Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние гипотензивной терапии верапамилом и каптоприлом на состояний перфузии миокарда (по данным сцинтиграфии с таллием-201) у больных гипертонической болезнью

РГ6 од

На правах рукописи

ПШЕНИЦИН Александр Иванович

ВЛИЯНИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ВЕРАПАМИЛОМ И КАПТОПРИПОМ НА СОСТОЯНИЕ ПЕРФУЗИИ МИОКАРДА ( ПО ДАННЫМ СЦИНТИГРАФИИ С ТАЛЛИЕМ - 201 ) У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.05. - Внутренние болезни 14.00.06. - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинский наук

Москва

1996

Работа выполнена в Институте клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН и на кафедре кардиологии Российской медицинской академии последипломного образования МЗМП РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,профессор Мазур Николай Алексеевич

Научный консультант: доктор медицинских наук,профессор Сергиенко Владимир Борисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,профессор Бригов Анатолий Николаевич доктор медицинских наук,профессор Бунин Юрий Андреевич

Ведущее учреждение: Российский Государственный Медицинский университет Минздравмедпрома Российской Федерации

Зашита диссертации состоится "<<5"<3/С7Я£ЙЛ 199'б г.' в "/¿Я часов на заседании диссертационного Совета (Д.074.04.02) при Российской медицинской академии последипломного образования по адресу: г.Москва,ул.Баррикадная,2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии.

Автореферат разослан 996 г.

Ученый секретарь диссертационного ■ Совета доктор 'медицинских- наук • Л.В.Погорельская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - - артериальное давление

БИМ - безболевая ишемия миокарда

ВЭМ -" велоэргометрия

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого .желудочка

ДДД - диастолическое ад

ДЦЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

- ДИП - дипиридамоловая проба '

ДПМ - дефект перфузии миокарда

ИОЗТ - индекс общего захвата таллия

ИУЗТ - индекс удельного захвата таллия

ЛЖ - левый желудочек

ММ - масса миокарда

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

• - • перфузионная сцинтиграфия миокарда

прирост индекса общего захвата таллия систолическое АЦ сердечный индекс изотоп таллий-201

чреспишеводная электрокардиостимуляция частота сердечных сокращений суточное ЭКГ мониторирование по Хрлтеру электрокардиография

эхокардиография

\

ПрИОЗТ

сад си

г01Т1 ЧПЭС ЧСС

хм

ЭКГ Эхо КГ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы.Проблема уменьшения частоты кардиальных

осложнений у Сольных артериальной гипертонией с помощью гипо-

. ^ . . " \ .. . тензивнои терапии остается ß настоящее время достаточно актуальной. По -мнению ряда авторов,.одним из важных аспрктов ее реие-

ч,

ния наряду с ранним применением вазоактивных ф'армакопрепаратов (в частности,верапамила и каптоприла), обладающих не только достаточной гипотензивной,но и т.н. "кардиопротективной" активностью (Ertl G., 1990;Hansson L.,Dahlof В.,1990;Kloner R.A., Przyklenk. К., 1992;Mehta L.,1994;Motz W.et al., 1992), является -достижение коррекции нарушений ыиокардиальной перфузии(Фофанова Т.В., 1992;Hansson L.,0ahlof В.,1990;Hedblad B.,Janson L.,1994), которые могут возникать при гипертонической болезни в результате разнообразных патологических изменений в системе коронарной микроциркуляции,приводящих к снижению коронарного резерва(Brush J.Е.Jr.et al.,1992;Chobaaian A.V.,1992/Fröhlich E.D.et al., 1992;Houghton J.L. et al., 1990,1992;Tomane)c R.J.,1990) и появлению безйолевой ишемии, миокарда (Юренев- А-й.. и соавт., 1992;Tubau J.F.et al.,1987),не всегда диагностируемой с помощью функциональных нагрузочных проб с ЭКГ контролем и холтеровского ЭКГ-мониторирования.Поэтому дополнительное использование для оценки антиишемической эффективности гипотензивной терапии других,более чувствительных неинвазивных методов, в частности,перфузионной сцинтиграфии миокарда с 20,Т1, имеет важное научное и практическое значение (Дубов П.Б., 1992;Carr A.A.et al.,1993; Otterstad J.E.et al.,1993).

Цель исследования: оценить у больных ГБ II стадии перфузию • миокарда левого желудочка и влияние на нее гипотензивной терапии верапамилом или кадтоприлом.

Задачи исследования: 1) С помощью ПСМ с 201Т1 оценить адекватность коронарной микроциркуляции у больных ГБ в зависимости от величины массы миокарда и диастолической функции J3X 2) Сравнить информативность ПСМ с го,Т1 и комплекса ЭКГ диагностических

исследований(велоэргометрия,чреспищеводная электрокардиостимуляция, проба с дипиридамолом,холтеровское ЭКГ-мониторирование) в плане выявления БИМ,преимущественно гипертензивной природы. 3) Оценить наличие взаимосвязи между отмеченными при сцинтигра-фии дефектами перфузии миокарда и рядом важных при ГБ клинических факторов(ММ,уровень ДЦ,состояние диастолической функции ЛЖ) .4)Изучить влияние длительной гипотензивной терапии верапа-милом и каптоприлом на локальные нарушения перфузии миокарда у больных ГБ в зависимости от наличия исходных изменений ММ.

Научная новизна:1)Впервые изучена сравнительная информативность ПСМ 'с 201Т1 и комплекса ЭКГ-диагностических методик (ВЭМ,ЧПЭС,ДШ1,ХМ) в плане выявления БИМ у больных ГБ без ИБС. Установлено,что ПСМ с 201Т1, проведенная в комбинации с ДИП, позволяет более часто,чем при ЭКГ исследованиях,диагностировать скрытые нарушения адекватности коронарного кровоснабжения миокарда у больных ГБ с нормальной и умеренно увеличенной ММ. 2)Впервые выявлена прямая взаимосвязь между регионарной гипо-перфузией миокарда, нарушенным общим перфузионным резервом и появлением диастолической дисфункции ЛЖ.Показано,что у больных ГБ дефекты перфузии миокарда всегда сочетаются с наличием ДЦЛЖ и значимым уменьшением общего резерва перфузии.3) Впервые дана сравнительная оценка влияния длительной гипотензивной терапии верапамилом и каптоприлом на общее и локальное состояние перфузии миокарда у больных ГБ с нормальной и увеличенной ММ. Отмечено, что верапамил,в отличие от каптоприла,обладает более выраженным антиишемичесюш действием у больных ГБ без ГЛЖ за счет наличия у этого препарата эффекта прямого увеличения перфузии миокарда.

Практическая значимость:1)Показана высокая информативность .комплексного применения ЭКГ диагностических методик (особенно ХМ) в сочетании с нагрузочной (проба с дипиридамолом) ПСМ с 201Т1 для выявления ранних нарушений адекватности коронарной

микроциркуляции миокарда у больных ГБ без ИБС. 2)Отмечено,что наличие дефектов перфузии миокарда'у больных ГБ является косвенным доказательством сопутствующего нарушения диастолической функции ЛЖ,что необходимо учитывать при выборе гипотензивных препаратов-.3) Показано,что' адекватная гипотензивная терапия ве-рапаыилом,в отличие от каптоприла, оказывает более выраженное улучшение общей и локальной перфузии миокарда у больных ГБ, имеющих дефекты перфузии на фоне Нормальных значений ММ.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры кардиологии РАМП и отдела радионуклидных исследований НИИ кардиологии иы.А.Л.Мясникова КНЦ РАМН 5 апреля 1996 года.

Внедрение.Разработанные в диссертации положения внедрены в практику и используются в работе IV клинического отделения и отдела радионуклидных исследований НИИ кардиологии им.А.Л.Мяс-никова,а также в педагогическом процессе кафедры кардиологии РМАПО.

Публикации.По теме диссертации опубликовано 2 статьи и 2 . тезисов." ... ...... •

Объем и структура работы.Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 12 рисунками, состоит из введения,четырех глав, (обзор литературы, характеристика материала и методов исследования,результаты собственных исследований и их обсуждение),выводов,практических рекомендаций и библиографического указателя,включаицего 251 работу (49 отечественных и 202 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В условиях IV клинического отделения НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН с целью уточнения природы артериальной гипертонии по общепринятой схеме было обследовано 60 человек,из • которых в основную группу вошло 54 пациента с диагнозом ГБ II стадии (по классификации ВОЗ).Ни у одного больного не было указаний на перенесенный в прошлом инфаркт миокарда,типичной стенокардии напряжения,заболеваний миокарда воспалительной' приро-

лы,поражений клапанного аппарата сердца,признаков застойной сердечной недостаточности,сахарного диабета,хронических заболеваний легких и печени,анемии,выраженного ожирения.В шести случаях для исключения коронарного атеросклероза проводилась селективная коронароангиография по стандартной методике (в отделе рентгенологии и ангиографии - руководитель д.м.н.,профессор А.П.Савченко).

Исходное контрольное обследование осуществлялось последовательно по единому плану и протоколам(на фоне предварительной отмены гипотензивной терапии за 10-14 дней) в-.амбулаторных и стационарных условиях.

Исходную ЭКГ записывали на 4-канальном полиграфе "Шпдо-дгарЬ-34" фирмы "31етепз-Е1ета" (ФРГ-Швеция) в 12 отведениях^ Анализ ЭКГ дополнительно включал в себя определение критериев ГЛЖ по наличию вольтажных показателей (суммарная амплитуда зубцов Бу] и Ку5,е>=35 мВ) и сопутствующих изменений сегмента БТ-Т (ГЛЖ с явлениямиперенапряжения") .

Суточное ЭКГ-мониторирование проводилось с помощью аппаратного комплекса "Лента-МТ" в течение 20-24 часов на магнитную ленту кардиорегистратора "ЛГ-3" с последующей визуальной и автоматической расшифровкой на анализаторе "ЛС-1".Критерием наличия эпизодов транзиторной ишемии миокарда служили изменения в . виде горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента БТ-Т, отстоящей от точки J на 0,08с, амплитудой более 1 мВ от исходного уровня и продолжительностью равной или более 1 минуты.

Нагрузочные пробы выполнялись последовательно с интервалом в 1-2 дня через 1,5-2 часа после легкого завтрака или натощак. ЭКГ контроль осуществлялся визуально по экрану осциллоскопа в течение всего тестирования и 10-15 минут восстановительного периода. Записывали ЭКГ на полиграфе "М1пдодга:£-34",АД измеряли на правой плечевой артерии с помощью сфигмоманрметра по методу Ко-роткова.Диагностическая оценка результатов функциональных проб основывалась на общепринятых критериях (Аронов Д.М. и соавт -,

1995).Положительная проба - при появлении во время или после окончания теста изменений сегмента БТ-Т по ишемическому типу (депрессия на О,1 мВ горизонтального или косонисходяшего типа, длительностью более 0,08 с от точки '¿Г) .При наличии выраженных исходных изменений фазы реполяризации на ЭКГ положительным результатом считалась ишемическая депрессия -сегмента ЗТ-Т на 0,2 мВ от первоначального уровня,Отрицательная проба - наличие физиологических (достижение субмаксимального при ВЭМ или намеченного при ЧПЭС уровня ЧСС) или методических (введение расчетной дозы дипиридамола) причин окончания теста без ЭКГ признаков ишемии миокарда.Кроме этого,отдельно учитывались сомнительный (появление на фоне достижения намеченного уровня ЧСС или после введения всей расчетной дозы дипиридамола кратковременных за-грудинных болевых ощущений типа стенокардии без сопутствующих ишемических изменений на ЭКГ) и неопределенный (преждевременное прекращение ВЭМ из-за высокого уровня ДЦ >230/120 мм.рт.ст. или отказа пациента) результаты тестирования.

Велоэргометршэ выполняли йа аппарате.фирмы "З1етеп2-Е1ета" (ФРГ-Швеция) в положении пациента лежа на спине по ступенчато возрастающей непрерывной методике,начиная с 30 Вт,затем через каждые 3 минуты с увеличением на 30 Вт до появления критериев прекращения пробы:достижение субмаксимального уровня ЧСС(в со-' ответствии с полом и возрастом пациента) или появление общепринятых признаков неадекватной клинической реакции(Аронов Д.М. и соавт.,1995)

ЧПЭС проводили с помощью биполярного зонда-электрода ПЭДСП-2 и . наружного отечественного электрокардиостимулятора ЭКС-П-02 (г.Самара) .Электрод вводили трансназально с последующим контролем пищеводной ЭКГ по осциллоскопу.После регистрации ЭКГ в покое навязывали искусственный ритм(начиная со 100 имп/мин), под контролем ЭКГ частоту стимуляции увеличивали ступенеобразно через каждую минуту на 10-15 имп/мин до уровня 160 имп/мин или появления ишемических изменений на ЭКГ.При возникновении на фо-

не стимуляции АВ блокады II степени ЧПЭС повторяли через 5 мин после внутривенного введения 1 мл 0,1% раствора атропина сульфата. Пробу считали положительной при возникновении ишемической депрессии сегмента ST-T,по меньшей мере,в первом желудочковом комплексе после прекращения стимуляции(Козлов С.Г.,1986).

При дипиридамоловой пробе использовали препараты курантил и персантин (ампулы по 2 мл с 10 мг активного вещества) .Расчетную дозу дипиридамола (0,5 мг/кг) разводили физиологическим раствором до объема 20 мл и вводили внутривенно струйно со скоростью '4 мл/мин за 5 мин.Контроль за АД, ЭКГ и ее диагностическая оценка были аналогичными другим нагрузочным тестам.

Перфузионная сцинтиграфия миокарда с 201Т1 проводилась в отделе радионуклидных . исследований(руководитель - д.м.н.,профессор В.Б.Сергиенко) на оснащенной параллельным высокочувствительным коллиматором гамма-камере "GaBHnatome^" фирмы "CGR" (Франция) с регистрацией изображения на компьютере IMAC" ("CGR", Франция).Стандартный протокол первичного исследования в покое включал в себя три последовательных этапа.Первый-двухкратная запись активности расположенного в 20-25 см от поверхности датчика гамма-камеры шприца (до и после введения пациенту изотопа) в режиме увеличения в матрицу 64x64x16 бит компьютера в течение 30 секунд (разница в счете между двумя изображениями шприца оценивалась как 100%-введенной активности) -Второй - в положении пациента лежа на спине (спустя 5-10 минут после внутривенного введения 2,0 мл раствора хлорида 201Г1, содержащего 2мг вещества активностью 55-74 мБк (1,5-2,5 мКи),запись исходной сцинтиграммы покоя в матрицу 64x64x8 бит до набора 350000 имп на все изображение в каждой из трех последовательных стандартных проекций (передняя прямая, левая передняя косая 45°, левая боковая 90°) .

j Третий .- запись., отложенной сцинтиграммы через 3-4 часа после-4V " г

введения изотопа. Через 7 дней после первого исследования (в

контрольном периоде) и после окончания курса лечения (у получавших гипотензивные препараты больных) выполнялась нагрузоч-

ная ПСМ с г01Т1 на фоне ДИП.Раствор хлорида 201Т1 вводился пациенту непосредственно после окончания введения дипиридамола. Запись сцинтиграмм осуществлялась по описанному ранее протоколу с получением исходных и отложенных изображений.

Сцинтиграммы обрабатывались качественно (визуально) и количественно с помощью математической программы "RADI"(Королев С.В.и соавт.,1983).По результатам двух исследований оценивались индексы общего (ИОЗТ) и удельного захвата 201Т1 (ИУЗТ) миокардом ЛЖ, которые характеризовали,соответственно,состояние общей и удельной (на 100 грамм ММ) миокардиальной перфузии (в. покое и на фоне ДИП),а по величине прироста ИОЗТ(ПрИОЗТ) судили о состоянии общего перфузионного резерва.Локальные нарушения адекватности кровоснабжения миокарда ЛЖ диагносцировались по наличию дефектов перфузии,т.е.участков миокарда с пониженным распределением изотопа(на исходной нагрузочной сцинтиграмме),которые отсутствовали или были меньшими по площади на исходной сцинтиграмме покоя (т.н.преходящий тип) или исчезали (полностью или частично)-на сцинтаираммах,полученных через-4 часа-после исходного исследования на фбне нагрузки(т.н.перераспределительный тип).Количественно дефект перфузии оценивался по величине суммарной площади,включающей те сцинтиграфические сегменты,на которые он распространялся (в % от 24 анализируемых сегментов).

Основные параметры центральной гемодинамики оценивали по данным тетраполярной грудной реографии(ТГР),выполняемой на аппарате РПГ2-02 по методу Кубичека в модификации Ю.Т.Пушкаря и соавт.(1976) лежа,so время активной ортопробы(АОП) и ручной изометрической нагрузке(РИН),равной 25% от максимальной.Параллельно с записью ТГР на правой плечевой артерии измерялось АД с помощью аппарата "Плавающий ноль" фирмы "РуМаН" (США).

Эхокардиография у. всех больных выполнялась в присутствии лечащего врача специалистами отдела новых, методов исследования (руководитель-д.м.н., профессор О.Ю.Атьков) в М-и В-режимах с помощью ультразвукового аппарата "Sonos-500" фирмы "Hewlett-

Packard"(США).Определение величины массы миокарда ЛЖ (в виде индекса ММ, г/м2) осуществлялось-по методике,использующей формулу Teichholz L-Е.и соавт.(1976).Маркером наличия ГЛЖ служило увеличение индекса ММ более 80 г/м2.Степень выраженности ГЛЖ расценивалась как умеренная- при индексе ММ от 80 до 100 г/м: и выраженная - при индексе ММ более 100 г/м2.

Систолическая и диастолическая функция ЛЖ изучалась с помощью радионуклидной равновестной вентрикулографии с 99т-Тс-пертехнатом(в покое)(совместно с к.м.н.Глотовым М.Н.).Заключение о нарушении диастоличёской функции ЛЖ давалось' на основе индивидуальной комплексной оценки всех изучаемых показателей с учетом их нормативных значений,полученных при исследовании лиц контрольной группы (Глотов М.Н.,1995).

Протокол лечения и,контроля за его эффективностью:на следующий после окончания контрольных исследований день части отобранным в случайном порядке больным назначалась гипотензивная терапия верапамилом (в виде ретардированной формы препарата "изоптин SR",таблетки по 240 мг,фирма"KNOLL",ФРГ) или каптопри-ломС'капотен", таблетки по 25 мг;фирма "SQUIBB",Великобритания). Критерием достаточности гипотензивного эффекта на фоне приема лекарств считалась нормализация АД или его снижение(при первоначально высоких цифрах),по-крайней мере,на _10-15 мм.рт.ст. от исходного уровня(для диастолического АД).

Изоптин-ретард назначался в начальной дозе 240 мг/сут,в 2 приема,с интервалом в 12 часов.При недостаточной редукции АД через 3 дня дозу увеличивали на 120 мг/сут(обычно до достижения 480-600 мг/сут),а затем в случае недостаточной эффективности монотерапии добавляли диуретик хлорталидон (50 мг утром через 1-2 дня) .Лечение каптоприлом начинали с дозы 25 мг/сут и при необходимости через каждые -3 дня увеличивали ее на 25 мг,но не более 100 мг/сут,после чего,при необходимости, также добавляли хлорталидон.После выписки из стационара терапию продолжали на фоне амбулаторного наблюдения пациентов (с ежемесячным контро-

лем самочувствия,АД,ТГР и ЭКГ) около 6-8 месяцев.По окончанию намеченного срока лечения в условиях стационара повторно выполнялись основные контрольные исследования.Критерием положительного влияния терапии на перфузию миокарда было' уменьшение дефекта перфузии не менее чем 10% от его исходной суммарной плошали) .

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакетов прикладных программ "SC5","Statgraph" и "GPIS".fln* определения достоверности различий параметрических показателей применяли t-критерий Стьюдента(парный и непарный),а непараметрических - критерии Фишера,Манн-Уитни и Вилкоксона(аналогично парному и непарному t-критерию) .'Степень связи между показателями оценивали с помощью критерия Пирсона (х2)-Данные представлены в виде М+м,различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 1.КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ.

В основную группу вошло 54 человека с ГБ II стадии обоего пола (48% мужчин и 52% женщин) в возрасте от 32 до- 56 лет (в среднем 44,5+1,1 года)-По течению у абсолютного большинства больных(83%) заболевание носило стабильный характер,а по продолжительности превышало 5 лет (в среднем 10,5+0,7 года).Мягкая форма АГ отмечалась в 32%,умеренная - в 35% и тяжелая в 33% случаев.Средние величины АЦ составили 171,1+3,7/108,4+1,7 мм. рг.ст,а ЧСС-59,2+1,6 уд/мин.На исходной ЭКГ у всех пациентов был синусовый ритм,нестойкая редкая монотопная суправентрику-лярная и/или желудочковая экстрасистолия фиксировалась у 6 пациентов. Замедление внутрижелудочковой проводимости по правой ножке пучка Гиса отмечалось у 4 больных, а ЭКГ признаки ГЛЖ в 39% случаев (у трети из них с нарушением фазы реполяризации).

ЭхоКГ признаки ГЛЖ определялись■у 63% пациентов,а средний уровень общей фракции выброса(ФВ) составил 71,5+0,9%.

По данным функциональных нагрузочных проб ЭКГ признаки

БИМ отмечались у 26% больных,преимущественно при проведении ЧПЭС.У большинства же пациентов нагрузочные тесты были отрицательными (43%) или сомнительными(31%)-Шести больным с выраженной ГЛЖ и ишемической реакцией на все три пробы была выполнена коронароангиография и исключен значимый коронарный атеросклероз.При ХМ эпизоды БИМ фиксировались у 33(61%) больных,сочетаясь в 27% случаев с отрицательными,а в 30% с сомнительными результатами функциональных нагрузочных исследований. 2.СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ДАННЫХ СЦИНТИГРАФИИ С 201Т1 В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЕЛИЧИНЫ МАССЫ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА.

Оценка исходных данных ПСМ с 201Т1 у больных ГБ II стадии проводилась в группах,достоверно различающимся между собой по уровню ММ(группа 1-без ГЛЖ;группа 2-е умеренной ГЛЖ и индексом ММ=80-100 г/м2 и группа 3-е выраженной ГЛЖ и индексом ММ более 100 г/м2) .По основным клиническим показателям группы не отличались между собой по ЧСС, сердечному индексу (СИ) и ФВ,а с нарастанием степени выраженности ГЛЖ увеличивались продолжительность заболевание, уровень АД и величина ОПСС (таблица 1)..

Таблица 1.Сравнительная клиническая характеристика больных ГБ II стадии в зависимости от величины массы миокарда (М+т).

Группа 1 Р1"2 р1-» Группа 2 Р2"3 Группа 3

Показатель Нет ГЛЖ ГЛЖ I ГЛЖ II

(п=20) (п-1Э) (п=15)

Возрастает 41,1+1,4 НД <0,01 45,5+1,9 НД 47,6+1,9

Длительность 7,3+0,5 <0,05 <0,001 10,3+1,2 <0,01 15,1+1,2

болезни,лет

ЧСС,уд/мин 70,5+2,5 ВД ВД 67,9+1,9 НД 69,3+4,1

СДД,мм.рт.ст 152,5+4,4 <0,001 <0,001 171,4+3,0 <0,01 195,5+7,7

ДДД.мм.рт.ст 101,3+2,6 <0,05 <0,001 108/4+1,7 <0,01 117,7+2,9

СИ, л/мин/м2 2,9+072 ВД НД .2,82+0,2 НД 3,12+0,2

ОПСС,у.е. 1714+78,1 <0,01 <0,001 2140+88,4 <0,05 2397+93,7

Индекс ММ 73,9+1,1 4 <0,001 <0,001 89,9+1,6 <0,001 117,3+3,4

г/м2

ФВ,» 69,8+1,5 НД НД 72,5+1,5 НД 72,6+1,9

_ ДОСТОверИОСТЬ различий показателей между группами

По результатам нагрузочных проб только* у одного больного без ГЛЖ и у двух с умеренной ГЛЖ при ЧПЭС выявлялась быстропро-ходящая ишемическая депрессия сегмента БТ-Т на последней ступени стимуляции (при пороговой ЧСС 160 в 1 минуту).Эпизоды БИМ при ХМ

фиксировались почти в равном проценте случаев среди больных первой и второй грушш(соответственно,в 40% и -53%) .Среди больных с выраженной степенью ГЛЖ ЭКГ признаки ишемии миокарда при ВЭМ и/или ЧПЭС отмечались у 11 человек (73%),при ДИП - у 7 ¡47%),по данным всех трех тестов - у б (404) больных.Использование ХМ позволило выявить эпизоды БИМ у всех больных этой группы,причем в 27% случаев признаки ишемии отмечались только с помощью ХМ.

При визуальном анализе исходные сиинтиграммы у многих больных характеризовались диффузной неравномерностью миокарди-ального распределения таллия и часто имели "мозаичный" .вид.При коронарной вазодилатации на фоне ДИП в большинстве случаев отмечались сдвиги как в сторону ослабления, так и усиления относительной активности 201Т1 в различных участках миокарда, что способствовало сохранению картины общей неравномерности распределения изотопа.

По данным количественного анализа выраженная степень ГЛЖ характеризовалась наибольшими значениями ИОЗТ,определяемого как в покое, так и на фоне, ДИП12,.9+0,2% и 4, 0+0, 3%, соответственно), что было достоверно выше,чем в группах с нормальной (1,6+0,1% и 2,6+0,2%;р1"3<0,001) и умеренно увеличенной ММ (1,7+0,1% и 2,3+0, 2%;р2~3<0, 001) .В тоже время,у лиц с ГЛЖ величина ПрИОЗТ на фоне ДИП была значимо меньше(38,1+4,1% при ГЛЖ I и 34,5+2,9% при ГЛЖ II), чем у пациентов без ГЛЖ (58,9+4, 8%;р1"2г1"3<0, 001) .

По мере увеличения ММ отмечалась тенденция к возрастанию частоты появления дефектов перфузии миокарда с 65% у пациентов без ГЛЖ до 85% при умеренной и 100% при выраженной степени ГЛЖ. Б сравнительном аспекте диагностические результаты нагрузочной сцинтиграфии с 201Т1 и ЭКГ методик были сопоставимы только у пациентов с выраженной ГЛЖ, а у лиц с нормальной и умеренно увеличенной ММ ЭКГ признаки ЕИШчаще при ХМ) отмечались почти- в 1,5 раза реже(соответственно^ 40% и 53% случаев),чеы при ПСМ (соответственно,в 65% и 85%),хотя эти различая были статистически недостоверными (р=0,3).

При корреляционном анализе дефекты перфузии миокарда были наиболее тесно связаны с уровнем ПрИОЗТ,т.е.общим перфузионным резервом (г=-0,7;р<0,001) и величиной ДАД (г=0,б;р<0,001).Менее выраженная обратная зависимость отмечалась между ДПМ,величиной ММ (г=-0,3;р<0,05) и удельной перфузией миокарда на фоне применения дипиридамола(ИУЗТд) (г=-0,3;р<0,05).

3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ДАННЫХ СЦИНТИГРАФИИ С 201Т1 В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОСТОЯНИЯ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА.

Для уточнения взаимосвязи между состоянием перфузии миокар-.да.ЛЖ и его функциональной недостаточностью в виде диастоличес-кой дисфункции основные показатели сцинтиграфии с г°1Т1 сопоставлялись в двух равнозначных по возрасту группах пациентов ГБ, выделенных на основе результатов комплексной оценки параметров диастолической функции Ж по данным радионуклидной равновестной вентрикулогра<Ьии.В первую группу с нормальной диастолической функцией ЛЖ в покое вошло 8 пациентов,,во вторую с явлениями диастолической дисфункции ЛЖ - 37 больных ГБ II стадии.По клиническим -данным лица' с ДЦЛЖ характеризовались более длительным течением заболевания и имели достоверно более высокие цифры САД,ДАД,ОПСС и индекса ММ.ЭхоКГ признаки ГЛЖ определялись у "большинства (76%) больных с ДДЛЖ и только у четверти (25%) с ее нормальными значениями.

При сравнительной оценке показателей миокардиальной перфузии для больных с нарушенной диастолической функцией ЛЖ были характерны более высокие цифры ИОЗТ в покое (2,1+0,1% против 1,6+ О,1%;р<0,05),связанные,по всей видимости,с большей в этой группе средней величиной ММ,так как,отсутствовала межгрупповая разница по индексу удельного миокардиального захвата изотопа(1,1+ 0,1%/100г ММ) для обеих групп.На фоне ДИП исчезновение межгрупповой разницы по уровню общего • миокардиального поглощения изотопа (2,9+0,3% против 2,8+0,2%) сопровождалось более выраженным увеличением захвата г01Т1 единицей ММ у больных с нормальной диастолической функцией ЛЖ(2,0+0,2%/100г против 1,5+0,1%/100г при

ДДЛЖ;р<0,05] и значимо более высоким приростом ИОЗТ,т.е.величиной перфузионного резерва ("77,1+3,9% против 34,8+1,7%; р<0,001).

Дефекты перфузии миокарда при нагрузочной сцинтиграфии не фиксировались у больных ГБ-с нормальной диастолической функцией ЛЖ и отмечались у всех пациентов с ее нарушением, сочетаясь в 78% случаев с ЭКГ признаками БИМ(в основном при ХМ) 4.РЕЗУЛЬТАТЫ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ВЕРАПАМИЛОМ (ИЗОПТИН-РЕТАРД).

Влияние курсовой гипотензивной терапии ретардной формой верапамила оценивалось у 22 больных ГБ XI стадии.Продолжительность лечения в среднем составила 33,3+1,7 недели,а суточная до за препарате в конце наблюдения - 470+24,1 мг/сут(диапазон колебаний от 240 до 720 мг/сут).Только у одного больного с исходно высоким уровнем ДАД(более 120 мм. рт. ст.), выраженной ГЛЖ и непереносимостью других гипо.тензивных средств максимальная доза верапамила доходила до 720 мг/сут,что не сопровождалось какими-либо негативными клиническими симптомами и позволяло длительно поддерживать индивидуально-адекватный уровень АД.Диуретик добавлялся к лечению только у 3 больных с высоким исходным уровнем ДЙД(110-120 ым.рт.ст.).

На фоне достигнутого достоверного и устойчивого снижения АД (в. покоя и на фоне ортостатической и изометрической проб) терапия верапамилом способствовала значимому уменьшению ММ (с 165,4+6,9 до 149,7+6,4 г;р<0,001) .Этот эффект был более выражен у больных,имевших исходно признаки ГЛЖ (п=15)(с 176,3+8,5 до 157,9+8,1 г;р<0,001»уменьшение в среднем на 10,3+1,6%),чем среди пациентов без ГЛЖ(п=7)(с 142,1+5,6г до 132,3+5,7г;р<0,01; уменыпение величины ММ в среднем на 6,9+1,81).

, . По'данным ЭКГ в.динамике .отмечалось статистически достоверное урежение ЧСС (с 67,4+2,5 до 57,8+1,2 уд/мин;р<0,001) и удлинение интервала PQ(c 0,16+0,01 до 0,19+0,01сек,- р<0,001).

Периоды БИМ при ХМ, фиксируемые исходно у 12(55%) человек,после курса терапии исчезли у 7 и достоверно уменьшились у 2 пациентов, т. е. антиишемическая эффективность(по данным ХМ) гипотензивного лечения верапамилом составила 75%.

По результатам повторной сцинтиграфии с 201Т1 отмечалось достоверное увеличение общего уровня перфузии миокарда (с 2,6+ 0,2% до 2,8+0,2%;р<0,05;прирост ИОЗТд=8,7+3,1%),которое происходило за счет значимой динамики ИОЗТд только у пациентов без ГЛЖ (с 2,7+0,4% до 3,1+0, 4%;р<0, 01),хотя удельная перфузия миокарда (ИУЗТд)возрастала,как в подгруппе без ГЛЖ (с 2,0+0,2%/100г до 2,3+ 0,2%/100г;р<0,01;прирост - 24,6+7,3%),так и у больных ГБ с ГЛЖ (с 1,4+0,1%/100г до 1,6+0,1%/100г;р<0,05;прирост 18,6+4,9%).

Суммарная площадь дефектов перфузии миокарда,выявляемых исходно у всех больных ГБ,после курса терапии верапамилом достоверно уменьшилась,как в подгруппе пациентов с увеличенным, так и с нормальным уровнем массы миокарда(в среднем на 36%) (рисунок 1).

« 25

20 -

й- 15-

с с

10

□ Исходно

5

о

Рис.1. Влияние гипотензивной терапии верапамилом на площадь дефектов перфузии миокарда(I от 24 сегментов) у больных ГБ в зависимости от наличия гипертрофии левого желудочка.

Ни у одного из пациентов по окончанию курса терапии вера-памилом не наблюдалось полного исчезновения или,наоборот,увеличения исходных локальных зон гипоперфузии миокарда. 5,РЕЗУЛЬТАТЫ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ КАПТОПРИЛОМ.

Влияние длительной гипотензивной терапии каптоприлом было оценено у 15 пациентов ГБ.Продолжительность лечения в среднем составила 28,6+1,1 недели,а-доза препарата в конце наблюдения -81,7+2,8 мг/сут (диапазон колебаний от 75 до 100 мг/сут).Т.к. диуретик добавлялся в большинстве случаев(80 %),данный курс лечения рассматривался как комбинированный (т.е.каптоприл + хлор-, талидон) ..

На фоне достигнутого с помощью такой терапии достоверного и устойчивого(при оценке в разных условиях) снижения уровня АД выявлялось значимое уменьшение ММ (с 160,7+7,9 до 144,2+7,5г; р<0,001),составившее в среднем 10,1+1,4%. Степень регрессии ММ была более выраженной у больных с ГЛЖ (п=9),по сравнению с пациентами без ГЛЖ(п=б) (соответственно,на 13,2+1,4% и 5,5+1,3%;. р<0,001).

Эпизоды БИМ при суточном ЭКГ мониторировакии до лечения фиксировались у 9 (3 без ГЛЖ и 6 с ГЛЖ) человек.После лечения положительная динамика по данным ХМ была отмечена в 66% случаев (у одного из трех пациентов без ГЛЖ(33%) и у 5 из 6 пациентов с ГЛЖ(83%).

Гипотензивная терапия каптоприлом с хлорталидоном не вызвала изменений общего постдипиридамолового уровня перфузии миокарда (ИОЗТд = 2,8+0,3% исходно и 2,7+0,3% после окончания лечения), хотя способствовала увеличению удельной перфузии миокарда (ИУЗТд= 1,7+0,1 %/1.0Ог до и 1,9+0,1%/100г после;р<0, 05) .Позитивная динамика уровня ИУЗТд отмечалась только в группе пациентов .с ГЛЖ (с 1,7+0,2%/100г до 2,0+0,3%/100г;р<0, 05) ,в то время,как у лиц без ГЛЖ,этот показатель достоверно не изменялся(1,6+ 0,2%/100г до и 1,7+0,2%/100г в конце курса лечения).

Плошадь дефектов перфузии миокарда,определяемых исходно у всех пациентов,на фоне терапии каптоприлом с хлорталидоном также достоверно уменьшилась только у лип с ГЛЖ (на 42%),а у Сольных без ГЛЖ средние величины суммарной площади зон гипоперфузии значимо не изменились (регресс ДШ около 11%), хотя и увеличения распространенности дефектов перфузии по окончанию лечения не Сыло ни в одном случае (рисунок 2) .'

(п=б) (п=15)

Рис.2. Влияние гипотензивной терапии каптоприлом с хлорталидоном на площадь дефектов перфузии миокарда(% от 24 сегментов) у больных ГБ в зависимости от наличия гипертрофии левого желудочка.

6.СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ГИПОТЕНЗИВНОЙ'ТЕРАПИИ ВЕРАПАМИ-ЛОМ И КАПТОПРИЛОМ НА СОСТОЯНИЕ ПЕРФУЗИИ МИОКАРДА ЛЕВОЙ) ЖЕЛУДОЧКА.

Между группами больных ГБ,прошедших курс лечения верапа-миломСВ") и каптоприлом с хлорталидоном("К+ХТ") исходно не было достоверных различий по основным клиническим и сцинтиграфи-ческим показателям,что позволило сопоставить эффективность двух вариантов гипотензивной терапии между собой.

Как показано на рисунке 3,терапия обоими препаратами вызывала сопоставимое снижение АД и уменьшение ММ.Однако гипотензивная эффективность верапамила при монотерапии была

достоверно выше,чем у каптоприла (в 80% и 14% случаев,соответственно; р<0,05).Также в отличии от каптоприла верапамил

Динамика клинических показателей

р <0,01

ДАД ЧСС ММ Интервал РС!

□ В(п=22) ВК + ХТ(гр15)

%

30 20 10 0 -10 ■20 -30 -40

Динамика сцингиграфических показателей

А' I

р <0,05

р<0,01

ИОЗТд

ИУЗТд

дпм

Рис.3. Сравнительная оценка динамики основных клинических и сцингиграфических показателей у больных ГБ на фоне терапии верапаыилом{ В ) и каптоприлом с хлорталидоном (К+ХТ).

вызывал достоверное урежение ЧСС и умеренное замедление АВ проводимости.

По данным повторной нагрузочной сцинтиграфии на фоне приема верапамила было отмечено значимое улучшение состояния общей и удельной перфузии миокарда(прирост ИОЗТд и ИУЗТд,соответственно,на 9% и 21%),в то время,как каптоприл практически не

изменял уровень ИОЗТд и только на 9% повышал величину его удельной аккумуляции(ИУЗТд).

При сравнительном анализе динамики суммарной площади исходных ДПМ определенные различия в антиишемической эффективности препаратов были отмечены в подгруппах пациентов, выделенных в зависимости от наличия признаков ГЛЖ.

Как видно из данных,приведенных на рисунке 4,положительное

ДАД ММ ИОЗТд ИУЗТд ДПМ

Пациенты без гипертрофии левого желудочка

р <0,05

□В(п=7) ■ К + ХГ(п=6)

ДАД ММ ИОЗТд ИУЗТд ДПМ

Рис.4. Сравнительная оценка особенностей влияния курсовой гипотензивной терапии верапамшюм ( В ) и каптоприлом с хлорталидоном (К+ХТ) на некоторые -клинические и сцинтиграфические показатели у больных ГБ в зависимости от наличия ГЛЖ.

влияние препаратов на перфузию миокарда у пациентов с исходной ГЛЖ происходило при сопоставимом уменьшении ДАД,ММ,площади ДПМ

и увеличении только показателя удельной перфузии миокарда

(ИУЗТд) без изменения ее максимальных значений(ИОЗТд).В тоже время, верапамил,в отличие от каптоприла,достоверно уменьшал площадь дефектов перфузии и увеличивал уровень ИОЗТд у больных ГБ без исходной ГЛЖ,что могло свидетельствовать•о прямом увеличении максимальной перфузии миокарда на фоне приема этого препарата .

ВЫВОДЫ

1.В груше больных'ГБ II стадии с различным уровнем массы миокарда ЛЖ признаки безболевой ишемии миокарда реже всего определялись по данным комплекса -!ВЭМ,ЧПЭС, ДИЛ) функциональных нагрузочных проб с ЭКГ контролем (26%),более часто при суточном хол-теровском ЭКГ-мониторировании(61%) и в абсолютном большинстве случаев при перфузионной сцинтиграфии с 201Т1 на фоне пробы с дипиридамолом " (82 %).

2.Информативность использованных методов диагностики БИМ у больных ГБ в определенной мере зависит от исходной величины массы миокарда: при нормальных (индекс ММ менее вОг/м2) и умеренно увеличенных ее значениях(индекс ММ=80-100 г/м2) положительный результат* сцинтиграфии "с г01Т1 на фоне пробы с дипиридамолом отмечается в 1,5 раза чаще,чем при ЭКГ исследованиях (преимущественно при ХМ) (соответственно,в 65% и 85% против 40% и 53% случаев),и только при выраженном увеличении массы миокарда (индекс ММ более 100 г/м2) диагностические результаты этих методов сопоставимы между собой (наличие БИМ в 100% случаев).

3.Дефекты перфузии миокарда у больных ГБ II стадии всегда сочетаются с наличием диастоличесхой дисфункции ЛЖ на фоне достоверного (двухкратного) снижения общего резерва миокардиальной перфузии(в отличие от лиц без нарушений диастолической функции).

4.Гипотензивная эффективность верапамила (в среднесуточной дозе 480 мг) при 'монотерапии выше,чем у каптоприла (80% против 14%; р<0,05),при использовании которого (в среднесуточной дозе 75-100

мг) обеспечение стойкого снижения повышенного АД в абсолютном большинстве случаев требует дополнительного использования диуретика .

5.У абсолютного большинства больных ГБ IX стадии с наличием ВИМ на фоне ГЛЖ длительная (7-8 месяцев)адекватная гипотензивная терапия верапамилом и каптоприлом с хлорталидоном, способствует значимому и сопоставимому уменьшению площади исходных дефектов перфузии (соответственно,на 35% и 42%),сочетаясь с достоверным уменьшением массы миокарда(соответственно,на 10,3+

1, 6% и 13,2+1,4%) .

6.У больных ГБ с признаками БИМ и отсутствием ГЛЖ только гипотензивная - терапия верапамилом,в отличие от каптоприла,способствует достоверному уменьшению площади дефектов перфузии, (на 37% против 11%,соответственно;р<0,05),что ассоциируется с прямым увеличением общей постдипиридамоловой миокардиаЛьной перфузии (на 16%) при лечении верапамилом и отсутствием подобного эффекта у каптоприла (-1%;р<0,05). -

• ~ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.' - ' "

1.Использование в широкой медицинской практике холтеровского ЭКГ-мониторирования является достаточно информативным методом ■ выявления БИМ. у больных ГБ II стадии,даже при отрицательном диагностическом результате функциональных нагрузочных проб с ЭКГ контролем.

2.Безболевая ишемия миокарда у больных ГБ II стадии всегда сочетается с нарушением диастолической функции ЛЖ, что следует учитывать при выборе препаратов для гипотензивной терапии.

3.Для достижения устойчивого гипотензивного эффекта в монотерапии более предпочтительно использование верапамила,тогда как, лечение каптоприлом у большинства больных ГБ II стадии требует дополнительного назначения диуретика. ""

4.Гипотензивная терапия верапамилом оказывает более выраженное, по сравнению с каптоприлом, улучшение общей и локальной перфузии миокарда, особенно у больных ГБ II стадии с нормальной ве-

личиной массы миокарда левого желудочка.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1.Диастолическая функция левого желудочка у больных гипертонической болезнью и влияние на нее иэоптина-ретард.Соавторы:Н.А. Мазур^М.Н.Глотов, А.Г.Малов.//Клиническая фармакология и терапия.-1993.-N4.-С. 36-38.

2.Оценка влияния изоптина-ретард на центральную гемодинамику и показатели диастолической функции левого желудочка у больных гипертонической болезнью. Соавторы: H.A.Мазур, М.Н.Глотов,А.Г.'Малов. //Терапевтический архив.-1993- N9.-С.29-31.

3.Оценка влияния длительного лечения изоптином-ретард на диас-толическую функцию и перфузию миокарда левого желудочка при гипертонической болезни.Соавторы:В.А.Шестаков,М.Н.Глотов, Н.В.Шестакова./В сб."Проблемы клинической кардиологии"(материалы научно-практической конференции,посвященной 80-летию ЦКБ N4 им. Н.А.Семашко МПС России) .-М._, 1994.-Труды,том 2.-С.109-112.

4.Evaluation of influence of long-term Isoptin SR treatment on diastolic function and total perfusion reserve of myocardium of left ventricle in patients with essential hypertension. Соавторы : H. A. Мазур ,М.Н.Глотов, В.Б.Сергиенко,А.Г. Малов, JI.E.CaM0öfleHK0.//J.Hypertens.-1994.-V0l.l2rSuppl.3. (abstr. )

5.Evaluation of perfusion reserve and diastolic function in patients having essential hypertension with and without ventricular hypertrophy.Соавторы: H. А.Маэур,M.H.Глотов, В.Б.Сергиенко, А.Г.Малов,Л.Е.Самойленко.//СГ. Hypertens.-1994.-Vol.l2,Suppl.3. • (abstr.).