82 10 12,2 82 0 0 <0,001

Третий год 77 2 2,6 78 0 0 нд

Четвертый год 63 1 1,6 73 3 4,1 нд

Достоверность различий показателей между группами пациентов выявлена при: р< 0,001.

На втором году наблюдения госпитализации, связанные с развитием ТЭ легочной артерии, встречались достоверно чаще (р<0,001) в группе больных, не принимавших ингибиторы АПФ, по сравнению с пациентами их принимавшими.

Далее в ходе настоящего исследования проанализированы различия в частоте и структуре летальности у больных исследуемых групп (табл. 10, 11 и рис. 1).

Таблица 10

Летальность у больных исследуемых групп по результатам четырехлетнеголетнего наблюдения

без ИАПФ с ИАПФ

Показатели п=92 п= =91 Р

Абс. % Абс %

Суммарная летальность за 4-летний

период: 51 55,4 29 31,9 <0,05

- за первый год 10 11,0 9 9,9 нд

- за второй год 5 5,5 4 4,4 нд

- за третий год 14 15,2 5 5,5' <0,05

- за четвертый год 22 23,9 11 12,1 <0,05

Достоверность различий показателей между группами пациентов выявлена при: р < 0,05.

1-й год 2-й год 3-й год 4-й год

Рис. 1. Частота смертельного исхода (от всех причин) в обеих группах больных по результатам четырехлетнего наблюдения

Таблица 11

Структура летальности у больных исследуемых групп по результатам четырехлетнеголетнего наблюдения____

без ИАПФ с ИАПФ

Причины летальности п=92 п=91 Р

Абс. % Абс. %

Прогрессирование ХСН 12 13,0 7 7,7 нд

Острые НМК 15 16,3 9 9,9 ВД

Тромбоэмболия легочной артерии 10 10,9 2 2,2 <0,05

Острые коронарные события 8 8,6 5 5,5 нд

в том числе:

- острый инфаркт миокарда 4 4,3 1 1,1 НД

- острая коронарная недостаточность 4 4,3 4 4,4 нд

Рак различной локализации 3 3,3 5 5,5 НД

Иные причины 3 3,3 1 1,1 нд

Достоверность различий показателей между группами пациентов выявлена при: р < 0,05.

Оказалось, что на фоне применения ИАПФ регистрируется достоверно (р<0,05) меньший процент летального исхода, причем наибольшие различия отмечались, начиная с третьего года приема ИАПФ. Как следует из данных, представленных в табл.11, у больных, принимавших ИАПФ, летальность, обусловленная ТЭ легочной артерии, была достоверно меньше (р < 0,05) чем в группе больных, не получавших ИАПФ. В обеих исследуемых группах наиболее частыми причинами летального исхода являлись острые НМК и прогрессирование ХСН.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, принимавших ингибиторы АПФ, к четвертому году наблюдения отмечено достоверно меньшее среднее количество пароксизмов фибрилляции предсердий за один год (на 2,0±0,3) по сравнению с больными, не принимавшими препараты указанной группы.

2. У больных ИБС, принимавших ингибиторы АПФ, начиная со второго года наблюдения отмечалось достоверно меньшее количество госпитализаций, обусловленных пароксизмальной формой ФП по сравнению с больными, не получавшими ингибиторы АПФ.

3. Больные ИБС, принимавшие ингибиторы АПФ, характеризовались достоверно (р<0,001) более продолжительным временем от момента развития пароксизмальной формы фибрилляции предсердий до перехода ее в постоянную форму (98,5±4,9 месяцев) по сравнению с больными, не принимавшими ингибиторы АПФ (47,4±2,8 месяцев).

4. На фоне четырехлетнего приема ингибиторов АПФ число больных ИБС с фибрилляцией предсердий и высоким ФК ХСН (Ш-1У), было меньшим по сравнению с больными контрольной группы. К четвертому году наблюдения прием ингибиторов АПФ сочетался с достоверно меньшей частотой выявления ХСН (на 37,3%) и количеством госпитализаций, ею обусловленных.

5. Достоверных различий в частоте возникновения острых коронарных событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) и обусловленных ими госпитализаций у больных ишемической болезнью сердца с фибрилляцией предсердий в зависимости от приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента выявлено не было.

6. Частота развития острых НМК и тромбоэмболии легочной артерии за четырехлетний период наблюдения была достоверно ниже в группе больных, принимавших ингибиторы АПФ, по сравнению с пациентами, не получавшими препараты этой группы. При анализе частоты развития ТИА за тот же период достоверных различий выявлено не было, хотя отмечалась тенденция к большей частоте их развития в группе больных не получавших ингибиторы АПФ.

7. Больные ИБС с фибрилляцией предсердий на фоне приема ингибиторов АПФ характеризовались достоверно меньшей частотой (на 23,5%) летальных исходов по сравнению с больными, не принимавшими ингибиторы АПФ. Прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента достоверно (р<0,05) уменьшал частоту летальных исходов, обусловленных тромбоэмболией легочной артерии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ИБС с фибрилляцией предсердий показано присоединение к собственно антиаритмической терапии дополнительно ингибиторов АПФ для оптимизации течения заболевания, уменьшения частоты госпитализаций и снижение риска осложнений.

2. Прием ингибиторов АПФ особенно показан больным ИБС с фибрилляцией предсердий с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений (нарушений мозгового кровообращения и тромбоэмболии легочной артерии).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бутылин A.A., Сидоренко Б.А. Значение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с фибрилляцией предсердий. Материалы российского научного форума "Кардиология 2005", Москва, 2005, с. 75.

2. Бутылин A.A., Берне С.А., Барбараш О.Л. Взаимосвязь фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Профилактическая роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Материалы первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа. Приложение к журналу "Сибирский медицинский журнал", Томск, 2005, т. 20 №2,с. 30-31.

3. Бутылин A.A., Сидоренко Б.А. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на частоту развития нарушений мозгового кровообращения у больных ишемической болезнью сердца с фибрилляцией предсердий. Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии". Кемерово, 2006, с. 138.

4. Бутылин A.A., Сидоренко Б.А. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца с фибрилляцией предсердий. Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии". Кемерово, 2006, с. 13 7.

5. Бутылин A.A., Сидоренко Б.А. Применение ингибиторов АПФ у больных ИБС с фибрилляцией предсердий. Материалы I конгресса ОССН "Сердечная недостаточность 2006", Москва, 6-8 декабря 2006, с. 66.

6. Бутылин A.A., Сидоренко Б.А. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на частоту развития инсульта у больных ишемической болезнью сердца с фибрилляцией предсердий. Москва, "Кардиология", №1,2007, с.72.

Ишемнческая болезнь сердца (ИБС) и связанная с ней фибрилляция предсердий (ФИ) остаются одной нз важнейших проблем современной кардиологии.

Наличие ФП у больных ИБС значительно повышает вероятность развития тяжелых осложнений и летального исхода. Наиболее значимыми являются два очевидных осложнений ФП, появление каждого ю которых может знач1ггсльно ухудшать как состояние пациента, так и его прогноз. Во-первых, это тромбоэмболии (ТЭ), которые наиболее часто наблюдаются в большом круге кровообращения, во-вторых - развитие или ухудшение течения уже имеющейся хронической сердечной недостаточности (ХСН) I! 37).

Наряду с этим выделяют иные осложнения ФП, появление которых может серьезно влиять на выживаемость и прогноз данной категории пациентов - желудочковые нарушения ритма и связанную с ними внезапную смерть.

На сегодняшний день, безусловно, существуют единые подходы к лечению ФП, однако не всегда существует возможность их реализации. Многие антнаритмические препараты (ААЛ), назначаемые для поддержания синусового ритма у больных с ФП, могут нести определенный рнск. поскольку обладают аритмо генным действием. Вследствие этого возрастает интерес к препаратам, которые, не являясь традиционными ААП, могут оказывать антнарнтмнчсское действие.

Подход к лнтнаритмичсской терапии как средству профилактики ФП та последние 10 лет претерпел радикальные изменения. Поставлена под сомнение целесообразность использования ААП I класса у больных е органическим поражением сердца, однако перспективные в этом направлении антнаритмические средства П-Ш классов также не лишены недостатков - они оказывают отрицательное влияние и а гемодинамику, а также на автоматизм и проводимость миокарда.

В последние годы спектр препаратов, обладающих антнаритмнчсским действием, существенно расширился, в частности, к ним с недавнего времени условно стали относить и ингибиторы ангнотеизинпревращаюшего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ не являются собственно ЛЛП. однако в 1990-х годах было высказано предположение о снижении частоты возникновения желудочковых аритмий у больных ИБС с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) на фоне их приема [97]. Это позволило предположить, что ингибиторы АПФ могу? влиять и на развитие иных нарушений ритма, в том числе и ФИ ¡163).

Механизм действия ингибиторов АПФ реализуется посредством позитивного влияния на ремоделирование полостей сердца, в том числе -ремоделнрование предсердий, препятствуя возникновению ФИ. Исходя из вышесказанного, применение ингибиторов АПФ у пациентов с ФП представляется патогенетически обоснованным и перспективным. Тем не менее оценить вклад того или иного препарата в достижении терапевтического эффекта в условиях комбинированной терапии является трудной задачей, С учетом современных рекомендаций в настоящее время крайне сложно сформировать группу больных ИБС с ФП, не принимающих ингибиторы АПФ- Вероятно, это н является причиной отсутствия исследований, изучающих эффективность ингибиторов АПФ на основаннн сравнения сопоставимых групп больных ИБС. Учитывая это, является актуальным и интересным иайтн способ формирования групп таких больных для оценки эффективности ингибиторов АПФ.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Оценить влияние ингибиторов АПФ на течение заболевания у больных ншем и ческой болезнью сердца с пароксизмалькой формой фибрилляции предсердий.

ЗАДАЧИ МГСЛ КЛОКАМИ Л:

I. Сформировать две группы больных ишемичсской болезнью сердца с пароксизмам ьной формой фибрилляции предсердий, наблюдавшихся в разные периоды, получавших (1998-2002 гг. наблюдения) и не получавших <1988'1992 п\ наблюдения) ингибиторы ангнотеизинпревращающего фермента.

2. Выяви п. влияние ингибиторов аигнотензнн превращающего фермента на частот)' пароксизмов фибрилляции предсердий, частоту госпитализаций, ими обусловленных, а также сроки появления постоянной формы фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца

3. Изучить влияние четырехлетнего приема ингибиторов АПФ на течение хронической сердечной недостаточности и частоту обусловленных ей госпитализации у больных ИБС с фибрилляцией предсердий,

4. Оценить различия в частоте возникновения острых коронарных событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) н обусловленную ими частоту госпитализаций у больных ншемическон болезнью ссрлиа с фибрилляцией предсердии в зависимости от приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

5. Выявить влияние приема ингибиторов ангиотензнн превращающего фермента на частоту развития нарушений мозгового кровообращения и тромбоэмболии легочной артерии у больных ишемической болезнью сердца с фибрилляцией предсердий.

6. Оценить влияние ингибиторов ангиотензнн превращающего фермента на частоту и структуру летальных исходов у больных ишемической болезнью сердца с фибрилляцией предсердий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе показано, что использование ИАПФ в сочетании с традиционной аитиаритмической терапией у больных ИБС с ФП оказывает благоприятное влияние на течение и осложнения заболевания. Установлено, что у больных, принимавших ИАПФ, достоверно уменьшается частота пароксизмов ФП, нарушений мозгового кровообращения (НМК), тромбоэмболии легочной артерии и летальность. Впервые показано, что иа фоне приема ИАПФ у больных ИБС с возникшей ФП достоверно увеличивается время перехода парокензмальной формы ФП в постоянную форму.

Впервые для оценки эффективности ИАПФ автором использован методический прием ретроспективного изучения групп больных, сформированных с интервалом в десять лет, получавших и не получавших ИАПФ в комплексной терапии ФП,

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ настоящего исследования заключается в том, что доказана необходимость включения в комплексную знтнарнтмнческую терапию больных ИБС с ФП ИАПФ. Использование ИАПФ в лечении этой группы больных обоснованно позволит улучшить течение заболевания, снизить частоту госпитализаций, обусловленных рецидивами парокензмальной формы ФП, достоверно уменьшить риск развития таких грозных осложнений, как острые НМК. тромбоэмболии легочной артерии и снизить летальность.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫ! НА ЗАЩИТУ

1. Присоединение ИАПФ к традиционной актив ритм и ч ее ко й терапии у больных ИБС с ФП приводит к уменьшению частоты пароксизмов ФП и достоверно увеличивает срок от возникновения парокензмальной ФП до ее перехода в постоянную форму.

2. Использование ИАПФ у больных ИБС с парокензмальной формой ФП приведет к достоверному снижению часготы развития острых НМК и тромбоэмболии легочной артерии.

3. Применение ИАПФ у больных ИБС с парокензмальной формой ФП достоверно снижает летальность, предупреждая прогрсссированне ХСН, развитие острых нарушений мозгового кровообращения и тромбоэмболии легочной артерии.

АПРОКАЦПЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента Российской Федерации 25 января 20(96 г.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Основные положения и результаты работы внедрены в практику лечения больных ИБС с ФП в Центральной Клинической Больнице с поликлиникой Управления делами Президента Российской Федерации и Городской клинической больнице № 51 г. Москвы и ис пользуются в преподавательской работе на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ "Учебно-научный мед пин некий центр" Управления делами Президента Российской Федерации.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: диссертация изложена на ]5] страницах машинописного текста, состоит т введения, трех глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 30 таблиц и 14 рисунков. Библиографический указатель включает 219 источников, иэ них 46 - отечественных авторов.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС с парокензмальной формой фибрилляции предсердий, принимавших ингибиторы АПФ, к четвертому году наблюдения отмечено достоверно меньшее среднее количество пароксизмов фибрилляции предсердий за один год (на 2,(Ш),3) по сравнению с больными, не принимавшими препараты указанной группы.

2. У больных ИБС, принимавших ингибиторы АПФ, начиная со второго года наблюдения отмечалось достоверно меньшее количество госпитализаций, обусловленных парокензмальной формой ФП по сравнению с бачьнымн, не получавшими ингибиторы АПФ,

3. Больные ИБС, принимавшие ингибиторы АПФ, характеризовались достоверно (р<0,001) более продолжительным временем от момента развития парокензмальной формы фибрилляции предсердий до перехода ее в постоянную форму (98,5±4,9 месяцев) по сравнению с больными, не принимавшими ингибиторы АПФ (47,4±2,8 месяцев),

4. На фоне четырехлетнего приема ингибиторов АПФ число больных ИБС с фибрилляцией предсердий и высоким ФК ХСН (Ш-1У), было меньшим по сравнению с больными контрольной группы. К четвертому году наблюдения прием ингибиторов АПФ сочетался с достоверно меньшей частотой выявления ХСН (на 37,3%) и количеством госпитализаций, ею обусловленных.

5. Достоверных различий н частоте возникновения острых коронарных событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) и обусловленных ими госпитализаций у больных ншемнческой болезнью сердца с фибрилляцией предсердий и зависимости от приема ингибиторов энпютензии превращающего фермента выявлено не было.

6, Частота развития острых НМК и тромбоэмболии легочной артерии за четырехлетний период наблюдения была достоверно ниже а группе больных, принимавших нншбиторы АПФ, по сравнению с пациентами, не получавшими препараты этой группы. При анализе частоты развития ТИА за тот же период достоверных различий выявлено не было, хотя отмечалась тенденция к большей частоте их развития в группе больных не получавших ингибиторы АПФ.

7. Больные ИБС с фибрилляцией предсердий на фоне приема ингибиторов АПФ характеризовались достоверно меньшей частотой (на 23,5%) легальных исходов по сравнению с больными, не принимавшими ингибиторы АГГФ. Прием ингибиторов амгнотенщ «превращающего фермента достоверно (р<0,05) уменьшал частоту летальных исходов, обусловленных тромбоэмболией легочной артерии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1, Больным ИБС с фибрилляцией предсердий показано присоединение к собственно антнарнтмической терапии дополнительно ингибиторов АПФ для оптимизации течения заболевания, уменьшения частоты госпитализаций и снижение риска осложнений.

2. Прием ингибиторов АПФ особенно показан больным ИБС с фибрилляцией предсердий с высоким риском развития тромбозмболнческнх осложнений (нарушений мозгового кровообращения и тромбоэмболии легочной артерии).