Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Туберкулостатическая активность электромагнитного излучения в эксперименте и клинике при современной химиотерапии туберкулеза
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.26
Автореферат диссертации по медицине на тему Туберкулостатическая активность электромагнитного излучения в эксперименте и клинике при современной химиотерапии туберкулеза
На правах рукописи
ХОХЛОВА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА
ТУБЕРКУЛОСТАТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И КЛИНИКЕ ПРИ СОВРЕМЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА
14.00.26 - фтизиатрия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2005
На правах рукописи
>
ХОХЛОВА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА
ТУБЕРКУЛОСТАТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И КЛИНИКЕ ПРИ СОВРЕМЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА
14.00.26 - фтизиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2005
Работа выполнена в Свердловском областном государственном учреждении здравоохранения «Противотуберкулезный диспансер», г. Екатеринбург.
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук Мордовской Георгий Георгиевич
Научный консультант:
Доктор медицинских наук, профессор Чугаев Юрий Петрович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Браженко Николай Андреевич Доктор медицинских наук, Вишневский Борис Израилевич
Ведущая организация: Центральный научно-исследовательский
институт туберкулеза РАМН
Защита диссертации состоится № 2005 года в _
часов на заседании диссертационного Совета Д 208.092.01 при Федеральном Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-иследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191036, Санкт-Петербур!, Литовский проспект, д.2/4, тел.279-25-84).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального Государственного учреждения «Санкт-Петербургский научно-иследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191036, Санкт-Петербург, Литовский проспект, д.2/4, тел.279-25-84).
Автореферат разослан » Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
ОЗ 2005 г.
Т.И. Виноградова
—I
Актуальность проблемы
Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации характеризуется отрицательной динамикой показателей заболеваемости и смертности (Шилова М.В., 2001; Перельман М.И., 2002; Левашев Ю.Н., 2003). Отмечается увеличение удельного веса остро прогрессирующего туберкулеза легких (Хоменко А.Г., 1997). Значительно увеличилось число больных с казеозной пневмонией и фиброзно-кавернозным туберкулезом, развивающихся на фоне иммунодепрессивных состояний различного генеза (Мишин В.Ю., 1999; Чуканов В.И., 2000; Л.А. Иванова и др., 2001).
При этом неуклонно нарастает частота первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ с преобладанием поли- и мультирезистентности в ее структуре (Рудой Н.М., 1993; Репин Ю.М. и др., 2001; Вишневский Б.И., 2003; Goble М et al, 1993; Kochi А., 1994; Reichman L.B., 1997), что является одной из основных причин неэффективности химиотерапии туберкулеза.
В современных схемах химиотерапии туберкулеза предлагается одновременное и длительное применение 4, 5 и даже 6 противотуберкулезных препаратов (Мишин В.Ю. и др., 2001; Iseman М., 1993; Laserson К. et al., 1998), что нередко приводит к тяжелым побочным реакциям и нарушениям функций иммунной системы больного (Иванова Л.А., 1995; Чуканов В.И и др, 2000; Павлова М.В, 2000: Елькин А.В. 2000; Литвинов В.И, 2000; Румянцева Е.И., Мишин В.Ю., 2000).
Сложившаяся ситуация вынуждает искать новые подходы к лечению туберкулеза. Не принижая значения рациональной химиотерапии в XXI веке, необходимо разрабатывать принципиально новые методы лечения этого заболевания (Чучалин А.Г., 2000). Наиболее приемлемым подходом к решению проблемы представляется поиск методов, повышающих общую и специфическую резистентность макроорганизма с одновременным снижением жизнеспособности инфекционного агента (Северин Е.С., 2000). Одним из таких методов является использование физических факторов в комплексном лечении туберкулеза, которое позволяет с учетом клинической формы, фазы процес-
са, индивидуальных особенностей течения заболевания уменьшить лекарственную нагрузку на организм больного и улучшить переносимость химиотерапии (Ломаченков В.Д. и др., 2000).
Цель работы: изучение возможности применения электромагнитного излучения низкой интенсивности в комплексной терапии туберкулеза на основе исследования его туберкулостатической активности в экспериментальных и клинических условиях. Задачи исследования.
1. Изучить влияние электромагнитного излучения на ростовые свойства различных видов микобактерий.
2. Разработать метод определения туберкулостатической активности электромагнитного излучения низкой степени интенсивности в сочетании с противотуберкулезными препаратами.
3. Определить сочетанное воздействие на МБТ электромагнитного излучения и основных противотуберкулезных препаратов в опытах in vitro и in vivo.
4. Определить возможность использования электромагнитного излучения в комплексной терапии туберкулеза легких
Научная новизна. Впервые изучено влияние электромагнитного излучения низкой степени интенсивности (инфракрасной части оптического диапазона) на ростовые свойства различных видов микобактерий. В экспериментальных условиях выявлена туберкулостатическая активность электромагнитного излучения с длиной волны 0,8-30 мкм в сочетании с противотуберкулезными препаратами и обоснована возможность применения его в клинике. Разработана методика применения электромагнитного излучения низкой степени интенсивности в комплексном лечении туберкулеза
Практическая значимость. Выявленная в экспериментальных исследованиях туберкулостатическая активность электромагнитного излучения низкой степени интенсивности (инфракрасной части оптического диапазона) позволила обоснованно использовать его в комплексной терапии больных
туберкулезом легких. Предложенная методика по применению этого вида излучения в сочетании с современными режимами химиотерапии статистически значимо сокращает сроки бактериовыделения и тем самым повышает эффективность лечения.
Разработана методика определения бактериостатической активности крови, позволяющая контролировать комплексное применение противо1у-беркулезных препаратов в сочетании с электромагнитным излучением низкой степени интенсивности в процессе проведения комбинированной терапии туберкулеза легких.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Электромагнитное излучение низкой интенсивности оказывает ту-беркулостатическое действие на вирулентные микобактерии туберкулеза при культивировании их на питательных средах.
2. Определен синергизм туберкулостатического действия противотуберкулезных препаратов и электромагнитного излучения низкой степени интенсивности на микобактерии туберкулеза в опытах in vitro и у экспериментальных животных.
3. При комплексной терапии больных туберкулезом легких применение электромагнитного излучения сокращает сроки бактериовыделения и тем самым повышает эффективность химиотерапии.
4. Разработан метод, позволяющий определить туберкулостатическую активность электромагнитного излучения в сочетании с противотуберкулеч-ными препаратами в комплексном лечении туберкулеза.
Реализация работы. Предложенная инструкция по применению электромагнитного излучения низкой степени интенсивности используется в противотуберкулезных учреждениях в комплексной терапии больных туберкулезом. Разработанная методика определения туберкулостатической активности внедрена в работу лабораторий противотуберкулезных учреждений Свердловской области, подана заявка на выдачу патента Российской Федерации на
изобретение «Способ определения воздействия магнитного поля на микроорганизмы», регистрационный номер 2004128070.
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на- IV (XIV) съезде научно-медицинской ассоциации фтизиатров (Йошкар-Ола, 1999); региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы туберкулеза на современном этапе» (Челябинск, 2000); VII Российском съезде фтизиатров - секционное заседание № 7 «Микробиологическая диагностика туберкулеза (Москва, 2003); конференции ОГУЗ СО НПО «Фтизиопульмонология» (Екатеринбург, 2003).
Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликованы три работы, оформлена одна заявка на изобретение.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит т введения, обзора литературы, собственных исследований в трех главах, заключения, выводов, списка литературы Библиографический указатель включает 175 источников, из них отечественные - 121, иностранные - 55. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 6 рисунками
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
В качестве источника электромагнитных излучений в инфракрасной части оптического диапазона низкой интенсивности с длиной волны 0.8-30 мкм, (далее по тексту ЭМИ), применялись аппараты медицинского назначения серии «Биофон» Мощность непрерывного режима излучения не более 10~23 Вт/Гц*м2. Действие такого излучения основывается на изменении электростатического потенциала клеточных оболочек микроорганизмов На этот аппарат имеются: положительное решение Федерального института промышленной собственности на выдачу патента, сертификат соответствия №3018981, аппарат рекомендован к применению Комитетом по новой медицинской технике МЗ России (протокол № 4 от 10 октября 1997 г.) Регистрационное удостоверение МЗ РФ № 29/09030401/4442-02 от 30.10.02 разрешает
использование аппарата «Фтизио-Биофон» для лечения больных туберкулезом.
В опытах in vitro использовались лабораторные тест-штаммы мико-бактерий, полученные из Государственного НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. JI.A. Тарасевича (ГИСК), МБТ H37R.V и H37Ra, M.bovis-Bovinus-8, входящие в Mycobacterium tuberculosis complex, а также нетуберкулезные микобактсрии (НТМБ) - основной возбудитель микобактериоза М.avium и сапрофит M.smegmatis. Во вгорую группу вошли 57 культур МБТ, выделенных от больных. Из них 19 культур чувс!-вительны к противотуберкулезным препаратам, а 38 культур проявляли устойчивость разной степени. Выполнено 2033 опыта in vitro. Для культивирования использовались среды «Новая» и Левенштейна-Йенсена, приготовленные одномоментно в соответствии с методическими рекомендациями МЗ РСФСР от 1972 г. «Приготовление и использование питательной среды для выращивания микобактерий туберкулеза». До начала исследований проведен стандартный контроль качества питательных сред. Для оценки ростовых свойств различных штаммов микобактерий учитывали скорость роста в сутках и выход микробной массы путем смыва колоний с поверхности питательной среды с последующим определением оптической плотности на фотоколориметре КФК-3 при длине волны 580 нм и длине кюветы 5 мм При проведении замеров на фотоколориметре величина оптической плотности, равная 0,288 ед., соответствовала стандарту мутности ГИСК им. Тарасовича и в количественном выражении равна Ю'микробных тел в 1 мл. Кроме того, изучено влияние излучения на антибактериальную активность основных противотуберкулезных препаратов; воздействие излучения на характер формирования устойчивости у микобактерий туберкулеза и изменение под влиянием излучения лекарственной чувствительности и степени резистентности у культур МБТ, выделенных от больных. Изучение влияния ЭМИ на микобак-терии в сочетании с основными противотуберкулезными препаратами проведено методом вертикальной диффузии в модификации Г.Г. Мордовского
(1970). Метод основан на введении исследуемых образцов на дно пробирок с косяком питательной среды, предварительно засеянным взвесью стандартного лабораторного штамма микобактерий Результаты оценивали по величине зоны задержки роста тест-штамма, которая прямо пропорциональна туберку-лостатической активности исследуемого образца.
В опытах in vivo в качестве экспериментальных животных использовано 60 самцов белых мышей и 48 особей морских свинок. Экспериментальный туберкулез моделировали путем инокуляции международного штамма М. tuberculosis H37Rv с постоянной вирулентностью по стандартной методике (Василев В.Н., 1971). Бактериоскопический метод выявления микобактерий с окраской по Ziehl-Neelsen выполнен в соответствии с методическими рекомендациями «Современные методы лабораторной диагностики туберкулеза» (М., 1994). Выполнено 1125 исследований гомогенатов тканей легких и селезенок на выявление микобактерий туберкулеза микроскопическим и культуральным методами. Антибактериальную активность определяли по разработанной методике, в качестве исследуемого материала использовали сыворотку крови и навески ткани легкого.
Изучение эффективности ЭМИ в клинике проведено у 115 больных -72 в основной и 43 в контрольной группах, аналогичных по возрастно-половому составу и юшнико-рентгенологической характеристике. Для проведения исследований в клинике использовались микробиологические, клинико-диагностические и клинико-рентгенологическис методы. Чувствительность выделенных культур микобактерий исследовали методом абсолютных концентраций на плотной питательной среде "Новая" к основным противотуберкулезным препаратам: изониазиду (1, 5, 25 мкг/мл); стрептомицину (5,10, 50 мкг/мл), рифампицину (20, 50 мкг/мл), канамицину (30, 50 мкг/мл), этам-бутолу (5 мкг/мл). Идентификацию выделенных культур проводили культуральным и биохимическим методами: определяли скорость и характер роста на различных питательных средах при разных температурных режимах, пиг-ментообразование, нитратредуктазную активность и гидролиз Tween-80
(Приказ МЗ СССР № 558 от 8 июня 1978 г. «Об унификации микробиологических методов исследования при туберкулезе»).
Для выявления микобактерий туберкулеза исследовались мокрота, секрет бронхов после применения раздражающих ингаляций, промывные воды бронхов, полученные от 115 больных с впервые выявленным туберкулезом легких, находившихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении СО НПО «Фтизиопульмонология» г. Екатеринбурга. Выполнено 1840 бактериологических исследований на выявление МБТ и 2190 бактерио-скопических исследований с окраской препаратов по Ziehl-Neclsen. Выделено от больных 93 культуры МБТ. Для определения туберкулостатической активности электромагнитного излучения на фоне химиотерапии исследовано 920 образцов плазмы крови. Определение бактериостатической активности крови (БАК) проведено микробиологическим методом вертикальной диффузии в модификации Г.Г.Мордовского (1970).
Использовались методы статистической обработки данных. Критерии достоверности Фишера - Стьюдента определялись по формулам. При этом возможная ошибка не превышала 5% (Р < 0,05) при коэффициенте достоверности 1,96. Обработка материала проводилась с использованием современных программных комплексов процессора Intel Pentium-200 ММХ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе данного исследования изучено в опытах in vitro воздействие электромагнитного излучения на ростовые свойства 5 лабораторных тест-штаммов В результате выполненных 1089 пробирочных опытов выявлена задержка скорости роста колоний штаммов МБТ H37R.V, M.bovis-bovinus-8 и М avium во всех сериях опытов независимо от кратности и длительности облучения. Замедление скорости роста составило: у штамма H37R.V на 25%; M.bovis -bovinus-8 на 14,5 %; у М.avium на 40 % по сравнению с контролем Выход микробной массы уменьшился соответственно у МБТ H37Rv на 35,6-38,8%; у M.bovis -bovinus-8 - на 42,3-51,1%; у M.avium - на 33-38%.
На следующем этапе исследования изучено воздействие ЭМИ на ростовые свойства культур МБТ с различной степенью устойчивости к противотуберкулезным препаратам. Выполнено 513 пробирочных опытов. В результате установлено замедление скорости роста колоний на 28,8% и уменьшение выхода микробной массы на 31,6% во всех сериях опытов независимо от спектра и степени устойчивости культур МБТ и от микробной нагрузки. Таким образом, электромагнитное излучение низкой интенсивности оказывает угнетающее воздействие на ростовые свойства вирулентных лабораторных штаммов микобактерий и культур микобактерий туберкулеза, выделенных от больных.
В отличие от вирулентных штаммов, у авирулентных микобактерий наблюдалось ускорение роста колоний: у МБТ H37Ra - на 14-17%; у М smegmatis - на 64,4-68,5%, а также увеличение выхода микробной массы соответственно у штамма H37Ra - на 25,6-32%, у М.smegmatis - на 64,5-68,5%. Таким образом, установлено, что электромагнитное излучение низкой интенсивности стимулирует развитие авирулентных лабораторных штаммов микобактерий, относящихся как к Mycobacterium tuberculosis complex, так и к НТМБ. В результате этой серии опытов выявлена прямая зависимость тубер-кулостатического действия электромагнитного излучения от степени вирулентности лабораторных штаммов микобактерий при культивировании их на питательных средах (рис. 1).
В этой же серии опытов установлено, что выраженность ингибирующе-го эффекта электромагнитного излучения определяется фазой размножения микобактерий, а также удаленностью источника излучения от объекта воздействия Показано, что сокращение расстояния между источником излучения и объектом воздействия приводит к усилению туберкулостатической активности. Более выраженное туберкулостатическое действие ЭМИ наблюдалось в условиях начального роста и адаптации микобактерий туберкулеза при культивировании их на питательных средах Эти данные положены в основу разработанной инструкции по применению электромагнитного излучения
низкой степени интенсивности в комплексной терапии больных туберкулезом.
60 -i
120
144
168 192 216 сроки роста (часы)
240
■контроль '
■опыт
264
Рис 1 .Туберкулостатическое действие электромагнитного излучения (инфракрасной части оптического диапазона).
В исследованиях Государственного научного центра прикладной микробиологии и научно-производственного предприятия «Бионике» доказано, что под влиянием электромагнитного излучения низкой степени интенсивно сти изменяется электростатический потенциал на клеточных оболочках микроорганизмов (Копытов Е.Б., Байдусь А.Н., 1999) Отмечено наиболее значительное воздействие этого излучения на барьерную функцию цитоплазмати-ческих мембран микробной клетки. По данным СЛ. Павловича (1971) длительная экспозиция микробных клеток в магнитном поле изменяет их чувствительность к антибактериальным препаратам. В связи с этими фактами изучено сочетанное действие электромагнитного излучения низкой интенсивности и противотуберкулезных препаратов (изониазида, стрептомицина, ри-фампицина, канамицина) на микобактерии туберкулеза с помощью метода вертикальной диффузии в опытах in vitro. В результате выполненных 108 исследований показано, что более выраженное увеличение зон задержки роста
МБТ при применении электромагнитного излучения наблюдали в пробирках с разведениями этамбутола (на 20,3%), изониазида (на 20,7%) и стрептомицина (на 21,1%), незначительное - на 4,4% в пробирках с разведениями ри-фампицина и на 9,8% - в пробирках с разведениями канамицина. Таким образом, установлен синергизм туберкулостатического действия противотуберкулезных препаратов и электромагнитного излучения на микобактерии при культивировании на питательных средах.
В следующей серии опытов in vitro исследовано изменение под воздействием ЭМИ лекарственной чувствительности и степени резистентности у культур МБТ, выделенных от больных. Исследовано 170 культур МБТ с различной степенью устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам. Из 96 культур с начальной степенью устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам не выявлены изменения резистентности в 72,9 %. На высокую стенень устойчивости культур МБТ к противотуберкулезным препаратам электромагнитное излучение практически не влияло. У 94,6% культур под влиянием ЭМИ высокая степень устойчивости к противотуберкулезным препаратам не изменилась.
Определение туберкулостатической активности электромагнитного излучения в эксперименте на лабораторных животных и при химиотерапии больных туберкулезом легких требует разработки новой методики.
С этой целью разработан микробиологический способ оценки эффективного бактериостатического действия на МБТ противотуберкулезных препаратов (ПТП) методом вертикальной диффузии, который основан на том, что величины зон задержки роста МБТ прямо пропорциональны туберкулостатической активности исследуемого образца. Метод включает введение на дно пробирок с питательной средой, предварительно засеянных взвесью стандартного тест-штамма микобактерий, исследуемых образцов с последующей оценкой величин зон задержки роста после инкубации этих пробирок в термостате. При выполнении этого метода для получения сравнимых результатов в достаточно короткие сроки необходимо соблюдение стандарт-
ных условий. Во-первых, использовать оптимального состава питательную среду с высокими диффузионными и питательными свойствами, а также с постоянной плотностью. Во-вторых, применять лабораторный тест-штамм микобактерий туберкулеза с постоянной чувствительностью к противотуберкулезным препаратам и в стандартной микробной нагрузке на определенный объем питательной среды. В разработанной методике использовали среду на желтковой основе «Новая». Она обладает высокими питательными свойствами, что позволяет получить хороший рост (густой газон) лабораторного штамма на 6-7 сутки. Кроме того, использование для культивирования микобактерий среды на желтковой основе улучшает диффузию препарата в питательную среду и тем самым повышает точность измерения. Предложено использовать принцип объемных соотношений в процессе приготовления пробирок со средой, что не требует применения дорогостоящих специальных пробирок для вертикальной диффузии. В качестве тест-штамма в предложенной методике взят международный лабораторный штамм МБТ В качестве стандартного противотуберкулезного препарата использован изониа-зид, а оценка результатов проводится в едииицах действия (ЕД), соответствующих минимальной туберкулостатической активности изониазида 0,12 мкг/мл по стандартной номограмме активности изониазида.
-Изониазид
Рис. 2. Номограмма изониазида
Бактериостатическая активность крови (БАК) является косвенным показателем суммарного действия химиопрепаратов и может служить критерием оценки их эффективного применения в сочетании с электромагнитным излучением. Таким образом, разработанная методика позволяет определить туберкулостатическую активность электромагнитного излучения низкой степени интенсивности в комплексе с противотуберкулезными препаратами у конкретного больного на любом этапе химиотерапии. Это дает возможность провести необходимую коррекцию схемы лечения и способствует профилактике развития лекарственной резистентности у микобактерий туберкулеза.
Для определения влияния электромагнитного излучения низкой интенсивности (инфракрасной части оптического диапазона) на течение туберкулезной инфекции и эффективность ее химиотерапии выполнены исследования на белых мышах и морских свинках.
В первом опыте использовано 60 половозрелых самцов белых мышей, разделенных на 6 групп. В результате установлено, что применение электромагнитного излучения снижает активность проявления специфических поражений при туберкулезной инфекции у белых мышей. Этот вывод подтвержден увеличением массы тела мышей в группе, получавшей ЭМИ, снижением веса легких и индекса поражения легочной ткани, а также уменьшением в 1.5 раза индекса количества МБТ при микроскопии. По данным микробиологических исследований, снизились индексы высеваемости в 1,6 раза из тканей селезенки и в 1,9 раза из тканей легких. В группе животных, получавших изониазид на фоне электромагнитного излучения, методом посева не выявлено наличие микобактерий в тканях легких и селезенки.
Во втором опыте использовано 48 особей морских свинок, распределенных на 3 группы. В этом случае так же как и в первом опыте отмечено снижение специфических проявлений туберкулезной инфекции. Индексы поражения внутренних органов уменьшились в случае применения ЭМИ в 1,87 раза, а при сочетании с изониазидом - в 5,6 раза. При микроскопии препаратов из легочной ткани индексы количества МБТ снижены в 1,9-2,3 раза в
группах животных, получавших лечение. По данным микробиологических исследований посевы гомогенатов паренхиматозных органов животных контрольной группы, а также получавших только лечение с применением электромагнитного излучения, в 100 % случаев дали положительные результаты. При этом индексы высеваемости из тканей легких и селезенки были в 2,2 и 1,4 раза меньше, чем в контроле. Таким образом, в опытах in vivo установлено, что применение электромагнитного излучения низкой интенсивности в 1,9 - 2,3 раза снижает активность проявления специфических поражений при туберкулезной инфекции и обладает синергидным действием при сочетании с изониазидом.
Проведены исследования бактериостатической активности крови
(БАК) и ткани легкого по разработанной методике. Методом вертикальной диффузии определяли БАК крови и легочной ткани морских свинок после введения изониазида через 1,5 часа, 3 часа и 6 часов. Исследуемые образцы плазмы крови по 0,3 мл помещали в 4 пробирки с питательной средой, засеянные тест-штаммом, как описано в методике. По 4 образца исследуемой ткани легкого брали в навесках с точностью до 1 мг Навески готовили под бактерицидной лампой на расстоянии 20 см от образцов, помещали на дно 4 пробирок для вертикальной диффузии и вносили по 1-2 капли фосфатного буфера для улучшения диффузии нренараюв в питательную среду. Через 1,5 часа после введения изониазида БАК животных контрольной и опытной ipynn составляла 3,7 + 0,24 мкг/мл, а в легочной ткани - 3,5 + 0,31 мкг/г, через 3 часа в легочной ткани концентрация составляла 7 мкг/г, а через 6 часов - 2,8 мкг/г. Применение излучения не влияло на бактсриостатическую активность крови и ткани легкого морских свинок по истечении 1,5 и более часов после введение им разовой дозы изониазида.
В клиническое исследование включено 115 больных с впервые выявленным туберкулезом легких, находившихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении Свердловского областного противотуберкулезного диспансера г. Екатеринбурга В основную группу включено 72 человека, ко-
торым проводилась комплексная химиотерапия в сочетании с воздействием электромагнитным излучением низкой степени интенсивности по разработанной инструкции. В контрольной группе 43 пациента, получавших тубер-кулостатические препараты в таких же дозах и сочетаниях, но без примене-
*
ния ЭМИ. Кратность и длительность применения электромагнитного излучения соответствовала разработанной инструкции: первый день - 4 раза (по 4 мин.) с интервалом 6 часов; второй день - 3 раза (по 4 мин) с интервалом 8 л
часов; с третьего по седьмой дни - двукратно (по 4 мин.) с интервалом 12 часов; с восьмого дня и до конца терапии - однократно (по 4 мин). Облучение проводилось индивидуально для каждого больного с учетом локализации и '
распространенности патологического очага в легочной ткани по данным рентгенологического обследования. Для этого использовалась схема проекции сегментов и долей легких на стенки грудной клетки и определялась зона оптимального воздействия излучения аппарата.
Эффективность лечения больных с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания оценивалась на основании комплекса признаков: быстроты исчезновения симптомов интоксикации, рентгенологической динамики легочных изменений, сроков прекращения бактериовыделения. В результате проведенных исследований установлено, что в основной группе больных более быстрая и полная регрессия симптомов интоксикации отмечается на нзчаль- •
ном этапе противотуберкулезной терапии. Кроме того, в этой группе больных отмечена и ранняя положительная рентгенологическая динамика тубер- ф кулезного процесса в легких под влиянием сочетанного лечения с применением ЭМИ в сравнении с контрольной группой. По закрытию полостей распада статистически достоверных различий в сравниваемых группах при наблюдении в течение четырех месяцев не выявлено. По данным микробиологических исследований у больных основной группы за первый месяц лечения массивное бактериовыделение сократилось в 7,8 раза, а умеренное - в 3,9 раза В контрольной группе соответственно в 2,3 и 2,1 раза (р<0,05).
Проведено изучение бактериостатической активности крови у больных туберкулезом легких при сочетании лечения противотуберкулезными препаратами и ЭМИ (через 3 часа после приема ПТП и сразу же после облучения больных электромагнитным излучением) Полученные образцы центрифугировали при 1500 об/мин в течение 3 минут. Сыворотку использовали для дальнейших исследований. Для определения бактериальной активности крови использовали предложенную методику. Установлено, что средние величины зон задержки роста микобактерий для изониазида составили до применения ЭМИ - 50,2 ± 1,2 мм, а после применения ЭМИ - 51,4 ± 1,8 мм, что соответствовало концентрациям изониазида в сыворотке крови 2,3 мкг/мл и 2,7 мкг/мл (соответственно до и после применения ЭМИ). Средние величины зон задержки роста микобактерий для стрептомицина составили: до облучения ЭМИ - 28,0 ± 0,8 мм, после применения ЭМИ - 29,5 ± 1,2 мм, что в пересчете на концентрации стрептомицина в сыворотке крови 17,5 мкг/мл и 20,0 мкг/мл (соответственно до и после применения ЭМИ). Таким образом, использование электромагнитного излучения низкой интенсивности на фоне лечения изониазидом и стрептомицином повышает туберкулостатическую активность крови больных туберкулезом легких. В более отдаленные сроки после применения излучения (6, 9, 12 часов) увеличения бактериальной активности крови не отмечено.
ВЫВОДЫ
1. Электромагнитное излучение низкой интенсивности (инфракрасной части оптического диапазона) оказывает угнетающее воздействие на ростовые свойства вирулентных лабораторных штаммов микобактерий и культур микобактерий туберкулеза, выделенных от больных.
2. Выявлена прямая зависимость задерживающего действия электромагнитного излучения на рост лабораторных штаммов микобактерий от степени их вирулентности при культивировании на питательных средах.
3. Влияние электромагнитного излучения на начальную степень устойчивости у культур микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам выражено слабо. На высокую степень резистентности к противотуберкулезным препаратам культур микобактерий туберкулеза электромагнит-
I
ное излучение не влияет.
4. Определен синергизм туберкулостатического действия противотуберкулезных препаратов и электромагнитного излучения на микобактерии ' туберкулеза в опытах in vitro.
5. При сочетанием применении электромагнитного излучения и противотуберкулезных препаратов у экспериментальных животных снижается ак- 1 тивность проявления специфических поражений туберкулезной инфекции в среднем в 2,2 раза.
6. Применение в комплексном лечении больных туберкулезом легких электромагнитного излучения приводит к более быстрому купированию симптомов интоксикации, рассасыванию инфильтративно-воспалительных изменений в легочной ткани, сокращению сроков бактериовыделения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для повышения эффективности комплексной терапии больных туберкулезом легких целесообразно применять электромагнитное излучение ' длиной волны 0,8 -30 мкм. Облучение больных проводится в период основного курса химиотерапии с учетом локализации и распростра- < ненности патологического очага в легочной ткани по данным рентгенологического обследования.
2. Рекомендовать определение бактериостатической активности крови методом вертикальной диффузии на среде «Новая» с целью контроля за лечением больных туберкулезом легких на любом этапе химиотерапии в сочетании с электромагнитным излучением низкой степени интенсивности. Это позволит своевременно провести необходимую коррекцию схемы лечения в каждом конкретном случае.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Мордовской Г.Г., Зуева М.Н., Хохлова Е.Ю. Развитие лекарственной устойчивости и культуральные свойства МБТ в условиях современной антибактериальной терапии // Материалы IV (XIV) съезда науч. - мед. ассоциации фтизиатров. - М.; Йошкар-Ола, 1999. - С.215.
2. Мордовской Г.Г., Зуева М.Н., Хохлова Е.Ю., Петренко С.И. Влияние инфракрасного излучения на различные виды микобактерий туберкулеза // Актуальные проблемы туберкулеза на современной этапе: Материалы регион, науч. - практ. конф. - Челябинск, 2000. - С.95-98.
3. Мордовской Г.Г., Скачкова Е.И., Хохлова Е.Ю. Определение активности туберкулезного процесса по фагоцитарной функции лейкоцитов // Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. - М., 2003. - С.167.
4. Хохлова Е.Ю., Мордовской Г.Г., Зуева М.Н. Методика комплексного определения туберкулостатической активности антибактериальных препаратов в жидкостях и тканях организма при современной химиотерапии // Мониторинг, выявление, диагностика и лечение туберкулеза: Материалы науч. -практ. конф. - Екатеринбург, 2004. - С.216-217.
5. Заявка на изобретение № 2004126070 от 20.09.2004. Способ определения воздействия магнитного поля на микроорганизмы / Г.Г. Мордовской, Е.Ю. Хохлова, М.Н. Зуева.
Подписано в печать 22.03.05. Формат 60х88'/16. Тираж 100 экз.Заказ N«595.
Отпечатано в типографии ООО "ИПФ "НИКА" 194044, Санкт-Петербург, ул. Гельсингфорсская, д. 4/1. Тел. (812) 331-63-43,248-86-02. E-mail: ipfhika@rol.ru
РНБ Русский фонд
2005-4 47779
Подписано в печать 22.03.05. Формат 60х88'/16. Тираж 100 экз.Заказ №595.
Отпечатано в типографии ООО "ИПФ "НИКА" ----
194044, Санкт-Петербург, ул. Гельсингфорсская, д. ^ £
Тел (812) 331-63^3,248-86-02. E-mail: ipfhika@rc/ru ~f I I
| if 04
J 1 J
H T' 5
Оглавление диссертации Хохлова, Елена Юрьевна :: 2005 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Характеристика материалов исследования.
2.2 Описание методов исследования.
Глава 3 ДЕЙСТВИЕ ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА РАЗЛИЧНЫЕ ВИДЫ МИКОБАКТЕРИЙ В ОПЫТАХ in vitro
3.1 Ростовые свойства различных видов микобактерий под влиянием электромагнитного излучения.
3.2 Исследование сочетанного действия электромагнитного излучения и противотуберкулезных препаратов в опытах in vitro.
3.3 Метод определения туберкулостатической активности электромагнитного излучения в сочетании с противотуберкулезными препаратами.
Глава 4 ПРИМЕНЕНИЕ ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ
4.1 Выявление микобактерий туберкулеза у экспериментальных животных в условиях применения электромагнитного излучения в сочетании с изониазидом.
4.2 Бактериостатическая активность крови и легочной ткани у экспериментальных животных при применении ЭМИ.
Глава 5 ПРИМЕНЕНИЕ ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ ПРИ
СОВРЕМЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ
5.1 Клинико-лабораторная характеристика больных групп наблюдения.
5.2 Динамика клинико-рентгенологических изменений у больных при сочетании химиотерапии и электромагнитного излучения.г.
5.3 Бактериовыделение у больных легочным туберкулезом при сочетании химиотерапии и электромагнитного излучения.
5.4 Изучение бактериостатической активности крови больных туберкулезом легких при сочетании лечения противотуберкулезными препаратами и ЭМИ.
Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Хохлова, Елена Юрьевна, автореферат
Актуальность проблемы
Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации характеризуется отрицательной динамикой показателей заболеваемости и смертности (Шилова М.В., 2001; Перельман М.И., 2002; Левашев Ю.Н., 2003). Отмечается увеличение удельного веса остро прогрессирующего туберкулеза легких (Хоменко А.Г., 1997). Значительно увеличилось число больных с казеозной пневмонией и фиброзно-кавернозным туберкулезом, развивающихся на фоне иммунодепрессивных состояний различного гене-за (Мишин В.Ю., 1999; Чуканов В.И., 2000; Л.А. Иванова и др., 2001).
При этом неуклонно нарастает частота первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ с преобладанием поли- и мультирези-стентности в ее структуре (Рудой Н.М., 1993; Репин Ю.М. и др., 2001; Вишневский Б.И., 2003; Goble М. et al., 1993; Kochi А., 1994; Reichman L.B., 1997), что является одной из основных причин неэффективности химиотерапии туберкулеза.
В современных схемах химиотерапии туберкулеза предлагается одновременное и длительное применение 4, 5 и даже 6 противотуберкулезных препаратов (Мишин В.Ю. и др., 2001; Iseman М., 1993; Laserson К. et al., 1998), что нередко приводит к тяжелым побочным реакциям и нарушениям функций иммунной системы больного (Иванова Л.А., 1995; Чуканов В.И. и др., 2000; Павлова М.В, 2000; Елькин А.В, 2000; Литвинов В.И., 2000; Румянцева Е.И., Мишин В.Ю., 2000).
Сложившаяся ситуация вынуждает искать новые подходы к лечению туберкулеза. Не принижая значения рациональной химиотерапии в XXI веке, необходимо разрабатывать принципиально новые методы лечения этого заболевания (Чучалин А.Г., 2000). Наиболее приемлемым подходом к решению проблемы представляется поиск методов, повышающих общую и специфическую резистентность макроорганизма с одновременным снижением жизнеспособности инфекционного агента (Северин Е.С., 2000).
Одним из таких методов является использование физических факторов в комплексном лечении туберкулеза, которое позволяет с учетом клинической формы, фазы процесса, индивидуальных особенностей течения заболевания уменьшить лекарственную нагрузку на организм больного и улучшить переносимость химиотерапии (Ломаченков В.Д. и др., 2000).
Цель работы: изучение возможности применения электромагнитного излучения низкой интенсивности в комплексной терапии туберкулеза на основе исследования его туберкулостатической активности в экспериментальных и клинических условиях. Задачи исследования.
1. Изучить влияние электромагнитного излучения на ростовые свойства различных видов микобактерий.
2. Разработать метод определения туберкулостатической активности электромагнитного излучения низкой степени интенсивности в сочетании с противотуберкулезными препаратами.
3. Определить сочетанное воздействие на МБТ электромагнитного излучения и основных противотуберкулезных препаратов в опытах in vitro и in vivo.
4. Определить возможность использования электромагнитного излучения в комплексной терапии туберкулеза легких.
Научная новизна. Впервые изучено влияние электромагнитного излучения низкой степени интенсивности (инфракрасной части оптического диапазона) на ростовые свойства различных видов микобактерий. В экспериментальных условиях выявлена туберкулостатическая активность электромагнитного излучения с длиной волны 0,8-30 мкм в сочетании с противотуберкулезными препаратами и обоснована возможность применения его в клинике . Разработана методика применения электромагнитного излучения низкой степени интенсивности в комплексном лечении туберкулеза.
Практическая значимость. Выявленная в экспериментальных исследованиях туберкулостатическая активность электромагнитного излучения низкой степени интенсивности (инфракрасной части оптического диапазона) позволила обоснованно использовать его в комплексной терапии больных туберкулезом легких. Предложенная методика по применению этого вида излучения в сочетании с современными режимами химиотерапии статистически значимо сокращает сроки бактериовыделения и тем самым повышает эффективность лечения.
Разработана методика определения бактериостатической активности крови, позволяющая контролировать комплексное применение противотуберкулезных препаратов в сочетании с электромагнитным излучением низкой степени интенсивности в процессе проведения комбинированной терапии туберкулеза легких.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Электромагнитное излучение низкой интенсивности оказывает туберкулостатическое действие на вирулентные микобактерии туберкулеза при культивировании их на питательных средах.
2. Определен синергизм туберкулостатического действия противотуберкулезных препаратов и электромагнитного излучения низкой степени интенсивности на микобактерии туберкулеза в опытах in vitro и у экспериментальных животных.
3. При комплексной терапии больных туберкулезом легких применение электромагнитного излучения сокращает сроки бактериовыделения и тем самым повышает эффективность химиотерапии.
4. Разработан метод, позволяющий определить туберкулостатиче-скую активность электромагнитного излучения в сочетании с противотуберкулезными препаратами в комплексном лечении туберкулеза.
Реализация работы. Предложенная инструкция по применению электромагнитного излучения низкой степени интенсивности используется в противотуберкулезных учреждениях в комплексной терапии больных туберкулезом. Разработанная методика определения туберкулостатической активности внедрена в работу лабораторий противотуберкулезных учреждений Свердловской области, подана заявка на выдачу патента Российской Федерации на изобретение «Способ определения воздействия магнитного поля на микроорганизмы», регистрационный номер 2004128070.
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: IV (XIV) съезде научно-медицинской ассоциации фтизиатров (Йошкар-Ола, 1999); региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы туберкулеза на современном этапе» (Челябинск, 2000); VII Российском съезде фтизиатров - секционное заседание № 7 «Микробиологическая диагностика туберкулеза (Москва, 2003); конференции ОГУЗ СО НПО «Фтизиопульмонология» (Екатеринбург, 2003).
Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликованы три работы, оформлена одна заявка на изобретение.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований в трех главах, заключения, выводов, списка литературы. Библиографический указатель включает 175 источников, из них отечественные - 121, иностранные — 55. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 6 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Туберкулостатическая активность электромагнитного излучения в эксперименте и клинике при современной химиотерапии туберкулеза"
выводы
1.Электромагнитное излучение низкой интенсивности (инфракрасной части оптического диапазона) оказывает угнетающее воздействие на ростовые свойства вирулентных лабораторных штаммов микобактерий и культур микобактерий туберкулеза, выделенных от больных.
2.Выявлена прямая зависимость задерживающего действия электромагнитного излучения на рост лабораторных штаммов микобактерий от степени их вирулентности при культивировании на питательных средах.
3.Влияние электромагнитного излучения на начальную степень устойчивости у культур микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам выражено слабо. На высокую степень резистентности к противотуберкулезным препаратам культур микобактерий туберкулеза электромагнитное излучение не влияет.
4.0пределен синергизм туберкулостатического действия противотуберкулезных препаратов и электромагнитного излучения на микобактерии туберкулеза в опытах in vitro.
5.При сочетанием применении электромагнитного излучения и противотуберкулезных препаратов у экспериментальных животных снижается активность проявления специфических поражений туберкулезной инфекции в среднем в 2,2 раза.
6.Применение в комплексном лечении больных туберкулезом легких электромагнитного излучения низкой степени интенсивности (инфракрасной части оптического диапазона) приводит к более быстрому купированию симптомов интоксикации, рассасыванию инфильтративно-воспалительных изменений в легочной ткани, сокращению сроков бактериовыделения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для повышения эффективности комплексной терапии больных туберкулезом легких целесообразно применять электромагнитное излучение длиной волны 0,8 -30 мкм. Облучение больных проводится в период основного курса химиотерапии с учетом локализации и распространенности патологического очага в легочной ткани по данным рентгенологического обследования.
2. Рекомендовать определение бактериостатической активности крови методом вертикальной диффузии на среде «Новая» с целью контроля за лечением больных туберкулезом легких на любом этапе химиотерапии в сочетании с электромагнитным излучением низкой степени интенсивности. Это позволит своевременно провести необходимую коррекцию схемы лечения в каждом конкретном случае.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Хохлова, Елена Юрьевна
1. Аболыня И .Я., Лотоцкая Р. А. Клинико-бактериологические исследования у больных микобактериозом и туберкулезом // 1. (XII) Всероссийский съезд врачей-фтизиатров: Тез. докл. - Саратов, 1994.- С.228
2. Аникин В.А. Особенности репродукции метаболически измененных микобактерий туберкулеза // II (XII) Всероссийский съезд врачей-фтизиатров: Тез. докл. Саратов, 1994. - С. 227-228.
3. Аникин В.А. Разработка и оптимизация сред для культуральной диагностики туберкулеза на основе препаратов микробиологического синтеза : Автореф. дис. . канд. мед. наук.
4. Ше^бЬр§ль2БсА., Панин А.Б. Определение устойчивости МБТ к пиразинамиду радиометрическим методом // Пробл. туберкулеза. -1991.-№2.-С. 9-12.
5. Билько И.П. Выращивание МБТ на питательных средах с синтетической плотной основой // Пробл. туберкулеза. 1985. - N7. -С. 62-63.
6. Благодарный Я.А., Кривцова А.Е., Блонская Л.И. Оптимизация методов бактериологических исследований на туберкулез и некоторые особенности его возбудителя // Пробл. туберкулеза.-1986. № 9. - С. 3-5.
7. Благодарный Я.А., Кривцова А.Е., Блонская Л.И., Блехман И.М. Оптимизация методов бактериологических исследований на туберкулез и некоторые особенности его возбудителя // Пробл. туберкулеза. 1986. - №9. - С. 3-5.
8. Благодарный Я.А., Сидоркина Э.В. Сравнительная характеристика некоторых методов типирования МБТ // Пробл. туберкулеза. 1971. -№11.-С. 72-75.
9. Благодарный Я.А., Сидоркина Э.В. Типирование МБТ культураль-ными и биохимическими методами // Организационные вопросы лечения и эпидемиологии туберкулеза в Казахской ССР. Алма-Ата, 1972.-С. 271-272.
10. Благодарный Я.А., Сидоркина Э.В. Типирование МБТ культураль-ными и биохимическими методами // Организационные вопросы лечения и эпидемиологии туберкулеза в Казахской ССР.-Алма-Ата, 1972.-С. 271-272.
11. Бокун А.О. Биологическая активность МБТ в эпизоотическом инфекционном процессе // Пробл. туберкулеза. 1989. - №1. - С. 51-54.
12. Буровая Ф.И. Новая питательная основа для бактериологических сред: Автореф. дис. канд. мед. наук. J1., 1974. - 15 с.
13. П.Виноградова Р.Г., Сидорова Р.Ф. Методика расчета основных статистических показателей: Информ. письмо МЗ РСФСР.- М.,-1980.-С.35.
14. Вишневский Б.И., Иванова J1.A., Колечко Н.Г. и др. Клиническое значение микобактерий туберкулеза с различными биологическими свойствами // Пробл. туберкулеза. 1991. - № 4 - С. 51 - 54.
15. Вишневский Б. И. Основные направления работы лаборатории микробиологии туберкулеза // Туберкулез: проблемы диагностики, лечения и профилактики. СПб., 2003. - С. 34-38.
16. Голанов B.C., Богданова В.Е., Андреев Л.П. и др. Клиническое значение лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза и L-форм // Пробл. туберкулеза. 1991. - №12. - С. 27-28.
17. Голышевская В.И.; Макаревич Н.М. Обработка мокроты раствором хлоргексидинбигмоконикума отечественного производства //. Пробл. туберкулеза. 1990. - №3. - С. 41-42.
18. Гришин В.К., Гришин А.В. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза // 10 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания: Сб.резюме. СПб., 2000. - С. 263.
19. Денисов А.Н., Огиренко А.П., Омигов В.М. и др. Пути преодоления лекарственной устойчивости при деструктивных ипрогрессирующих формах туберкулеза легких // Пробл.туб. -2001.- №9. -С. 11-13.
20. Должанский В.М. Актуальные вопросы бактериологии туберкулеза // Сб. научн. трудов МНИИТ -М., 1975 С.4-5.
21. Должанский В.М. Сравнительная характеристика "анормальных" кислотоупорных микобактерий и их антигенные взаимосвязи с другими представителями рода : Автореф. дис. Д-ра. мед. наук. М., 1964.
22. Должанский В.М., Калюк А.Н. Современные методы лабораторной диагностики туберкулеза: Метод, рекомендации- М.,1992-С. 22
23. Должанский В.М., Калюк А.Н., Малиев Б.М., Левченко Т.Н. Влияние низкоэнергетического гелий-неонового лазера на биологические свойства микобактерий туберкулеза // Пробл.туберкулеза 1990. - № 4. — С 11-14.
24. Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979 1998 гг. // Пробл.туберкулеза. - 2000. - №5 - С. 19-22.
25. Дорошенкова А.Е., Сокол Л.А., Гребенников С.В., Дорошенко Ю.В. Лечение больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ // 10 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания: Сб.резюме. СПб., 2000. - С. 287.
26. Драбкина P.O. О патогенезе экстропульмонального туберкулеза // Пробл. туберкулеза. №2. - С. 29-33.
27. Драбкина P.O. Микробиология туберкулеза. М., 1963. - 255 с.
28. Дьячкова О.А. Глубинный посев на кровяную среду для ускорения диагностики туберкулеза // Казанский мед. журнал. 1991. - Т 72. -№5. - С. 395-397.
29. Егоров A.M. Достижения фундаментальных наук и новые подходы к химиотерапии туберкулеза // Пробл. туберкулеза. 2000. -№5-C.l 115.
30. Елькин А.В. послеоперационные рецидивы туберкулеза легких: факторы риска, хирургическое лечение: автореф. Дис.д-ра мед. наук. СПб., 2000.
31. Зыков М.П. Микробиология туберкулеза. Медицина, 1976 —160 с.
32. Зыков М.П., Ильина Т.Б. Потенциально-патогенные микобактерии и лабораторная диагностика микобактериозов. -М., Медицина, 1978.176 с.
33. Зыков М.П., Поти С. и др .Ускоренный метод определения вирулентности туберкулезных микобактерий // Журнал гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии. 1972. - т. 16. - №4. - С. 397-403.
34. Иванова J1.A. современные методы коррекции этиопатогенетической терапии деструктивных форм туберкулеза легких: Авреф. дис. д-ра мед.наук. СПб., 1995.
35. Иванов А.К., Племянникова Г.И., Пятунина Г.А. Основные причины неэффективного лечения туберкулеза // 10 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб.резюме. -СПб., 2000.- С. 290.
36. Кибардина З.А., Елизарова Э.Д. Использование бактериологического метода при обследовании группы риска // VI Всесоюзный съезд фтизиатров: Тез. докл. Кемерово, 1987. - С. 72-73.
37. Клебанова А.А. К вопросу о влиянии физических факторов на жизнеспособность микобактерий.// Вопр.туберкулеза.- 1931.-№ 2 -С.202-204
38. Клячкин JI.M., Малявин А.Г., Пономаренко Г.Н. и др. Физические методы лечения в пульмонологии. СПб, 1997.- С. 315.
39. Колычев Н.М., Боганец Н.С., Лосева А.В. Характеристика микобактерий, изолированных от человека, животных и объектов внешней среды // Пробл. туберкулеза. 1990. - №11. - С. 59-60.
40. Корецкая Н.М. Лекарственная устойчивость микобактерий как фактор, предрасполагающий к летальному исходу туберкулеза в пенитенциарных учреждениях // 10 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб.резюме. СПб., 2000. - С. 381.
41. Кравченко М.А., Ударцева М.А. Влияние продуктов гидролиза яичного белка и различных ингредиентов на рост микобактерий туберкулеза // Актуальные вопросы экспериментального туберкулеза и силикотуберкулеза: Сб. науч. трудов. М., 1979. - С. 33-35.
42. Круду В.Н., Могуш А.С., Благодетелева Г.В. Новые питательные среды для культивирования микобактерий туберкулеза // II (XII) Всерос. съезд врачей-фтизиатров: Тез. докл. Саратов, 1994. - С. 238239,
43. Кудрин А.Н., Пономарева Г.Т. Применение математики в экспериментальной и клинической медицине.- М., Медицина: 1967. - 356с.
44. Кузьмина Н.В., Вялков А.И. Сравнительный анализ первичной и вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Ханты-Мансийском национальном округе //10 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб.резюме. -СПб., 2000. С. 381.
45. Лазовская А.Л., Блохина И.Н. Патогенные и условно-патогенные микобактерии. Горький, 1976. - С.114 .
46. Лазовская А.Л., Пинчук Л.М. Факторы патогенности микобактерий // Пробл. туберкулеза. 1988. - №8. - С. 72-76.
47. Левашев Ю.Н. Состояние и перспективы борьбы с туберкулезом на Северо-Западе России // Пробл. Туберкулеза. 2003.- №10. — С.3-9.
48. Ломаченков В.Д. Клименко Н.И., Павлюнина Л.Д. Физические методы лечения в комплексной терапии туберкулеза. Смоленск, 1989 С. 67.
49. Макаревич Н.М, Идентификация кислотоустойчивых микобактерий. Метод указания. М., 1972. - С. 12 - 15.
50. Макаревич Н.М., Рудой Н.М. Патогенность атипичных микобактерий в клинике туберкулеза и подбор эффективных противотуберкулезных препаратов // Теоретические и практические аспекты современной фтизиатрии. М., 1974. -Т. 19. - С. 92-96.
51. Макаревич Н.М., Рудой Н.М. Диагностика заболеваний легких, вызванных туберкулезными микобактериями // X Всесоюзный съезд фтизиатров: Тезисы докладов. Киев, 1986. - С. 85 - 86.
52. Методические указания по применению унифицированных микробиологических методов исследования при туберкулезе. Сост. Козу-лицинаТ.Н., Макаревич Н.М., Смолянская А.З. и др.-М., 1978.-С.72.
53. Мишин В.Ю., Борисов С.Е., Соколова Г.Б. и др. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания // Consilium Medicum. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 148-154.
54. Мишин В.Ю., Чуканов В.И. Феномен индукции нарастающей поливалентной лекарственной резистентности микобактерий при стандартных курсах химиотерапии // 10 Нац. конгр: Сб.резюме. Спб., 2000.- С. 293.
55. Модель JI.M. Биология и биохимия туберкулезных микобактерий -М., 1952.-247 с.
56. Можокина Г.Н., Смирнова Н.С., Левченко Т.Н. и др. Дифторхино-лон ломефлоксацин в терапии инфекций, вызванных микобактериями туберкулеза // II Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл. - М., 1995. - С. 186-187.
57. Монцевчюте-Эрингене Е.В. Упрощенные математические методы в медицинской исследовательской работе // Патол. физиология и экс-перим. терапия. 1964. - №4. - С. 71-78.
58. Мордовской Г.Г. Методы оценки ростовых свойств различных питательных сред для выращивания микобактерий туберкулеза // Проблемы и перспективы развития бактериологии во фтизиатрии. М., 1988.-С. 31-35.
59. Мордовской Г.Г. Особенности бактериологической диагностики силикотуберкулеза при современной химиотерапии: Дис. .д-ра мед. наук. Свердловск, 1987. - 258 с.
60. Нечаева О.Б. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу и приоритеты в оказании противотуберкулезной помощи населению Свердловской области // Здравоохранение. 2002. - № 2. - С. 33-38.
61. Николаева Г.М., Дорожкова И.Р. Морфология измененных форм МБТ // Пробл.туберкулеза. 1988.- № 4. - С. 10 - 11.
62. Павлова М.В. особенности течения и лечения туберкулеза органов дыхания у подростков в современных эпидемиологических условиях: Автореф. дис.д-ра мед.наук. СПб., 2000.
63. Перельман М.И. // Consilium medicum. -2001.-Т.З, № 12-С. 564-568.
64. Перельман М.И., Протопопова Н.М. Туберкулез.- М.: Медицина-1990.- С. 302.
65. Перельман М.И., Хомяков Ю.Н., Киселев В.И. и др. Молекулярная медицина и лечение туберкулеза // Пробл.туберкулеза 2001. - № 5. - С. 5-7.
66. Применение миллиметровых волн в комплексном лечении больных туберкулезом легких: Методические рекомендации / Сост. А.Г. Хо-менко, JI.H, Новикова и др. М., 1995.- 10 с.
67. Пунга В.В., Хоменко А.Г., Стоюнин М.Б. и др. Медико-социальные аспекты выявления и лечения больных туберкулезом в современных условиях // Пробл. туберкулеза 1997. - № 6. - С. 15-17.
68. Пухлик Б.М. Проблема химиорезистентного туберкулеза и возможности ее решения // Украинский химиотерапевт, журн. 1999. -Т2. №2-С. 37-41.
69. Руднева С.Н., Пулькис А.В., Третьяков Г.В. Лекарственноустойчи-вый туберкулез как причина неэффективности лечения и смерти больных туберкулезом // 10 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб.резюме СПб., 2000. - С. 384.
70. Рыбалко В., Афанасьев В., Колечко Н. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Ленинградской области // Большой Целевой Журн. о туберкулезе 1998. - № 1. - С. 31 -34.
71. Савула М.М., Стасюк Г.А. Комплексная терапия больных деструктивным туберкулезом легких с применением постоянного магнитного поля. // Проблемы туберкулеза . 1981, № 5. С 19-21.
72. Северин Е.С., Зыкова И.Е., Хомякова Ю.Н. Молекулярная медицина и лечение туберкулеза в XXI веке // Химиотерапия туберкулеза: Сб. резюме М., 2000. С.11.
73. Селицкая Р.П. Влияние антибактериальной терапии на иммунную систему при туберкулезе легких // Большой Целевой Журн. о тубер-кулезе-2000.-№ 9-С. 16-18.
74. Сидоркина Э.В. Сравнительная характеристика некоторых современных культурологических и биохимических методов типирования МБТ: Автореф. дис. канд. мед. наук. Алма-Ата, 1973.
75. Соболева М.В., Цвирова И.М. Новые средства неспецифической профилактики туберкулеза // II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. М.,1995.- С 250.
76. Соловьева А.С., Самцов B.C. Использование постоянного магнитного поля для повышения эффективности химиотерапии больных туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза. -1987,- № 8.- С 53-56.
77. Соловьева И.П. Эпидемиология туберкулеза в морфологическом освещении // Архив патологии 1998. — №1. - С 4-7.
78. Сосновская А.В. Идентификация туберкулёзных и нетуберкулёзных микобактерий // Пробл. туберкулеза. 1991. - № 3. - С. 65-66.
79. Сосновская А.В. Методика идентификации МБ с помощью скрининг-тестов // Лабораторное дело. 1979. - № 9. - С. 551-554.
80. Сосновская А.В. Сравнительная оценка значимости различных критериев вирулентности туберкулезных микобактерий // Пробл. туберкулеза. 1990. - № 4. - С. 17-19.
81. Сосновская А.В. Количественный метод оценки вирулентности микобактерий туберкулеза в опыте на морских свинках // Пробл.туберкулеза. 1978. - С.79 - 82.
82. Стрелис А.К. Современная фтизиатрия и проблемы туберкулеза XXI века: Актовая речь. Томск, 1999.
83. Толстенко Н.Г., Овдиенко Н.П., Косенко В.И. и др. Экспериментальное изучение патогенности атипичных микобактерий // II (XII) Всерос. съезд фтизиатров: Тез. докл. Саратов, 1994. - С. 243.
84. Туберкулез в России: Информационное письмо. М., 1994.
85. Туберкулез в России в 1996 г.: Информационное письмо). — М., 1997.
86. Туберкулез в Российской Федерации в 1997 г.: Информационное письмо. М., 1998.
87. Туберкулез в Российской Федерации в 1998 г.: Информационное письмо. -М., 1999.
88. Туркебаева К.А., Шипунова О.В., Кривцова А.Е. и др. О возможности лечения туберкулеза полимерным изониазидом пролонгированного действия // Пробл. туберкулеза. 1990. - № 3. - С. 32-33.
89. Тяк Е.П., Розенфельд Н.Я., Погорелова Н.А. и др. Причины недостаточной эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких // 10 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб.резюме. СПб., 2000. С. 298.
90. Устиян А.И., Сапожник Г.Р. Эффективность лечения туберкулеза легких амниоценом // Пробл. туберкулеза. 1990. - № 8. - С. 47-49.
91. Фадеева Н.И., Голышевская В.И., Бибергаль Е.А., Сафонова С.Г. Белковый спектр микобактерий в зависимости от их таксономической принадлежности и устойчивости к противотуберкулезным препаратам // Пробл. туберкулеза. 1991. - №6. - С. 65-68.
92. Финкель Е.И. Совершенствование и стандартизация бактериологических исследований при туберкулёзе: Сб. науч. трудов. Фрунзе, 1985.- 114 с.
93. Финн Э.Р. Пути повышения высеваемости и ускорения роста МБТ в современных условиях их изменчивости: Автореф. дис. канд. мед. наук. Кишинев, 1973.
94. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Григорьева З.П. с соавторами. Течение и эффективность лечения туберкулеза у подростков, выделяющих устойчивые микобактерии туберкулеза // 10 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб.резюме. СПб., 2000. С. 298.
95. Хоменко А.Г. Новые аспекты химиотерапии туберкулеза //Пробл. туберкулеза -1980.-№ 7.-С.14-19.
96. Хоменко А.Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клин, фармакология и терапия. 1998. - №4. - С. 16-20.
97. Хоменко А.Г. Современные тенденции в эпидемиологии туберкулеза и пути уменьшения резервуара инфекции // Пробл.туберкулеза — 1997.-№ 1.-С. 4-6.
98. Хоменко А.Г. Туберкулез на рубеже XXI века: Актовая речь. -М., 1996.
99. Хоменко А.Г., Голышевская В.И., Носков Л.Э. и др. Химиотерапевтическая эффективность нового противотуберкулезного фармакологического средства флуронизида в эксперименте // Пробл .туберкулеза -1990. -№6.- С.6-8.
100. Хоменко А.Г., Гольшевская В.И., Королев М.Б.и др. Выделение и изучение морфологических свойств и иммунологенности фильтрующихся форм M.tuberculosis // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1983. - № 5. - С. 32-35.
101. Хоменко А.Г., Ерохин В.В. Современные представления о строении микобактерий туберкулеза // Журн микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1982. - № 12. - С.ЗЗ - 40.
102. Чичибабин Е.С. Совершенствование питательной среды для выращивания микобактерий туберкулеза // Пробл. туберкулеза. -1990.-№5.-С. 60-61.
103. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом // Русс. мед. журнал. 1998. - Т. 6, № 17. - С. 1138-1142.
104. Чуканов В.И., Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г. Частота и характер побочных реакций при химиотерапии туберкулеза легких. Химиотерапия туберкулеза: Сб резюме. М., 2000. С. 76 - 77.
105. Чучалин А.Г. Молекулярная медицина и лечение туберкулеза в XXI веке. Химиотерапия туберкулеза: Сб. резюме. М., 2000. С.42-44.
106. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге XXI века // Пробл.туберкулеза 2000. - № 3. - С. 2-6.
107. Шеина А.Н. Физиотерапия в клинике туберкулеза // Вопр.курорт. физиотер.и лечеб.физ.культуры.- 1991. №1.-С.60-63.
108. Шилова М.В. Туберкулез в России в 1999. М., 2000.
109. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2000. СПб., 2001.
110. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2001. М., 2002.
111. Шилова М.В. Туберкулез в России в конце XX века // Пробл.туберкулеза 2001. - № 5. - С. 8-13.
112. Шпанер И.Я., Залялиев Р.А., Сунгатуллина Т.Н. Динамика лекарственной резистентности у больных туберкулезом легких //10 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб.резюме. СПб.,-2000.-С. 300.
113. Щеколдин П.И. Общие принципы применения физических факторов в комплексной терапии туберкулеза // Доктор Лэндинг. -1996.-№2-С. 43-46.
114. Эберт Л.Я., Евтушенко А.Д., Рыкова К.И. Эффективность различных лабораторных методов выявления бацилловыделения // Пробл. туберкулеза. 1972. - № 3. - С. 70-72.
115. Юхименко Н.В., Митинская Л.А., Елуфимова В.Ф. и др. Диагностика и методы определения эффективности химиотерапии туберкулеза у детей // Пробл. туберкулеза.- 2002.-№ 1.-С. 9-12.
116. Яковлева Л.П., Линева З.Е., Можокина Г.Н. Электромагнитное излучение крайне высокой частоты в комплексном лечении больных распространенным инфильтративным туберкулезом легких. // Пробл. туберкулеза 2001. - №2 -С.11 -12.
117. Ященко Л.В., Чистяков И.В. Низкочастотное магнитное поле в комплексной терапии воспалительных заболеваний легких. // Пробл. туберкулеза. 1988. -№3.- С. 53-56.
118. Ященко Т.Н., Личева И.С. Руководство по лабораторным исле-дованиям при туберкулезе.-М. 1973 .-С. 86.
119. Ященко Т.Н., Личева И.С. Руководство по лабораторным исследованиям при туберкулезе. М., 1973. - 86 с.
120. Abate G., Miorner Н., Ahmed О. Et al. Drug resistance in Micobacterium tuberculosis strains isolated from re-treatment cases of pulmonary tuberculosis in Ethiopia: Susceptibility to first-line and alternative drugs // Int.
121. J. Tuberc. and Lung Disease. 1998. -Vol. 2, №7. - P. 580-584.
122. Al-Mazrou Y.Y., Khoja Tawfik A.M. Aziz Khwaja M.S., Salem Abdul Majeed. High proportion of multi-drug resistant mycobacterium tuberculosis in Saudi Arabia // Scand. J. Infect. Diseases. 1997. - Vol. 29, № 3. - P. 323.
123. Antituberculosis Drug Resistance in the World. The WHO / JUATLD. Global Project on Antituberculosis Drug Resistance Surveillance 1994-1997.
124. Ariel Pablos-Mendez, Mario C. Raviglione, Adalbert Laszlo et al. // New Engl. J. Medicine.- 1998. Vol. June 4. - P. 1641-1649.
125. Baghdadi J.Ei, Lazraq R., Ibrahimy S. Et al. Survey of primary drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in Casablanca, Morocco // Int. J. Tuberc. and Lung Disease. 1997. - Vol. 1, № 4. - P. 309—313.
126. Bennett D, Watson J, Yates M, et al. The UK Mycobacterium Resistance Network, 1994.// Tuberc. Lung Disease, 1994. Vol., 75, P. 99.
127. Blanchard John S. Molecular mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis // Ann. Rev. Biochem. 1996. Vol. 65. — P. 215239.
128. Castro Kenneth G. Character of tuberculosis in a world // Emerging Infect. Diseases. 1998. - Vol. 4, № 3. - P. 4-8.
129. Chan SL. Chemotherapy of tuberculosis // Clinical tuberculosis/ PDO, -London, 1994, P. 141-156.
130. Chanteau S., Rasolofo V., Ramarokoto H; Rasolonavulona T. et al. Anti-tuberculosis drug resistance in Madagascar in 1994—1995 // Int. J. Tuberc. and Lung Disease. 1997. - Vol. 1, № 5. - P. 405—410.
131. Chaulet P, Boulahbal F, Grosset J. Surveillance of drug resistance for tuberculosis control: why and how // Tuberc. Lung Disease, 1995, Vol. 76. № 6. P. 487-492.
132. Chaulet P, Raviglione M, Bustreo F. Epidemiology, control and treatment ofmultidrug resistant tuberculosis// Drugs. Vol. 52, supplement 2, P. 103-108.
133. Chaulet P, Zidouni N. Failures in tuberculosis chemotherapy // Tuberculosis/ PRJ. Edited Gangadharam, 1996.
134. Chaulet P., Boulahbal F., GrossetJ. Surveillance of drug resistance for tuberculosis control: why and how // Tuberc. Lung Disease, 1995.- Vol. 76, - P. 487-92.
135. Chaulet P., Raviglione M., Bustero F. Epidemiology, control and treatment of multidrug resistant tuberculosis // Drugs. - 1996. - Vol. 52. - P. 103-108.
136. Chaves F., Alonso-Sarfz M. Rebollo V.J. et al. RpoB mutations as an epidemiologic marker in rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Disease. 2000. - Vol. 4. № 8. - P. 765—770.
137. Cohn D, Bustreo F, Raviglione M. Drug resistance in tuberculosis: review of worldwide situation and WHO'S global surveillance project// Clin. Infect. Diseases, 1996.
138. Crofton J. Failure in the treatment of pulmonary tuberculosis: potential causes and their avoidance// Bull. Int. Un. Tubenc., -1980. Vol. 55. № 3.- P. 93-99.
139. Crofion J. Multidrug resistance: danger for the Third World. In Porter JDH, McAdam, KDNJ, 1981.
140. Crofton J. The prevention and management of drug resistant tuberculosis// Bull. Int. Un. Tuberc., Lung Diseases. 1987. Vol. 62. №. 1.- P. 6-11.
141. Davidaviciene E., Gaidanwniene D., Sosnovskaja A. et al. Drug-resistant Mycobacterium tuberculosis in Lithuania : Abstr. 30th IUATLD
142. World Conf.Iung Health, Madrid, 14—18 Sept., 1999 // Int. J. Tuberc. and Lung Disease. 1999. Vol. 3, № 9, - P. 165.
143. Debarber A.E., Mdluli K., Bosnian M. et al. Ethionamide activation and sensitivity in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97, № 17. - P. 9677-9682.
144. Dolin P.J., Raviglione M.C., Kochi А. Туберкулез: заболеваемость и смертность в мире в 1990-2000 гг. // Бюлл. ВОЗ. 1994. - Т. 72, № 2. - Р. 27-34.
145. Drobniewski F. Drug resistant tuberculosis in adults and its treatment // J. Roy. Coll. Physicians London. 1998. Vol. 32, № 4. - P. 314-318.
146. Drobniewski F., Tayler E., Ignatenko N., et al. Tuberculosis in Siberia: 1. An epidemiological and microbiological assassment // Tuberc. Lung. Diseases. 1996. - Vol 77 - P. 199-206.
147. Tuberculosis back to the future/ Editors Chichester, John Wiley & Sons Ltd, 1994,-P. 231-233.
148. Farmer P., Furin J., Shin S. Managing multidrug resistant tuberculosis // The Journal of Respiratory Diseases. - 2000. - Vol. 21. №. 1. - P. 6-8.
149. Farmer P.E, Bayaona J., Becerra M., et al. Proceedings of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease // North American Region Conference 1997. - February 27 - March 2 - P. 88-102
150. Garcia Rodriguez Jose Francisco, Callejo Ana Marino. Lorenzo Garcia Maria Virginal et al. Resistencias de Mycobactenum tuberculosis en Ferrol. Factores asociados // Med. din. 1999. - Vol. 113, № 15. - P. 572—574.
151. Githui W., Juma E; van Gorkom J. Et al. Anti-tuberculosis drug resistance surveillance in Kenya, 1995 : Abstr. 175th Meet. Pathol. Soc. Gr. Brit.and Irel, Sheffield, 2-4 July. 1997 // Med. Microbiol. 1997. - Vol. 46, № 12.-P. 10-54.
152. Global surveillance for antituberculosis-drug resistanc// New Engl. J. Med., -1998.- № 4, P.1641-1649.
153. Herbert J., Watson J.M., Drobniewski F. et al. Anti-tuberculosis drug resistance in London, 1994—1998: Abstr. 30th IUATLD World Conf. lung Health, Madrid, 14—18 Sept., 1999 // Int. J. Tuberc. Lung Disease. 1999. -Vol. 3,№9,-P. 163—164.
154. Hersi Ahmed, Elwood Kevin, Come Robert et al. Multidrug-resistant tuberculosis in Alberta and British Columbia, 1989—98: Pap. CSCI Reg. Meet. Young Invest. Forum, Vancouver, June 26, 1999 // Clin, and Invest. Med. 1999. - Vol. 22, № 5. - P. 224.
155. Iseman M. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 784-791.
156. Kim S.J., Bai G.H., Hong Y.P. Drug-resistant tuberculosis in Korea, 1994 // Int. J. Tuberc. Lung Disease. 1997. -Vol. 1, № 4. - P. 302—308.
157. Kochi A, Vareldzis B, Styblo K. Multidrug resistant tuberculosis and its control// Res. Microbiol.,-1994,-Vol. 144. P. 104-110.
158. Kochi A. The Global tuberculosis situation and the new control strategy of the World Health Organization // Bull World Health Organ. 2001. - Vol. 79, № 1.-p. 71-75.
159. Mahajan M., Agarwal D.S., Gadre D.J., Singh N.P., Gupta H.C., Talv-var V. J. Initial and acquired drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in East Delhi//Commun. Diseases. 1996. -Vol. 28, № 1.-P.15-19.
160. Mazouni L, Zidouni N, Boulahbal F, Chaulet P. Treatment of failure and relapse cases of pulmonary tuberculosis within a national programme based on short- course chemotherapy (preliminary report). -TSRU, Progress Report, -1992, Vol. 1. - P. 36-42.
161. Murray C.J.L., Sulomon J.A.S. Expanding the WHO tuberculosis control strategy: rethinking the role of active case finding // Int/ Tuberc. Lung Disease. - 1998. - Vol. 2, № 9. - P. 9-15.
162. Raviglione M.C. What is the current situation of ТВ / HIU? // Tuberc. Lung Disease. 1996. - Vol. 77. - P. 13.
163. Reichman L. Political reform in the us ensures the continued resurgence of tb. // T.B. & HIV. - 1996. - Vol. 9. - P. 7-8.
164. Reichman L.B. How to ensure the continued resurgence of tuberculosis // Lancet. 1996. - Vol. 347, № 8995. - P. 175-177.
165. Reichman L.B. Tuberculosis elimination what to stop us? // Int. J. Tu-bercl. Lung Disease. - 1997.-Vol. 1, № 1.-P. 3-11.
166. Schwoebel V, de Benoist AC, Decludt B, Haeghebaert S, Vincent V, Torrea G, Perronne C, Grosset J. Resultats de la surveillance de la tubercu-lose a bacilles multiresistants en 1994// Bull. Epid. Hebd.,- 199, Vol. 8. - P. 33-34.
167. Stewart SM, Crofton JW. The clinical significance of low degree of drug resistance in pulmonary tuberculosis// Am. Rev. Respir. Dis., 1964, -Vol. 89.- P. 811-829.
168. Teyler E. Antituberculosis drug resistance: Practical solutions to practical problems // J. Med. Microbiol. 1997. - Vol. 46, № 7. - P. 531-533.
169. Treatment of tuberculosis: Guidelines for national programmes / WHO,-Geneva, 1993.
170. Vareldzis BP. Grosset J, de Kantor I. et al. Drug resistant tuberculosis: laboratory issues, World Health Organization recommendations// Tuberc. LungDisease. 1994, - Vol. 75. № 1. - P. 1-7.
171. World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes / WHO, Geneva. 1997.