Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Цереброваскулярные заболевания и каротидный атеросклероз: биомаркеры воспаления

На правах рукописи

Максюткина Лидия Николаевна

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И КАРОТИДНЫЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ: БИОМАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Специальность 14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г 1 ноя 2013

Москва 2013

00553876о

005538763

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр неврологии» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Танашян Маринэ Мовсесовна

Румянцева Софья Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и рефлексотерапии факультета усовершенствования врачей Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российского национального

исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Савин Алексей Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «10» декабря 2013 года в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.006.01 при ФГБУ «НЦН» РАМН по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, 80.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «НЦН» РАМН по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, 80.

Автореферат разослан «^У » ноября 2013 года.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 001.006.01, кандидат медицинских наук

Е.В. Гнедовская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Широкое внедрение инновационных технологий диагностики и лечения нарушений мозгового кровообращения способствовало достижению значительных успехов, однако проблема моделирования риска, а также первичной и вторичной профилактики ишемических цереброваскулярных заболеваний по-прежнему остается актуальной. Ведущей причиной возникновения ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК) является атеросклероз, а в процентном отношении вовлечения - каротидный атеросклероз, в связи с чем продолжается изучение факторов, влияющих на прогрессирование атеросклеротического процесса и развитие вследствие этого жизнеугрожающих церебральных осложнений [Becker F. et al., 2004; Суслина 3.A. и соавт., 2005].

Согласно современным представлениям, важная роль в патогенезе атеросклероза отводится эндотелиальной дисфункции, сложному поликомпонентному процессу, важнейшим из которых признается хроническое воспаление сосудистой стенки. В условиях мультифакториального внешнего воздействия активация взаимодействия макрофагов, Т-лимфоцитов и тучных клеток ведет к возникновению воспалительных и иммунологических реакций, которые способствуют не только развитию, но что более важно -прогрессированию атеросклероза сонных артерий [Bui Q.T. et al., 2009]. В связи с этим проводится поиск новых биомаркеров, специфичных и стабильных, анализ изменений которых в сопоставлении с клиническими параметрами может дать характеристику активности атеросклеротического процесса и позволит спрогнозировать риск ишемического инсульта. Биомаркеры воспалительной реакции сосудистой стенки и атеросклероза можно исследовать при биохимическом анализе крови как с первично популяционной целью (скрининговое исследование), так и с лечебно-диагностической (при мониторировании антиатеросклеротической терапии и т.д.) [Cola С. et al., 2007].

з

Активность сосудистого воспаления, оцененная по увеличению уровней маркеров воспаления и острофазных белков, действительно сопровождается высоким риском развития острых сосудистых событий, вызванных повреждением атеросклеротической бляшки [Ford E.S., 2003; Herfflus L. et al., 2010; Dadu R.T. et al., 2013]. Хронический процесс воспаления на фоне дисфункции эндотелия и развивающийся окислительный стресс в атеросклеротической бляшке (АСБ) стимулируют образование медиаторов воспаления - фактора некроза опухоли а (TNF-а), про- и противовоспалительных цитокинов (IL-6, IL-10), факторов роста эндотелия сосудов (VEGF) и фибробластов (FGF), неоптерина, а также липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA2).

На сегодняшний день, несмотря на очевидную значимость маркеров воспалительной реакции сосудистой стенки и атеросклероза в неблагоприятном прогрессировании и «озлокачествлении» атеросклеротического процесса в системе внутренней сонной артерии (ВСА), их роль определена недостаточно. В связи с этим, целью исследования явилось изучение вклада биомаркеров в прогрессирование атеросклеротического процесса в системе внутренней сонной артерии и развитие ишемической цереброваскулярной патологии.

Задачи исследования:

1. Оценить клинические проявления сосудистой патологии мозга у больных с атеросклерозом в системе внутренней сонной артерии;

2. Изучить особенности биомаркеров воспаления у пациентов с прогрессирующим атеросклеротическим процессом в системе внутренней сонной артерии;

3. Проанализировать взаимосвязь между изменениями в системе гемостаза и показателями биомаркеров у пациентов с прогрессирующим атеросклеротическим процессом в системе внутренней сонной артерии;

4. Провести корреляционный анализ между частотой развития рестеноза в системе внутренней сонной артерии после ангиореконструктивных операций и выраженностью изменений биомаркеров воспаления.

Научная новизна:

Впервые проанализирована взаимосвязь ряда характеристик крови -биомаркеров воспаления, параметров углеводного и липидного обмена, системы гемостаза со степенью прогрессирования атеросклеротического процесса в системе внутренней сонной артерии и возможностью развития острых нарушений мозгового кровообращения.

Установлено, что у больных с прогрессирующим, нестабильным атеросклеротическим процессом в системе внутренней сонной артерии наблюдаются более высокие значения биомаркеров воспаления сосудистой стенки по сравнению с больными со стабильными проявлениями этой патологии сонных артерий.

Показана прогностическая значимость ряда биомаркеров воспаления сосудистой стенки (Ьр-РЬА2, ЮТ-а, УБвР, 1Ь-6) для определения прогрессирования каротидного атеросклероза, в том числе после реконструктивных операциях на сонных артериях.

Выявленная корреляционная связь между показателями биомаркеров воспаления и гиперкоагуляции свидетельствует о высокой вероятности развития церебральных сосудистых событий.

Обнаружено неблагоприятное влияние составляющих метаболического синдрома как на клинические проявления цереброваскулярных заболеваний, так и на уровень биомаркеров воспаления сосудистой стенки.

Практическая значимость работы:

Установлено, что прогрессирование атеросклероза в системе ВСА, в том числе развитие цереброваскулярных эпизодов, зависит от уровней биомаркеров воспаления. Обоснована целесообразность проведения динамического мониторинга биохимических и гемореологических показателей при скрининге с

целью первичной профилактики. Кроме того, всем пациентам с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями получающим как консервативную терапию, так и при выполнении ангиореконструктивных операций также рекомендуется повторное исследование биомаркеров воспаления и параметров гемостаза.

Определена панель необходимых биомаркеров с учетом степени их диагностической значимости для идентификации прогрессирования каротидного атеросклероза. Полученные данные могут быть использованы при определении патогенетических подходов к подбору адекватной антитромботической, гиполипидемической, противовоспалительной терапии у пациентов с цереброваскулярной патологией, а также в разработке рекомендаций по своевременной профилактике церебральных сосудистых событий у этого контингента больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Повышенное содержание ряда биомаркеров (Ьр-РЬА2, ТЫР-а, УЕвР) запараллелено с прогрессированием атеросклеротического поражения ВСА (по данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий), что свидетельствует об участии механизмов воспаления и неоангиогенеза в процессе формирования, прогрессирования и развития нестабильности АСБ.

2. Вышеуказанная ассоциация наблюдается в том числе после реконструктивных операций на сонных артериях и сопровождается повышенным риском развития цереброваскулярных атеротромботических событий (стойкие или преходящие НМК).

3. Положительная корреляционная связь провоспапительных маркеров атеросклероза с прокоагулянтной системой крови свидетельствует о наличии тесной взаимосвязи этих механизмов при развитии атеротромботических цереброваскулярных событий.

в

Диссертационное исследование «Цереброваскулярная патология и каротидный атеросклероз: биомаркеры воспаления» одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НЦН» РАМН. Протокол №13/11 от 14.12.2011.

Апробация работы: диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на совместном собрании научных сотрудников 1, 2, 3, 4, 5, 6 неврологических отделений, отделения реанимации и интенсивной терапии, научно-консультативного отделения, отделения лучевой диагностики, лаборатории ультразвуковых исследований, лабораторий нейрохимии, гемореологии и нейроиммунологии, эпидемиологии и профилактики заболеваний нервной системы, отделения нейрохирургии с группой сосудистой и эндоваскулярной хирургии ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН 25 сентября 2013 г.

Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических отделений, лаборатории гемореологии и нейроиммунологии, научно-консультативного отделения ФГБУ «НЦН» РАМН.

Материалы диссертации были представлены на Всероссийской конференции «Мультидисциплинарный подход к метаболическому синдрому» (Санкт-Петербург, 2012 г.); II Национальном Конгрессе «Кардионеврология» (Москва, 2012 г.); Научно-практической конференции молодых ученых НЦН РАМН (Москва, 2013 г.); Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013 г); XXII European Stroke Conference (London, 2013).

Публикации: по материалам исследования опубликовано 14 печатных работ, из них 3 публикации в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ, 1 заявка на патент на изобретение с положительным решением о выдаче (регистрационный № 2013104016 от 31.01.2013).

Личный вклад автора: Автором лично выполнено клиническое обследование пациентов, назначено лечение и проведено детальное динамическое наблюдение за больными по утвержденному протоколу, выполнена последующая статистическая и аналитическая обработка и

обобщение полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации, подготовлены публикации, заявка на патент на изобретение.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 54 работы отечественных и 256 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 33 таблицами.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных

Работа основана на обследовании 100 пациентов с атеросклеротической патологией внутренней сонной артерии (ВСА) и 20 лиц группы контроля. Средний возраст обследуемых составил 65,6±8,4, из них 31 женщина (средний возраст 66,5±7,7 лет) и 69 мужчин (средний возраст 65,2±8,8 лет).

Критерием включения явилось определение при дуплексном сканировании брахиоцефальных артерий стенозирования ВСА не менее 50% от общего просвета. Критериями исключения из исследования являлось наличие у пациентов тяжелой сопутствующей соматической патологии (хронической сердечной недостаточности II (ХСН И), нестабильной стенокардии, онкологических заболеваний, недостаточности кровообращения 2Б, хронической лёгочной, почечной и печёночной недостаточности, язвенной болезни желудка и 12 перстной кишки в стадии обострения и др.).

Обследование больных проводилось двукратно: исходно и по истечении не менее шестимесячного промежутка времени. Средний период наблюдения составил 17,6±10,3 месяцев.

Все обследованные в зависимости от результатов проведенного контрольного дуплексного сканирования были распределены на две группы - с прогрессированием атеросклеротического процесса и без его признаков. За прогрессирование было принято считать нарастание степени стеноза на 20% и более и появление новых АСБ, свидетельствующих об увеличении

распространенности процесса за период не менее 6 месяцев от предыдущего исследования. В 1-ую группу (основную) вошли пациенты с прогрессирующим атеросклеротическим поражением ВСА относительно исходно диагностированного стеноза и повторно развившимся сужением ВСА после ангиореконструктивных операций (п=45); во П-ую группу (сравнения) -пациенты с благоприятным течением атеросклеротического процесса (без его прогрессирования и без признаков развития гиперплазии неоинтимы и рестеноза после ангиореконструктивных операций). В основной группе было 28 мужчин (средний возраст 66,6±8,6 лет) и 17 женщин (средний возраст составил 68,1±8,6 лет). Группу сравнения составили 40 мужчин (средний возраст которых составил 64,7±8,9 лет) и 15 женщин (средний возраст 65,1±6,8 лет).

В обе группы исследования вошли пациенты как с перенесенными острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК), так и с подостро нарастающими хроническими цереброваскулярными заболеваниями (ХЦВЗ). При этом в основной группе пациентов с прогрессирующим атеросклерозом сонных артерий количество больных, перенесших НМК, было достоверно больше и составило 44% (20 человек), в то время как в группе сравнения - 25% (14 человек) (р<0,05) (рис. 1).

онмк I группа онмк II группа

44,4% 25,4%

Рисунок 1. Распределение больных в зависимости от прогрессирования каротидного атеросклероза и течения ЦВЗ. Все обследованные были проанализированы на предмет наличия метаболического синдрома (МС) согласно критериям Всероссийского Научного

55,6%

74,6%

Общества Кардиологов (второй пересмотр, 2009 год) с целью чего производилось измерение антропометрических параметров - роста, веса, окружности живота и бедер. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле: ИМТ = вес (кг) / рост (м)2.

Методы исследования

Для оценки клинической картины заболевания проводился сбор анамнестических, антропометрических, общесоматических и неврологических данных, а также оценивались общеклинические анализы. Для характеристики неврологического статуса использовалась балльная рейтинговая шкала со стандартизированными критериями оценки субъективной и объективной симптоматики (Суслина З.А., Смирнова И.Н., 2003).

Биохимические показатели измерялись на автоматическом анализаторе Konelab 30 (Финляндия) с использованием реактивов фирмы Randox (Англия). Контроль качества исследований осуществлялся с использованием специфических сывороток двух и трех уровней значимости.

Определение количества С-реактивного белка (CPБ) в сыворотке крови проводилось иммунотурбодиметрическим методом.

Исследование провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-10, TNF-a), Lp-PLA2, факторов роста (FGF, VEGF), а также неоптерина производилось с помощью иммуноферментного анализа на микропланшетном анализаторе VICTOR2 (Perkin Elmer, США) с использованием оригинальных калибраторов. Контроль выполнения анализов проводился в дублях с использованием лиофилизированных сывороток/плазм с низким и высоким содержанием исследуемых параметров.

Исследование системы гемореологии и гемостаза проводилось на автоматическом коагулометре ACL 9000 (Instrumentation Laboratory, США), с использованием реагентов этой же фирмы:

• Фибриноген по методу Клаусса (Clauss А., 1957);

• Антиген к фактору фон Виллебранда (vWF) иммунотурбодиметрическим латексным методом (Gill J. Et al., 1987);

• Антитромбин III (AT III) методом с хроматогенными субстратами (Баркаган З.С., Момот А.П., 1999).

Гематокрит (Ht) исследовался на гематокритной центрифуге по общепринятой методике.

Агрегация тромбоцитов определялась на лазерном агрегометре Biola Ltd (Россия) при воздействии АДФ в конечной концентрации 1 мкмоль/л (АТ-АДФ) и адреналина в концентрации 2 мкмоль/л (АТ-Адр) по методу Bom G.(1961).

Цветовое дуплексное сканирование брахиоцефапьных артерий (ДС БЦА) выполнялось на приборах Logiq 9 («GE») и ¡U 33 («Phillips») с использованием линейного датчика с частотой излучения 5,5-12 МГц и конвексного датчика с частотой излучения 3,5 МГц по методике Кунцевич Г.И. (2006). Атеросклеротические бляшки при анализе в соответствии с классификацией Grey-Weale (1988) были разделены на 4 группы: гомогенно гиподенсивные АСБ («мягкие»); гетерогенные с преобладанием гиподенсивного или «мягкого» компонента; гетерогенные с преобладанием гиперденсивного или «плотного компонента»; гомогенные гиперденсивные или «плотные» АСБ. Особое внимание уделялось состоянию поверхности АСБ, наличию неровностей контура и состоянию покрышки.

Для проведения статистических сопоставлений были привлечены результаты исследования крови 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту, которым также была проведена лабораторная оценка липидного, гликемического профиля, показателей системы гемостаза и биомаркеров воспаления.

Статистическая обработка результатов проводилась на Intel-совместимом персональном компьютере с применением программ Microsoft Excel, а также пакета компьютерных прикладных программ Statistica, с использованием версии 6.0 (StatSoft, 2003). При этом применялись следующие

непараметрические методы: анализ связи (корреляции) двух признаков (метод Спирмена); сопоставление двух и трех независимых групп по количественному признаку (соответственно с использованием Mann-Whytney U test и метода Краскела-Уоллиса); сопоставление двух и трех зависимых групп по количественному признаку (соответственно с использованием метода Wilcoxon matched pairs test и Фридмена); описательная статистика. Статистически достоверными считались результаты при различиях между сравниваемыми показателями со степенью достоверности не менее р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика обследованных больных

Исходя из основных критериев включения, у всех пациентов в виде основного сосудистого процесса имелся атеросклероз, часто в сочетании с артериальной гипертонией (в 95% наблюдений). Распространенность различной соматической патологии была представлена следующим образом: достоверно чаще в группах с прогрессирующим атеросклерозом встречался сахарный диабет 2 типа (в 42,6% в основной группе, и в группе сравнения в 20,9% (р=0,02) и инфаркт миокарда в анамнезе (в группе с прогрессированием атеросклероза в 28,9%, в группе сравнения в 10,9% (р=0,03). При антропометрическом обследовании было выявлено, что большинство пациентов имели различные метаболические нарушения: выраженные нарушения жирового обмена и повышенный индекс массы тела - 28,1 ± 4,1 кг/м2, при этом у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом ИМТ составил 30,7±3,6 кг/м2, а у лиц без прогрессирования атеросклеротического процесса -27,9±4,3 кг/м2.

В основной группе при первичном осмотре наиболее распространенными оказались вестибуло-мозжечковая симптоматика и астеноневротический синдром. Так, элементы динамической и статической атаксии достоверно чаще встречались у больных с прогрессирующим каротидным атеросклерозом и были выявлены у 24 (53%) больных, в то время как в группе сравнения - у 16

(29%) пациентов (р=0,007). Астеноневротический синдром диагностировался у большей части больных как в основной группе пациентов (57,9%), так и в группе сравнения (54,8%). Кроме того, отмечались цефалгический синдром в 28,8% (п=13) и 25,4% (п=14); когнитивные нарушения у 42,2% (п=19) и 46,8% (п=26) соответственно в I и II группах. Пациенты, перенесшие ОНМК, имели чувствительные, двигательные и речевые нарушения различной степени выраженности. Так, заинтересованность пирамидной системы имела место у 19 (42,2%) пациентов в основной группе и у 9 (16,3%) в группе сравнения (р=0,01). Чувствительные нарушения (в том числе в виде полинейропатии) встречались у 26,6% (п=12) больных с прогрессирующим атеросклерозом сонных артерий и у 11,3% (п=6) больных без него. Речевые нарушения были обнаружены у 5 пациентов (10,9%) в основной группе и у 1 (2,7%) пациента в группе сравнения. Повторное клиническое обследование подтвердило, что наличие более выраженного неврологического дефицита у пациентов с прогрессированием атеросклероза во внутренней сонной артерии группы сравнения.

Оценка неврологический симптоматики по балльной рейтинговой шкале в изучаемых группах больных отображена на рис. 2. Так, субъективная симптоматика была выше у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом сонных артерий и при первичном осмотре составила - 8,5±2,7 баллов; при повторном осмотре - 9,4±3,4 баллов (р=0,001); в то время как в группе без прогрессирования атеросклеротического процесса эти баллы равнялись 6,7±2,6 и 7,2±3,1 соответственно. Также было выявлено достоверное усугубление клинических проявлений у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом в системе ВСА по данным объективного неврологического осмотра. Так, при первичном осмотре по балльной оценке это составило 11,2±3,7 баллов, а при повторном осмотре - 12,7±4,5 (р=0,003) баллов, при этом в группе без прогрессирующего атеросклероза эти показатели равнялись 10,9±4,7 и 11,3±4,9 баллам соответственно (рис.2).

12

10

I визит

II визит.

■ с прогрессирующим атеросклерозом (I группа)

«без нарастания атеросклеротического процесса (II группа)

Субъективная Объективная Субъективная Объективная симптоматика симптоматикасимптоматикасимптоматика

Рисунок 2. Нарастание клинической симптоматики в зависимости от прогрессирования атеросклероза (в баллах).

Согласно критериям включения в исследование по данным ДС БЦА у 45 пациентов основной группы в динамике отмечалось дальнейшее прогрессирование атеросклероза сонных артерий. Кроме того у 25% пациентов были выявлены нестабильные атеросклеротические бляшки (что соответствует 1 и 2 типу классификации Сяеу-\Уеа1е); 16% больных имели окклюзию одной из магистральных артерий головы; у 17% пациентов была выявлена гиперплазия неоинтимы, возникшая после ангиореконструктивных операций, причем у 3 больных до степени рестеноза (степень стеноза более 50%).

Биохимические маркеры прогрессирования церебрального атеросклероза

Исходя из основной цели исследования, всем обследованным определяли состояние системы гемостаза, биохимических параметров крови, в том числе биомаркеров воспаления и атеросклероза. При исследовании липидограммы у пациентов выявлено, что в основной группе уровень общего холестерина (ХС) был достоверно выше (6,2±1,8 ммоль/л и 5,6±1,4 ммоль/л соответственно в I и II группах (р=0,05). Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) также отличался большими показателями в основной группе пациентов по сравнению с группой сравнения 2,6±1,1 и 2,3±0,8 ммоль/л (р=0,04) соответственно (табл. 1). При этом, в группе с прогрессированием атеросклероза во ВСА в сочетании с метаболическим

синдромом отмечался достоверно более высокий уровень триглицеридов 1,8±0,8 ммоль/л и меньший - холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) 1,6±0,4 ммоль/л, в то время как у лиц выраженных изменений в сонной артерии эти показатели имели значения 1,4±0,7 (р=0,03) и 1,8±0,4 ммоль/л (р=0,05) соответственно. Содержание глюкозы крови в сыворотке крови пациентов с прогрессированием атеросклероза было выше, чем у лиц со стабильной картиной - 8,1±2,2 и 6,1±1,3 ммоль/л соответственно (р=0,28).

Таблица 1

Биохимический профиль обследованных пациентов

Показатель I группа II группа Р

Холестерин общий, ммоль/л 6Д±1,8 5,6±1,4 0,05

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,6±1,1 23±0,8 0,04

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,6±0,4 1,6±0,4 Нд

Триглицериды, ммоль/л 1,7±0,7 1,6±0,8 Нд

Коэффициент атерогенности 2,8±1,0 2,5±1,0 Нд

Глюкоза, ммоль/л 8,1±2,2 6,1±1,3 Нд

При анализе содержания С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови были исключены пациенты, уровень СРБ которых превышал 10 мг/л, поскольку эти показатели не могут использоваться в качестве маркера сосудистой патологии. Таким образом, уровень СРБ был оценен у 76 пациентов. Установлено, что у больных с прогрессированием атеросклероза во ВСА значения СРБ превышали верхнюю границу нормы и составили в среднем 3,7 [1,7; 8,9] мг/л, в то время как у пациентов группы сравнения средние значения этого показателя были меньше - 2,4 [0,0; 7,6] мг/л (р=0,087).

Таблица 2

Активность атеросклеротического процесса во ВСА в зависимости от СРБ

Показатель СРБ<1 мг/л N=41 Змг/л<СРБ >1 мг/л N=13 СРБ >3 мг/л N=22 Норма N=20

N (%) (+) Н (+) (+) Н <1 мг/л

17(41%) 24 (59%) 8(61%) 3 (23%) 12 (55%) 10(45%)

Примечание: (+) обозначены лица с прогрессированием атеросклероза

(-) без динамики по данным ДС БЦА

Больные были разделены на 3 группы в зависимости от концентрации СРБ. Уровень СРБ менее 1,0 мг/л был зафиксирован у 41 пациента, из них у 41% в последующем наблюдалось прогрессирование атеросклеротического процесса; содержание СРБ от 1,0 до 3,0 мг/л имели 13 пациентов, из которых в 61% случаев имело место прогрессирование в течение указанного срока наблюдения и уровень СРБ более 3,0 мг/л был у 22 пациентов, причем у 55% было неблагоприятное течение атеросклероза (табл. 2).

Наши результаты созвучны с ранее проведенными исследованиями [Napoli М. et al., 2005]. Так, Halvorsen D.S. et al. (2009), не обнаружили связи повышенного уровня СРБ у лиц с наличием атеросклеротического поражения каротидных артерий, а также с площадью АСБ. В то же время Lorenz M.W. et al. (2007) в своем исследовании также показали, что после поправок на пол, возраст и традиционные сердечно-сосудистые факторы риска, уровень СРБ не коррелировал с прогрессированием атеросклероза в сонных артериях.

При исследовании биомаркеров воспаления сосудистой стенки у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом во ВСА было установлено достоверное повышение содержания Lp-PLA2 - 343,5 [297,0; 400,0] нг/мл, как по сравнению с группой больных без прогрессирования каротидного атеросклероза - 284,0 [215,0; 341,0] нг/мл (р=0,0006), так и с группой контроля - 210,0 [197,0; 243,0] нг/мл (р<0,0006). Раннее проведенные исследования по оценке прогностического значения Lp-PLA2 показали, что масса и активность Lp-PLA2 является предиктором развития инсульта вне зависимости от предшествующего цереброваскулярного анамнеза [Ballantyne С.М. et al., 2005; Elkind M.S. et al. 2006]. В исследовании VA-HIT, проведенном Robins S. Y. et al. (2008) у пациентов, перенесших ОНМК или ТИА повышение уровня Lp-PLA2 указывает на увеличение риска развития повторного инсульта. Cucchiara B.L. et al. (2009) в своем исследовании установили, что содержание и активность Lp-PLA2 были в значительной степени ассоциированы с наличием

стеноза крупных сосудов, превышающим 50%, с соответствующими клиническими проявлениями.

Также было выявлено достоверное повышение уровня ЮТ-а в основной группе 69,1 [40,0; 124,0] пг/мл по сравнению с больными без прогрессирования стеноза во ВСА - 41,7 [30,4; 57,4] пг/мл (р=0,001) и группой контроля - 17,5 [14,0; 23,0] пг/мг (р<0,001), что, возможно, говорит о текущих деструктивных процессах при прогрессировании атеросклероза. Кроме того, отмечена тенденция к низкому содержанию противовоспалительного цитокина- 1Ь-10 в сыворотке крови пациентов с прогрессированием атеросклеротического процесса по сравнению с пациентами без нарастания стеноза в сонных артериях (14,2 [12,2; 19,5] и 18 [15,8; 21,0] пг/мл соответственно; р=0,07). Данный факт, может свидетельствовать о снижении противовоспалительного и подавляющего компонентов в развивающемся воспалительном процессе и неоангиогенезе у пациентов основной группы. При исследовании других биохимических показателей (неоптерина, 1Ь-6, РвР, УЕСБ) достоверно значимых различий между группами больных получено не было (табл. 3), однако содержание неоптерина, 1Ь-6, УЕвР как в группе больных с прогрессированием атеросклеротического процесса в ВСА, так и без, было достоверно выше, чем в группе контроля (р<0,05).

Таблица 3

Биомаркеры воспаления сосудистой стенки у пациентов с атеросклерозом ВСА

Показатель I группа II Группа Р Группа контроля

Ьр-РЬА2, нг/мл 343,5(297,0;400,01 ** 284,0[215,0 ;341,0]#* 0,0006 210,0[197,0;243,0] *

Неоптерин, нг/мл 11,5[4,6;26,5]* 7,7[4,9;14,0] 0Д7 6,0(3,5; 9,0] *

Т№-а, пг/мл 69,1[40,0;124,0] ** 41,7{30,4; 57,4] 0,001 17,5(14,0; 23,0]*

РвР, пг/л 11,ЗГ8,2; 16,71 9,6[6,5; 14,41 0,14 10,6 18,9; 15,21

УЕвР, пг/мл 53,2ГЗЗ,6;72,01* 55,9136,2;71,61* 0,93 30,0Г27,4; 39,61*

1Ь-6, пг/мл 11,9Г9,6;23,41* 12,9[10,7;17,51* 0,85 6,8Г6,0; 12,61*

1Ь-10, пг/мл 14,2Г 12,2; 19,51* 18,0Ц5,8;21,01* 0,07 8,7(7,6; 13,01*

* отличие показателей обследованных больных от группы контроля (р<0,05)

# отличие показателей между группами больных

Отдельно был проведен анализ биомаркеров воспаления сосудистой стенки тех пациентов, у которых при ДС БЦА были выявлены нестабильные атеросклеротические бляшки. Согласно классификации Grey-Weale к нестабильным были отнесены АСБ с преобладанием гиподенсивного компонента, что соответствует 1 и 2 типу АСБ, а к стабильным АСБ с преимущественно гиперденсивным УЗ-сигналом (3 и 4 тип АСБ). Выявлено достоверно значимое повышение Lp-PLA2 (340,0 [294,0; 500,0] нг/мл), TNF-a (69,3 [50,4; 122,0] пг/мл), VEGF (64,3 [52,2; 82,4] пг/мл) в группе пациентов с нестабильными АСБ по сравнению с группой лиц со стабильной структурой АСБ, где значения этих показателей равнялись (295,5 [224,0; 360,0] нг/мл; 41,7 [28,5; 60,0] пг/мл; 43,0 [33,1; 69,3] пг/мл соответственно) (табл. 4).

Таблица 4

Биомаркеры воспаления сосудистой стенки у обследованных в зависимости от

характеристики АСБ (по Grey-Weale)

Показатель Нестабильная АСБ (+), п=25 Стабильная АСБ (+), п=75 Р Группа Контроля

Lp-PLAi, нг/мл 340,0[294,0;500,0]#* 295,5(224,0;360,0]"* 0,01 210,0(197,0;243,0]*

Неоптерин, нг/мл 11,0[5,3;22,3]* 8,5[4,8;22,0]* 0,71 6,0[3,5; 9,0]*

TNF-a, пг/мл 693 [50,4; 122,0]** 41,7(28,5;60,0]'* 0,00008 17,5[14,0; 23,0]*

FGF, пг/л 12,4Г8,2; 16,81 9,7 [6,9; 17,51 0,19 10,6 Г8.9; 15,21

VEGF, пг/мл 64,3(52,2;82,41** 43,0(33,1:69,31** 0,004 30,0(27,4; 39,61*

IL-6, пг/мл 13,6fll,6;19,01* 12,5(9,5;17,51* 0,29 6,8(6,0; 12,61*

IL-10, пг/мл 16,2 Г13,0;22,4] * 17,0(13,0;20,5]* 0,72 8,7(7,6; 13,01*

* отличие показателей обследованных больных от группы контроля (р<0,05)

# отличие показателей между группами больных

При анализе содержания биомаркеров воспаления сосудистой стенки у пациентов с развитием гиперплазии неоинтимы после проведения реконструктивных операций на ВСА было выявлено достоверное повышение уровня \TEGF (59,0 [41,9; 90,0]) и Ьр-РЬА2 (369,0 [280,0; 460,0]), а также снижение уровня противовоспалительного маркера интерлейкина-10 (13,4 [10,5; 15,5]) по сравнению с пациентами с неосложненным течением

послеоперационного периода (53,9 [35,7; 69,2] (р=0,01); 301,0 [255,0; 362,0] (р=0,05) и 17,8 [14,1; 21,2] (р=0,003) соответственно) (табл. 5).

Таблица 5

Биомаркеры воспаления сосудистой стенки у пациентов после __реконструктивных операций на ВСА _

Показатель Гиперплазия(+) Гиперплазия (-) Р Группа Контроля

Ьр-РЬАг, нг/мл 369,0[280,0;460,0]** 301,0[255,0;362,0] ** 0,05 210,0[197,0;243,0]*

Неоптерин, нг/мл 8,2[3,0;14,1] 9,0[5,0;26,0]* 0,21 6,0[3,5; 9,0]*

ЮТ-а, пг/мл 61,2[33,3;110,01* 44,5[31,2;68,5]* 0,39 17,5[14,0; 23,01*

РвР, пг/л 11,4Г5,8;16,51 10,2[7,5;15,41 0,76 10,6 18,9; 15,21

УЕвК, пг/мл 59,0|41,9;90,0]** 53,9|35,7;69,2] "* 0,01 30,0 [27,4; 39,6]*

1Ь-6, пг/мл 17,5111,1;20,0]* 12,6[9,6;17,5Г 0,38 6,8Г6,0; 12,61*

11.-10, пг/мл 13,4Ц0,5;15,51** 17,8|14,1;21,21»* 0,003 8,75(7,6; 13,01*

* отличие показателей обследованных больных от группы контроля (р<0,05)

# отличие показателей между группами больных

Характеристика системы гемостаза у пациентов с атеросклерозом в системе ВСА При анализе основных параметров гемостаза не было обнаружено достоверных отличий между обследованными группами пациентов, однако в целом при прогрессировании каротиднбго атеросклероза наблюдалась тенденция к худшим показателям (табл. 6).

При исследовании первичного тромбоцитарного звена гемостаза среди обследованных показатели агрегационной активности тромбоцитов были повышенными у пациентов с прогрессированием атеросклеротического процесса. При этом достоверно низкие цифры Адр.- и АДФ-АТ в группе сравнения возможно связаны с адекватной чувствительностью к получаемой антиагрегантной терапии (табл. 6). Уровень О-димера у пациентов с прогрессированием атеросклеротического процесса был достоверно выше, средние значения 1,4±0,6 мкг/л по сравнению со II группой больных и группой контроля (р=0,05). Результаты согласуются с ранее полученными данными о том, что прогрессирующий атеросклероз в системе ВСА характеризуется стойкими протромбогенными изменениями со стороны крови - повышенной агрегацией тромбоцитов, увеличением уровня гематокрита, фибриногена,

вязкости крови, фактора фон Виллебранда, а также снижением фибринолитической активности крови и содержания антитромбина III, зачастую несмотря на регулярный прием аспирина [Суслина З.А. и соавт., 2012; Хамидова З.М., 2012]. Данный факт связан, по-видимому, с развитием индивидуальной резистентности к аспиринотерапии и сопровождается более высокой частотой атеротромботических цереброваскулярных событий. Кроме того, в атеросклеротически измененных артериях наибольшую роль в агрегационных процессах тромбоцитов играет связь фактора Виллебранда с гликопротеиновым рецептором тромбоцитов НЬЛИа. В связи с этим обнаруженное нами значимое увеличение содержания фактора Виллебранда в плазме крови у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом наряду с повышением концентрации фибриногена можно рассматривать как основной предиктор гиперкоагуляции.

Таблица 6

Основные показатели системы гемостаза у пациентов с _ каротидным атеросклерозом __

Показатель I группа II группа Р Группа контроля

Гематокрит, % 42,1±4,8* 42,1±4,8* 0,16 39,3±2,1*

Фибриноген, г/л 4,1±0,8* 3,9±0,6* 0,62 3,2±0,2*

Антитромбин III, % 95,1 ±24,1* 98,9±16,5* 0,39 105,9±7,5*

Фактор фон Виллебранда,% 123,1±63,7* 113,7±59,6* 0,21 89,1±7,1*

Тромбоциты, тыс/мкл 216,0±67,5 198,8±56,8* 0,16 232±16*

D-димер, мкг/л 0,5-3,0"* менее 0,5#* 0,05 менее 0,5*

АТ-Адр, % 41,б±22,1* 29,7±16,7* 0,005 37,5±3,2

АТ-АДФ, % 34,1±18,1* 27,2±15,1* 0,06 35,7±2,7

* отличие показателей обследованных больных от группы контроля (р<0,05)

# отличие показателей между группами больных

Особый интерес заслуживает анализ показателей системы гемостаза у пациентов с нестабильными атеросклеротическими бляшками (табл. 7). Было выявлено достоверное повышение концентрации фибриногена 4,4±0,5 г/л по сравнению с группой больных со стабильным течением атеросклеротического процесса - 4,1±0,6 г/л (р=0,01) и группой контроля 3,2±0,2 г/л (р<0,001), что может явиться отражением как активности продолжающегося тромбообразования, так и «острофазной» воспалительной реакции сосудистой

20

стенки. Подтверждением могут явиться и результаты исследования Б-димера, который также статистически значимо выше в группе лиц с нестабильной АСБ. Перекрестная активация провоспалительных механизмов и системы коагуляции приводит к инициации и усугублению процессов тромбообразования. Дестабилизация АСБ сопровождается образованием в большом количестве биологически активных веществ, обладающих протромбогенным и провоспалительным действием. Моноциты, макрофаги, активированные Т-лимфоциты, нейтрофилы, дегранулированные тучные клетки вырабатывают прокоагулянтные вещества, приводящие к инициации каскада коагуляции

Таблица 7

Основные показатели системы гемостаза у обследованных _ в зависимости от характера АСБ __

Показатель Нестабильная АСБ (+), п=25 Стабильная АСБ (+), п=25 Р Группа контроля

Гематокрит, % 40,5±4,5 42,6±4,8* 0,06 39,3±2,1*

Фибриноген, г/л 4,4±0,5"* 4,1±0,6"» 0,01 3,2±0,2*

Антитромбин III, % 96,6±31,1 97,9±15,16 0,81 105,9±7,5

Фактор фон Вилпебранда, % 99,6±56,6 114,9±76,4 0,26 89,1 ±7,1

Тромбоциты, тыс/мкл 221,2±71,8 200,5±57,1* 0,27 232,0±16,0*

D-димер, мкг/л 0,5-3,0"* менее 0,5* 0,02 менее 0,5*

АТ-Адр, % 37,1 ±20,8 33,2±19,3 0,46 37,5±3,2

АТ-АДФ, % 33,3±17,7 28,6±16,1 0,34 35,7±2,7

* отличие показателей обследованных больных от группы контроля (р<0,05)

# отличие показателей между группами больных

[Libby Р., 2002]. При атеросклеротическом поражении нарушения гемостаза приводят к снижению атромбогенности эндотелия, повышению адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, повышению активности факторов свертывания и снижению активности антикоагулянтов, угнетению фибринолитических свойств эндотелия, что усугубляет развитие атеротромбоза [Танашян М.М., 1997; Суслина З.А. и соавт., 2005; Танашян М.М. и соавт., 2011; Libby Р., 1995]. Многочисленными исследованиями показано, что атеротромботическая реализация церебральных сосудистых событий сопровождается нестабильностью АСБ с высокой инфильтрацией ее воспалительными клетками [Fisher М. et al., 2005; Sangiorgi G. et al., 2006].

Нами был проведен анализ корреляционных связей между показателями гемореологии и гемостаза и биомаркеров воспаления сосудистой стенки. Была выявлена взаимосвязь между уровнем Ьр-РЬА2 и концентрацией фибриногена (г=0,32) и Э-димеров (г=0,28) (рис. 3), содержанием СРБ с уровнем О-димеров (г=0,26) и фактором фон Виллебранда (г=0,27), уровнем неоптерина с показателями АТ-Адр (г=0,23), а также отрицательная корреляционная связь концентрации БОР с концентрацией антитромбина III (1= -0,23).

Рисунок 3. Корреляция Lp-PLA2 с фибриногеном (г=0,32, р<0,05).

Выявленная положительная корреляционная зависимость фибриногена и D-димеров с Lp-PLA2 свидетельствует о связи провоспалительного и протромботического звеньев атеросклеротического процесса между собой. Эти данные также получены и другими авторами [Danesh et al., 2005; Khuseyinova N. et al., 2005], где показана взаимосвязь между Lp-PLA2 и прокоагулянтными маркерами. Еще одним подтверждением наших данных является исследование, проведенное Kardara D. et al. (2011), где было установлено, что полиморфизм гена, кодирующего Lp-PLA2, ассоциирован с статистически значимо высоким уровнем фибриногена.

Динамическое исследование биомаркеров воспаления и коагуляции При повторном биохимическом обследовании установлено (табл. 6), что уровень СРБ в выделенных группах больных достоверно не отличался как при первичном, так и при динамическом исследовании (I - 3,7 мг/л [1,7; 8,9], 4,1 мг/л [2,0; 9,5], р=0,84 и II - 2,6 мг/л [0,0; 7,6], 2,8 мг/л [1,0; 7,9], р=0,85).

Уровень Lp-PLA2 значимо увеличивался у пациентов с прогрессированием атеросклеротического процесса во ВСА (343,5 нг/мл [297,0; 400,0], 475,0 нг/мл [360,0; 620,0], р=0,000001), в то время как у пациентов группы сравнения достоверно не изменялся, незначительно снижаясь в динамике (284,0 нг/мл [215,0; 341,0], 253,5 нг/мл [200,0; 305,0], р=0,24). Содержание неоптерина у исследуемых больных также достоверно не отличалось в основной группе и группе сравнения при первом и втором визитах.

Таблица 8

Показатели биомаркеров воспаления у пациентов с прогрессированием

каротидного атеросклероза

Показатель Основная группа Р Группа сравнения Р

Первый визит Второй визит Первый визит Второй визит

СРВ, мг/л 3,7[1,7;8,9] 4,1[2,0;9,5] 0,84 2,6[0,0;7,6] 2,8 [1,0;7,9] 0,85

Lp-PLA2, нг/мл 343,5|297;400] 475[360;620] 0,000001 284[215;341] 253,5 [200;305] 0,24

Неоптерин, нг/мл 11,5[4,0;26,5] 9,1[2,6;22,6] 0,18 7,7[4,9;14,0] 6,3[4,5;11,5] 0,89

TNF-a, пг/мл 69,1140,0; 124,0] 130,0|56,2;173,0] 0,002 41,7[30,4;57,4] 51,3[41,0;65,7] 0,0007

FGF, пг/л 11,3[8,2;1б,7] 13,8[7,9;16,9] 0,25 9,6[6,5;14,4] 8,4[6,1;13,5] 0,42

VEGF, пг/мл 53,2[33,6;72| 73,1[50,0;98,6] 0,0001 55,9[36,2;71,6] 60,0[45,0;84,7] 0,006

IL-6, пг/мл 11,9[9,6;23,4] 20,1[14,6;26,6] 0,005 12,9[10,7;17,5] 15,5[12,7;18,0] 0,009

IL-10, пг/мл 14,2[12,2;19,5] 12,9[9,1;18,5] 0,24 18,0[15,8;21,0] 16,4[10,4;24,0] 0,13

Кроме того, всем пациентам проводилось динамическое исследование про- и противовоспалительных цитокинов. Анализ содержания ТИР-а и 1Ь-6 показал, что их содержание достоверно увеличивалось как в группе с прогрессированием атеросклеротического процесса, так и без него (ТОТ-а -69,1 пг/мл [40,0; 124,0], 130,0 пг/мл [56,2; 173,0], р=0,002 и 41,7 пг/мл [30,4; 57,4], 51,3 пг/мл [41,0; 65,7], р=0,0007; 1Ь-6 - 11,9 пг/мл [9,6; 23,4], 20,1 пг/мл [14,6; 26,6], р=0,005 и 12,9 Пг/мл [10,7; 17,5], 15,5 пг/мл [12,7; 18,0], р=0,009). Противовоспалительный биомаркер воспаления сосудистой стенки 1Ь-10 существенно не изменялся в обеих группах больных, хотя его содержание у пациентов основной группы было несколько ниже (I - 14,2 пг/мл [12,2; 19,5],

12,9 пг/мл [9,1; 18,5], р=0,24; II - 18,0 пг/мл [15,8; 21,0], 16,4 пг/мл [10,4; 24,0], р=0,13). Уровень фактора роста фибробластов как у пациентов основной группы, так и в группе сравнения достоверно не менялся, в то время как фактор роста эндотелия сосудов существенно увеличивался как в I (53,2 пг/мл [33,6; 72,0], 73,1 пг/мл [50,0; 98,6], р=0,0001), так и во II группе (55,9 пг/мл [36,2; 71,6], 60,0 пг/мл [45,0; 84,7], р=0,006).

Повторное исследование параметров крови проводилось на фоне гемангиокорректорной терапии (антиагрегантами, статинами), однако даже при этом лечении в группе с прогрессированием атеросклероза в сонных артериях наблюдалось значимое повышение уровня биомаркера воспаления сосудистой стенки - Ьр-РЬАг. Данный факт свидетельствует о недостаточном воздействии стандартной терапии на процессы воспаления, деструкции и неоангиогенеза у пациентов со стенозирующим поражением сонных артерий. В то же время увеличение уровней ЮТ-а, УЕйР и 1Ь-6 на фоне лечения наблюдалось в обеих группах пациентов с каротидным атеросклерозом независимо от степени его активности. Эти данные могут указывать на отсутствие специфичности этих биомаркеров в отношении атеросклероза сонных артерий, в то время как Ьр-РЬА2 может претендовать на роль высокоспецифичного лабораторного маркера активности сосудистого поражения ВСА.

ВЫВОДЫ

1. Прогрессирование атеросклеротического поражения каротидной системы нередко (в 45% случаев) сопровождается появлением новой или ухудшением имеющейся неврологической симптоматики.

2. Инструментально верифицированное прогрессирование атеросклероза в системе внутренней сонной артерии (увеличение степени стеноза и изменение характера поверхности и структуры АСБ) сопряжено с выраженными изменениями биомаркеров воспалительной реакции сосудистой стенки и неоангиогенеза - липопротеин-ассоциированной

фосфолипазы А2, фактора некроза опухоли альфа и фактора роста эндотелия сосудов.

3. Сочетание повышенных значений агрегационной активности тромбоцитов, уровня фибриногена, Б-димера наряду с атерогенными изменениями липидограммы характеризует состояние систем гемореологии и гемостаза у пациентов с прогрессирующим каротидным атеросклерозом.

4. Установлены корреляции основных биомаркеров воспалительной реакции сосудистой стенки и атеросклероза (Ьр-РЬА2) с уровнем фибриногена и О-димера, что свидетельствует о тесной взаимосвязи протекающих провоспалительных и прокоагулянтных механизмов при атеросклеротическом процессе во внутренней сонной артерии.

5. Достоверное повышение уровня Ьр-РЬА2 у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом, в том числе после реконструктивных операций на сонных артериях с развитием рестеноза, указывает на высокую прогностическую значимость этого показателя как специфического маркера каротидного атеросклероза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с имеющимися анамнестическими данными за наличие распространенного атеросклеротического процесса (ишемический инсульт, инфаркт миокарда, стенокардия напряжения, перемежающаяся хромота) рекомендовано определение уровня Ьр-РЬА2 не реже 1 раза в год для своевременной стратификации групп риска острых атеротромботических событий.

2. При высоком риске развития ишемических нарушений кровообращения рекомендуется следующая панель биомаркеров для определения: Ьр-РЬАг, фибриноген, Ь-димер, что может в ряде случаев (при невозможности выполнения ДС БЦА) явиться альтернативой для мониторирования степени прогрессирования и активности атеросклеротического процесса.

3. В перспективе разработка тест-чипов для амбулаторного определения Lp-PLA2 позволит быстро и точно определить группу риска развития сосудистых событий, в том числе в каротидной системе, с целью их своевременной профилактики.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Танашян М.М., Максюткина JI.H.. Лагода О.В., Раскуражев A.A., Шабалина A.A., Костырева М.В. Цереброваскулярные заболевания и каротидный атеросклероз: биомаркеры воспаления и коагуляции. Клиническая неврология. №3,2013г, стр. 16-23.

2. Танашян М.М., Лагода О.В., Орлов C.B., Теленкова Н.Г., Максюткина Л.Н.. Петрухина С.Ю. Сосудистые заболевания головного мозга и метаболический синдром. Терапевтический архив. №10,2013г, стр. 34-42.

3. Танашян М.М., Лагода О.В., Гулевская Т.С., Максюткина Л.Н.. Раскуражев A.A. Прогрессирующий церебральный атеросклероз: клинические, биохимические и морфологические аспекты. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. №4,2013 г, стр. 4-9.

4. Танашян М.М., Лагода О.В., Гулевская Т.С., Максюткина Л.Н.. Раскуражев A.A. Клинико-морфологические и биохимические маркеры прогрессирования атеросклероза. Журнал неврологии им. Б.М. Маньковского. №1, 2013 г, стр. 38-42.

5. Танашян М.М., Лагода О.В., Бархатов Д.Ю., Омельченко Н.Г., Орлов C.B., Максюткина Л.Н.. Хамидова З.М. Асимптомные стенозы сонных артерий и факторы риска ишемических НМК. Сборник тезисов X Всероссийского съезда неврологов с международным участием. Нижний Новгород. 17-21 июня 2012 г, стр. 163.

6. Максюткина Л.Н.. Петрухина С.Ю., Лагода О.В., Танашян М.М. Метаболический синдром и состояние стенки внутренней сонной артерии. Мультидисциплинарный взгляд на метаболический синдром. Сборник тезисов научно-практической конференции, 27-28 сентября 2012 года, Санкт-Петербург, стр. 57-58.

7. Петрухина С.Ю., Максюткина Л.Н.. Лагода О.В., Танашян М.М. С-реактивный белок при стенозах внутренней сонной артерии у больных с метаболическим синдромом: маркер нестабильности атеросклеротической бляшки. Мультидисциплинарный взгляд на метаболический синдром. Сборник тезисов научно-практической конференции, 27-28 сентября 2012 года, Санкт-Петербург, стр. 73-74.

8. Танашян М.М., Максюткина Л.Н.. Лагода О.В. Ишемические цереброваскулярные заболевания и метаболический синдром: состояние

стенки внутренней сонной артерии. Сборник тезисов II национального конгресса «Кардионеврология». Москва, 4-5 декабря 2012 г, стр. 390.

9. Хамидова З.М., Танашян М.М., Костырева М.В., Шабапина А.А, Лагода

0.В., Абрамычева Н.Ю., Максюткина Л.Н.. Раскуражев A.A. Значение параметров системы гемостаза в оценке эффективности антиагрегантной терапии у пациентов с церебральным атеросклерозом. Сборник тезисов II национального конгресса «Кардионеврология». Москва, 4-5 декабря 2012 г, стр. 390.

10. Танашян М.М., Лагода О.В., Максюткина Л.Н.. Хамидова З.М. Маркеры прогрессирования атеросклероза как предикторы развития кардиоцеребральных событий. Сборник тезисов II национального конгресса «Кардионеврология». Москва, 4-5 декабря 2012 г, стр. 394.

11. Максюткина Л.Н.. Танашян М.М., Лагода О.В., Шабалина A.A., Костырева М.В. Маркеры прогрессирования атеросклероза и состояние стенки внутренней сонной артерии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Спецвыпуск 12. Материалы московского международного форума кардиологов, 26-28 марта 2013 года, Москва, стр. 260-261.

12. L.N. Maksvutkina. A.A.Shabalina, M.B. Kostyreva, S.Y. Petrukhina, A.A. Raskurazev, O.V. Lagoda, M.M. Tanashyan. Plaque morphology and Biomarkers of Carotid Atherosclerosis. 22nd European Stroke Conference, London, United Kingdom, 28-31 may 2013, p. 759.

13. Максюткина Л.Н.. Лагода O.B., Шабалина A.A., Костырева M.B., Танашян M.M. Цереброваскулярные заболевания: состояние стенки внутренней сонной артерии и маркеры атеросклероза. Материалы и тезисы международного курса «Nexus Medicus», 25-26 апреля 2013 года, Ульяновск, стр. 162.

14. Максюткина Л.Н.. Лагода О.В., Шабалина A.A., Костырева М.В. Маркеры развития гиперплазии неоинтимы и рестеноза у пациентов после ангиореконструктивных операций на сонных артериях. Материалы и тезисы 24-ой (XXVIII) Международной конференции Российского Общества ангиологов и сосудистых хирургов, Июнь, 28-30, Новосибирск, стр. 257-258.

СПИСОК ПАТЕНТОВ, ОФОРМЛЕННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Суслина З.А., Танашян М.М., Костырева М.В., Шабалина A.A., Лагода О.В., Максюткина Л.Н. «Способ выявления развития гиперплазии неоинтимы и рестеноза сонных артерий после ангиореконструктивных операций на них у больных с прогрессирующим церебральным атеросклерозом» (регистрационный № 2013104016 от 31.01.2013).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АСБ - атеросклеротическая бляшка

АТ-Адр (АДФ) - агрегация тромбоцитов под влиянием адреналина (АДФ) ВСА - внутренняя сонная артерия

ДС БЦА - дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий ИМТ-индекс массы тела

ХС ЛПВП- холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП-холестерин липопротеидов низкой плотности МС - метаболический синдром

(О)НМК - (острые) нарушения мозгового кровообращения

СРБ - С-реактивный белок

ТИА — транзиторная ишемическая атака

ХС - холестерин

(Х)ЦВЗ - (хронические) цереброваскулярные заболевания

1Ь - интерлейкин

РвР - фактор роста фибробластов

Ьр-РЬА2 - липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 ЮТ-а - фактор некроза опухоли альфа УЕСБ -фактор роста эндотелия сосудов

2В

Подписано в печать: 07.11.13

Объем 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 996 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru