Цитокинотерапия у больных острыми и хроническими средними отитами

Галкина, Татьяна Анатольевна

Диссертации по медицине → Болезни уха, горла и носа

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Цитокинотерапия у больных острыми и хроническими средними отитами

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Галкина, Татьяна Анатольевна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Цитокинотерапия у больных острыми и хроническими средними отитами

! г ФЕВ 200^

ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ И ХРОНИЧЕСКИМИ СРЕДНИМИ ОТИТАМИ

(14.00.04 - болезни уха, горла и носа)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в ГУ Научно-клиническом центре оториноларингологии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Николай Аркадьевич Дайхес

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Людмила Викторовна Ганковская

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Татьяна Ильинична Гаращенко

доктор медицинских наук, профессор Валентин Михайлович Аксенов

Ведущая организация: Московская Медицинская Академия им.

И.М.Сеченова

Защита состоится сертационного Совета риноларингологии

2004 г. в

часов на заседании Дис-

208.059.0т при ГУ Научно-клиническом центре ото-Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 123098 Москва, ул. Гамалеи, 15, ФГУ «Медбиоэкстрем» МСЧ №12, корпус поликлиники.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-клинического центра оториноларингологии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан » 2004 ]

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук: Е.М. Зеленкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Воспалительные заболевания ЛОР-органов представляют актуальную проблему современной медицины. Это связано с их широкой распространенностью, тенденцией к рецидивирующему и хроническому течению, недостаточной эффективностью существующих методов лечения. Среди всех заболеваний уха средние отиты (ОСО и ХСО) составляют, по данным разных авторов, от 30% до 50% (И.Б. Солдатов и соавт., 1997 и А.И. Крюков, 2002).

Несмотря на достаточно большое количество работ, посвященных вопросам терапии воспалительных заболеваний среднего уха, выбор тактики лечения остается актуальной научной и практической задачей. Широкое внедрение в клиническую практику высокоэффективных антибактериальных препаратов привело к возникновению новых устойчивых штаммов бактериальной флоры, резистентных к антибиотикам, значительно возросла роль условно-патогенной микробной флоры и вирусов в развитии воспалительных заболеваний среднего уха (Н.В. Мишенькин, А.Г. Глущенко, 1981 и А.И. Крюков, А.Б. Туровский, 2002).

В работах последних лет показано, что важное значение в развитии ОСО и ХСО имеет состояние как системных, так и локальных иммунных механизмов.

По данным ряда исследований при острых и хронических средних отитах наиболее выраженные изменения наблюдаются в системе естественного иммунитета: страдает функциональная активность моноцитов / макрофагов,

нейтрофилов, происходит изменение баланса про- и противовоспалительных цитокинов (М. Forseni, 2001; Т. Himi, Т. Suzuki, 1992). Именно цитокины определяют миграцию клеток, участвующих в воспалении, их функциональную активность, продолжительность жизни (С.А. Кетлинский, 1999; JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская, 2000).

Поэтому, несмотря на большой арсенал имеющихся лекарственных средств, современных хирургических и физиотерапевтических методов, включение иммунокоррек-ции в комплексную терапию острых и хронических средних отитов представляется патогенетически обоснованным.

Перспективным направлением в этой области является топическая цитокинотерапия.

Накоплен успешный опыт применения цитокинов в комплексном лечении больных острыми и хроническими синуситами (В.Н. Коршиков, 2000), тонзиллитами и фарингитами (Е.В. Слабкая, Р.Я. Мешкова, 1998; И.А. Снимщикова, 2001). В ряде случаев весьма эффективной оказалась локальная монотерапия цитокинами больных острым верхнечелюстным синуситом (A.C. Шустицкая, 2002).

Однако ни в отечественной, ни в зарубежной литературе мы не обнаружили работ по локальному применению цитокинов в лечении острых и хронических средних отитов. Не разработаны схемы применения цитокинов в комплексном лечении ОСО, схемы монотерапии цитокинами в лечении ХСО.

Учитывая вышеизложенное, исследование функциональной активности фагоцитарных клеток и ряда цитоки-

нов, определяющих течение и исход воспалительного процесса в полости среднего уха, позволит дать клинико-иммунологическое обоснование и разработать рекомендации и схемы проведения цитокинотерапии у больных ОСО и ХСО.

Цель работы:

клинико-иммунологическое обоснование и оценка терапевтической эффективности цитокинотерапии препаратом Суперлимф у больных острыми и хроническими средними отитами.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное изучение функциональной активности фагоцитов (выработка кислородных радикалов, ферментов лизосом) и содержания цитокинов в плазме крови больных ОСО и ХСО.

2. Разработать схему проведения локальной цитокинотерапии препаратом Суперлимф у больных острыми средними отитами и оценить ее терапевтическую эффективность.

3. Разработать схему монотерапии препаратом Суперлимф у больных хроническими средними отитами и оценить ее терапевтическую эффективность.

4. Исследовать влияние топической цитокинотерапии на динамику показателей системы фагоцитов и уровень цитокинов в плазме крови.

Научная новизна работы

Впервые получены новые данные об изменении кислород-зависимых (выработка активных кислородных ра-

дикалов) и кислород-независимых (активность катепси-на в и (5-глюкозидазы) механизмов лейкоцитов у больных ОСО и ХСО.

Впервые исследован уровень ИЛ-1Р и ИФН-у в плазме крови больных с воспалительными процессами в среднем ухе в динамике при использовании локальной ци-токинотерапии.

Впервые разработан и внедрен в клиническую практику метод локальной цитокинотерапии путем введения препарата Суперлимф в полость среднего уха у больных ОСО и ХСО.

Впервые проведена оценка клинической эффективности локальной цитокинотерапии в комплексном лечении больных острыми средними отитами.

Впервые разработана схема монотерапии препаратом Суперлимф больных хроническим средним отитом (мезотимпанитом), исключающая применение антибиотиков.

Теоретический вклад

Установлено, что при ОСО и ХСО происходит изменение функциональной активности клеток фагоцитарной системы в виде увеличения активности лизосомальных ферментов (катепсина в и р-глюкозидазы), повышения синтеза ИЛ-1Р моноцитами, увеличения спонтанной продукции кислородных радикалов.

Выявлено, что в плазме крови больных ОСО и ХСО значительно повышены концентрации интерлейкина-1Р и интерферона-у.

Доказано, что топическая цитокинотерапия препаратом Суперлимф приводит к восстановлению функциональной активности фагоцитов и снижению уровня ИЛ-1Р и ИФН-у в плазме крови.

Практическая значимость

Разработана схема локального применения препарата Суперлимф у больных ОСО. В результате проведенных исследований показано, что локальное применение препарата Суперлимф эффективно в комплексном лечении острых средних отитов, что подтверждается ускорением купирования воспалительного процесса в полости среднего уха, стимуляции процессов репарации барабанной перепонки и более быстрого восстановления слуха.

Разработана схема монотерапии препаратом Суперлимф у больных ХСО, эффективность которой подтверждена более быстрым купированием обострения воспалительного процесса в полости среднего уха и более длительной ремиссией.

Определены показания для применения препарата Суперлимф у больных ОСО и ХСО.

Внедрение в практику. Метод топической цитоки-нотерапии с использованием препарата Суперлимф внедрен в лечение больных острыми и хроническими средними отитами в ЛОР-отделениях ГКБ №67 и Медсанчасти №12 ФГУ «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ г. Москвы.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на 4 конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммуноло-

гии и иммунофармакологии» (май 2001г., Москва), научной конференции ГУ НКЦО МЗ РФ и МСЧ №12 ФГУ «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ (май 2003 г., Москва). Апробация диссертации состоялась на научной конференции ГУ НКЦО МЗ РФ от 23.06.2003г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы в центральной печати.

Объем работы. Текст диссертации изложен на 129 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 76 отечественных и 30 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 16 рисунками.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменение функциональной активности фагоцитов и содержания цитокинов в плазме крови у больных ОСО и ХСО.

2. Влияние топической цитокинотерапии на динамику показателей системы фагоцитов и уровень цитокинов в плазме крови у больных ОСО и ХСО.

3. Методика применения препарата Суперлимф у больных ОСО и ХСО.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных, материалы, клинические и экспериментально-лабораторные методы исследования.

За период с 2000 г. по 2003 г. нами было проведено обследование и лечение в ЛОР-отделениях Городской клинической больницы №67 и ЛОР-отделении МСЧ №12 ФГУ «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ

(Москва) 96 пациентов с воспалительными заболеваниями среднего уха.

Критериями для включения пациентов в исследование и лечение с использованием препарата Суперлимф явилась:

1) При остром среднем отите:

1. возраст - старше 16 лет;

2. острые средние неперфоративные (катаральные) и перфо-ративные (гнойные) отиты;

3. отсутствие отогенных внутричерепных осложнений.

2) При хроническом гнойном среднем отите:

1. возраст - старше 16 лет;

2. больные с обострением гнойного мезотимпанита;

3. частые обострения гнойного мезотимпанита (чаще 1 раза в год);

4. нормальная или субфебрильная температура тела; 4. отсутствие отогенных внутричерепных осложнений.

Характеристика больных по полу и возрасту приведена в таблице №1.

Возраст До 20 лет 21-30 лет 31-40 лет 41-50 лет 51-60 лет 61-70 лет Старше 71 года Всего

Пол

Муж. 4 3 8 7 4 6 10 42

Жен. 7 9 5 9 7 9 8 54

Всего 1 1 12 13 16 1 1 15 18 96

Данные таблицы свидетельствуют о распространенности ОСО и ХСО среди людей разного возраста, по половому признаку - имелось незначительное преобладание женщин (56,2 %).

В зависимости от проводимого лечения больные были разделены на следующие основные группы:

1) 30 пациентов с ОСО, из них 10 пациентов с острыми средними неперфоративными отитами и 20 с острыми средними гнойными отитами, в комплексном лечении которых применялась топическая иммунотерапия препаратом Суперлимф;

2) 36 пациентов - с ХСО (мезотимпанитами), в лечении которых применялся Суперлимф в виде монотерапии (локально и системно);

3) 30 пациентов - контрольная группа (20 пациентов с ОСО и 10 пациентов с ХСО), получавших базисное лечение.

Распределение больных острым и хроническим средним отитом по группам представлено в таблице №2.

Группы больных ОСО ХСО Всего

основная 30 36 66

контрольная 20 10 30

Итого: 50 46 96

Среди находившихся под наблюдением больных выявлены следующие сопутствующие заболевания:

- у 35,2 % отмечена избыточная масса тела;

- у 22,4 % - гипертоническая болезнь;

- у 8 % - сахарный диабет I и II типов;

- у 16,4% - хронические заболевания ЖКТ;

- у 4% - различные заболевания почек у 4% больных.

На момент начала лечения все сопутствующие хронические заболевания у наших больных находились в стадии ремиссии.

Характер патологических изменений со стороны ЛОР-органов представлен в таблице № 3.

Характер изменений ЛОР органов Число больных

Вторичная хр. сенсоневральная тугоухость 28

Дисфункция слуховой трубы 38

Искривление носовой перегородки 23

Хронический гипертрофический ринит 13

Аллергические риносинусопатии 9

Хронический тонзиллит 8

Хронический фарингит 36

Хронический ларингит 2

Обследование больных начинали с тщательно сбора анамнеза, общего осмотра больного, оториноларингологического осмотра.

Отоскопию проводили ушной воронкой и отоскопом, подвижность барабанной перепонки определяли пневматической воронкой. Проходимость слуховой трубы определяли при помощи обычного глотка, опыта Вальсальвы, при продувании слуховой трубы по Полит-церу и при ее катетеризации.

Исследование слуха производилось с помощью речи (шепотной и разговорной); при помощи камертонов С128 и С2048 проводили количественное и качественное (опыты Ринне, Вебера, Швабаха) исследование слуха; тональную пороговую аудиометрию проводили на аудиометре («Интеракустикс», АЭ - 226 АС - 40; Дания).

При наличии отделяемого из уха проводилось его исследование на флору и чувствительность к антибиотикам.

С учетом клинического течения заболевания, в ряде случаев пациентам проводилось рентгенографическое исследование околоносовых пазух, височных костей (в проекциях по Шюллеру и Майеру).

Всем больным выполнялись клинические анализы крови и мочи, при необходимости консультации других специалистов (терапевт, эндокринолог, невропатолог, окулист и др.).

На каждого больного заполнялась регистрационная карта по разработанной форме.

Экспериментальные и лабораторные исследования.

У больных ОСО и ХСО исследовалась периферическая венозная кровь до и после лечения, проводилась сравнительная характеристика основных показателей с кровью здоровых доноров. Общая схема иммунологических исследований представлена на рис. 1.

Статистическая обработка результатов.

Статистический анализ результатов проводили с использованием общепринятых статистических методов, рассчитывая в группах данных:

- среднее арифметическое (X), Х^Хх^п;

- дисперсию (а2), а2=Х(х, - Х)2/п-1;

- среднее квадратичное отклонение (ох), ох

где х; - значение вариант, п - число экспериментов.

Больные ОСО и ХСО

моноциты-

Выработка ИЛ-1р

(иммуиофермент

анализ)

периферическая кровь

ПЯЛ

плазма

Выработка Определение активности АФК катепсина-С и Р-глюкозидазы

оменисценцги) (спек' оофоч оме I ¡тл)

Определение концентрации ИЛ-1р и ИФНу

» и г/ му нофс р I.! о нтны й анализ?

и>

Рис.4 Общая схема иммунологических исследований.

Схемы лечения препаратом Суперлимф

Суперлимф - иммунотропный препарат с прямым противомикробным действием (ФСП42-0185-0573-00, №регистрации 000516/01-2001), который представляет собой стандартизированный комплекс цитокинов, среди которых установлено активность интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНОа, ТФР-(3, МИФ). Комплексный состав препарата максимально приближает его действие к физиологическому, так как в организме регулирующее действие цитокинов на клетки-мишени определяется не индивидуально молекулой, а их композицией. Формы выпуска: лиофилизированный порошок в дозе 100 мкг в ампулах и суппозитории в дозе 25 мкг. Перед применением Суперлимфа локально, содержимое ампулы растворяется в 1 мл физиологического раствора. Схема механизма действия препарата представлена на рис. 2.

1) Больные острым средним отитом (основная группа)

а) больным острым средним перфоративным (гнойным) отитом Суперлимф вводился локально, а именно, транстимпанально нагнетанием по 0,5 мл (50 мкг) в барабанную полость 2 раза в день и на ночь - эн-доурально на марлевой турунде (доза - 50 мкг/в 0,5 мл). Курс лечения составлял 5-7 дней.

б) больным острым средним неперфоративным (катаральным) отитом проводилась катетеризация слуховой трубы и введение 0,5 мл раствора Суперлимфа в слуховую трубу 1 раз в день и на ночь эндоурально на марлевой турунде. Курс лечения составлял 5 дней.

Лечение больных основной группы наряду с топической цитокинотерапией включало общую антибактериальную терапию перорально 5-7 дней (амоксиклав

625 мг по 1 таблетке 3 раза в день, при непереносимости препаратов пенициллинового ряда применялись фторхинолоны - спарфло, либо макролиды - рулид по общепринятой схеме), местно - сосудосуживающий препарат назол в нос.

2) Больные хроническим гнойным отитом - мезо-тимпанитом (основная группа)

Больным с обострением гнойного мезотимпанита препарат Суперлимф применялся в виде монотерапии и вводился транстимпанально по 0,5 мл 3 раза в день. Помимо локальной цитокинотерапии препарат Суперлимф вводился в виде суппозиторий (25 мкг) ректально, через день по одной свече № 5. Курс лечения составлял 7-10 дней.

3) Контрольная группа

а) при остром перфоратиеном (гнойном) отите местно использовался раствор 1% диоксидина по 0,5 мл 2 раза в день транстимпанально, назол в нос и антибактериальная терапия по схеме, использованной в основной группе.

б) при остром неперфоративном (катаральном) отите местно применялся отипакс, назол в нос, антибактериальная терапия по схеме, использованной в основной группе.

в) при обострении мезотимпанита местно использовался 1 % раствор диоксидина по 0,5 мл. 3 раза в день транстимпанально, назол в нос и антибактериальная терапия по схеме, использованной в основной группе, при лечении больных с ОСО.

[препарат Суперлимф]

Противобактериальное и ; |Во^па^,ение' противовирусное действие <}.

пролиферация, 1 с* синтез коллагена,

Рис. 2 Механизм топической цитокинотерапии препарата Суперлимф

Результаты и их обсуждение.

Обоснование схемы лечения и оценка терапевтической эффективности применения Суперлимфа в комплексном лечении ОСО.

Топическая цитокинотерапия является патогенетически обоснованным методом иммунотерапии и заключается в локальном применении цитокинов в зоне развития иммунопатологического процесса. Локальное применение цитокинов позволяет обеспечить точность их доставки к клеткам-мишеням, пролонгированность действия, активировать иммунные механизмы на уровне слизистой, избежать системных осложнений.

В основной группе препарат Суперлимф подключали к базовому лечению больных ОСО с первого дня применения антибиотиков. В настоящее время обсуждается целесообразность назначения иммунотропных препаратов в лечении острых воспалительных процессов. Обоснованием для включения локального применения Суперлимфа в комплексное лечение ОСО явился ряд факторов: 1) полученные результаты по изменению функциональной активности фагоцитарных клеток и содержанию ряда цитокинов в плазме крови у больных ОСО (увеличение активности лизосомальных ферментов - катепсина в и (3-глюкозидазы; повышение синтеза ИЛ-1Р моноцитами и повышение его концентрации в плазме крови; повышение концентрации ИФН-у в плазме крови); 2) полученные результаты по прямой противомикробной активности препарата Суперлимф и его иммуномодулирующему действию на эффекторные функции фагоцитов, что обусловлено присутствием в препарате противомикробных пептидов -протегринов; 3) высокая клиническая эффективность и безопасность Суперлимфа в лечении острых синуситов,

тонзиллитов у лиц с компрометированной иммунной системой, т.е. с признаками вторичной иммунологической недостаточности.

В контрольной группе больные получили курс базисной терапии.

Эффективность действия Суперлимфа у больных ОСО оценивали по клиническим симптомам (температура, боль в ухе, оторея нарушение слуха) и объективным данным (гиперемия барабанной перепонки, изменение характера и количества отделяемого, наличие перфорации, данные аудиометрии, сроки купирования воспаления). Для количественной оценки эффективности локальной цитоки-нотерапии использовали бальную систему (отличные, хорошие, удовлетворительные, без перемен, ухудшение) на 1-е, 3-й, 5-е, 7-е, 10-е, 12-е и 14-е сутки лечения.

В процессе лечения сумма баллов, отражающих тяжесть патологического процесса в полости среднего уха, снижается практически до 0 к 14 суткам у больных ОСО. В исследуемые группы отбирались больные с одинаковой выраженностью клинических симптомов.

Комплексное применение Суперлимфа и антибиотиков больным ОСО приводило к более быстрой нормализации температуры тела и исчезновению боли в ухе - на 3 -4-е сутки, по сравнению с базисной терапией; отделяемое из барабанной полости прекращалось в среднем на 6-ой день. При этом уменьшалась выраженность гиперемии барабанной перепонки, перфорация полностью закрывалась на 7-8-й день, в контрольной группе - лишь на 9 - Юдень. Эти результаты свидетельствуют о более быстром купировании воспалительного процесса в полости среднего уха при локальном применении препарата цитокинов Супер-

лимф. Выявлено, что сроки купирования воспаления в полости среднего уха сокращались в среднем на 2 дня по сравнению с контрольной группой, получавшей базисную терапию.

Сочетанное применение антибиотиков и препарата Суперлимф оказалось эффективным, так как в этом случае по возбудителю наносился «двойной удар»: антибиотик понижал функциональную активность микроорганизма, а иммуномодулятор повышал функциональную активность фагоцитов.

Обоснование схемы лечения и оценка терапевтической эффективности монотерапии препаратом Суперлимф у больных хроническим средним отитом (гнойным мезо-тимпанитом).

При обострении гнойного мезотимпанита наблюдаются изменения функциональной активности лейкоцитов периферической крови. Нами установлены изменения в кислородном метаболизме ПЯЛ. В частности, у больных ХСО наблюдается снижение выработки кислородных, радикалов на стимулятор - опсонизированный зимозан, значительно повышен уровень ИЛ-1(3 и ИФН-у по сравнению с больными ОСО и здоровыми донорами.

36 больным с обострением гнойного мезотимпанита применялась монотерапия препаратом Суперлимф (локально и системно).

При ХСО наблюдаются системные изменения в иммунной системе, в частности: неполноценность бактерицидной активности фагоцитов, повышенное содержание провоспалительных цитокинов в плазме. Это является по-

казанием для системного применения Суперлимфа в виде свечей ректально.

Эффективность лечения определялась по сумме баллов, оценивающих следующие симптомы: температура, боль в ухе, гиперемия остатков барабанной перепонки и слизистой барабанной полости, характер и длительность отделяемого из уха, сроки купирования воспалительного процесса.

В результате лечения выраженность симптомов заболевания у больных, получавших только Суперлимф, к 10 суткам снизилась до 1 балла, а у больных, пролеченных традиционно - до 3 баллов.

Анализ динамики симптомов мезотимпанита показал, что гиперемия остатков барабанной перепонки и слизистой барабанной полости, отделяемое из полости среднего уха у 90% больных исчезали на 7-9-й день лечения; в контрольной группе, получавшей традиционное лечение -на 10-12-й день.

Таким образом, разработанная нами схема монотерапии ХСО (гнойных мезотимпанитов) способствовала более быстрому купированию воспалительного процесса в барабанной полости и полному исключению антибиотиков из схемы лечения больных ХСО.

ВЫВОДЫ.

1. Воспалительный процесс в полости среднего уха сопровождается изменением функциональной активности клеток фагоцитарной системы: увеличением активности лизосомальных ферментов (катеп-сина в и Р-глюкозидазы), повышением синтеза ИЛ-1(3 моноцитами, увеличением спонтанной продукции кислородных радикалов у 70% больных ОСО.

В плазме крови больных ОСО и ХСО значительно повышены концентрации интерлейкина-1(3 и интерферона-у.

2. Топическая цитокинотерапия препаратом Суперлимф является эффективным методом в комплексном лечении больных ОСО, способствующим более раннему купированию воспаления в полости среднего уха, стимуляции процессов репарации барабанной перепонки и более быстрому восстановлению слуха у пациентов.

3. Монотерапия препаратом Суперлимф больных мезотимпани-том способствует более быстрому купированию воспалительного процесса в барабанной полости и позволяет полностью исключить антибиотики из схемы лечения.

4. Цитокинотерапия препаратом Суперлимф приводит к более быстрому восстановлению функциональной активности фагоцитов и снижению уровня ИЛ-1 (3 и ИФН-у в плазме крови больных ОСО и ХСО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Топическую цитокинотерапию препаратом Суперлимф целесообразно применять в комплексном лечении ОСО с целью ускорения купирования воспалительного процесса в полости среднего уха, стимуляции процессов репарации барабанной перепонки и более быстрого восстановления слуха.

2. Больным острыми средними гнойными отитами Суперлимф рекомендовано вводить транстимпанально путем нагнетания по 0,5 мл

раствора (50 мкг) в барабанную полость 2 раза в день в течение 5-7 дней, а также эндоурально на турунде на ночь в той же дозе. Длительность курса лечения - 5 - 7 дней.

3. Больным острыми средними неперфоративными отитами препарат Суперлимф рекомендовано вводить в слуховую трубу после ее катетеризации по 0,5 мл раствора (50 мкг) 1 раз в день в течение 5 дней.

4. Больным мезотимпанитом препарат Суперлимф целесообразно применять в качестве монотерапии, локальное введение проводится по схеме, описанной для острых гнойных средних отитов (2-3 раза в день). Кроме того, возможно использование препарата Суперлимф в виде суппозиториев (25мкг) ректально (через день по одной свече, курсовая доза - 5 свечей).

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1.Клиническая иммуномодулирующая эффективность препарата Суперлимф у больных с синуситами и отитами. // Сборник трудов 4 конгресса РААКИ-М.,2001, Т.2. С.384 ( совместно с А.С.Решульской, Н.А.Дайхесом, Л.В. Ганковской).

2.Цитокинотерапия средних отитов. // Современные аспекты реабилитации в медицине. Материалы 1-ой международной конференции. Ереван,2003. С.90.

3.Суперлимф (иммуномодулятор с противомикробным действием) в лечении средних перфоративных отитов. // Аллергология и иммунология. Т.4,№2, М. «Медицина-здоровье», 2003. С.340 (совместно с Л.В.Ганковской, Л.В.Ковальчук, Н.А.Дайхесом).

4.Иммуномодулирующая терапия у больных острыми средними гнойными отитами и мезотимпанитами. // Российская оториноларингология. №4(7), 2003. С.33-37.

Оглавление диссертации Галкина, Татьяна Анатольевна :: 2004 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.Краткие сведения об этиопатогенезе, клинике и принципах лечения острых и хронических средних отитов.

1.2. Роль иммунных механизмов в развитии воспалительных заболеваний среднего уха.

1.3. Иммунокоррегирующая терапия в лечении воспалительных заболеваний ЛОР-органов.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Клинические методы исследования.

2.3. Определение продукции активных форм кислорода полиморфноядерными лейкоцитами методом люминол-зависимой хемилюминесценции.

2.4. Определение активности лизосомальных ферментов (катепсина G и (3-глюкозидазы) в полиморфноядерных 54 лейкоцитах.

2.5. Определение содержания цитокинов в плазме крови и в культурах моноцитов методом иммуноферментного анализа.

2.6. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ

ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СУПЕРЛИМФА В ЛЕЧЕНИИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ЗАБОЛЕАВНИЙ СРЕДНЕГО УХА

3.1. Клиническая характеристика больных ОСО и ХСО.

3.2. Схемы лечения.

3.3. Обоснование схемы лечения и оценка терапевтической эффективности применения Суперлимфа в комплексном лечении ОСО.

3.4. Клиническая эффективность монотерапии препаратом Суперлимф больных ХСО.

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ РЯДА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СРЕДНЕГО УХА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОКИНАМИ.

4.1. Изучение функциональной активности фагоцитарных клеток и цитокинов в плазме крови у больных острым (ОСО) и хроническим (ХСО) средним отитом.

4.1.1. Исследование выработки активных форм кислорода лейкоцитами больных ОСО и ХСО.

4.1.2. Изменение активности лизосомальных ферментов (катепсина G и (3-глюкозидазы) в полиморфноядерных лейкоцитах больных ОСО и ХСО.

4.1.3. Изучение выработки интерлейкина-1 моноцитами периферической крови больных ОСО.

4.1.4. Определение интерейкина-1(3 и интерферона-у в плазме крови больных ОСО и ХСО. ^

4.2. Влияние топической цитокинотерапии на функциональную активность полиморфноядерных лейкоцитов и уровень цитокинов в плазме крови у больных ОСО.

Введение диссертации по теме "Болезни уха, горла и носа", Галкина, Татьяна Анатольевна, автореферат

Актуальность работы

Воспалительные заболевания JIOP-органов представляют актуальную проблему современной медицины. Это связано с их широкой распространенностью, тенденцией к рецидивирующему и хроническому течению, недостаточной эффективностью существующих методов лечения. Среди всех заболеваний уха средние отиты (ОСО и ХСО) составляют, по данным разных авторов, от 30% до 50% [4, 5, 36].

В работах последних лет показано, что важное значение в развитии ОСО и ХСО имеет состояние как системных, так и локальных иммунных механизмов (2, 5, 7).

По данным ряда исследователей при острых и хронических средних отитах наиболее выраженные изменения наблюдаются в системе естественного иммунитета: страдает функциональная активность моноцитов / макрофагов, нейтрофилов, происходит изменение баланса про- и противовоспалительных цитокинов (87, 89, 94). Именно цитокины определяют миграцию клеток, участвующих в воспалении, их функциональную активность, продолжительность жизни (16, 31).

Поэтому, несмотря на большой арсенал имеющихся лекарственных средств, современных хирургических и физиотерапевтических методов, включение иммунокоррекции в комплексную терапию острых и хронических средних отитов представляется патогенетически обоснованным.

Перспективным направлением в этой области является топическая цитокинотерапия.

Накоплен успешный опыт применения цитокинов в комплексном лечении больных острыми и хроническими синуситами (54, 55, 66), тонзиллитами (54, 55), фарингитами (53). В ряде случаев весьма эффективной оказалась локальная монотерапия цитокинами больных острым верхнечелюстным синуситом (29, 66).

Учитывая вышеизложенное, исследование функциональной активности фагоцитарных клеток и ряда цитокинов, определяющих течение и исход воспалительного процесса в полости среднего уха, позволит дать клинико-иммунологическое обоснование и разработать рекомендации и схемы проведения цитокинотерапии у больных ОСО и ХСО.

Цель исследования: клинико-иммунологическое обоснование и оценка терапевтической эффективности цитокинотерапии препаратом Суперлимф у больных острыми и хроническими средними отитами.

Задачи исследования:

Научная новизна работы

Впервые получены новые данные об изменении кислородзависимых (выработка активных кислородных радикалов) и кислород-независимых (активность катепсина G и (3-глюкозидазы) механизмов лейкоцитов у больных ОСО и ХСО.

Впервые исследован уровень ИЛ-lp и ИФН-у в плазме крови больных с воспалительными процессами в среднем ухе в динамике при использовании локальной цитокинотерапии.

Теоретический вклад

Установлено, что при ОСО и ХСО происходит изменение функциональной активности клеток фагоцитарной системы в виде увеличения активности лизосомальных ферментов (катепсина G и Р-глюкозидазы), повышения синтеза ИЛ-ip моноцитами, увеличения спонтанной продукции кислородных радикалов.

Доказано, что топическая цитокинотерапия препаратом Суперлимф приводит к восстановлению функциональной активности фагоцитов и снижению уровня ИЛ-ip и ИФН-у в плазме крови.

Практическая значимость

Разработана схема монотерапии препаратом. Суперлимф у больных ХСО, эффективность которой подтверждена более быстрым купированием обострения воспалительного процесса в полости среднего уха и более длительной ремиссией.

Определены показания для применения препарата Суперлимф у больных ОСО и ХСО.

Внедрение в практику. Метод топической цитокинотерапии с использованием препарата Суперлимф внедрен в лечение больных острыми и хроническими средними отитами в ЛОР-отделениях ГКБ №67 и Медсанчасти №12 ФГУ «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ г. Москвы.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на 4 конгрессе РААКИ «Современные проблемы и аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» (май 2001г., Москва), научной конференции ГУ НКЦО МЗ РФ и МСЧ №12 ФГУ «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ (май 2003 г., Москва). Апробация диссертации состоялась на научной конференции ГУ НКЦО МЗ РФ от 23.06.2003г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы в центральной печати.

Заключение диссертационного исследования на тему "Цитокинотерапия у больных острыми и хроническими средними отитами"

Выводы

1. Воспалительный процесс в полости среднего уха сопровождается изменением функциональной активности клеток фагоцитарной системы: увеличением активности лизосомальных ферментов (катепсина G и Р-глюкозидазы), повышением синтеза ИЛ-ip моноцитами, увеличением спонтанной продукции кислородных радикалов у 70% больных ОСО.

В плазме крови больных ОСО и ХСО значительно повышены концентрации интерлейкина-1 р и интерферона-у.

3. Монотерапия препаратом Суперлимф больных мезотимпанитом способствует более быстрому купированию воспалительного процесса в барабанной полости и позволяет полностью исключить антибиотики из схемы лечения.

4. Цитокинотерапия препаратом Суперлимф приводит к более быстрому восстановлению функциональной активности фагоцитов и снижению уровня ИЛ-ip и ИФН-у в плазме крови больных ОСО и ХСО.

Практические рекомендации

1. Топическую цитокинотерапию препаратом

Суперлимф целесообразно применять в комплексном лечении ОСО с целью ускорения купирования воспалительного процесса в полости среднего уха, стимуляции процессов репарации барабанной перепонки и более быстрого восстановления слуха.

2. Больным острыми средними гнойными отитами Суперлимф рекомендовано вводить транстимпанально путем нагнетания по 0,5 мл раствора (50 мкг) в барабанную полость 2 раза в день в течение 5-7 дней, а также эндоурально на турунде на ночь в той же дозе. Длительность курса лечения - 5 - 7 дней.

3. Больным острыми средними неперфоративными отитами препарат Суперлимф рекомендовано вводить в слуховую трубу после ее катетеризации по 0,5 мл раствора (в концентрации 50 мкг/мл) 1 раз в день в течение 5 дней.

4. Больным мезотимпанитом препарат Суперлимф целесообразно применять в качестве монотерапии, локальное введение проводится по схеме, описанной для острых гнойных средних отитов. Кроме того, возможно использование препарата Суперлимф в форме суппозиторий ректально (через день по одной свече, курсовая доза - 5 свечей).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Галкина, Татьяна Анатольевна

1. Арефьева Н.А., Медведев Ю.А., Фазылыева P.M. Иммунология, иммунопатологии и проблемы иммунотерапии в ринологии. // Под ред. Н.А. Арефьевой, Уфа: Башкорстан, 1997. стр. 120;

2. Беляков И.М. Иммунная система слизистых. // Иммунология, 1997, №4. стр. 7-12;

3. Богомильский М.П. Значение среднего отита для педиатрической практики и вопросы диагностики. // Международная конференция «Антибактериальная терапия в педиатрической практике»; 25 - 26 мая, М., 1999. стр. 33 - 36;

4. Богомильский М.П., Гаращенко Т.И., Радциг Е.Ю. и др. -Опыт применения препарата ИРС-19 в лечении острых заболеваний верхних дыхательных путей у детей. // Российская ринология, 2001, №2. стр. 17 -19;

5. Быкова В.П. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек. // Архив патологии, 1995, вып. №1. стр. 11-16;

6. Быкова В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей. // Российская ринология, 1999, №1. стр. 5-9;

7. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П. Хемилюминесценция клеток животных. // Итоги науки и техники, Биофизика, М., ВИНИТИ, 1989, Т. 24. стр. 1 - 176;

8. Ганковская JT.B. Иммуноцитокины: регуляция функций макрофагов, локальная иммунокоррекция. // Докторская диссертация, М., 1993;

9. Ганковская JT.В., Ковальчук J1.B. Локальная цитокинотерапия: от механизма в клинику. // Российская иммунология, 1999, Т. 4, №1. стр. 62;

10. Гаращенко Т.И. Современные методы иммунотерапии синуситов у дкткй. // Заболевания носа и придаточных пазух у детей (труды 2 МОЛГМИ), М, 1985, с. 30 - 37;

11. Горо Моги, Сатору Кодама. Иммунная система слизистой оболочки верхних дыхательных путей: от базовых принципов к назальным вакцинам. // Российская ринология, 2000, №2. стр. 4-11;

12. Дайхес Н.А., Решульская А.С., Махачева Х.Г. и др. Комплекс природных цитокинов в лечении больных с воспалительными заболеваниями лор-органов и лор-онкологии. //Международный журнал по иммунореабилитациию. 2000. стр. 9;

13. Егорова В.Н., Плужников М.С., Лавренова Г.В. -Монотерапия острых гнойных синуситов при местном применении Ронколейкина рекомбинантного интерлейкина-2 человека. // TERRA MEDICA, 2000, №1(17). стр. 29-31;

14. Караулов А.В. Влияние рулида и модивида на иммунную систему. // Russian J. Immunol. 1997. №2. стр. 88-91;

15. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов. // Журнал «Российская иммунология», 1999, Т. 4, №1 р. 46 - 52;

16. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных клеток в реакции воспаления и иммунитета. // Иммунология, 1995, №3. стр. 30 - 44;

17. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. // СПб, Изд. Гиппократ. 1992;

18. Ковальчук П.В. Ганковская А.В, Мороз Л.Ф и др. -Подходы к разработке нового лекарственного препарата на основе противомикробных пептидов и цитокинов. // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2003,№4. стр. 27 32;

19. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Природная композиция цитокинов (суперлимф) в топической иммунокоррекции. //Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000,№7. стр. 25 - 28;

20. Ковальчук Л.В. Ганковская Л.В., Мороз А.Ф. Иммуномодулятор с прямым противомикробным действием. // Вестник РГМУ, 2003,№ 5, стр. 15 19;

21. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Клебанов Г.И. и др. -Механизмы цитокин-индуцированной активности фагоцитов. // Журнал «Российская иммунология», 1999, Т. 4, приложение 1. стр. 36;

22. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Никанкина Л.В. и др. -От аутолимфокинотерапии к контролируемому препарату комплекса цитокинов Суперлимфу. // Аллергия астма и клиническая иммунология, Москва, 2001, №6. стр. 28 - 33;

23. Ковальчук Jl.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. // Методические рекомендации, М., 1999. стр. 1 78;

24. Ковальчук Л.В., Павлова К.С., Ганковская Л.В. и др. -Иммуномодулирующее действие естественного комплекса цитокинов на пролиферацию лимфоцитов и активность киллеров человека in vitro. // Иммунология, 2000, №2. стр. 32 36;

25. Ковальчук Л.В., Сайгитов Р.Т. Хемокины - новое семейство цитокинов, регулирующих миграцию лейкоцитов. // ЖМЭИ, 2000, №1. стр. 90 - 94;

26. Кокряков В.Н., Стефанов В.Е., Алешина Г.М. и др. Дефенсины и родственные им антибиотические пептиды в эволюции защитных систем животных. // Журн. Эволюц. Биохимии и физиологии. 1977. Т.33, №1. стр. 109-123;

27. Коновалова М.И. Топическая аутоцитокинотерапия в лечении больных поллинозом. // Автореферат кандидатской диссертации, Москва, 1999. - 24 е.;

28. Коршиков В.Н. Эффективность цитокинотерапии при острых воспалительных заболеваниях верхнечелюстных пазух. // Курский государственный медицинский университет, Автореферат кандидатской диссертации, Курск, 2000. 22 е.;

29. Кузнецов В.П., Караулов А.В. Лейкинферон -механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции. // International J. Immunorehabilitation, 1998, №10. стр. 66 - 75;

30. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. // Новосибирск, Наука, 1989. стр. 21 - 25;

31. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. //Казань, Магариф, 1993. стр. 192;

32. Маянский Д.Н., Цырендожиев Д.А., Рупакова С.А. -Лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток в патогенезе воспаления. // Вопросы медицинской химии, 1987, Т 33, №5. стр. 45 52;

33. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. // М., Медицина, 1987, стр. 117;

34. Мешкова Р.Я., Слабкая Е.В., Рафальский В.В. Уровень ИЛ-1 и ФНОа в сыворотке крови больных при локальной аутоцитокинотерапии. // Сборник трудов 1-ой Национальной конференции РААКИ, М, 1997. стр. 297;

35. Мишенькин Н.В., Глущенко А.Г. Патоморфоз острого среднего отита (диагностика и терапия). // Современные методы диагностики и лечения в оториноларингологии; Респ. сб. тр. -М., 1981. Вып. 27. стр. 98-102;

36. Никанкина Л.В. Особенности цитокин-зависимой регуляции кислородного метаболизма фагоцитов. // Автореферат кандидатской диссертации, Москва, 2001. - 20 е.;

37. Овчинников Ю.М., Свистушкин В.М. Механизмы патогенеза воспаления органов дыхательного тракта и некоторые аспекты медикаментозной коррекции. // Российская ринология. 1999, №1. стр. 10 - 12;

38. Овчинников Ю.М., Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н. -Рациональное местное лечение при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. // Инфекции и антимикробная терапия, Т. 2, №6, 2000. стр. 21 23;

39. Омеров М.М., Пидаев А.В., Игнатонис И.П. Некоторые патогенетические и клинико-иммунологические взаимосвязи патологии верхних и нижних дыхательных путей // Российская ринология - 1996,№2-3. стр.19-20;

40. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. // М, 1995;

41. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов. // Иммунология, 1997, №4. стр. 4-7;

42. Пигаревский В.Е. Гипотеза о резорбтивной клеточной резистентности как особой форме антимикробной защиты организма. //Арх. патологии. 1992 Вып. 8. стр. 40-45;

43. Пигаревский В.Е. Новое в клинико-морфологической оценке функционального состояния нейтрофильных гранулоцитов. // Клиническая морфология нейтрофильных гранулоцитов. Д., 1988. стр. 3-11;

44. Пинегин Б.В. принципы применения иммуномодуляторов в комплексном лечении инфекционных процессов. //Лечащий врач, Октябрь, 2000, №1. стр. 34 36;

45. Пискунов С.З., Завьялов Ф.Н., Ерофеева Л.Н. Исследование мукоцилиарной транспортной системы слизистой оболочки носа у здоровых лиц. // Российская ринология, 1995, №3 4. стр. 60 - 62;

46. Покровский В.И., Лебедев В.В., Шелепова Т.М. и др. Иммунофан пептидный препарат нового поколения в лечении инфекционных и онкологических заболеваний: свойства. Область применения. //Практикующий врач. 1998. №12. стр. 14-15;

47. Покровский А.А., Тутельян В.А. Лизосомы. // М, Наука, 1976, стр. 53 - 79, стр. 180 - 187;

48. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. // М, Мир, 2001. - 182 е.;

49. Руководство по оториноларингологии // Под ред. И.Б. Солдатова. 2-е изд., перераб. и доп. М., Медицина. - 1997. - 608 е.;

50. Сайгитов Р.Т. Комплексный анализ миграции, эффекторной функции и апоптоза нейтрофилов человека. // Автореферат кандидатской диссертации, Москва, 2001. - 18 е.;

51. Симбирцев А.С. Новые подходы к клиническому применению рекомбинантного интерлейкина-1 (3 человека. // Медицинская иммунология, 1999, Т 1, №1 - 2. стр. 141 - 146.

52. Слабкая Е.В. Иммунобиологические свойства и клиническая эффективность ФГА- и лазер-индуцированных цитокинов у больных с вторичной иммунной недостаточностью. // Автореферат кандидатской диссертации, Смоленск. 1999. - 20 е.;

53. Слабкая Е.В., Мешкова Р.Я., Ганковская Л.В. Способ терапии хронических тонзиллитов и фарингитов. // Патент №2123362, от 20. 12. 98;

54. Снимщикова И.А. Иммунопатогенетическая и клиническая характеристика эффективности локальной иммунокоррекции при некоторых гнойно-воспалительных заболеваниях. // Автореферат докторской диссертации, Курск, 2001. - 27 е.;

55. Тареева Т.Г., Брагина Г.С., Малиновская В.В., Романцов М.Г. ВИФЕРОН - рекомбинантный а2в-ИФН: применение в педиатрии. // Руководство для врачей и фармацевтов. М, 1997. - 220 е.;

56. Тотолян А.А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний. Медицинская иммунология,1999, т. 1, №1 2. стр. 75 - 108;

57. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб, Наука, 2000. стр. 231;

58. Тутельян В.А., Васильев А.В. Лизосомы в деятельности клетки. // Физиология и патология. Вестник АМН СССР, 1990, №2. стр. 14 - 21;

59. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети. // Иммунология 1995, №3. стр. 44 - 48;

60. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. // Клиническая медицина. 1996. №8. стр. 7-12;

61. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. // Иммунология, 1999, №1. стр. 14 - 17;

62. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции. // Иммунология,2000, №1. стр. 61 64;

63. Хараева З.Ф. Свободно-радикальный статус фагоцитов больных стафилококковой инфекцией: регуляция цитокинами и антиоксидантами. // Докторская диссертация, М, 2003;

64. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии. // Иммунология, 1998, №2. стр. 9 - 12;

65. Шустицкая А.С. Особенности функциональной активности фагоцитов и цитокинов у больных острым верхнечелюстным синуситом. Локальная цитокинотерапия. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 2002. 19 е.;

66. Щегловитова О.Н., Романов Р.А., Максянина Е.В. и др. Аллергология и иммунология, 2000, Т. 1. стр. 131;

67. Юдина С.М., Снимщикова И.А. Клиническая эффективность локальной цитокинотерапии у больных хроническим тонзиллитом. // Медицинская иммунология, 2000, №4. стр. 23 - 27;

68. Юдина С.М., Снимщикова И.А., Пискунов С.З., Коршиков В.Н. Клиническая эффективность препаратов цитокинов в комплексном лечении больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух. // Российская ринология, 1999, №1. стр. 52 - 53;

69. Юдина С.М., Снимщикова И.А., Архипова А.В. -Микробиологические аспекты антибактериальной активностипрепарата Суперлимф. // Медицинская иммунология, 2001, Т. 3, №4. стр. 239 240;

70. Юдина С.М., Снимщикова И.А., Баранова В.В. -Иммуномодулирующее влияние препарата Суперлимф на функциональную активность нейтрофилов. // Медицинская иммунология, 2001, Т. 3, №4. стр. 303 304;

71. Юдина С.М., Снимщикова И.А., Коршиков В.Н. -Иммунный статус больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух. // Российская ринология, 1998, №2. стр. 19 20;

72. Юдина С.М., Яковлева А.В. и др. Экспериментальное обоснование применения препаратов цитокинов при апоптотических иммунодефицитах. // Научно-практический вестник «Человек и здоровье», Курск, 1998, №1. стр. 74 - 77;

73. Ярилин А.А. Основы иммунологии. // М., Изд. Медицина, 1999. - 356 е.;

74. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология 1997, №5. стр. 7 - 14;

75. Bernstein J.M, Tsutsumi Н, Ogra P.L. The middle ear mucosal immune system in otitis media with effusion. Am J Otolaryngol 1985 May-Jun;6(3): 162-8;

76. Blahova O., Fedova D., Syracek L. "Virusinfectionen bei den akuten Mittelohrentzundungen der Kinders. // Laryngol. Rhinol. 1980, Bd. 50, №1, s. 66-71;

77. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood Isolation of mononuclear cells by combiningcentrifugation and sedimentation. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968, №20, p. 77;

78. Brandizaeg P., Jahnsen F.L., Forstad I.N., Immune functions and immunophatology of the upper respiratory pathways. // Acta Otolaryngol., 1996, Vol. 116, p. 149 - 159;

79. Brandtzaeg P. Immunocompetent cells of the upper airway: functions in normal and diseased mucosa. // Eur. Arch. Otolaryngol., 1995, Vol. 252, Suppl, p. 8 - 21;

80. Brandtzaeg P., Jahnsen F.L., Forstad I.N. Immune functions and immunopathology of the mucosa of the upper respiratory pathways. // Acta Otolaryngol. (Stockh.), 1996, Vol. 116, p. 149 - 159;

81. Constant S.L., Bottomly K. Induction of Thl and Th2 CD4+ T cell responses. The alternative approaches. // Annu Rev Immunol. 1997, 15, p. 297 - 322;

82. Cook H.T., Cattel V. Role of nitric oxide in immune-mediated diseases. // Clin. Science, 1996, V. 91, p. 375 - 384;

83. Denis M. Human monocytes/macrophages NO or no NO. // J. Leukoc. Biol, 1994, 55 (5), p. 642 - 644;

84. Dinarello C.A. Biology of interleukin-1. // FASEBJ, 1988, V 2, p. 108 - 115;

85. Forseni M, Bagger-Sjoback D, Hultcrantz M. A study of inflammatory mediators in the human tympanosclerotic middle ear. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001 May; 127(5):559-64;

86. Forseni M, Hansson G.K, Bagger-Sjoback D, Hultcrantz M. Infiltration of immunocompetent cells in the middle ear during acute otitis media: a temporal study. Am J Otol 1999 Mar; 20(2): 152-7;

87. Himi T, Suzuki T, Kodama H, Takezawa H, Kataura A. Immunologic characteristics of cytokines in otitis media with effusion. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl 1992 Oct; 157:21-5;

88. Hiroi Т., Iwatani K., Iijima H. Nasal immune system: distinctive ThO and Thl/Th2 type environments in murine nasal-associated lymphoid tissues and nasal passage, respectively. // Eur. J. Immunol., 1998, Vol. 28, h. 3346 - 3353;

89. Kamimura M, Himi T, Kataura A. In vitro regulation of neutrophil migration by beta 2 integrins (LFA-1 and Mac-1) in patients with otitis media. Eur Arch Otorhinolaryngol 1997;254(3): 150-2;

90. Kariya S, Okano M, Aoji К et al. "Role of Macrophage Migration Inhibitory Factor in Otits Media with Effusion in Adults." Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, Vol. 10 №3, p. 417-422, May, 2003;

91. Kenna M.A., Bluestone Ch.D., Reilly J.S. et al. "Medical management of chronic suppurative otits media without cholesteatoma in children. // Laryngoscope (St. Louis) 1986. - v. 96, №2, p. 146-151;

92. Kraehenbuhl J.P., Neutra M.R. Molecular and cellular basis of immune protection of mucosal surfaces. // Physiol. Rev., 1992, Vol. 72, p. 853 - 879;

93. Kuper C.F., Koonstra P.J., Hameleers D.M.H. The role of nasopharyngeal lymphoid tissue. // Immunology Today, 1992, Vol. 13, p. 219 - 223;

94. Lehrer R.I., Barton K.A., Daher S.S. et al. "Mechanism of bactericidal activity." J. Clin. Invest. Vol. 84, №2, p. 553-561, 1989;

95. Lehrer R.I., Ganz Т., Selsted M.E. Defensins: Endogenous antibiotic peptides of Animal Cells. // Cell, Vol. 64, p. 229 - 230;

96. Nagata S. Apoptosis by death factor. // Cell., 1997, Vol. 88, p. 355 - 365;

97. Ratell V., Tappel A.L. p-glucosidase and xudodase of rat kidnay. // Biochem. Biophys. Acta, 1969, V. 191, №3, p. 653 - 662;

98. Stierna P., Jannert M. Current opinions on the pathogenesis of sinusitis. The importance of local inflammatory response and ostial patency. // Proceeding of a workshop: Lund, Sweden, 1993, August 27, Acta Otolaryngol., (Stockh.), Vol. 515, p. 1 -64;

99. Takahashi K., Edagishe K., Sato E.F. Luminol chemiluminescence and active oxyhen generation by activated neutrophils. // Arch. Biochem. Biophys., 1991, V. 285, №2, p. 325 -330;

100. Tomasi T. The discovery of secretory IgA and the mucosal immune system. // Immunology Today, 1992, Vol. 13, p. 416 - 421;

101. Tong H.H., Chen Y., James M., Van Deusen J., Welling D.B., DeMaria T.F. Expression of cytokine and chemokine genes by human middle ear epithelial cells induced by formalin-killed

102. Haemophilus influenzae or its lipooligosaccharide htrB and rfaD mutants. Infect Immun 2001 Jun;69(6):3678-84;

103. Van Eeden S., Hogg J.C. The role of the neutrophil in inflammatory disease. // Lung & Respiraton, 1994, Vol. 11, №2, p. 11-14;

104. Yang D., Biragyn A., Kwak L.W., et al. "Mammalian defensins in immunity: more than just microbicidal." Trends in immunology. Vol. 23, №6, p. 291-296, June 2002;

105. Zasloff M. "Antimicrobial Peptides in Health and Disease." N Engl J Med, Vol. 347, №15, p. 1199-1200, October 10, 2002.