Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Тромбоцитарное звено системы гемостаза в эволюции коронарного атеросклероза и определении характера клинического течения ишемической болезни сердца

РГ8 00

- 1 МЛ1? 1333

КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

На правах рукописи

Шалаев Сергей Васильевич

ТРОМБОЦИТАРНОЕ ЗВЕНО СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА В ЭВОЛЮЦИИ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА И ОПРЕДЕЛЕНИИ ХАРАКТЕРА КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.00.06 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва—1893 г.

Работа выполнена в КАРДИОЛОГИЧЕСКОМ НАУЧНОМ ЦЕНТРЕ РАМН (г. Москва) и НИИ КЛИНИЧЕСКОЙ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ КАРДИОЛОГИИ СО РАМН (г. Тюмень).

Научный консультант: академик ЧАЗОВ ЕВГЕНИЙ ИВАНОВИЧ

Официальные оппоненты:

акедемик Российской АМН

Палеев Николай Романович

доктор медицинских наук, профессор

Оганов Рафаэль Гегамович

доктор медицинских наук, профессор

Мазаев Алексей Валерьевич

НИИ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН

Защита диссертации состоится « ^ » 1993 г.

в 13.30 на заседании Специализированного совета (Д 001.22.01) КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА по присуждению ученой степени доктора медицинских наук (121552 г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КНЦ

Ведущая организация:

РАМН.

Автореферат разослан «.

•Ж.* 1993

г.

Ученый секретарь Специализированного совета,

кандидат медицинских наук: ПОЛЕВАЯ Т. Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Возрастающий в настоящее -время интерес (как с фундаментальных, так и клинических позиций) к изучению роли тромбоцитзрного фактора в механизмах атеро- и тромбогенеэа был в значительной степени обусловлен результатами выполненных d 70-90 гг. крупных клинических исследований по дезагрегннтзм, показавших реальную эффективность избирательного подавления тромбоцитов с целью предупреждения повторного ИМ (Coronary Drug Project, AMIS, PARIS !, PARIS II), развития ИМ при НС (Veterans Admihlstratiori Cooperative Study, Canadian Multicenter Trial, P.Theroux et al., RISK Group, STAI). Попытки Применения дезагрегантоз с Целью первичной профилактики инфаркта (Physicians'Health Study, British Male Doctors Aspirin Study) были менее удачными, однако при этом быпи получены зажнь:е сведения об их преимущественной эффективности в случаях с факторами риска ИБС.

О связи атеро- и тромбогэнеза известно дгпно; Однако только в последние годы стали расшифроаызаться конкретные механизмы реализации зтерсгенного потенциала системы гемостаза. С этих позиций роль активации тромбоцитов в рззйитйИ, и мрогрессирозакии атеросклероза представляется особенно важной. Сегодня имеются достаточно веские основания полагать, что эта роль не ограничивается значением инкорпорации пристеночных тромбоцитарных изложении а прогрессирозании агероскперотических блйшек;

установлены атёрогеяные свойства активированных тромбоцитов, имеющие значение на ранних этапах развития экспериментального атеросклероза. Работами Ross et al. (1974,1976),. R. Ross (1986, 1987, 1990) показано значение выделяемого тромбоцитами фактора роста для миграции и пролиферации гладкомышечных клеток." L.К. Curtiss et al. (1987), М. Aviram (1988), М. Aviram et al. (1991), I. Maor et al; (1991) установили способность

активированных тромбоцитов вызывать накопление ХС в макрофагах, М. Aviram et al. (1991) считают, что тромбоциты обладают способностью модифицировать ЛПНП в окисленную форму, с которой в последнее время связывают атерогенные свойства ХС ЛПНП. Имеются сведения о возможном ¿значений для атерогенеза и других тромбоцитерных факторов, однако эти сведения в настоящее время не более, чем предположения.

Несмотря на успехи экспериментальных работ, Тромбоцитарные Маркеры развития и прогрессирования заболевания" in vivo неизвестны. Исследований, в которых Целенаправленно изучалась связь имеющихся при ИБС тромбоцмтарных . нарушений с коронарным af еросклерозом, сравнительно немного (С.С.Владимиров, Í978; G.G. NeH Serneri et al., 1981; C.W.Pumphrey isi al., 1982; T.Voshida et al., 1983; R.Caterina et al., 1988) и результаты этих работ весьма противоречивы. Анализ имевшеюся к йачалу исследований фактического материала не позболял сделать определенных заключений о характере связи выявляемых при ИБС нарушений состояния тромбоцитов с патологическим процессом в Коронарных арте|рийх, существовании возможных тромбоцйтарных маркеров распространенности и выраженности заболевания.

В ранее выполненных исследованиях ■ лишь констатировали { либо подвергали сомнению ) значение активаций тромбоцитов при атеросклероз^» поскольку оценка йх состояния основывалась на показателях активности кровяных пластинок, В последние юры имеется все больше оснований считать, что наряду с "классическими" методами изучения тромбоцитов важной могла бы быть расшифровка изменений ^а уровне тромбоцйтарных мембран. Возможно полагать, что изменения структурных характеристик клеточных мембран "опэрежаюг" изменения активности тромбоцитов, однако клинических исследований подобного рода ранее не проводилось;

Ранее проведенными .исследованиям,* установлено среди клинических, электрон лрдногрофмчзскил,

ангиографических - характеристик существование

определенных факторов, (либо их сочетаний), являющихся предикторами неблагоприятного прогноза при ИБС. Расшифровка конкретных тррмбоцитзрных параметров, связанных с повышенным . риском раз'нитч;? состояний, характеризующихся решающим значением процесса внутрикоронэрного тромбообразованья, мог ял бы imtetь существенное значение.для понимания роли .троА.боцнтпй Ь развитии • тромбозов". .. Парадоксальность сло;^нишейся ■ситуации е этой' области исследований, йак спр.езедпйзо характеризует ее J.R. O'Brien (1зшсточвется а том,, что, исходя из имеющихся данных, определенного uiabf-j на'.вопрос - какие из .м>$огочисленнЫх тр6м6оЦ:>т«рныя' функций наиболее важны. для тромбообразо-знкя? -.не существует. ' ' ' ' ■ " .

Среди значительного " числа препарате», способностью подавлять AT in -vHro» еаедегиа о Ьоч^тпН^ч ее с реальной знтитромботической акти'знЬстыо ;»мсШс> до последнего . времени .лишь' о отношении зе'ггИ^гН*. Несмотря на. несомненную эффе.!стг;зйость'. препарат^, доказанную крупными, хорошо спдзнм|зо8знйьи-:и исследованиями, развитие. ИМ остйегся нер^Днйм' -Мсяойсш НС. 'Как - указывает Р.. • Tberoui {1591}, . ере//,и госпитализируемых: а 'настоящее зрамя больны;; КС з 40% случаев 'заболевание раззмза?тся но фока р&гушфйог© приема • аспирина. ' Причины недостаточной антитромботической активности препарата не.зпояне ясны. С этой тонки зрения несомненный интерес предстозл.-ши бы данные динамического/ исследования тромбещчтоз и тррмбоксай-простациклиновой системы' при благоприяг:«.!Х исходах НС и развитии ИМ. Однако подобных клинически;-: исследований ранее не проводилось.

Анализ результатов медазно зазёршаниого многоцентрового, исследования STAI (1990) дзот осмозомия попагать появление альтернативного. осиирину дзззгрегзнга

тиклопидина, обладающего, согласно полученным данным, реальной способностью предотвращать развитие ИМ у больных НС. Появление эффективного антитромботическаго средства, обладающего

принципиально отличным от аспирина механизмом подавления АТ, создает новую, не существовавшую ранее проблему о практическом 'использо&аним деззгрегантов -проблему предпочтительности и ёыборз того или иного препарата. С этих позиций важным представлялось сравнительное исследование дезагрегирующей актийности и характера' 'влияния на .функциональные и структурные свойства тромбоцйтов дан.чЫ;: дезагрегантов.

¡L4üfós> йССпедоаШ-5»ги - изучить «линико-латогенетическое ¿нйЧениа характера . нарушений ts состоянии Тромб.оцйтфного . заена ..систёмы гемостаза при ИБС и коронарной атеросклерозе { гю данным коронарной ангиографии ).

Достижение .¡¡оставленной цели предполагалось ocyi4ctT£iUtb решайи&м. Следующих' задач:

1..У GchtjHbiK' ' коронарным атеросклерозом в зааисимоглг. от наличия и характера клинических ¡[¡posuíim; ИБС (дакпиническуе поражения артерий, периоды стабильного течеИя и обострений) Й5С) изучить состояние Тромбоцитарного гемостаза, исследуя следующие метры:

- агрйгаилю тромбоцйтоа jn vivo и in viiro; ,

- продукты секреции а-' фану«. тромбоцитов;

- перекидное окисление липидой в тромбоцитах;

- фосфол^пидный спектр тромбоцитов;

- снутр::клетоЧный КС и eró фракции,

2. -Охарактеризовать состояние тромбоцитов при

различных вариантах клиническою теченйя ИБС о зависимости от распространенности и выраженности стенозов г - оронарных артериях.

3. С( ,'ди изучаемых показателей структурных и ф^НКЦИО'НЗЯЬНЫХ свойств тромбоцитов i выделить параметры, а существенной мере евгтины«

показателями, характеризующими етенозирующим процесс коронарных артерий.

4. Выяснить, существуют ли специфическая тромбоцитарные маркеры выраженности коронарного атеросклероза.

5. Изучить связь нарушении с состоянии тромбацмтоэ с характером клинического течения ИБС.

6. Изучить прогностическое значение нарушений состояния тромбоцитов при ИБС. Выделять конкретныз тромбоцитарные маркеры неблагоприятного прогноза заболевания.

7. Изучить .значение пипидоэ и липспротоИдо», факторов риска ИБС о развитии структурно функциональным нарушений тромбоцитов. Оцелмгь йпилнма лосасТатина на функциональные свойства тромбоцнтоз.

8. Изучить влияние физической-' нагрузки из тромбоциты; выделить факторы и оцанить кккйич&сКоз значение развития активации Тромбецитоа ir огв&т йа нагрузку.

. 9. Дать оценку ' эффективности й сразн1г^'т.нуго характеристику воздействия различных дезагреггнтоа на структурно-функциональные свойства тромбоцнтс-л при обострениях ИБС. •

. 10. Оценить эффективность физичес:»а (рйкпроаоК з коррекции нарушений тромбоцитзрного пзмостдзз у больных ИБС.

ИйучноМ поинзни. -Вперзые ' проведено комг1йексИсе* исследование и изучена сзязь с КороЙарйым атеросклерозом (по данным коронарной ангиографии! нарушений в тромбоцитарном ззепе системы гемостаза с одновременной оценкой состояния агрегации in vivo и In vitro, секреторной функции тромбоцитоз, тромбоксан-простацикпиновой системы, основных липидных компонентов и перёкисного окисления липидоо в тромбоцитах. Выявлено, что характер И выраженность громбоцитармых нарушений определялись . стадией в эволюции стенозов коронарных артерии, их

выраженностью' и распространённостью. Впервые установлено, что уже ;до начала клинических проявлений ИБС при минимальных поражениях р коронарных артериях Имелись признаки нарушенного состояний • тромбоцитов., характеризобав'шиесй преимущественной активацией секреторной • функции тромбоцитов , и снижением антйонсйдантного . Нотенциала ' клеток. ,:У больных стабильной стенокардией при ■ отсутствии критериев "осложненного"- ¡поражения. коронарных. артерий установлены .и охарактеризованы . реакций в троМбоцитарнсЫ гемостазу, • направленные на компенсацию' нарушенных тромбоцйтарных функций (уЙеНинение продукции простаци клина, снижение Чуйствйтёпьйости тромбоцитов к агонистам, повышение ёктйаностй йнтио^ислигельных; ферментов в клетках). Мой.йзййа сййзь активации тромбоЦитарИОго. • гемостаза с Ий^иЧкьм. "оспожиёййых" стенозов в коронарных артериях, % ВоЛУЙЫк НС у^таМозЛано существование положительной ctód-H. мегкй'г' Ьтеиеныо -повышения- агрегаций, накопление* rtpo;%«tOs ílOiT ь тромбоцитах' и числом пора^еннь« сёплйЫТсс KOpoHápHÍsiíc . артерий с гемодинамячески-; стенозами. Получены данные об, 'отсутстви» »s^y^íítíílikxfcs; ;.' показателей 'Ыецифмческй; фомбоЦиг-а^кых мфкеров выраженности корокарног< атёЬо'скггзрЬЗй. ...

.Устзис^ПЕна зависимость . степени актйеност! TjJOMbcuHTOíi üí ЫжесТи и частоты приступов стенокардии Bhikkííi:; ta наличие, при НС отрицательной- связ> .выраженности отмечавшихся -тромбоцигарннх нарушений длительностью- развития симптомов ' заболевания спонтанное • нарастание компенсэторных I реакций тромбоцитгрном гемостазе. с увеличение;

продолжитягцноетм НС. ' .

Уст?.с?пены конкретные механизмы реализаци воздействия- лилидного и лииопротеидного состара плазм!

кровч : структурно-фу.нкциоиплкное - сссточнм

тромбоци ros ПрИ 'ИбС.

Впервые изучено прогностическое значение при ИБС нарушений в состоянии тромбоцитарного звена системы гемостаза. Среди изучавшихся показателей выделены конкретные тромбоцитарные маркеры неблагоприятного прогноза. Определены наиболее неблагоприятные для прогноза сочетания тромбоцитарных параметров.

Впервые установлено, что тромбоксанозый механизм имеет ограниченное значение в активации тромбоцитов и блокада , синтеза тромбоксзна А^ аспйр-иНо?л Не предотвращает' возможности, пойышаниз их эдтцзнсстн альтернативными путями. ;

Впервые проведена . комплексная оцеикг-эффективности: • коррекции имеющихся трЬмбоЦи'тсрны:: нарушений в процессе ФТ больных 'с р&зккчодмн вариантами клинического начала ИБС. У.стзно^пен'о, м?о даже краткосрочные .ИФТ у больных- »ВВС сущестаеинэ снижают активность тромбоцитов. -У больных, -лгрздгЫшх нёослозкненный ИМ, снижение ектйййости тромбЩШоз отмечается только- -при : интёнсизных ' р&зд&зя умеренные. ФТ подобного • воздействия не спазьл-угй?.

При сравнительном исследовании • кщпъп'.-'^Ча н аспирина у больных НС' устеко'-шом ряд .феим/щош первого -из • деззгрёгйнтоа а йьр&я&ицост дезагрегирующей активности и харгптерэ р.оздзнЬтйяй нё пипидный бислой тромбрцитоа.

Получены данные об отсутствии сущесгзонй.&го, впйяи«?я на функциональные свойства тромбоцитоз - лйзастзтинэ г,ри лечении гиперхолэстеринемии у больных И5С.

. Праитичасмая ц@ОДог& _ Данные- комплексной

оценки состояния тромбоцитарного зпенй системы гемостаза при коронарном атеросклерозе ч згзиеммсетн от характера клинического течения ЙоС обосновывают г V |фференцированный подход к назначению дезагрегирующих средств.

У больных НС определены конкретные клинические очуацчч, характеризующиеся. наибольшей , активностью зромбоцнтоп. Выявлен«?? .значения тромбоцитарных

• - а-.

нарушений для прогноза НС диктует необходимость Их тщательной коррекции с целью улучшения прогноза. Определены конкретные тромбоцитарные параметры, ассоциирующиеся с повышенным риском развития ЙМ и повторных"'.- эпизодов НС. Полуедны обоснования патогенетически. оправданных подходов к коррекций нарущаййй тромёоцитоз при НС, ' -; ■ •

Полутень» данные, . 'свидетельствующие, что тромбоксамобый механизм, имеет ограниченное значение в активаций уромбоцй^оа у больных НС й блокада синтеза тромбойхана А-> аспирином не предотвращает ао&МОЖносТй повышения их способности к агрегации иным путём.- .' '■"•.■■■.'"

Установлено преимущество тикпопидина перед аспирином в зффекшайости. снижения внутриклеточного КС» наколяенйе которого в тромбоцитах ассоциируется с Нёблегоприйным Прогнозом. .

ДоНучейЫ данные, об отсутствий влияния ловастатина на фунйцйойёлыдае свойства тромбоцитов-в процессе лечения гйперяоНестёрйнемий у боЬьйых ИБС.

Иыгазана ёоэмо-жность эффективной коррекции ймекзЩййс^ Ирй : ЙБС тромбоцитарных нарушений в процесЬе ФТ. Установлено, что даже краткосрочны^ курс при Б$ЗС У ¡и>каёт. активность тромбоцитов. Ранние ФТ бо)1ьИЬ1Х , йеослогненным. ИМ не. оказывают неблагбИрийтногр.- воздействйя . на систему

трр^боцйтарнрго гемостаза. При этом снйжение функциональной активности тромбоцитов; происходит только при Переходе к ИФТ.

Результаты • проведенных исследовании ; позволяют определить наиболее информативные и доступные в клинических учреждениях, тесты оценки функционального состояния тромбоцитов.

Показана необходимость учета возможности развития спонтанных, реакций в тромбоцйтарном гемостазе при изучении эффективности дёзагрегантоа у больных НС.

- 9т . •

Фермы внедрения результате?. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу Института клинической и профилактической кардиологии СО РАМН, испдльзуюГся а научно - практической деятельности в условиях севера Тюменской области (г. . Новый-Уренгой, Ямбург), учвбно-недагогичаской работе кафедр Тюменского медицинского ийс+йтутй. .

Пу&ткзЦнм. По теме диссертации имее1с!? 34 почетных работы. ■ •■-./' •'..''

:ОёЬу>Мд,@кне ' ' р&зуШМбйу- ' ' [¡3&Вбть>1 ' рснЫгкые положения диссертйцйонной работы доклйды&ал'йсь и обсуждались .. на IVвсесоюзном съезда карднепогез (Москва, 1986), симпозиуме Междунарсдйого оЗзДестаа по изучению' сердца (Баку, 1966), Х?Х Мё>Щумррр,н6м конгрессе по внутренней; медицин?- (Брюссель, 1908), ХШ Международном Конгрессе'. Европейского о51цасг';-а кардиологов. (Амстердам/ .. • 19.91), ; конференции "Актуальные. проблемы кардиологии • Севйра и Сибири*' (Красйойрск, 1991), V Всемирном •■конгрессе по реабилитации (Бордо, (992), XVI Всемирном конгресса по ангиологии (Париж, 1992), -симпозиуме "ИБС: синдром X, безболевая' ишемия миокарда, динамический коронарный стеноз" (Томск, 1992).

Апробация диссертации состоялась-8 декабря 1992 г. на заседании Ученого совета Ийстйтутз клинической кардиологии им. А.Л.Мясникоза КНЦ .РАМН.. Диссертации рекомендована к защите.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав результатов исследований, заключайся, выводов, : практических. . рекомендаций и

библиографического указателя. Работа изложена на ¿/¿ страницах, содержит таблиц, рисунков..

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего наблюдалось, и обследовано 459 человек (456 -мужчины) в возрасте от 23 от 64 лет. Из них 390 с ИБС: 58

больных ИМ, 188 - НС, 144 - стабильной стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом. У 69 не было ИБС. При этом у 48 по данным КАГ изменений 8 артериях выявлено не било (контрольная группа); в 21 случае отмечались незначимые поражения коронарных артерий.

КАГ проведена в 227 случаях; в том числе 112 больных стабильной стенокардией, 46 - НС, 21 обследованный с наличием незначимые стенозов без ИБС, 48 - с неизмененными артериями.

Проспективное наблюдение fe течение 1 гоДа проведено i 38 больным НС.

Функциональные свойства тромбоцитов под слиянием дозированной ФН . На ёелоэргометре изучены у 125 пациентов - 93 больных ИБС и 32 лиц с неизмененными коронарными артерййМи.

Эффективность ФГ ё коррекции нарушений тромбоцитов изучена у 31 больного ВВС и 36 больных, перенесших несело;-.чнёйный ИМ. 44 аналогичных больных состёаили йЪн'тр011ььую группу."

¡эёзшчныя дезагрёгайтов (аспирин, тиклоЬйдин) На структурно-функциональные свойства1 тромбоцитф и их зффеяти,^-;остЪ изуче11ь1 у 156 больных НС.

ВпйяМиё ловасТагйна на структурно-фуНкциональныё свойства тромбоцитоё Изучено, у 32 больных стабильной стеноКардййн гиперхолестеринемией.

КДГ аыпОлн£г1ась по. мёТоду M. Judkins с стандартных проекция:;. Анализ ангиографических фильмов проводился визуально с учетом всех видимых изменении. Значимыми считали стенозЫ > 70% диаметра сосуда. Учитывались изменения в следующих сегментах: 'ствол ЯКА, проксимальный, средний и дистальнЬй сегменты ЛМЖА, первая и вторая диагональные артерии, проксимальный ^ дисталыныи сегменты OA, первая и вторая артерии тупогс края, проксимальный, средний и . дистальный сегменгь ПКА, задняя нисходящая артерия. Признаки "оспожнеичм/ сгеноно»;» он^нмадли по классификации I.A. Ambrose el al (l9Pt>,¡99', j.

Критерии отбора болькык НС для последующего наблюдении были следующими: пояснение ил", возобновление после периода отсутствия прш: I поз стенокардии покоя; ВВС покоя; прогрессирующе стенокардия, характеризовавшаяся учащением приступоз стенокардии со снижением эффекта от нитроглицерина, затяжным характером болевого синдрома, снижением толерантности к ФН; вновь развивавшиеся изменения 5Т-" на ЭКГ в межпристулном периоде; больные? НС - лица мужского пола в возрасте < .65 лет. В иссг.сдозаниз но включались больные с сопутствующими 'зсбсябззкиям;;: сахарным диабетом,' болезнями печени, почои, проги и кроветворных срганоЗ( 'пороками езрдц.:;, ¡-¡И >„ 2А z~.rw.Ui тяжелой АГ с уровнем .диагтолического АД !15 мм.рт.ст., кардиомиопатмями, стойкими эрнтмия.-ли, тя?яепымч зебопзсаниями- . дыхотгл^ксЗ системы, с нозлю:кной не.черенгрогенной этиологией стенокардии, г также йынуждзниыо принимать постоянно йругиа (к)зоме ентнангннальных) лекарственные лропграты. ро;1ьиь;е, перенесшие ИМ менее.чгм за 4 месяца до с-Шючснйп г исследование. Больные -НС с р«зцизщимс* 'ИМ з па^выз 2-е суток наблюдений. Лица, дЯитзйькоа йабпюденио которых в последующем могло 'оизззгьсп затруднительным.

"Конечными- точками" наблюдения ли: I) ВС, 2) смерть кспедЬтзие ИМ, 3} случаи нефатального ИМ. Кроме того учитывали случаи возникновений повторных эпизодов НС и повторные госпитализации в- течение наблюдаемого периода.

Пробу с ФН (субмаксимальный нагрузочный тест) проводили методом непрерывной ступене-возрпстающей нагрузки с 25-50 Вт, увеличивая ее мощность на 25-50 Вт каждые 4 мин. Критерии прекращения пробы были общепринятыми. "Точки" забора крови были следующими: 1) исходно, до начала ФН, 2) при появлении критериев прекращения пробы, 3) через }5 мин. после прекращении ФН, либо исчезновения критериев ишемии.

Влияния ловастатйна (ме&акор, Merck Sharp & Dohme, США) на функциональное состояние тромбоцитов изучено у 32 больных стабильной Стейокардией с уровнем ХС 250 мг%. Больные получали препарат в дозе 20 мг в сутки во время вечернего приема Пищи в течение 2-х недель. По истечении этого срока проводились контрольные исследования. При отсутствии эффекта доза увеличивалась до 40 мг. Исследования повторялись Через 4 недели и спустя 2 нёдели посла отмены препарата.

При отборе больных ВВС для ЙФТ руководствовались следующими крйтери5!ми; стабильная ВВС или отсутствие приступов стейокардйи к началу ФТ, толерантность к ФН> 75 ВТ, возраст йа старше 60 лет.

Трёнйровкй пройодйлйсь. 5 раз в неделю й течение 5-6 Недель. Продолжительность 1 занятия составляла 40-60 мин. и состояла из 3-х частей: вводная (разминка), основная с экспозицией нагрузки от 10 до 45 минут, заключительная ("остывание"). Интенсивность ФТ определялась tio ЧСС и соответствовала сумме ЧСС в покое и 70-90% от ее прироста по данным исходной ВЭМ. Забор крови для исслеДсеаний проводили При исходной и через 5-6 йеДель ИФТ ВЭМ (исходно, на высоте и после прекращения ФН).

Контрольную группу составили 22 больных) ВВС, которым ИФТ не проводились, однако по (прошествии 6 недель' было проведено повторное . исследование тромбоцйток.

Отбор больных ИМ Для длительных ФТ Ироводился по следующим критериям: ИМ, как кпиническ^й!дебют ИБС, неосложненкое течение заболеваний, возраст < 55 лет, толерантность к ФН > 75 Вт по данном исходной ВЭМ.

Интенсивность ФТ определилась по ЧСС и соответстаозала сумме ЧСС в покое и 50-70% от прироста ЧСС по данным исходной ВЭМ в первые 2 месяца ФТ и 7090% от прироста ЧСС при повторной (через 2 месяца) ВЭМ в последующие 2 месяца. Кровь для исследований забиралась до начала, через 2 и 4 ллесяца ФТ,

В работе использовались следующий мот оды исследования тромбоцитарнсго гемостаза.

Агрегация тромбоцитов о богатой тромбоцитами плазме регистрировалась классическим методом G.V.R.Born на агрегометре. Определялся показателе максимальной AT, который выражали в %. Индукторами агрегации были: АДФ в серии конечны^ концентраций 0,540-éM, t 2-10'6Mr ФАТ - MQ-'Mt £r!T - 1 * 1

!<оплаген - 2 мкг/мл..

Агрегация тромбоцитов по уровню UHprtynt-ipytotma .в крови тромбоцитарйых . arpearos •' с офедалйНйзм обратимой и необратимой агрегаций in vivo йзучалесь а мазках кроаи согласно- рекомендаций^ i. Fuchs в\ *öl. (1987)v Полученные данные выражали а %. - 4 • тромбоцитармый фактор ' ö" пяазМе '' апредегшм радиоиммунрпогичзским методом стандартными 'наборами фирмы АВ80ТТ (США). Результаты Ьырзжа.лн а йг на 1 мл плазмы. ■■ '.'■'•

ь-тромбогнобулин . в плазме ■ onpöftswinM радиоиммунологичесКим • мётодрм наборами 'фчрмы AMERSHAM (Зеликобритамйя). Результаты выражали й нг на Í мл плазмы,

.. Тромбоксзн 82 о плазмй исследовали радиоиммунояогйческим методом наборами Венгерского института изотопов. Результаты, выражёли а. пг на f мл плазмы.

6-keio-PGFIa в . . плазме исследовали

радиоиммунологическим мётодрм наборами Венгерского института изотопов. Результаты выражали в пг на 1 мп плазмы.

Диеновые коньюгаты в тромбоцитах определят! методом И.Д. Стальной (1977). Данные выражали в нМ/106 тромбоцитов.

Мапоновый диальдегид й тромбоцитах исследовали тиобарбитуровым методом. Данные выражали в нМ/10" тромбоцитов.

Шиффовые основания в тромбоцитах определяли флюоресцентным методом. Данные выражали в нМ/10^ тромбоцитов,

Супароксидйнсмутаза в тромбоцитах. Активность фермента исследовалась по методу В.Н. Чумакова и соаст. (1977). Данные-выражали в условных единицах активности на 1 мг белка.

Катвпаза в тромбоцитах. Определение активности фермента проводили по методу М.А.КороЛкж с соаат. (1980). Данные выражали в мкМ/мин/мг белка.

а-Токоферол в тромбоцитах определяли методом, описанным Н.К.Рудаксзой - Шилиной с соавт. (1982). Содержание ьещества рассчитывали в нМ/106 тромбоцитов.

Фосфопипиды в тромбоцитах - лизофосфатидилхолин, фосфатидилсерин, сфингомн'елин, фосфатидилхолин. фосфатидипэтеноламин определялись методом

тонкослойной хроматографии на силикагеле. Окончательные данные рассчитывали в нМ/106 тромбоцитов.'-

Clipооди;■;! и зстерифицированная фракция холестерина б тро/».огцитах Исследовалась методом тонкослойной хроматографии на силикагеле. Окончательные данные рассчитывали ь нМ/10 ^ тромбоцитов.

Статистическая обработка результатов исследования проэедена к--> персональном компьютере "UTX" (AD) Corporation, Taipei, Taiwan) с использованием 'пакета статистической обработки данных '"Statgrajphics". Использованы методы однофакт^рйого и

многофакторного статистических анализов^ включавших пошагозый регрессионный анализ, дискрйминантный анализ. Результаты исследований представлены как M±SE. Достоверность различий рассчитывали с точностью до 0,00«. До«.-, с серными считали различия при значениях р<0»05.

РЕЗУЛЬТАТЫ. ИССЛЕДОВАНИЯ.

Тромбоциты и иорекгрныГ! атеросклероз: хареитер нарушений структурно-фуикцио^акьных • ' саойстз тромбо» <тса, сбпзь с йырптенносшо :$ • распространенностью стеиозо'з корвнсркьск вртгрий Ыб

данным норокаркой ангйогрйфм?}|.

Характер и выраженность Нарушений в состоянии тромбоцитарного звена системы.гемостаза у больных ИБС определялись стадией в развитии- ' коронарного атеросклероза-, • завысили . о! Ёыражеинссн-! . и распространенности стенозов в коронарных артериях.

Установлено, что уже до . развития .¡спйннчэсйих проявлений ИБС при наличии минимальных изменений з Коронарных артерия« зыязяяпйеь" лрмзнаки н'а'рушепйсго состояния тромбоцитов, характеризосйзШиеся йктизацйей их секреторной функции, сйМ-кением ситиоксйдзитного потенциала клеток. На рисуйке I преДстаз-лено содержание 4 ФТ, ь-ТГ в плазме и., а-токофёрола й тромбоцйтяк ч 3-х группах обследованных.

■ Рлсуиой

ХАРАКТЕР-КАРЙШЕН'ЛИ СОСТОЯНИЙ ТРЗНЗОШГГОЭ ' ' ПРИ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЯХ ЕОРОЙАРНЙХ АР^ЕМШ

ЮО

р«5.05

г

■¿<0.01

*-гохофврои

4<Р г

Примечание к рисунку 1,

О контр.гр. <п=4Е) ЯОКЯШШЧЭСКИО ПОра&е'РИЯ

ВЕВполыпле ставипьной стзнокарпией м«)

-1.6 -

Видно, что содержание продуктов секреции а-гранул

было , сущестзённо " более высоким, а - содержание а-

Токофарола - более низким в - сравнении с контрольной

группой, В то же время различий в содержании, 4ФТ и ь-ТГ

. между контрольной. групп'Ой. и группой сравнения (

больные . стабильной ' стенокардией ) но были

сущеетвёййымй\'

•Доя.. Дай'йой групп&г обследованных, было карактёрным

сййж&ни'ё .¿бс-оЛютиого содержаний .6-ШогР(5Р|а в плазме

та, по отког1!8Нига к контрольной грулпё, так*, и группе

'сравнений. Указанные различий между группами не были

Ьвйзёны с ра'здйййями о частоте факторЬв.риска ИБС.

: . - .. • •' Таблица 1.

-. > .Состояние аГр'ёга'цйи тромбоцитоо . . у.бо^ьн'ш коронарным атеросклерозом со стабильной и нестабильной стенокардией,М±ьЕ.

ЬоКазатеЛь

Контрольная|Болыше коронарным атеросклерозом

(1)^48) нестабильная стабильная

стенокардия стенокардия (п=46) Сп=112) .

АТ В ВТП,%

АДФ 0, 1342

1x10 ¿Й 354-5

54±5

. 4x10- М 'б4±4

ФАТ 1х1Е~£н 2943

5НТ 1х10~ьН 841

Коллаген

2 мкг/мл 79±2

ЦТА общие,К 6±1 3

ЦТА обр.,% 140 4

ЦТА необр.,Х 4.7*1. 16

ЦТА обр.

в X к ЦТА обцим 1747

ЦТА необр.

в X к ЦТА общпк 8317

Нисло тромб-ов

в•1 мкл 23746

8*1 .26 ±3 4'9±4 6543

22±2 в± 1

6843 •

1743.7

154 3.3

240.9

72410

14*5

22549

.С).

* I ^ *** |

*.*(*) "('У

"(.•Г)

• 1842 . 3543 5343 . 654 2

3*74 3 ,

Ф*2

ф42

*

. lj.Nl

«

1)04'р. 4 26*2 7444

24044

\ ■

таблице 1-¿><0,05-0,01-0,001 при контрольной группой, в скобках - при групп больных между собой.

Примечание 8? сравнении с сравнении двух

У больных стабильной ста«онарди-пй средний показатели ' изучавшихся. ^параметров • "тромбоцитоз практически не' отличались от аналогичных в контрольной группе ( смотри таблицы 1,2,3,4 ).

Имевшиеся различия в -уроане ЦТА, по-аидймому, не ..были столь существенными,.. поскольку _ соотношение обратимой и. необратимой; агрегации \ú vivo не отличалось от показателей'йонтролгуной. fpyrinbi. ■ .

Диссонанс полученных рё-зупьтатой'а группах Зольных .с наличием, и отсутствием '¡шинйчесад^. прозалай-:й ;И5С ¡Зып обусловлен разэктйем •. прйеЬЬ-собитёйъвых .-.. рфзиций- .в.-тромбон,итарном гемостазе у •обсЯадоэ'аунЫя • \" ф-yflíibi,. HánpáS.fteHHbix'. .на: . крмНеНсацида •.. Тромбйцитарны? .. "функций •'; «.. • •'хфак^рйзеаайЫхся скйжениём : чувствительности '• ' кИёток; к,, стимулам, . ' повышением ; : сийтезй просТйЦи^нна . И активности. антИркйслх1Тзг1ьнь1п ф'ёрментсз фо^бЬЦитах. • ВыраНсйЯность подобных - реакций 6.bma мак-с-имачЫ-юй а случаях .выраженного- дораг-кения. коронарных ' феерий (рисунок 2),' ' ; .

ХАРАКТЕРИСТИКА- Т-РОИБОКЯ-Т.ОВ Ü ЗА-гЙ1СИЙ0СТЙ ОТ ВЫРАЖЕННОСТИ ПОРАНЕНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ • а БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ . С1ГЕНОГСАРДИЁН

«о 2«.

«л. ÍO-

■в,

. а;

агрвгайия <авр i-to-"1«}.

*= 0.7'4

гг/к IDO

до.

i-!íet'o-PGFi«

-MS--

тр< o,os'

!ÉÍÉ пораиенир i согмеита Cns24>

пораэдиив >5 сегмвнтоа ■ -. £11=25»

■ 1 3

Примечание к рис-уику' 2> поясилния в тексте..

' i». CWMrHTW -

Предполагаемые механизмы снижения

чувствительности клеток к агонистам могли быть обусловлены: 1) компенсаторным повышением продукции простациклина, 2) уменьшением эндогенных тромбоцитарнык агрегантов вследствии реакции освобождения и развития, "истощения" тромбоцитов, 3) обра-гной, регуляцией тромбоцитарнык рецепторов, 4) Неизвестными плазменными факторами - естественными дезагрегантамИ. Не обсуждая 4-го, более вероятными из них представляются 2 первых.

Наиболее значительные изменения тромбоцитов были свой^веннм Периоду обострения ИБС и развития "осложненных" 'стбнозов коронарных . артерий. При этом С^епёНь АТ была достоверно более низкой в сравнении с группой больных СтабиЛьйой стенокардией (таблица 1). Однако, ёьшо оч'еЬйднь!м, что механизмы снижения йувс+йительно.стй К индукторам были иными, поскольку не бЫло характерным компенсаторное увеличение продукции простациклина, отмечались признаки увеличенной секреторной активности тромбоцитов, что отражало Истоадение клеток йсЛеДстбие их гиперактивации и уменьшения синтеза эндогенных агрегантов. Естественно, что в подобных случаях Избирательности по отношению к индукторам At получено Не было.

• ,, Таблица 2.

Характеристика тромбоцитра у больных коронарным атеросклерозом со стабильной и нестабильной «Ь-енокардиеи, М±БЕ.

Показатель А Контрольная группа (п-48) Больные коронарным агеЬосклерозоМ

нестабильная стенокардия (п-46) стабильная ■ стенокардия (¿-112)

ТХВ2,И5'/КЯ 6-кеЬо-РйР^а. пг/мл б-кеЬо-РйГ^/ ТкВэ.Усл.Ед' 4-ФТ, нг/мл 11—ТГ » 5ГГ/КЛ 59.7ill.51 90.4*14.72 2*0.61 7: 6И.72 27.913.42 151.0*20.5^ 94.1*14.58 • 0.831048,. 25.615. §6, (: 72.119.05 > 89.118.81 82.314.99 • 1 0,6610.087 16.641.77 40.713.70

Преимущественная патология обратимой фазы AT свидетельствовала о потенциальной нестойкости и обратимости тромбоцитарного тромба при НС, высокой вероятности его фрагментации с развитием эмболов в мелкие коронарные сосуды, что, согласно M.J. Davies ei al. (1985, 1986), Е. Falk (1985), характерно для данного заболевания.

Таблица 3.

Липидный состав тромбоцитов у больных коронарным атеросклерозом со стабильной и нестабильной стенокардией, М±5Е.

Показатель

ФЛ общие,нМ/106

ХС общий,нМ/106

ЛФ,НМ/106 (ЛФ,%)

ФС,нМ/106

(ФС,%)

СМ,нМ/106

(СМ,%)

ФХ,нМ/106 .

(ФХ,%)

ФЗЛ,нМ/106 (ФЗЛ,%)

ХС своб.,нМ/106 (ХС своб.,%)

ХС эс.,нМ/106 (ХС эс.%)

Контрольная группа (п=48)

2.7*0.53

2.740.52

0.3510.79 (14*2.9)

0.43-0,12

(184 5.3)

0.4610.06

(22*3.5)

0.7340.22

(2044.4)

0.7310/23

(2643.5)

1.3±0.22 (4843.3)

1.440.33 (52*3.3)

Больные; коронарным атеросклерозом

нестабильная стенокардия (п=4б)

4.840.81

"С**

7,9*1.59

0.6040.17 (1342.5)

0.4640.09

(1041.1)

0.9440,28' (*)

(1742.9)

• * ^ * * *

1 .9740.39 (3944.9)

0.8740.15

(2143.4)

* * ^ * * *

4.6740.95

(6146.2)

3.310.94 (3916.2)

стабильная стенокардия (п=112)

2.340 25

2. 340 32

0 43±0 05

(i941 9)

0.4140 07

(1741 5)

0.6040. 09

(2542 2)

0.4540. 05

(2Ü2. 0)

0.4140 09

(10±2 б)

1.140 18

(4644 5)

1.240. 23

(5444 9)

Примечание к таблице что г? таблице 1.

3: условные обозначения те же,

Наиболее яркимй отличительными особенностями тромбоцитов больных НС было накопление внутриклеточного ХС (таблица 3), активаций процессов ПОЛ (таблица 4) и нарушения в фосфолипидном спектре (таблица 3) тромбоцитов. Как будет показано ниже, повышенное содержание данных факторов ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом заболевания.

Анализ отмечавшихся тромбоцитарнык нарушений у больны* НС в отличие от больных стабильной стенокардией (рисунок 3) а зависимости от распространенности и степени стенозов быйзил их наибольшую выраженность в случаях с выраженными поражениями артерий. Эти данные, возможно, объясняют безуспешные попытки .1. ^ЫгЗ (1988, 1990) в предупреждении образования ВКТ дезагрегантзми и случаях исходно выраженных коронарных стенозов.

Рисунок з.

характеристика .тромбоцитов в забисиности от й&райенностй поражения коронарных артерии

пМ |

« .л А *<**>_ р < о 10* «л

кфиво сегментов <о5 стенозами > то к)

кол-во сегментов (с г.ю------- -----------

гюбмми стенозами)

Прикачаихга д. рисунку д, I й?£Ястс»к«*нав стевокарвкя

I Ш±Ь <п=иг>

нестввильвая стенокардия <Ьг«6>

С целью поиска тромбоцитарных функций и параметров, изменения которых у больных' ИБС были существенно связаны со степенью и распространенностью

стенозов коронарных артерий, был проведен пошагоы *й регрессионный анализ изучавшихся тромбоцитарныд показателей в качестве зависимых переменных.

Установлено, что у больных стабильной стенокардией число пораженных сегментов коронарных артерий было отрицательно связано со степенью АДФ- и ФАТ-индуцированной АТ, соотношением ХС/ФЛ и содержанием ДК в тромбоцитах. Число сегментов со стенозами > 70%, напротив, имело положительную сеязь со степенью АДФ-,индуцироваНной АТ й активностью СОД в тромбоцитах (рисунок 4).-

У больных НС только два из изучавшихся показателей тромбоцитов имели статистически знЗФшые сайги с числом пораженных сегментов со стенозё'мй^ 70% - степень АДФ- агрегации в плазме и продукты ПОЛ - (МДА) в тромбоцитах (рисунок 5).

• Таблица 4.

Содержание продукта ПОЛ и антиоксидзнтнай система тромбоцитов у больных коронарным атеросклерозом со стабильной и нестабильной стенокардией, М&5Е.

Показатель контрольная группа • (п=48) Больные короиарныь нестабильная стенокардия (п=46) атеросклерозом стабильная стенокардия (п~112)

ДК,нН/10° МДА.нЙ/106 , ШО,Уел.Ед/10 СОД,Ед.акт./мг Каталаза, мкМ/мин/мг а-токоферол, нН/106 0,6310.110 0.04210.014 0.3510.048 6. 7И.52 4.110.68 0.04210.0044 0.5810.0'12 0.2910.03 0.3710.059 3,6±1.44 3.410.37 * * * } 0.0S9Í0.013 0.76±0.109 0.096*0.3299 0.42*0.051 6.710.96 4,5*0,46 0.04.3±0.07?

Примечание к таблице 4: условные обозначения те же, что в таблице 1.

J.R. O'Brien (1990), анализируя механизмы повышения активности тромбоцитов под влиянием нарушенной гемодинамики в местах стенозов артерий, полагает, что создающиеся при этом гемодмнамические нарушения

способны самостоятельно активировать

гликопропротеидный комплекс lib/llla в мембранах тромбоцитов. Автор считает, что данный процесс является тромбоксан Ä2 - независимым. E.Falk (1991) придает важное значение данному механизму активации тромбоцитов при атеросклерозе, поскольку, согласно исследованиям j.L. Moäke et al. (1988), J.R. O'Brien (1990), современные дезагреганты (аспирин, тиклопидин) не в состоянии предотвратить повышения активности тромбоцитов, вызванного подобным механизмом.

Рисунок 4-

ХАРАКТЕР СВЙЗЙ ТР0НБ011ИТ АРНЫХ ПАРАМЕТРОВ С ПОРАЯСЕНИЕН КОРЬНАРНЫХ АРТЕРИИ Ü БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОМ СТЕНОКАРДИЕЙ

Коя - во свгмвйтов

С ЛЮБЫМИ

видимыми стйнозайи

Примечание к рисунку 4"

—-положительный характер связи

-отрицательный характер связи

значимости связи: • < »») р< о.ов (o.oi)

Рисунок 5.

ХАРАКТЕР СВЯЗИ ТРОМБОЦИТАРНЫХ ПАРАМЕТРОВ! С ;ПОРАЖЕНИЕН КОРОНАРНЫХ АРТЕРИИ Н БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНО^ С.ТЕНОКАРДИЕЯ

КПП- ВО

сегмва.-оз с лыбг.-гш винимыми

CI S гоззки

агрегация

<ADF «.io"* И»

малоновый япаиьпагип

«-»¡•«•-ГСП»

Примечание к рисувку 5»

•полокитепьиын харлктяр связи очрииахсльиый хауактрр св«и

ко л- во сегментов со стенозами >70Х

iBB4«Mociii связи:

Нарушения струмтурно-функцгюмэпьмсго едетопдеэт тромбоцитов при стабильном и настзОипшшз с?£«с?гардр«».* гшиническоа значение, связь с факторам^ риска ИСС..

В настоящем разделе исследований была поставлена цель поиска наиболее существенных из многочисленный связей между нарушениями структурнь-функцмональммя свойств тромбоцитов и показателями, язрактеризЬ&аящнми особенности течения заболевания, факторы риска и липидный состав плазмы крови у бопьных стебипьной й нестабильной стенокардией.

У больных стабильной ст';:?окй.рднсй

продолжительность заболевания, была пслижйтзлыо связана с содержанием в плазме 4фТ, ь-ТГ, Д!\ и активностью СОД - а тромбоцита*;, Тяжесть тсчоййя стенокардии имела положительную связь с сод&рк^анйам й плазме 4ФТ, индексом ХС/ФЯ и отрицательную - с ФЭА тромбоцитов. Ранее на существование зависимости мейщу выраженностью гемостатических нарушений и тпг.состью течений стенокардии обращали внимание Й.Й, Орлой с соавт. (1990), ОХ. 1%дегз1с1 е! а1. (1933), Й. Са!еИпй с! с!. (1988). '

Результаты проведенного анализа существенное значение состояния липндИого обмана а развитии отмечавшихся нарушений состояния тромбои^Чтоа (рисунок 6). При этом ХС ЛГ1НП и 'Ж ЛПЗП шопм противоположный характер связи с регистрировавшимися тромбоцитарными нарушениями. Особенно ..важными представлялись данные о связи между ХС ЛПОП плазмы с внутриклеточной фракцией ХС: ■ чем йышо быйо содержание ХС ЛПВП, тем меньшее количество ХС эс. содержалось в тромбоцитах. Учитывал собстзэнныа данные о значении накопления. ХС о тромбоцитах для прогноза ИБС, эта саа'зь представлялась особенно существенной. .; . .

Повышение ХС о плазме, соотносилось с уменьшением содержания ФС в тромбоцита«, обладающего, как известно, антикоагуляитными свойствами. ХС ЛПВГ1 был

•чрицательно связан с интенсивностью процессов ПОЛ в »ромбоцитах (по уровню ДН в клетках). Повышение содержания в плазме ХС ЛПНП сопровождалось снижением антиоксидантного потенциала тромбоцитов (по уровню й-токоферола).

СИЯЗЬ ЛИПОПРОТЕИДОВ С ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ СОСТОЯНИЕМ Т1ЮНВОЦИТОВ < результаты пошаговой р<

Рисунок в-ЭЯН1 регрессии )

нестаБИпьИаЯ стенокарвия <tts46>

пгригаиия тромвоиМтов ¿

xc/'tpii tí тромбоцитах t lt>) '

лпнп

ставильная стенокарвия Cn=112)

f фОСфЗТИНИПХОЛИН в тромвоиитах <»»>

I а-ТОКОфВрОП

в тромбоцитах <«>

псоБрвтиная агрегация ^ tpOfíDOUHTOtl t*rt

ХС ЛПВП

Примечание к рисунку е < t яояояи-гольныК характер связи 4 отрицательный характер связи * »**> р< 0.05 С0.01. 0.001?

+ хс в тромвоцятах <»> 4. ДиеЛобыс конЬЬгаты в тромбоцитах <«)

У ' больных НС выявлено значение фактора продолжительности симптомов заболевания, которая! была отрицательно связана с содержанием ь-ТГ, ТхВ2 в плазме крови, 'ДК и МДА в Тромбоцитах (таблицы 5?,6), степенью обратимой At ín vivo, соотношением ХС/ФЛ в тромбоцитах и положительно - с числом необратимо агрегированных тромбоцитов, содержанием ¡ ФС и а-токоферола в клетках. Количество ЦТА, 4ФТ, jTxBj, СМ и ДК в тромбоцитах имели положительный характер связи с числом приступов стенокардии.! Выраженность отмечавшихся тромбоцитарных нарушений уменьшалась по мере увеличения длительности развития < симптомов заболевания, что подтверждало хорошо ; известные клинические данные о том, что риск -развития

тромботической окклюзии и ИМ у больнь;.' НС снижается по мере увеличения длительности заболевания.

Таблица 5.

Результаты пошагового регрессионного анализа тромбоцитарных параметров у больных НС.

Независимые переменные

Коэффициент ре грессии

Стандартная ошибка

4'!>Т (г2^ 0.239; г?2= 0.222) 1 Число приступов стенокардии 2.Й66 .1.214

Ь-ТГ (г2^ 0.563; г22= 0.344) 1 .Длительность НС ■ -4.273 1.-709

ТхВ2 (г2г= 0.Й59; г22= ,0.621) 1.Число приступов стенокардии 11.207 2.236

2.Длительность НС . -0.256 ' 0.062

0.0308

0,0032

0.0017 0.0004

коэффициент

Примечание к таблице 5: г | детерминирования при включении в модель всех выбранных переменных; х 2 " коэффициент детерминирования в модели с независимыми переменными, имевшими статистически значимые связи с зависимой переменной. Знак "-" перед коэффициентом регрессии указывает на отрицательный характер взаимосвязи.

Курение, вес тела, АД у больных НС не оказызапи существенного влияния на изменения показателе" тромбоцитарного гемостаза. Липидный и пйпопротеидный состав плазмы "сохранял" свое, значение в происхождении тромбоцитарных нарушений при НС (рисунок 6). Общее количество ЦТА было положительно связано с уроанем общего ХС плазмы и отрицательно - с ФС з тромбоцитах. XС ЛПНП был отрицательно связан со степенью АДФ индуцироваиной А'Г и положительно с соотношением ХС/ФЛ в тромбоцитах. Повышение уровня ХС ЛПВП сопровождалось увеличением АТ, индуцированной. АДФ, и ••чел ом необратим.о я грен «роденных .1 ромб™ иоде я "рорч.

_ Таблица 6,

Результаты пошагового регрессионного анализа тромбоцитармых Лараметров у больных НС.

Независимее переменные

Коэффициент регрессии

Стандартная ошибка

ДК (г2^ 0.255; Г22 - 0.211)

1.Длительность НС -0.039

Й.Число Приступов стенонардйи 0.17?

МДА 0г21 г- 0.38 ; г

1

0.018 0.082

0.24)

1.Кол-во.пощаженных сегментов со стенозами \ 70% . . 2.233 . 0.663

2.ДЛИТЕЛЬНОСТЬ НС . -1.244 0.256

0.033 0.035

0.014

0.003

(гйг 0.142; ГЙ2 « 0.095) 1.Длительность НС 0.011 0.00352 0.В05

Примечание к таблице 6: то кй, что к таблйде 5.

: ¿качение ■ • нарушений состояний ". ' йрй ; ггздтсбийьйой , ' стеорердйн. йЦй* ерпь^ Мёркёрь! • набйегоприШш исходов

... , ? -V . Л - , .

¡«¿¿.-и-пям. . I

Из.158 /.¡эдаашихся втечение 1 года больных НС, 17 в сипу различных причин были исключены из последующего анализа. Смерть, соответствовавшая критериям онезапйой, отмечена в 3-х случаях (2,5%). .Петельный исход ИМ - в 4-к, с том числб |в 1 -ом - на госпитальном этапе. Всего умерло 7 больных. Общая летальность составила 5,8%. ИМ при годовом наблюдении разомлел V 'V (30,6%), в том числе в первый месяц наблюде* у 23-я (19%) больных. Повторные эпизоды НС имели .место у 28 больных. Повторно госпитализировались в течан«]« года 39 больных. !

Таблица

Результаты однофакторного анализа тромбоцитарных

параметров

в зависимости от исходов НС на протяжении 1 года.

N0 Параметр Гр. 1 н 1 м 1 ЭЕ Т ЗР 1 Р 1-2

1. ЛФ 1 53 0. 84 0.0'> 0. 7?

2 35 0. 76 0.13 0. 62 0 .68

2. ФС 1 53 0. 99 0.13 1. 15

2 35 0. 93 0.25 1 . 10 0 .83

3. СИ 1 53 1. 44 0.20 1. 69

2 35 2. 72 0.87 3. 9в 0 .033

4. ФХ . 1 . 53 1 . 80 0.25 2. 10

2 35 3. 75 1.34 6. 16 ■ 0 .024

5. ФЭЛ 1 53 1 . 35 0.16 1 . 33

2 35 1. 48 0.28 1. 24 0 .69

6. ФЛ общие 1 52 6. 32 0.65 5. 57

2 35 9. 31 2.53 11 .61 0 .10

7. ХС св. 1 51 2. Я9 0.34 2. 02

2 33 5. 01 0.92 4. 03 0,009

8. ХС эс. 1 51 4. 87 1.21 9. »3 •

2 34 3. 73 1.09 4. 74 0 .63

9. ХС общий 1 51 6. 69. 0.71 5. 78

2 34 8. 62 1.79 7. 80 0. .24

10. ДК 1 53 • 0. 35 0.037 0. 30

2 35 0. 63 Я 13 0. 61 0. .006

11. МДА 1 51 0. 27 0.034 0. 29

2 35 • в. 38 0.083 0. 39 0 .13

12. ШО 1 52 0. за 0.035 0. 29

2 35 Я. 51 0.095 0. 46 0. ,13

13. сод 1 52 6. 85 0.78 4. 79 .54

2 33 6. 01 1.02 4. 08 0.

14. Каталаза 1 52 4. 2 0.05 1. 21

2 34 4. 4 0.08 2. 12 0.43

15. а-токоферол 1 . 53 0. 12 0.025 0. 21

АТ(0.5я10~6а) 2 35 0. 067 0.012 0. 055 0.22

16. 1 53 30 4 32

2 33 9 3 9 Я. 21

17. АТ(1х10"6ЕЗ) 1 52 43 5 34

АТ(2я10~бй) 2* 33 18 8 27 0.077

18. 1 52 ' 4 .-50 5 34

2 33 24 8 29 0 .23 '

19. ЦТА общие 1 52 15 2.1 13 .2

2 35 22 5.5 18 .2 0.15

20. ЦТА обр. 1 52 6 0.9 16

2 35 13 5.5 13 '.4 , в.

21. ЦТА необр. 1 52 5 1.9 12 .3

2 35 9 2.1 в; 9 0.32;

? 1римечзнне к таблице ? : гр. Г ~ больные Т^гшГсттриятным течением заболевания, гр.2 - больные с ^развившимся; ИМ+пнезапно умершие, м - число наблюдении а групп, М - среднее значение, 5Е - ошибка среди?.«,ЬО стандартное отклонение, Р-зизчимсеть различии.

Прогностическая значимость тромбоцйтарных нарушений при НС была изучена как в отношении случаев 'развития ИМ (в эту группу включены и 3-е больных, умерших внезапно), так и всех "коронарных случаев".

В таблице 7 представлены результаты однофакторного анализа тромбоцйтарных Параметров в зависимости от исходов НС (развитие ИМ, благоприятное течение заболевания) на протяжении 1 года наблюдения. Видно, что в случаях с развившимся ИМ исходный уровень СМ, ФХ, ХС ей», ДК в тромбоцитах был существенно более высоким в сравнейии с'больными, имевшими благоприятное течение заболеваний, Напротив,' АТ в плазме в случаях неблагоприятных исходов была более низкой (р=0,077).

В последующий дискриминантный анализ на основании статистического критерия р<0,2 было отобрано 9 из 21 показателя: ФЛ тромбоцитов - СМ, ФХ; общие ФЛ; ХС св. Тромбоцитов; продукты ПОЛ - ДК> МДА, ШО; общие ЦТА; число обратимо агрегированных тромбоцитов; АТ в ппазме (индуктор - И0"ёМ АДФ).

Критерию включения в дискриминантный анализ в отношении "коронарных случаев" соответствовали 6 Параметров: ХС св. тромбоцитов; ДК; МДА; АТ в плазме, индуцированная НО'^М АДФ; содержание общих и обратимо агрегированных тромбоцитов in vivo. Направленность изменений данных параметров была идентичной таковой й вышеанализировавшихся группах (данные не приводятся).

Результаты дискриминантного анализа в отношении развития ИМ и. "коронарных случаев" представлены соответственно з таблицах 8 и 9. Как видно из данных таблицы 8, дискриминирующей "силой" в отношении развития ИМ у больных НС обладали 4 показателя -продукты ПОЛ в тромбоцитах (ДК), ХС св. тромбоцитов, ФЛ тромбофлгов - ФХ и СМ. Показатель АТ в плазме не обладал сташстчески значимой дискриминирующем силой.

При анализе, учитывавшем все "коронарные случай", наибольшей дискриминирующей "силой" обладали 3 признака - ХС св. тромбоцитов, ДК и МДА тромбоци+ов.

^ ' . Таблица 8.

Результаты дискриминантного анализа тромбоцитарНых

параметров.

Но. | Параметр | /1 И11к5 | 1 Р

1 . ДК в тромбоцитах 0.91 0. 57 0. .006

2. ХС св. в тромбоцитах 0. 93 0.47 0. 009

3. ФХ в тромбоцитах Я. 95 .0.17 0. '024

4. СЙ в тромбоцитах 0.95 0.05 0.. 033

Примечание к таблице 8: д W¡lks - лямбда билкса, 1?1 -стандартизованный коэффициент дискриминантной функции,.Р - достоверность прогностической связи.

Таблица 9.

Результаты дискриминантного анализа тромбоцитарных

параметров.

N0 | Параметр ) А «ИкБ | ¡и I Р

1. ХС св. в тромбоцитах 0. 92 0.67 0, .004

2. ДК в тромбоцитах 0.94 0.47 0. .012

3. МДА в тромбоцитах 0.94 0.22 0. .007

Примечание к таблице 9: то же, что к таблиЦе 8.

На основании расчёта значения дискриминантной функции для каждого больного проводилось определение апостериорной вероятности отнесения больных в ту или иную группу. На рисунке 7 представлены показатели прогностической ценности (процент "правильных" предсказаний) каждого из факторов, обладавших дискриминирующей "силой" в отношении развития ИМ, в отдельности и в различных сочетаниях, бидно, что прогностическая ценность трёх параметров - ХС св., ФХ и СМ была выше суммарной прогностической значимое^« всех параметров. Из других сочетаний высокий г»роцё«т "правильных" предсказаний имели следующий: ФХ и СМ (72%), ХС св. и ФХ (70%), а также ФХ (71%).'

Таким образом, среди параметров, отображавших различные тромбоцитарные функции, наибольшей дискриминирующей силой с отношении неблагоприятных исходов НС на протяжении года наблюдения обладали следующие: ХС св. тромбоцитов; показатели, отражавшие накопление продуктоа ПОЛ в тромбоцитах (ДК, МДА); ФЛ тромбоцитов -- ФХ, СМ.

Предиктором развития состояний, характеризующихся существенным значением внутрикоронарного

тромбообразования, был ХС св., накопление которого в тромбоците* • ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом. Известно, что внутриклеточный ХС важен в определении структурны* и функциональных свойств тромбоцитов; избыточное накопление ХС клетками (тромбоциты, будучи безъядерными структурами, не обладают способностью к его активному синтезу) приводит к существенным мембранным изменениям, поскольку при этом нарушается ойна из интегральны* характеристик -, соотношение ХС/Ф/1, что в свою очередь приводит к увеличению их "жесткости", изменению активности Ключевых ферментов - трансмембранного транспорта ионов. Внутриклеточный ХС активирует тромбоциты, их секреторную функцию, синтез TxAj (Е. Tremoli ef al.,1979; M.J. 'Stuart et а!.,1980; P.L. Gross et ai.,1991). Представляется, что установление значения ХС св. тромбоцитов для развития состояний, характеризующихся тромбозом коронарных артерий, отображает тесную связь и значение липидных нарушений, в тромбогенезе при ИБС.I ,

Тромбоцитарными предикторами неблагоприятных исходов. НС были продукты ПОЛ в тромбоцитах, что свидетельствовало . о существенном значении ПОЛ для тромбообразования. Возможно предполагать, что активйцйя процессов ПОЛ в тромбоцитах, учитывая тесный контакт кровяны^ пластинок с зонами нарушенной целостности эндотелия, поверхностью атероскперотических бпяшфс, и повреждающее воздействие активных форм

кислорода, способствует развитию Локального тромбЬза коронарных артерий.

Прогностическое значение мембранных ФЛ (СМ, ФХ) в отношении ИМ,вероятно, отображало более глубокий характер нарушений структурных свойств тромбоцитов. Известно, что с ФХ может быть связан важный для тромбоцитов кальциевый механизм их активаций, поскольку, как следует из исследования P. Marché et al. (1990), существует тесная взаимосвязь между метаболизмом ФХ в тромбоцитах и поступлением Са внутрь клеток.

Рисунок 7-

прогностическая ценность ТРОНБОЦИТАРНЫХ ПАРАНЕТРОВ при нестабильной стенокардии

хс «475 66У. ДК

70/. 72* 63Х

71 У. ФХ 72Z 63 У. СН

ХС.ФХ.СН 76 У.

Примечание к рисунку 7 : пояснения в текста.

Оценка эффективности различных вмешательств в тромбоцитарный гемостаз у больных ИБС.

Характеристика тромбоцитарного гемостаза при развитии ИМ у печенных аспирином больных НС. Данные повторного исследования АТ и тромбоксан-. простациклиновой системы. Материалом настоящего раздела исследований были результаты наблюдения й динамического контроля тромбоцитарного гемостаза у 44 больных НС, которым наряду с знтиан'инальной терапией проводилось лечение аспирином 320 мг в сутки- 8 тййеиие 4-6 недепь наблюдения. я 3! случаев отмеч*н>

благоприятный исход заболевания, в 13-й - на фоне проводившегося лечения развился ИМ. Забор крови осуществлялся дважды - 1} исходно до начала активной терапии, 2) через 4-6 недель на фоне терапии, либо в первые часы развившегося ИМ, .

Учитывая механизм . антитромботического эффекта аспирина, бч^ло возможным предполагать следующие причины недостаточной антитромботической активности препарата в . случаях развития ИМ: 1) тромбоцитарный механизм имеет ограниченное значение в тромбообрйЗО&знин .у подобных больных, 2} аспирин в Подобных спучайх не оказывает достаточного ингибируйзщего воздействия на выработку TxÁ2 и АТ вследствие возможной индивидуальной нечувствительности к препарату, 3) .. Тромбоксановый механизм имеет ограниченное значение в активации тромбоцитов и его блокада еепирином Не предотвращает возможности повышений активности тромбоцитов альтернативным путем.

Сравнение исходных показателей состояния тромбоцитов в обэи* группах больных НС с контрольной не подтверждало первого из высказанных предположений. При зтом исходный уровень ЦТА и ТхЁ^ & случаях. с • развившимся в последующем ИМ бью еще более высоким в сравнении с больными, имевшими благоприятные исходы заболевания. Второе из высказанных предположений также не соответствовало полученным данным: содержание ТхВ2 в плазме при повторном исследовании достоверно снижалось в сравнении с исходными данными в. обеих группах больных (смотри рисунок &).

В противоположность изменениям, характерным для 1-ой группы больных НС, во 2-ой группе при достоверно снизившейся продукции ТХВ2 степень АТ ¡n vivo (по уровню ЦТА) -в первые чёс ИМ значительно возросла (рисунок 8) с 17£б% до 32±8% (р<0.01). Следовательно, при блокированном аспирином синтезе ТхА2 тромбоциты данных больных ¡'сохраняли способность к повышению

своей активности, что в большей Степени соответствовало третьему из высказанных Выше предположений.

Влияние тикпопидина - на функциональные свойства тромбоцитов у больных НС. Сравнение с аспирином. Среди 156 наблюдавшихся больных НС с исследованным функциональным состоянием тромбоцитов при ретроспективном анализе в Зависимости от использовавшегося дезагрегаНта (тйклопидин, аспирин, без дезагрегантоа) было сформировано 3 группы. В последующем в каждой из групп были отобраны (подбором пары) больные с максимально схожими исходными клиническими данными и исходной (при поступлении) At. Всего для последующего анализа было отобрано 97 из 156 случаев, которые были разделены на 3 группы. Больные 1-ой группы (п=27) наряду с антиангинальной терапией. получали тиклопидин (Ticlidj SANOFI, Франция) 500 мг в сутки, 2-ой группы (п=24) -аспирин 320 мг, в 3-ей группе (п=46) - дезагреганты не назначались. Показатели функционального состояния тромбоцитов исследовались дважды - при поступлении больных до начала активной медикаментозной терапии и повторно на фоне лечения, как пра&ило, на 21-30 сутки госпитализации. Повторные исследования выполнялись ö утренние часы натощак до очередного приема препаратов.

Рисунок 8.

ТРОИБОКСАН 02 Й АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ , В ЗАВИСИМОСТИ от исходов НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ

ISO,

Pt'»l

TxB-

исходно

повтори«

Примечание к рисупку в>

'ставяякзвоич" С73Я0КврвИИ <nsHl>

¡развитие сспоарктя »mo«-lp« fnsOJ

пта

j* „ ■. , IfiSJSS H-4> I

«1

BC>-:sni nonfops«

Как у больных, печенных тиклопидином, так и аспирином, снижение АТ при повторном исследовании на фоне лечения было статистически значимым. При этом дезагрегирующие свойства тиклопидина были более выраженными, чем у аспирина - так, в 1-ой группе АТ снизилась в среднем на 70%, а во 2-ой - на 29% от исходного уровня. У больных 3-ей группы также отмечено снижение AT¿ однако оно не было существенным.

Несмотря на снижение AT in vitro под воздействием использовавшихся дезагрегантов, содержание в крови ЦТА, отражавшее AT in vivo, в обеих группах к концу наблюдения практически не изменилось, оставаясь на исходном уровне, а в 3-ей группе достоверно возросло. Вместе с тем, в структуре ЦТА (соотношение обратимо и необратимо агрегированных тромбоцитов) произошли существенные Изменения. У больных НС, леченных тиклопидином, содержание в крови обратимо агрегированных тромбоцитов статистически достоверно снизилось. Напротив, содержание необратимо агрегированных тромбоцитов возросло: под воздействием тиклопидина - в среднем на 13.7%, аспирина - на 5.6%. У больных 3-ей группы при достоверно возросшем Количестве в крови ЦТА значимых изменений их. структуры не отмечалось. Особенностью тиклопидина, отличавшей его от аспирина, было воздействие На обратимую АТ. Это воздействие отображало благоприятный характер изменений AT in vivo, поскольку известно, что существенное увеличение доли сенсибилизированных к агонистам обратимых тромбоцитарных агрегатов является характерным признаком периода HC (J. Fuchs et al., 1987). В то время как преобладание более устойчивых к действию агонистов необратимо агрегированных тромбоцитов более свойственно для стабильных форм ИБС.

Суммарное содержание изучавшихся фракций фосфолипидов в мембранах тромбоцитов имело тенденцию к снижению к концу наблюдения: у больных, получавших тиклопндич, - с 7±\.\А до 5*1.65 нМ/10^,

аспирин - с 6±0.97 ДО 3.8'±1 ,-3 нМ/Ю^, не получавших антиагрёгантоз - с 5.2±1.73 до 4.3*1.25 нМ/!0 . Изменения исследовавшихся фосфолипидов - ЛФХ, ФС, ФХ, СМ, ФЭА Не были существенными ни в одной из обследованных групп.

Эффекты, оказываемые тиклолидйном в суточной дозе 500 мг и аспирином - 320 . мг, на исследовавшиеся показатели состояния тромбоцитов у больных НС выглядели более предпочтительными у первого из дезагрегаНтов (смотри рисунок 9): тикпопидин обладал более выраженным воздействием на АДФ-индуцированную АТ в плазме, оказывал влияние на обратимую АТ in vivo, способствовал более выраженному уменьшёнию содержаний ХС св. в тромбоцитах, накопление которого ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом НС. Однако очевидно, что окончательные выводы о предпочтительности того или иного дезагреганта для профилактики. ИМ у Вольных НС будут оставаться некорректными до проведения оценки эффективности препаратов в условиях их параллельного клинического исследования.

Риеуаок 9,

ТИКЛОПМДИИ й АСПИРИН ПРИ НС.СРАВНЕНИЕ ДЕЗАГРЕГИРУЮЩИХ свойств И ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ТРОНБОЦИТЫ.

100

<х> --L—J-1_

АТ '

в плазме (л»ро.з.1о~*м>

овратпмэя агрегации |п vivo

ХС сэ.

я тромиопнта*

нэоьрптнмая arperatutfl «я vi«*

СТаспирия мо »»««=»! > ЯЁВ гккгвпяят! sed „е<..«*»>;

Примвтиния к рисунку <Ь панямв щ><шстпял«*ш и * oír

уроия*.

' Влияние гювастатина ¿мояакор-а) на функцию тромбоцитов при ' гире'рходестер'йне^ни у -больных ИБС. Ловастетин 20 мг в оу.т!<и бь!П эффективным у Щ больных, в Ь случаях после ■ :- контрольного исследования потребо&алось увеличение дозы до 40 мг. Под слиянием препарата'к йонцу 4-оТ?'^едейи содержание Х'С ЛПНП, ТГ в плазме -достоверно -снизилось■ Уровень КС ■ ЛПВП существенно .не измёнилса. ■ • ■

Динамика из.у.чапшияся показателей . функционального состояний тррмбрДитОз « .нрйцу..4'оД- надели и через 2 недели, послё ' отмены -препарат,?.. представлена в таблице 10.' Согласно полунёуы|»1гй.,'^зи'йь|М',' лрвастатим $ су-точной дозе 20-40' , мг' не'.ои&зывзл, сущестафного- влияний• 'на степень ' АДФ ■ >гнйуцк|эойакиой' А.Т,- ';. тромбоксан-простациклиновый б,апзКс'-пяаэмЫ-.;крорй, процессы -ПОЯ и-антйрксидантнукз систем^.'] в" : тромбоцитах,. -содержание? . эфИросЕйзеННого ..Х€ '4'т|2омб6ци1ах. - .-Фракций: еро^одмого ХС имела тенденцию к «зёьи^никз « -аднцу.йурсе -лечения',, однако ' динамика,, -"на';. бшйа '.ст.етйстйчески-■ 'значимой. Существенных сдзигрз и ;фрс,фол'йпидйом.'сЬстааб мембран тромбоцитов-тйк^йе м& йьШй^на. '.

Необходимо. отметить, что несмотря, на, аффективное -снижение общего ХС, ХС ЛПЫГЗ, ТР. е' пдазме цр'оаи, ожидаемого снищеийя: ''показателей.- активности тромбоцитов не отмечапось. ."Гак,. - при- ' сравнении изучавшихся показателей (исходно и чар^з 4 недели и условиях, нормохопестеринемии) .'с', Данными контрольной группы. видно, что степени; АТ, цак в исходном состоянии, так и повторно была " существенно выше показателя •контрольной группы» Подобное .о тс у.т е три е обрати ой связи . в липидМо-тромбоцитарных взаимортощениях может быть, как считают ряд а&тороз (РД.. \Neumann е! а1., 1989), проявлением независимой от других факторов риска ИБС значимости 'гемостатичеоких нарушений' . при данном заболевании. ■• " .'

^ ■ ■ . --''.- Таблица ,10.

Показатели функционального со^теяния тромбоцитов и тромбоксан-простаЦйклиноваИ лисгема у больных Иь"

с гиперхолвстеринёмиеи пр^леч^мин иовэстатйном,

=32).

М±5Е

Показатель

ЛТ (АДФ 0.5х10~6М),%

МДЛ,.1Ш/106

СОД, Ед.акт./мг белка

ХС ев .. ,и!Л/106

ХС эф: ,пМ/'Х06

ТхВ?,пг/мл • ■

6-кеЬо-РСГ^а>пг/мл'

| Йехолно | __

| 41±7 [ |0.0940.004 | | 5.4±0.:52.. ) ) 2.8^1.08 , ( 4-.-4tl-.65' I [1Й4.9±22.011 1 77.5426.32|

4 недели

36±11 0.140.03 6.15:0.3.7

• б.241.7$ ■4.54! . 51

а.З .14 16. 26

7б.7±21.09

6 недель

' 39±9. 0.140.05 6.04 0.61 - 3.740.52 . 4.341 33 85.7423.9 86.9*15.89•

Примечание к таблице '10: Динамика показателей недостоверна По отношению исходным данным.

Полученные . нами данные основывались на краткосрочном (4 недели) исследовании, однако, учитывая попйое возобновление тромбоцитарного пула в организме в течение 7-10 дней,' имеются основания считать его достаточным для оценки влияния ловаста.тина на функцию тромбоцитов, а выбоды - справедливыми и для более длительных наблюдений.

Вийяййё физической нагрузки на функциональный свойства тромбоцитов. Эффективность физический т^ейи^баок 6 моррейЦйм нарушений состояния тромбоцитарного гемостаза у больных ЙВС.

Влияние дозированной ФН на функциональные свойства тромбоцитов у больных ИБС и лиц без ИБС и коронарного

тромбоцитов при ФН. Средние показатели параметров, характеризовавших функциональные .евойс*»д

тромбоцитов, в обеих группах не изменялись как . н! максимуме ФН, так и после ее прекращения, Однако* не» изменявшиеся средние показатели подчас маскировали разнонаправленные, изменения. 8 евязи й •• -

'представлялось целесообразным выделит^ из общего массива больных с активацией тромбоцитов под воздействием ФИ. При этом в данную группу включались больные . с повышением как минимум 2-х из 8-и изучавшихся показателей состояния тромбоцитов выше уровня отклонений, обусловленных воспроизводимостью методов, независимо от "точки" их регистрации (на высоте или после прекращения ФН), Согласно данных критериев, активация тромбоцитов при ФН достоверно чаще выявлялась у больных ИБС - в. ' 30.1'% случаев {при сравнении 'с '. контрольной группой р<0.05). Однофакторный статистический анализ 26 показателей, характеризовавших - особенности : клинических проявлений заболевания, исходное состояние тромбоцитов и реакцию на ФН выявил следующее. Возраст,, частота приступов стенокардии,, перенесенный ранее ИМ, наличие ВСС, чиспо пораженных коронарных сосудов, частота .факторов риска ИБС . существенно не рёзпичвяись ме^ду. группами с наличием и отсутствием активации тромбоцитов, в ответ на ФН. Мощность ФН, ее- продолжительность, величина ДП, наличие объективных признаков . ИШемии, приступа стенокардии также не влияли На развитие подобной реакции. Показатели,. различавшие д^е группы обследованных, ' представлены в таблице 11. Из таблицы видно, что у больных с активацией тромбоцитов при ФИ были достоверно более низкими исходные показатели АТ При воздействия всей использовавшихся индукторов, ь-ТГ, 4ФТ, ТхВ2> Развитию подобной реакции способствовало более выраженное повышение гематокрита в ответ на ФН, й также отсутствие адекватного ' прироста простацйклина (по уровню б-кекьРО!^ а).

Изменения функциональных свойств тромбоцитов и их реакций на ФН при краткосрочных ИФТ больных В8С. После окончаний курса ИФ1. у больных основной группы в отличие от контрольной отмечено достоверное увеличение толерантности . к ФН, Исходные показатели функционального состояния тромбоцитов не различались

между больными основной и контрольной групп. У больны;« основной группы в процессе ИФТ отмечен благоприятный характер изменений в тромбоцитарном гемостазе. К концу ИфТ при сравнении с исходными данными отмечалось достоверное снижение содержания а плазме маркеров активности тромбоцитов •• ь-ТГ, ТхЕ^ (смотри рисунок 10). Степень АТ в Плазме (индуктор -АДФ 0.5'10"6М} также снизилась с 29±6% до 15±3% (р<0.05).

Таблица 11.

Результаты однофакторного анализа основных клинико-лабораторных данных больных с различными типами реакции тромбоцитов на дозированную ФН, М±БЕ.'

Персчег1Ь факторов группы вольных Р 1-2

с акпшацией{ 1 ) (n=3î) без активации?2) (п-94.)

5

Длительность ИБС.мосяцсп AT (АДФ 0.5x10 6М),% AT (ФАТ 1х10~/м),% AT (5НТ lxl0~JM),К AT (коллаген 2 мкг/мл),% b-ТГ,лг/мл ТхВ2.пг/мл Прирост 6-keto-PGf'ja при ФИ, в % от исходного уровня 11^4.4 Прирост гематокрита при ФН, в % от исходного уровня 1312.3 Прирост гематокрита после ФЯ, в % от исходного уропмч 7.5*2.1

2.5-4 1342 2513

ai 1

694 4 61.24 7.1 84.9*12.56

il. :м2.1 22±2 37* 2 1642 93*2 84.7*4.2 146.4t22.32

36*6.5

. '3.4*1.4

-3.2*2.7

<0.01 <0.01 <0.m <0.01 <0.01 <0.01 <0.05

<0.01

<0.01

<0.01

Из 31 больного, включенного в программу ИФТ, активация тромбоцитов а ответ на ФН при исходном исследовании отмечалась у 7. При повторном исследовании (рисунок 10) установлено устранение подобного реагирования тромбоцитов на ФН, что свидетельствовало о положительном характере влияния ИФt .йа тромбоцитарный гемостаз не только а состоянии Ьакоя, 'Но'-и об изменении 0 благоприятную сторону, реакции тромбоцитов на дознрояэнную ФН. Ни один; из исспедовавшихсч показателей функционального состояния

- 4Q~

тромбоцитов в контрольной группе достоверно не изменился при повторном .исследование-

Рисунок tO. .

ВФФЕКТИВ{ЧОСТЬ ФНЗИЧЕСКИН ТРЕНИРОВОК В КОРРЕКЦИЙ НАРЫШЕНИИтрон&оцятбв О ВОШШХ ВВС' <1ШО

Тхвг '

PfMt

oj

. т*в2 ' Jt-rr Примечаний к рйеунку

изменение резка mm троняошггов ' на фмзинаскус) иогрузку

•■'.'.- ••" • ' АОР 10 ■ I!

J-i-tCXOiSHO

г-магрузка а-йоспй нагрузки

* <»»).р< ,o.os to.oi) ЕрЩиеходио ЦЦ поело -ИФТ

Изменения функциональных свойств тромбоцитов под влиянием длительных ФТ больных ИМ, В основной группе больных к концу ФТ отмечалось достоверное снижение среднего АД, возрастание мощности выполняемо? нагрузки и ее продолжительности. ФТ способствовал! более "экономной" работе сердца, о че* свидетельствовало значимо , выраженное снижение максимально достигнутой ЧСС и величины ДГТ на уровне предшествовавших нагрузок. Динамика АТ у больны: основной и контрольной групп представлена на рисунке 11 Видно, что исходные показатели АДФ-индуцироаанной А' существенно не различались между основной контрольной группами. Через 2 месяца {в основной групп на фбне умеренных ФТ) значимых изменений степени А такж^ не произошло. К концу ФТ (на фоне интенсивны ФТ) у больных данной группы отмечалось статистическ значимое снижение АТ на малые (0.5"10"^М) концентраци индукторов. Каких-либо существенных сдвигов в степени А у лиц контрольной группы не отмечалось.

РисунокН1.

ВЛИЯНИЙ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ФИЗИЧЕСКИХ ТРЕНИРОВОК , НА АГРЕГАЦИЮ ТРОЙВСШИТОЙ Й БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

35-,

а г Р а г

а ц

и я

о

Р<0.О1

основная гр. <п=31) ПрймвчанМв к рисунку 11> ЕЩ исходно р

иияуктор-АВР о.з-до, и

контрольная гр. (п=22>

2 месяца .__-

С умеренные ФТ)

| А месяца

интенсивные ФТ )

Таким образом, статистически значимым снижение АТ в процессе ФТ больных неосложнемным ЙМ было только в случае интенсивного режима ФТ. Умеренные ФТ подобного влияния не оказывали.

Представляется бажным отметить, что при динамическом наблюдении показателей функционального состояния тромбоцитов в процессе ФТ как у больных ВВС, так и перенесших ИМ, каких-либо признаков неблагоприятного воздействия ФТ на тромбоциты не отмечалось.

Механизмы коррегирующего воздействия ФТ на систему тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС, по-видимому, носят комплексный характер и обусловлены рядом причин - снижением содержания ХС и ХС ЛПНП а процессе ФТ,. устранением факторов риска ИБС, снижением уровня фибриногена (Е.П.Панченко, Возможно, что в тромбоцитах в процессе ФТ »следствии механизма обратной регуляции развиваются процессы, направленные на снижение чувствительности клеток к активирующим- и* стимулам,

ВЫВОДЫ

1. Характер и выраженность нарушений состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных ИБС определяются стадией в эволюции коронарного атеросклероза, зависят от выраженности и распространенности стенозов коронарных артерий.

2. Активация секреторной функции и снижение внтиоксидантного потенциала тромбоцитов имеют место ужо и случаях с минимальным поражением коронарных артерий до развития клинических проявлений МьС.

3. У больных стабильной стенокардией по мере нарастания вырезнеииости поражений коронарных артерий з системе - тромбоцитарного гемостаза отмечается развитие .приспособительных реакций, изпрселекных на компенсацию нарушенных тромбоцитарныя функции и характеризующихся снижением чувствительности клеток к активиру ющн м стимулам, повышенном .синтеза простециклнка и активности антиокмелитейьных ферментов е тромбоцитах.

. .4. Наиболее значительные изменения функционального и структурного состоянии тромбоцитов СЕОЙСШУНВЫ периодам клиннческогр. обострения ИЕС и развития "осложненных" ' стенозов коронарных артерий. Выраженность данных нарушений у больных нестабильной стенокардией нарастает с увеличением числа пораженных сегментов с г с-модинамически-значнмыми стенозами,

5. / Среди тромбсцитарных параметров связь с выраженностью и распространенностью стеиозоо коронарных артерий имеют показатели, характеризующие агрегацию тромбоцитов при стимуляции АДФ, фактором активации тромбоцитов, и накопление продуктов перекисного окисления липидов в тромбоцитах. Ни один из специфических тромбоцитарных параметров не является маркером выраженности коронарного атеросклероза.

6.-Выраженность Нарушений структурно-функциональных свойств тромбоцитов как при стабильной, так : и нестабильной стенокардии зависит от продолжительности заболевания, тяжести клинического течения и частоты приступов стенокардии.

7. Нарушения структурно-функциональных свойор тромбоцитов у больных ИБС связаны с лит.дами и липопротеидами плазмы крови. Повышение' холестерина липопротеидов низкой плотности ассоциируется с нарушениями фосфолипидного состава, повышением внутриклеточного холестерина, активацией лерекисного окисления липидоз и агрегации тромбоцитов; холестерина липопротеидов высокой плотности - . снижением внутриклеточной фракции холестерина, активности процессов лерекисного окйсления липидов в тромбоцитах.

8. Состояние тромбоцитарного гемостаза имеет существенное ■ значение в определении прогноза нестабильной стенокардии. • Тромбоцитарными параметрами, связанными с разаитием инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардигч на протяжении 1 года наблюдения, в порядке убывания прогностической ценности, являются продукты лерекисного окисления липидов (диеновые коньюгаты), внутриклеточный холестерин, параметры фосфолипидного состава тромбоцитов - фосфатидилхолин, сфингомиелин. Наибольшую прогностическую ценность имеет учет трех последних параметров.

9. Реакция тромбоцитов на физическую нагрузку определяется их исходным функциональным состоянием, степенью гемоконцентрации и увеличения синтеза простациклина в ответ на нагрузку.

10. Тромбоксаноаый механизм имеет офаниченное значение в активации тромбоцитов у. больных с обострениями ИБС. Блокада тромбоксанового л ytM активации тромбоцитов аспирином не исключает возможности повышен.-.я их активности альтернативным путем.

11. Тиклопидин в сравнении с аспирином у больМых нестабильной стенокардией имеет преимущества S выраженности дезагрегирующего воздейстаия громбоциты, подавлении начальной, (обратимой) фазы агрегации ¡n vivo и влиянии чя внутриклеточный хопвстеркй тромбоцитов.

12. Ловзст-ятин при гнпврхопест.еринемии у больных ИБС не оказывает существенного воздействия на функциональные свойства тромбоцитов.

13. Физические тренировки больных . а период клинического -начала г ИБС оказывают благоприятное воздействие на тромбоциты. При. впервые возникшей стенокардии'^ интенсивные физические тренировки снижают степень агрегации тромбоцитов, содержание в плазме ь-тромбогло.булина и . тро.мбоксана коррегйрукзт реакцию тромбоцитов .на физическую нагрузку; у больных, перенесших неусложненный инфаркт, снижают степень агрегации тромбоцитов. Умеренные, ^физические тренировки не .оказывают подобного воздействий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, стабильной стенокардией вне зависимости от выраженности . поражения коронарных артерий основания для широкого применений дезагрегантов отсутствуют. Целесообразность назначения, данных, средств подобным больным ' Должна определяться индивидуально после оценки состояния тромбоцитов. '.

2. У больных нестабильной стенокардией нарушения состояния тромбоцитарного гемостаза нуждаются в обязательной коррекции дездгрегантами. При этом данные нарушения наиболее выражены в случаях с малой длительностью периода развития заболевания, частых приступов стенокардии, • выраженного поражения коронарных артерий, высокого уровня холестерина, плазмы.

3..Продолжительность лечения дезагрегантами больных нестабильной стенокардией должна составлять не менее 1 года. При этом необходимо помнить, что эффективная коррекция тромбоцитарных нарушений улучшает прогноз заболевания.

4.>,Тиклолидин (Ticlid, Sanofi) в суточной дозе 500 мг (по 250 мг 2 раза б день) ■ является наряду с аспирином эффективным дезагрегирующим средством дня лечения больных нестабильной стенокардией. Претрат оказывает

аыраженное дезагрегирующее влияние на АДФ индуцированную агрегацию, блокирует начальную (обратимую) агрегацйю тромбоцитов m vivo, снижает уровень свободного холестерина в . тромбоцитах, накопление которого ассоциируется' с неблагоприятным прогнозом заболевания»

5. Даже 8 случаях эффективного' снижения уровня холестерина плазмы при лечении ловастатином у больных ИБС с гИперхолестеринемией сохраняются нарушения функционального состояния тромбоцитов, которые требуют ; ,в . случае необходимости дополнительной коррекций дезагрегантами. .

6. С целью коррекции имеющихся у больных впервые возйикшей стенокардией нарушений функционального состояния тромбоцитов, им моп'т (в. случаях со стабильным течение, заболевания} проводиться интенсивные физичёские тренировки. Физическиё Тренировки при этом снижают степень агрегации тромбоцитоа, содержание в плазме 4-го тромбоцитарного. фактора, уменьшают продукцию тромбоцитами тромбоксзна Aj, "нормализуют" нарушенную реакцию тромбоцитарного гемостаза на физическую нагрузку.

7. При проведении физический тренировок больных, перенесших инфаркт миокарда, необходимо помнить, что коррёгирующим воздействием . на. систему тромбоцитарного гемостаза обладают только интенсивные режимы физических тренировок. Умеренные физичёские тренировки подобным воздействием не обладают.

8. Выявление сниженных • показателей агрегации тромбоцитов в плазме, у больных ИБС требует дифференцирования,- поскольку может быть обусловлено как "истощением" тромбоцитов за счет их гиперактивации (характерно для больных нестабильной стенокардией), так и развитием компенсаторных реакций э тромбоцйтэрнрм гемрстазе (характерно для . больных с благоприятным течением ИБС), . При , этом . желательно определение содержания é крови либо 4-го тромбоцитарного фактора, либо ь -тромбоглобулина. Повышение последних при низких показателях агрегации характерно для •гиперакгивацки и "истощения" тромбоцитов.

9. Низкие показатели агрегации тромбоцитов а плазме у больных нестабильной стенокардией ассоциируются с неблагоприятным прогнозом Заболевания,

10. В лечебных учреждениях, не располагающих специальной аппаратурой для: определения агрегации тромбоцитов, достаточная' и, адекватная информация о состоянии ' агрегации ' Тромбоцитов может быть получена более доступным для клиники ' методом определения циркулирующих Тромбоцйтарных агрегатов ё мазках крови. Этот метод может; быть1 Использован и для контроля эффективности печения дезагрегантамк.

11. В исследованиях по изучению эффективности дезагрегирующих. . средств у больных нзстабильной стенокардией ■ : необходимо учитыаоть . возможность спонтанных . реакций и тромб оцшарном гемостазе, направленных на компенсацию нарушенных, тромбоцйтарных функций.

. СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Панченхо Е.П.* Шалаёо М.-В..,-'Смирнов И.Е., Aranos A.A., Масенко В.П., , Янус' В.М», Грацианский H.A. Характеристика тромбоцктоа, ; свертывающей системы крови и некоторых биологически зктшиых .ееЩеств при нестабильной и стабипьной стенокардии //Материалы ежегодной конференции Венгерского Кардиологического Общества: Тез. докп.-Балэтонфюред, 1986. - С. 19-20.

2. Панчешо Е.П., Шалзеэ С.В., Меньшикоо М.Ю., Ткачук Ь.АМ Грацианский H¿A. Свободный цитоплазматический кальций vi агрегация тромбоцитов у больных ишемическон болезнью сердца. Влияние АДФ, фактора активации тромбоцитов, серотонина // Бюл.Всесоюзн. Кардиоп. Научи. Центра. - 1986. - N2. -С.90-96.

3. Шалаев С.В., Агапов A.A., Панченко Е.П., Писарева H.A. Случай вариантной стенокардии при непораженных коронарных артериях с мультифокапьньнли изменениями ЭКГ во время приступов: возможная' роль активации

тромбоцитов. //НардиЬпотч. > 548?. - Ш, - С. 103-106.

'4; Шалаев C.B., ; Панченко -..€.П., Карасей A.B., Писарева Н. А.,. Ойтрахт Н.В., Грацианский H.А.: Функция тромбоцитов при физической., нагрузке и индуцированной иШемйи- миокарда у больных ИБС,- ,//Бюл. Всесоюзн. КарДйол. Науч. Ценфа. -19.87.-'N2.- С.28-33.,

5. Панченко Е.П., Шалаев С.Si, ГиОргадзе М.Л. Фосфокреатин: . агрегация тромбоцитов у больных со стенокардией.//Бюп. Всесоюзй. .Кардиой. Науч. Центра. -1987. - N2. - С. 39-41.

6. Панченко Е.П., Шалаев C.B., Грацианский, H.A., Гиоргадзе. MiJÎ., Попов Ю.М., Смирнов И.Б., Логутоё Ю.А. Нестабильная стенокардия: функциональная актибноеть, ' свободный • цитоплазмати'ческий кальций тромбоцитов, еазо- и т'ромбоцитоактивные простанойды //Кардиология. - 1987. - N10. - С. 27-32.

7. Шалаев C.B., Панченко <Е,П., Масенко В.П., Смирнов И.Е., Виноградова И.В., Грацианский H.A. Впервые аозникшая стенокардия: функциональная активность тромбоцитов// Кардиология. - 1987rN 8.- С.63-68.

8. Шалаев CiB. Тромбоциты при физической нагрузке и индуцированной ишемии миокарда //Кардиология. -1988..-,N5. - С. 114-117. :

9. Шалаев C.B. Антиагреганты в профилактике инфаркта миокарда.: результаты, проспективных исследований //Кардиология. - 1989. - N9. - С. 11è-120.

Ш.Шалаев C.B., Бородина Л.М., Венза N.B., Сафиуллина З.М. Физические тренировки а реабилитации больных впервые возникшей, стенокардией //АктуальМыэ вопросы развития массовой физической культуры tj спорта: Тез. докл. региональной научно-практической конференции. - Тюмень, 1989. - С. 158-159.

11. Панченко Е.П., Грацианский H.A., Шалаев C.B., Гиоргадзе М.Л., Агапов A.A., Попой В.М. ф/нкционзрьное состояние тромбоцитов у больных

нестабильной стенокардией s сая'зи с инутрикоронариым тромбозом и. спазмом //Противотромбо>ическая тератиа

в клинической практике. Вопросы фибринолиза, тромболизиса: Тез. докл. 1У Всесоюзной конференции. -M., 199Q. - C.114-Í15.

12. Панченко Е.П., Шалаев C.B. Грацианский H.A. Влияние индобуфена на функцию тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца //Протизотромботнческая терапия в клинической практике, вопросы фибринолиза, тромболизиса: Тез. докл. 1У Всесоюзной конференции. -М., 199.0. ~ С. 114-115,

13. Шалаев C.B. Функциональное состояние тромбоцитоз • в динамике развития коронарного атеросклероза //Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири: Тез. докл. конференции. - Кресноярск, 1991. - С. 140-141.

14. Сафиуллина З.М., Шалаев C.B., Паюсов И.А., Никитина В.И., Журавлева Т.Д. Структурная организация мембран и перекисное окисление липидст в тромбоцитах при нормо- и гиперхолестеринемии у больных коронарным атеросклерозом //Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири: Тез. докл. конференции. - Красноярск. 1991. - С.103.

15. Межецкая И,А., . Шалаев C.B. Характеристика процессов перекисного окисления лилидос мембран тромбоцитов при нестабильной стенокардии в зависимости от исходов заболеваний //Вопросы кардиологии: Тез. докл. 1-го съезда кардиологов Казахстана. Т.1. - Алма-Ата, 1991. - С. 108.

16. Шалаев C.B., Сафиуллина З.М., Паюсов H.A., Жмуров В. А. Изучение активности тромбоцитов и структуры тромбоцитарных мембран при начальном (доклиническом) коронарном атеросклерозе //Вопросы кардиологии: Тез. докл. 1-го съезда кардиологов Казахстана. Т.1. - Алма-Ата, 1991. - С. И6.

i :

17. Шалаев C.B., Сафиуллина З.М., Журавлева Т.Д., Никитина В.И., Баранова Т.А, Изучение влияния ловастатина (мевзкора) Hai функцию тромбоцитов при гиперколеслерпнемии у больных ИБС //Кардиология. ~ 1 99?. -- N6. - С.

13. Межецкая И.А., Шалаев C.B., Сафиуллина З.М., Жмуров В.А. Значение мембранных нарушений о тромбоцитах при вазослзстической стенокардии r период обострения заЬолевания //Кардиология. - 1992. - NS. - С. 72-75.

19. Шалаев C.B., Межецкая И.А., Журавлева Т.Д., Жмуров В.А. Тромбоцитарные маркеры коронарного спазма у больных нестабил ьнои стонокзрдиои //Ишемическая болезнь сердца: синдром X, динамический коронарный стеноз, безболеаая ишемия миокарда: Тез. докл. симпозиума. - Томск, 1992. - С.67.

20. Панченко Е.П., Шалаев C.B., Грацианский H.A. Роль тромбоцитов в патогенезе коронарного спазма и тромбоза у больных с впервые возникшей стенокардией //Ишемическая болезнь сердца: синроом X, динамический коронарный стеноз, безболеаая ишемия миокарда: Тез. докл. симпозиума. - Томск, 1992. - С.55.

21. Бородина Л.М., Шалаев C.B., Лузина М.В. Влияние 4-месячйого курса физических тренировок на основные показатели толерантности к физической нагрузке у больных, перенесших инфаркт миокарда //Сердечнососудистая и дыхательная система в норме, патологии и эксперименте, физические нагрузки а клинике и спорте. Тез. дскп. региональной конференции. - Тюмень, 1992. -С. 32-33.

22. Шалаев C.B. Развитие инфаркта миокарда при леченной аспирином нестабильной стенокардии. Повторные исследования агрегации тромбоцитов и тромбоксан-простациклиновой системы //Кардиология. - 1992. • N9-10.-С.27-30.

23. .Шалаев C.B., Межецкая И. А. Тиклопидин и аспирин при нестабильной стенокардии: сравнение дезагрегирующих свойств и воздействия из мембргмы тромбоцитов //Кардиология. - 1993. - N1. - С. - .

24. Шалаев C.B., Сафиуллина З.М., Плюсов И.Л., Теффенберг Д.В., Лузина М.В. С пуча« стенокардии у больного с медленным коронарным кровотоком а

передней м^'кжепудочковом артерии ripft лмгиогрэфимосю»

- '50. i

неизмененных коронарных артериях // Кардиология. Принята к Печати» '".',"•.• *

25. Shalaev S.V., Giorg.actee M.L.-,' Panchenko Е.Р., Gratstansky N..A. Effect .of phösphpcreaiänß.on iuncisönal state of platelets at ischemic heärf disease / /Metabolism, structure ana function of cardiac cell.: Abstr. ill symp. Soviet Section Intern. Soc. Heart Res. - B-acu, 1986. -P.74; '

26. ShalatyV S.V., Psnchenko E.P., Gior.ga.dze M.L., Gratsiansky й.A. . Phösphocrea I in©: an effect of platelet aggregation iri patients• with angina. //Creatine phosphate: biochemistry, pharmacology and clinical eftöciency. - Torino: Ediirani Minerva Medica, 1987. - P. 21.6-222.'

27, Orafslansky Ы., Nechaev A., Kachalkov D.r Karasev A., Komencbf -V.,. Äresev G., Shalaev. S., Tsherbaköva I. Complex study of parents 'With artgina-of new: onset //Acta ciinica Belgica. -1988. - Vol.40, Suppl. 12. - P.3,9'., '

28, Meihaiskaya I.*. Saffiullina Z. , Shalaev.-£., Significance of platelet membrane ilpid peroxidation in unstable angina pectoris //Eur. Heart i. - 1991.' - Vol.12, Suppl. - P.25.

• 2.9; Sgiftulllha Z.M.,. Shalaev S.V., Kayuiov -UA., Zmuro'v V.A.increaäed lipid peroxides products- and decreased superoxide dismutase activity, of platelets in severe coronary atherosclerosis / /Abstr. fOth Asian-Pacific Congress of Cardiology. - Seoul, 1?vl. - P. 157.

30. Shalaev S.V., Safiuilina Z.M., Pausov -I.A., Zhuravleva T.D., Lusina • M.V. Preclinical' coronary" atherosclerosis; Evdence for early changes in blood platelet activity and membranes //Abstr. 16th World Congress : of the International Union of Angiology. - Paris,1992. - P.96.

31 . Borodina L.M., Shalaev S.V., Kiyanuk N.S., Gapon L.I. Blood platelet aggregation during exercise training in young patients after first myocardial infarction // Abstr. Vth Worla Congress of Cardiac Rehadilrtation. - Bordeaux, 1992. -Abstr. 1393.

32. Shalaev S;V. Factors, responsidle for platelets activation during exercise in ischemic .heart disease //Astr.

Vth World Congress of Cardiac Rehabilitation. Bordeaux, 1992.- Abstr. 1394.

33. Kuznetsova N., Kuznetsov V., Shalaev S., Csokin S., Safiuliina Z'. Can the echographic texture of aortic wall reflect preclinical atherosclerotic abnormalities?// Abstr, 16th World Congress? of the International Union of Ahgiology. -Paris, 1992. - P.52.

34..Shalaev S.Vi( Safiuliina Z.M., Zhmurov Y.A'., The intensity of lipid peroxidation in blood platelets at different stages of coronary atherosclerosis //J.Mol.CeilCardiol. -1992. - Vol.24, Suppl. 1. - P.S253.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

>ат

плазма

_ впервые возникшая стенокардия Т - внутрикоронаоный тромбоз рСС - вазоспаСтиче*.кая стенокардия ГХ - гиперхолёСтерйнемия ДП - двойное произведение ИМ - инфаркт миокарда ИФТ - интенсивные физические тренировки КАГ - коронароангиография ЛФ - низофосфатидйлхолйн М - моль

МДА - малрновой диэльдегйд НС - нестабильная стенокардия OA - огибающая артерия ПКА - правая коронарная артерия ПМЖА - передняя межжелудочковая артерия ПОЛ - перекисное окисление липидов СМ - сфингомиелин СОД - супероксиддисмутаэа Г - триглицериды

ФР - выделяемый тромбоцитам^ фактор роста хА? - тромбоНсан Аэ

тромбоксан В? .

ФАТ - факто.р активации тромбоцитов с эл - обЩие фбсфолипиды ФН - физическая нагрузка ФС - фосфэтидилсермн от - физические тренировки ОХ - фосфатидилхолин ФЭА - фосфатидилэтаноламин ХС - холестерин

ХС ЛПНП - холестерин липопротейдоз низкои плотности ХС ЛПВП - холестерин пипопротеидов высокой плотности

ХС сз. - свободный холестерин

ХС зс. - эстерифицироаанный колес" зин

ЦТА - циркулирующие тромбоцитарный агрегаты

ЧСС - 4acjoTa сердечных сокращений

4 ФТ - 4-и фактор тромбоцитов

5 НТ - серртонин

6-kero-PGFi а - о-кето-лоостагландин F1a ь-Tf - ь - тромбоглобулин '

йпография ХОЗО ,УВЦ. Зз>к.£В .Ь!{

Тираж . 110, Д,(Б пячэт. лист.