Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Трансдермальная лекарственная форма обзидана с использованием биосовместимых полимерных материалов

ин

р о

'< г> -Г;Г

5 ШНЗДРАВМЕДПРОМ РФ

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

На правах рукописи УДК 678.744.325:615.217.24

Чижикова Валентина Алексеевна

ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ОБЗИДАНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БИОСОВМЕСТИМЫХ ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ

14.00.41 - Трансплантология и искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА БИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК

Москва - 1996

Работа выполнена

в НИИ Трансплантологии и Искусственных Органов Минздравмедпрома РФ

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор В.И.Севастьянов

Научный консультант:

академик РАН В.И.Шумаков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А.Б.Цыпин кандидат химических наук, С.Я.Ланина

Ведущее учреждение:НЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН

н II

г— Г~ -

Защита состоится с^да^и 1996 г. в часов

на заседании Диссертационного Совета Д.074.34.01 при НИИ Трансплантологии и Искусственных Органов (123182, Москва, Щукинская, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ трансплантологии и искусственных органов

М II

Автореферат разослан •' 1ддб р.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, Д.074.34.01 к.м.н. Е.А.Селезнева

- з -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ

Прогресс во многих областях современной медицины связан с появлением новых лекарственных форм, разработкой биосовместимых материалов и технологий их изготовления. Особый интерес в последние годы проявляется к трансдермальным лекарственным формам (ТЛФ).

ТЛФ - одна из новых лекарственных форм, в которой достаточно точно контролируется процесс высвобождения лекарства и его поступление в организм непосредственно через неповрежденную кожу пациента.

В целом, работа ТЛФ основана на использовании таких процессов, как диффузия, осмос, набухание и химическое взаимодействие [Nagai Т.,1985].

Важнейшими свойствами ТЛФ являются биосовместимость, необходимая степень биостойкости, простота изготовления, сравнительная низкая стоимость, возможность широкого варьирования полимерных материалов и конструкции в целом [ Нагой Ц., Минабэ Н., 1988 ]. В настоящее время разработаны такие полимерные системы с высвобождением лекарственных веществ (ЛВ), которые одновременно служат депо ЛВ, контролируют расход, скорость выделения и транспортировку ЛВ через кожу или слизистую непосредственно в кровь [Schnur J.M., Price R., Rudolph A.S., 1993].

К достоинствам этих форм относятся:

- отсутствие контакта полимерных составляющих ТЛФ с внутренней средой организма;

- возможность подбора строго определенной скорости непрерывной подачи лекарства;

- минимальное или полное отсутствие побочных эффектов.

Характер диффузии ЛВ определяется природой ЛВ: его липо-

фильностью, гидрофильностью, гидрофобностью, размером молекулы [Buckley А.,1995;Dong L. и др.1992].

Основными структурными элементами ТЛФ являются: полимерная матрица с ЛВ (депо ЛВ); адгезив для фиксации ТЛФ к коже;

защитная пленка. Возможно одновременное использование полимерной матрицы в качестве депо и адгезива.

ТЛФ особенно важны для больньи с хроническими сердечнососудистыми заболеваниями (ИБС,стенокардия), нуждающихся в длительном медикаментозном лечении. Одним из наиболее распространенным лекарством для лечения таких больных является оральная и внутривенная форма обзидана (анаприлин.пропрано-лол). Однако,хотя к настоящему времени нашли клиническое применение несколько ТЛФ различного действия (для борьбы с курением - Anti-smoking patch (США),для лечения гормональных заболеваний - Progestasert (ОБА)), среди них нет ТЛФ обзидана.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью данной работы являлось создание и исследование трансдермальной лекарственной формы в-блокатора обзидана для лечения хронических сердечно-сосудистых заболеваний.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходя из поставленной цели, основные задачи работы сводились к следующему:

1. Найти оптимальную композицию биосовместимых материалов для создания ТЛФ.

2. Исследовать физико-химические п медико-биологические свойства ТЛФ in vitro и in vivo.

3. Разработать лабораторный регламент изготовления ТЛФ.

4. Провести токсикологические и клинические испытания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе впервые:

- доказана возможность создания гелевой и матричной трансдермальной лекарственной формы ТЛФ на основе биосовместимых материалов для введения обзидана в организм через не-

поврежденную кожу;

- обнаружено, что для приготовления гелевых ТЛФ на основе системы агар-вода следует использовать гомогенные растворы с содержанием воды менее 38% (по массе);

- показано, что использование контролирующих диффузию лекарственного вещества (ЛВ) пористых мембран позволяет более быстро достичь постоянную скорость выхода обзидана из агара в физиологический раствор;

- доказано, что на диффузию обзидана из биосовместимой полимерной композиции влияет исходное количество лекарства в матрице, площадь диффузионной поверхности, температура и концентрация носителя ЛВ;

- показано преимущество матричной формы обзидана по сравнению с гелевой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

- разработана ТЛФ обзидана, в которой полимерная матрица осуществляет функцию носителя ЛВ и адгезива одновременно,что уменьшает количество компонентов ТЛФ.

- на базе НИИТийО проведены клинические испытания ТЛФ обзидана;

- получено разрешение Минздравмедпрома РФ на клиническое применение данных трансдермальных форм.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационной работы были представлены на II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", (Москва,1995), на заседании Общества трансплантологов г. Москвы и Московской области в НИИТийО Минздравмедпрома РФ, (Москва,1996).

ПУБЛИКАЦИИ

Результаты выполненных исследований отражены в 5 печатных работах.

МЕСТО ВЫПОЛНЕНИЯ РАБОТЫ

Данная работа выполнялась в Институте трансплантологии и искусственных органов (директор - академик В.И.Шумаков) в Центре по исследованию гемосовместимых биоматериалов (руководитель - проф. В.И.Севастьянов). Экспериментальные исследования природного полимера агара осуществлялись совместно с Научно-исследовательским институтом химии при Нижегородском государственном университете им. Н.И.Лобачевского (лаборатория термохимии, заведующий - к.х.н. А.Н.Мочалов).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций; содержит Ц7ст$ ниц(26 рисунков , 14 таблиц. Указатель литературы включает 98 работ, из них 45 отечественных и 53 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность и определена цель работы, указаны ее научная новизна и практическая значимость, обобщены основные научные результаты.

Первая глава является обзором литературы, в котором отражены сведения о полимерах для ТЛФ, носителях ЛВ через кожу, приведена классификация систем пролонгированного действия.

Во второй главе описаны объекты, методика кинетических исследований диффузии обзидана в модельных средах. В работе были использованы методы УФ-спектроскопии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, дифференциального термического анализа.

В третьей главе изложены экспериментальные данные и проведено их обсуждение.

ТЛФ состоит из полимерной матрицы (жидкой или твердой) с лекарственным веществом и его носителем (носителями), микропористой мембраны и адгезива. В ряде случаев твердая мембра-

на с лекарством и носителем выполняет функцию микропористой мембраны и адгезива EHiroaki О. и др., 1994].

Основная проблема при разработке ТЛФ заключается в выборе носителя (носителей) и полимерной матрицы.

При изготовлении жидкой гелевой формы использовали природный полимер - агар и контролирующие диффузию пористые полимерные мембраны двух видов, рис. 1.

Для приготовления геля агар предварительно сушили при остаточном давлении 0,6 Па и 390 К в течение двух часов. Смесь обзидана с агаром готовили путем растворения ЛВ в дистиллированной воде и добавлением к предварительно приготовленному 30-40 %% (по массе) водному раствору агара с последующим тщательным перемешиванием. Смесь прогревалась до 385 К и охлаждалась до комнатной температуры, при этом она мутнела и загустевала. Концентрация обзидана - варьировалась от 40 мг/мл до 240 мг/мл.

Рис.1. А. Микрофотография мембраны с прямыми порами из лавсана.

Б. Микрофотография мембраны с извитыми порами из сополимера винилиденфторида и тетрафторэтилена. Увеличение 10000 раз, ускоряющее напряжение 15 кУ. Изображение получено методом сканирующей электронной микроскопии. Микроскоп ЛБМ -ТЗЗС.

Эксперименты in vitro по исследованию кинетики диффузии обзидана проводили в диффузионных камерах, рис.2.

Мембрану или кожу в виде диска толщиной 1,3 - 1,5 мм и диаметром 1 см2 зажимали между стеклянными фланцами диффузионной ячейки. JIB в ФР или агаре помещали в верхнюю ячейку. Приемную (нижнюю камеру) заполняли ФР, и ячейку помещали на магнитную мешалку, при температуре 37°С. Отбор жидких проб проводили из стеклянного патрубка. Количественный анализ делали через определенные отрезки времени на спектрофотометре "Specord М-40" (Германия) в видимой части спектра в интервале 270-280 нм с использованием кварцевой кюветы 10,0 х 10,0 см. Измерялась экстинция стандартного раствора обзидана, Ест- Концентрация пробы С рассчитывалась из величины Lex. Спробы ~ СстаНдартная / ^ ст.' ^пробы, г®е ^пробы ~ показания прибора (величина экстинции пробы).

Раствор Сстандархной готовился из раствора фабричного разведения.

з

1

2

5

\

4

1 - мембрана; 2 - верхний и нижний флакецы; 3 - верхняя камера; 4 - нижняя камера; 5 - стеклянный патрубок для отбора проб

Рис.2. Схема диффузионной камеры.

Было обнаружено, что на постоянную скорость диффузии ЛВ и ТЛФ с заданным сроком доставки влияет:

1. Соотношение агар-вода в системе.

2. Вид и конфигурация пор уровень контролирующих мембран.

3. Исходное количество ЛВ в ТЛФ.

На рис. 3. приведены кривые кинетики диффузии обзидана из агарового геля в ФР в зависимости от геометрии уровеньконт-ролирующих мембран. При одинаковой толщине мембраны и диаметра пор, в случае извитых пор наблюдался более низкий уровень диффундируемого ЛВ в приемной камере для одной и той же исходной концентрации обзидана.

Рис.3. Кинетика диффузии обзидана из 30%. (по массе) водного агарового геля в ФР при 37°С через мембраны. 1. Лавсан, диаметр пор 0,2 м- 2. Сополимер вини-лиденфторида и тетрафторэтилена, диаметр пор 0,2(1.Количество обзидана 0,8 мг/мл.

Скорость диффузии из агарового геля в ФР через извитые поры существенно ниже , чем через прямые. При этом на кривой образуется плато ко второму часу диффузии и продолжается в общей сложности четыре часа. Тогда как для прямых пор скорость выравнивается через четыре часа и остается постоянной в течение двух часов.

На рис.4 приведены кривые, характеризующие скорость перехода обзидана в раствор из гидрогеля в зависимости от исходной концентрации JIB. Увеличение количества JIB в гидрогеле значительно сказывается на скорости выхода ЛВ из него в сто-

сановую мембрану, диаметр пор 0,2ц (кривые 1,2,3) и мембрану из сополимера винилиденфторида и тет-рафторэтилена, диаметр пор 0,2ц при разных исходных концентрациях обзидана (кривые 4,5,6). Исходная концентрация ЛВ: кривые 1,4 - 240 мг/мл; 2,5 - 160 мг/мл; 3,6 - 80 мг/мл.

Скорость диффузии через извитые поры ниже, чем через прямые.

Таким образом, сравнение прямых и извитых пор мембран показало, что извитые поры позволяют более эффективно достигать постоянной скорости выделения ЛВ из гидрогелевых систем.

Следующим этапом нашей работы явилось разработка и исследование матричной ТЛФ обзидана на основе специально созданной полимерной композиции. Гомогенную полимерную композицию получали физическим смешением термопластичного полимера на основе бутилметакрилата и метакриловой кислоты (БМК-5), марка А, ОСТ 6-01-26-75 с лекарственным веществом во фторопластовой посуде до однородной консистенции при комнатной температуре.

Полученная смесь вакуумировалась в течение 2-х часов при 1=20°С и Р=0,08 Атм.

Смесь наносилась на ламинированную бумагу равномерным слоем и полимеризовалась в сушильном шкафу при 1=70°С в течение 15 минут.

Все этапы выполнялись в стерильной комнате в потоке обеспыленного воздуха ламинарного бокса.

Готовые изделия стерилизовались гамма-излучением, доза 2,5 Мрад.

На скорость выделения ЛВ из матричной ТЛФ с необходимой

терапевтической дозой влияют следующие факторы:

- исходное количество ЛВ в матрице ТЛФ;

- площадь диффузионной поверхности.

Кривые зависимости скорости диффузии обзидана из матричной ТЛФ в ФР от исходной концентрации обзидана приведены на рис.5.

Во всех случаях время запаздывания равное примерно 5-10 минутам предшествовало пику повышенного выхода ЛВ из ТЛФ. Величина пика находится в прямой зависимости от исходной концентрации обзидана в ТЛФ. Появление пиков объясняется тем, что на начальных стадиях диффузии имеется максимальный перепад концентраций на границе раздела фаз. Ко второму часу диффузии наступает пролонгированный период выделения ЛВ из ТЛФ

ЛЬ, 60 ■ ж. <ас !р Г4 —1—

Но 1—*—«К^л,

зр- г4

» Г -т—Г-^лЛ,

1

„

" ' * * ' 3 « « " " " г^мцн

Рис.5. Почасовое выделение обзидана из ТЛФ в ФР в зависимости от концентрации ЛВ в ТЛФД = 37°С. Концентрация обзидана в ТЛФ: 1. 40 мг. 2. 80 мг. 3. 160 мг. 4. 240 мг.

бремцк.

Рис.6. Почасовое выделение обзидана из ТЛФ в ФР в зависимости от площади поверхности ТЛФД = 37°С. Концентрация обзидана 40 мг в 1 шт. Площадь ТЛФ 1. 2 х 3 см. 2. 3 х 3 см. 3. 3x4 см.

с постоянной скоростью.

Приблизиться к постоянной скорости выделения ЛВ можно с помощью нескольких приемов, один из которых состоит в том, чтобы поддерживать постоянной площадь диффузионной поверхности системы, рис.6.

Естественно, что большей площади контакта соответствует больший выход 2,1 ± 0,15; 2,6 ± 0,2; 2,8 ± 0,2 мг/час для площадей 2x3; 3 х 3; 3 х 4 см соответственно. Так как общее количество диспергированного ЛВ на единицу площади для больших образцов меньше, чем для меньших, наступает быстрое истощение системы.

В экспериментах по исследованию диффузии обзидана через кожу использовали образцы трех видов:кожа кроликов, Cadaver, донорская кожа человека.

Результаты in vitro измерений чрезкожного потока обзидана с использованием ФР в качестве модели внутренней среды организма представлены на рис. 7.

Рис.7. Зависимость скорости диффузии обзидана из ФР в ФР через разные виды образцов кожи от времени t = 37°С. Исходная концентрация обзидана 40 мг. 1. Кожа кролика. 2. Донорская кожа человека. 3.' Cadaver.

Скорость диффузии обзидана из ТЛФ через кожу кролика и живую донорскую кожу человека, приближающаяся к постоянной, устанавливается через 120 минут и составляет 0,016 ± 0,002 мг/час-см2 и 0,019 ± 0,001 мг/чассм2 для кожи человека и кролика соответственно на протяжении 25 часов. Более низкая скорость диффузии характерна для трупной кожи человека. Это объясняется посмертной денатурацией белков и, как следствие этого, нарушением общих проводящих путей.

На основании полученных ранее экспериментальных результатов исследования физико-химических свойств матричной ТЛФ было сделано предположение, что скорость диффузии обзидана через кожу прямо пропорциональна количеству ЛВ в ТЛФ и общей площади поверхности.

Увеличение исходного количества ЛВ в ТЛФ ведет к росту скорости диффузии, рис.8.

Рис. 8. Зависимость скорости диффузии обзидана из ТЛФ через кожу человека в ФР от количества ЛВ в ТЛФ. Количество обзидана в ТЛФ 1. 40 мг. 2. 80 мг. 3. 160 мг.

О&емндя доля этяноля

Рис. 9. Зависимость скорости диффузии обзидана из ТЛФ через кожу человека в ФР от объемной доли этанола. Исходная концентрация обзидана 40 мг.

Диффузия обзидана через кожу человека была исследована в зависимости от объемной доли этанола - усилителя чрезкожного переноса, рис. 9.

Как видно из графика скорость диффузии достигала максимума при 20 - 30% этанола. 0 дальнейшим ростом концентрации этанола в ТЛФ скорость диффузии падала. Следовательно, снижая с помощью этилового спирта барьерные функции кожи, можно добиться повышения проницаемости кожи для обзидана.

Сравнительный анализ гелевой и матричной форм обзидана показал, что продолжительность действия матричной формы обзидана достигало 48-50 часов, гелевая форма обеспечивает время работы до 6 часов. Для дальнейшей работы была выбрана матричная форма ТЛФ по следующим причинам:

- более технологичная в изготовлении, по сравнению с гелевой ТЛФ;

- возможность в широких диапазонах варьировать выход ЛВ из матричной ТЛФ;

- меньшее количество конструктивных частей;

- все составляющие ТЛФ производятся в России.

С целью экспериментального изучения раздражающего действия ТЛФ обзидана на основе полимерной матрицы были проведены испытания на кроликах. Исследования показали отсутствие раздражающего действия ТЛФ обзидана.

Полученные экспериментальные результаты, а также положительное заключение токсикологических испытаний явились основанием для клинических испытаний.

Для этого были отобраны больные - добровольцы с ишеми-ческой болезнью сердца, осложненной аритмией, и больные с нарушениями ритма сердца.

Клинические исследования проводились на базе отделения хирургического лечения нарушений ритма сердца, зав. отделения д.м.н. Колпаков Е.В. НШТиИО (протоколы от 6 августа 1992 г., 17 января 1994 г., 5 апреля 1994 г.).

Для исследования были переданы ТЛФ с дозой обзидана 10;20;40 мг в 1 шт. Время контакта с кожей 24 часа, 48 часов. Концентрация обзидана определялась в сыворотке крови.

Забор крови у больных производился утром, из вены в одно и то же время. Кровь выдерживали при комнатной температуре в течение часа, затем осторожно отделяли образовавшийся сгусток от стенок пробирки, пробирки с кровью центрифугировали в течение 15 минут при 2000 оборотов/минуту. Полученную сыворотку подвергали анализу по методике тонкослойной высокочувствительной хроматографии, описанной в [Chr0n1at.0gr.B20~ тес!.Арр1. ,1983,V.278,р.469-474].

В ходе исследований отмечалась стабилизация артериального давления и ритма сердца. В одном случае наблюдалась крапивница, но это была общая реакция организма на обзидан, в остальных случаях отрицательных признаков действия препарата на кожу не наблюдалось. В таблице приведены данные фармако-динамики обзидана в сравнении с плацебо и оральной формой у больных со стабильной стенокардией напряжения. Из сравнения видно, что оральная форма обеспечивает продолжительность действия 5,2 ± 0,4 часа, ТЛФ - 40 - 46 часов.

Таблица.

Фармакодинамика обзидана в сравнении с плацебо у больных со стабильной стенокардией напряжения.

Доза, Число Время Продолжитель- Продолжитель-мг боль- достиже-ность дейст- ность выраже-ных ния мак- вия,ч иного эффекта,

симума ч

действия

Плацебо -Оральная форма 80 ТЛФ 40

31 1,7±0,2

29 1,840,1 18 2,0±0,2

0,5 ± 0,3

5,2 ± 0,4 40 - 46

0,0 ± 0,0

2,0 ± 0,4 38 - 44

Из литературных данных известно, что у больных стенокардией заметный ангиангиальный эффект был получен при концентрациях, составляющих 65X от уровня, при котором достигается максимальная блокада з-адренаргических рецепторов, т.е. 50-65 нг/мл, что хорошо коррелирует с результатами клинических испытаний.

Таким образом, из дачных, полученных во время клинических испытаний, можно сделать заключение, что матричная система, применяемая накожно и содержащая обзидан, может быть реальной альтернативой другим способам введения при определенных медицинских показаниях.

ВЫВОДЫ

1. Доказана возможность создания гелевой и матричной трансдермальной лекарственной формы (ТЛФ) на основе биосовместимых материалов для введения обзидана в организм через неповрежденную кожу.

2. Проведенный термический анализ водных растворов агара показал, что двухфазные смеси агара с водой при охлаждении

легко образуют термообратимые студни. Обнаружено, что для приготовления гелевых ТЛФ на основе системы агар-вода следует использовать гомогенные растворы с содержанием воды менее 38% (по массе).

3. В условиях in vitro исследована диффузия обзидана из водных растворов агара. Показано, что использование контролирующих диффузию лекарственного вещества (ЛВ) пористых мембран позволяет более быстро достичь постоянную скорость выхода обзидана в физиологический раствор и поддерживать ее на достаточно большом отрезке времени, при этом мембраны с извитыми порами более эффективны по сравнению с прямыми.

4. В условиях in vitro исследована диффузия обзидана из биосовместимой полимерной композиции, специально созданной для матричной ТЛФ. Показано, что на диффузию ЛВ в физиологический раствор влияют исходное количество лекарства в матрице, площадь диффузионной поверхности и температура.

5. Постоянное значение скорости диффузии обзидана из матричной ТЛФ через кожу в условиях in vitro устанавливалось через 120 минут и составляло в течение 24 часов для кожи кролика, донорской и трупной кожи человека 0,016 ± 0,002; 0,019 ± 0,001 и 0,012 ± 0,002 мг/ч'см2, соответственно.

6. Введение в полимерную композицию матричной ТЛФ этилового спирта позволило увеличить проницаемость кожи для обзидана. Наибольшая скорость диффузии наблюдалась при концентрации спирта 20-30 объемных % в полимерной композиции.

7. Проведен сравнительный анализ гелевой и матричной ТЛФ обзидана. Обнаружено, что матричная ТЛФ обеспечивает постоянную скорость выхода ЛВ в физиологический раствор в течение 48 часов, в то время как гелевая - не более 6 часов. При содержании 40 мг обзидана в матричной ТЛФ через 180 минут после однократной аппликации матричной ТЛФ на кожу пациента в его крови в течение 36-38 часов поддерживалась терапевтическая концентрация ЛВ, равная 30-60 нг/мл.

8. Медико-биологические, токсикологические и клинические испытания матричной ТЛФ обзидана показали,что при определенных медицинских показаниях она может быть реальной альтернативой другим способам введения обзидана. Матричной ТЛФ обзидана позволяет в несколько раз снизить количество вводимого

в организм пациента ЛВ по сравнению с оральной формой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- Рекомендуется использовать матричную, а не гелевую ТЛФ обзидана для клинического применения.

- Матричная ТЛФ обзидана может быть рекомендована для больных с нарушениями ритма (тахикардия, тахиформа мерцательной аритмии, желудочковая форма зкстрасистолии),ИБС.

- Наиболее целесообразно использование матричной ТЛФ обзидана для детей, пациентов с нарушением функции глотания, в ночное время.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Урьяш В.Ф..Маслова В. А.,Чижикова В.А. Термический анализ агара и его смесей с водой - полимерного носителя лекарственных препаратов,Биосовместимость,1994,т.2.N 2, с. 77 - 84.

2. Чижикова В.А. Диффузия анаприлина через полимерные мембраны из водного раствора агара,Биосовместимость, 1995,т.3.N 3-4,с.157-163.

3. Шумаков В.И..Севастьянов В.И.,Чижикова В.А.,Колпаков Е.В..Лукава М.Р.Трансдермальные лекарственные формы пропра-нолола и нитроглицерина. Тезисы, II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 10-15 апреля 1995 г.

4. Uriash V.F..Maslova V.A..Chizhikova V.A. Thermal analysis of agar and ag-ar-water mixtures as a polymeric carrier for drug's, Biomaterial - Living System Interactions,1994, vol. 2,N 2,p.p.53-102.

5. Chizhikova V.A. Propranolol diffusion from agar hydro-gel via polymeric membranes, Biomaterial - Living System Interactions, 1995,vol.3,N 3-4.p.p.139-145.