Течение болезни Вильсона у детей

Багаева, Мадлена Энверовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Течение болезни Вильсона у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Багаева, Мадлена Энверовна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Течение болезни Вильсона у детей

На правах рукописи

РГБ ОД

Багаева Мадлена Энверовна 1 § ФЕВ 200 ^

ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА У ДЕТЕЙ

14.00.09,- Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2003

Работа выполнена в НИИ педиатрии ГУ Научного центра здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Каганов Борис Самуилович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Рейзис Ара Романовна

доктор медицинских наук, профессор Студеникин Владимир Митрофанович

Ведущая организация: Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ

Защита диссертации состоится г. в </<%асов

на заседании диссертационного совета Д.001.023.01 при ГУ Научном центре здоровья

детей РАМН по адресу:

119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра здоровья детей РАМН

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Фомина О.П.

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Актуальной проблемой современной гепатологии остается определение диагностических критериев и изучение клинического течения болезни Вильсона у детей. Клинико-лабораторная симптоматика болезни Вильсона у детей описана в ряде зарубежных работ (Scheinberg I.H. et al., 1996, Chitkara D.K. et al., 1998, Gollan J.L. et al., 1998, Brewer GJ. et al., 2000). В отечественной литературе имеются лишь отдельные публикации на эту тему (Коновалов Н.В., I960, Иванова-Смоленская И.А. и соавт., 1998, НадироваК.Г. и соавт., 2001, Надинская М.Ю. и соавт., 2001).

Совершенствование методов диагностики вирусных гепатитов дало возможность тгровести четкую границу между вирусными и метаболическими заболеваниями печени. Однако до настоящего времени окончательно не определены критерии дифференциального диагноза между болезнью Вильсона и аутоиммунным гепатитом у детей. Прогрессирующее течение процесса с нередким исходом в цирроз печени и инвалидизацией больных требуют ранней диагностики и целенаправленной терапии болезни Вильсона в детском возрасте (Schilsky M.L. et al., 1996).

Своевременное назначение патогенетической терапии при болезни Вильсона, как правило, сопровождается регрессом клинической симптоматики, существенным улучшением состояния больных и предотвращением формирования цирроза печени. В связи с этим важнейшей медицинской и социальной проблемой является раннее выявление и адекватная терапия этого заболевания (Tanner M.S., 2000, Brewer G.J. et al., 2001).

Современный этап изучения проблемы болезни Вильсона в нашей стране характеризуется наличием многих нерешенных вопросов. Так, окончательно не установлен удельный вес болезни Вильсона в этиологической структуре хронических болезней печени у детей в Российской Федерации. До настоящего времени в России недостаточно широко внедрены в клиническую практику методы лабораторной диагностики этой болезни, плохо разработаны принципы выявления заболевания на доклинической стадии у родственников пациентов, не проводится молекулярно-генетическое обследования населения на предмет выявления генетических мутаций,

обусловливающих развитие болезни Вильсона. Остается не исследованным вопрос о

частоте и темпах формирования цирроза печени при болезни Вильсона у детей.

Цель исследования

Разработать критерии диагностики и изучить течение болезни Вильсона в детском

возрасте.

Задачи исследования

1. Определить удельный вес болезни Вильсона в структуре хронических болезней печени у детей (по данным гелатологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН).

2. Изучить клинические и лабораторные признаки поражения печени при болезни Вильсона в детском возрасте.

3. Оценить характер и выраженность морфологических изменений в ткани печени при болезни Вильсона у детей.

4. Определить вероятность и темпы формирования цирроза печени при болезни Вильсона у детей.

5. Выявить клинические и электроэнцефалографические признаки поражения центральной нервной системы при болезни Вильсона у детей.

6. Определить частоту и характер мутаций гена болезни Вильсона (АТР7В) у больных детей и их родственников.

7. Оценить эффективность и безопасность лекарственной терапии при болезни Вильсона в детском возрасте.

Научная новизна

• Выявлено, что удельный вес болезни Вильсона составляет 8,9 ± 4,3% в структуре хронических заболеваний печени у детей (по данным гепатологического отделения ГУ НЦЗД РАМН).

• Показано, что болезнь Вильсона в детском возрасте протекает латентно и у 47,5% больных диагностируется на стадии сформированного цирроза печени.

• Установлено, что при болезни Вильсона фиброз и цирроз печени часто формируются на фоне минимальной или низкой морфологической активности процесса в ткани печени.

• Определено, что у 56,6% детей с болезнью Вильсона и 21,4% сибсов при проведении молекулярно-генетического исследования в 14-м экзоне гена АТР7В выявляется мажорная мутация Н1бЮ6901п в гетерозиготном состоянии.

Практическая значимость

• Установлено, что в структуре хронических заболеваний печени у детей, госпитализированных в гепатологическое отделение ГУ НЦЗД РАМН за период 1998 - 2002 гг., средний удельный вес болезни Вильсона составил 8,9 ± 4,3%.

• Установлено, что важными дифференциально-диагностическими критериями болезни Вильсона в детском возрасте являются снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови (95,0%), повышение суточной экскреции меди с мочой (100%) и наличие кольца Кайзера-Флейшера на роговице глаза (37,5% больных).

• Установлено, что болезнь Вильсона в латентной форме выявляется у 57,1% обследованных сибсов больных детей, что подтверждает необходимость проведения соответствующего лабораторного и молекулярно-генетического обследования в семьях пациентов.

• Подтверждено, что ранняя диагностика болезни Вильсона позволяет своевременно начать эффективную патогенетическую терапию и/или определить показания к трансплантации печени у детей с циррозом печени в исходе болезни Вильсона.

Внедрение результатов работы в практику

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику НИИ

педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, Научно-практического центра детской гепатологии МЗ РФ и детского клинического отдела ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ и рекомендуются для внедрения в специализированные и областные клинические больницы различных регионов РФ. Основные положения выполненной работы используются при проведении учебных циклов для ординаторов, аспирантов и врачей в центре обучения НЦЗД РАМН.

Основные положения диссертации доложены на IX съезде педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития» (Москва, 2001), VIII научно -

практической конференции «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2001), VII Конгрессе педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее» (Москва, 2002), Научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2003), Конференции молодых ученых НЦЗД РАМН (Москва, 2003).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из

введения, обзора литературы, описания методов и объема исследований, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает в себя

источников, в том числеО^*^ отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована Sd—

таблицами и

рисунками.

Содержание работы

Объем и методы исследования

Работа выполнена на базе гепатологического отделения (зав. - проф. Б.С.

Каганов) НИИ педиатрии (директор- академик РАМН, проф. М.Я. Студеникин) ГУ Научного центра здоровья детей РАМН (директор- академик РАМН, проф. A.A. Баранов).

Под нашим наблюдением находились 40 детей с болезнью Вильсона в возрасте от 7 до 17 лет. Все больные в течение 1996-2003 гг. были госпитализированы (некоторые- неоднократно) в гепатологическое отделение НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН с различными направляющими диагнозами: болезнь Вильсона - 9, криптогенный хронический гепатит - 16, аутоиммунный гепатит - 5, цирроз печени неясной этиологии - 10 детей. Среди пациентов с болезнью Вильсона было 22 мальчика и 18 девочек. Средний возраст больных при первом поступлении составил 12,6 ±2,1 лет.

При постановке диагноза болезни Вильсона мы основывались на классификации J. Walshe (1983), выделяющей бессимптомную, печеночную, церебральную и смешанную формы болезни Вильсона. На основании этой классификации у 30 больных с признаками поражения печени нами была

диагностирована печеночная форма, а у 10 с клиникой сочетанного поражения гечени и центральной нервной системы - смешанная форма заболевания.

Ввиду того, что в педиатрической клинической практике актуальным является >пределение критериев дифференциального диагноза между хроническими епатитами (ХГ) не-вирусной этиологии, нами была также изучена в сравнительном 1спекте клинико-лабораторная симптоматика у 25 больных с аутоиммунным •епатитом (мальчиков было 7, девочек - 18, средний возраст при поступлении - 10,9 ± !,2 лет) и у 25 больных с криптогенным ХГ (мальчиков - 17, девочек - 8, средний юзраст при поступлении - 9,6 ± 4,7 лет), госпитализированных в течение 1998-2003 г. в гепатологическое отделение НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Всем детям, поступившим в стационар, проводили комплексное клинико-ибораторное обследование. Клинические и биохимические исследования крови [роводили в клинико-гематологической лаборатории (зав. - проф. Д.А. Торубарова) и : лаборатории клинической биохимии (зав. - проф. М.И. Баканов) НИИ педиатрии "У НЦЗД РАМН. Содержание иммуноглобулинов классов А, М, Q в сыворотке крови 1пределяли в лаборатории иммунологии и молекулярной диагностики (зав. - проф. S.B. Ботвиньева) НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН. Маркеры вирусных гепатитов А, 5, С определяли методом иммуноферментного анализа в лаборатории клинической 1ирусологии и серологической диагностики (зав. - проф. Т.Б. Сенцова) НИИ [едиатрии ГУ НЦЗД РАМН. Наличие ДНК HBV и РНК HCV в сыворотке крови [сследовали методом полимеразной цепной реакции в лаборатории молекулярной (»агностики (зав. - проф. Г.А. Шипулин) ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ. Определение утоантител (ANA, SMA) в сыворотке крови проводили методом непрямой ммунофлюоресценции в лаборатории иммунологии (зав. - проф. А.И. Сперанский) ШИ ревматологии РАМН. Определение суточной экскреции меди с мочой и в пробе Д- пеницилламином, а также количественное определение меди в ткани печени [роводили методом спектрофотометрии на атомно-абсорбционном спектрофотометре ; отделении биохимии НИИ труда РАМН (к.б.н. Л.М. Безрукавникова, зав. - д.б.н. 1.П. Кузьмина).

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводили в 1тделении ультразвуковой диагностики (к.м.н. Г.М. Дворяковская, зав. отделением -[роф. И.В. Дворяковский) НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН на аппаратах Aloka SSD-

680 и SSD-1700. Эзофагогастродуоденоскопик> проводили в эндоскопически, отделении (зав. - проф. П.Л. Щербаков) НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Клинические проявления поражения центральной нервной системы j пациентов с болезнью Вильсона мы определяли с участием сотруднико! психоневрологического отделения (к.м.н. C.B. Балканская, зав. отделением - проф О.И. Маслова) НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН. Электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ) проводили на компьютерном электроэнцефалографе Medelec i отделении функциональной диагностики и терапии (к.м.н. Н.Ю. Семенова, зав отделением - проф. О.Ф. Лукина) НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Пункционная биопсия печени была проведена у 28 из 40 больных с болезнь Вильсона. Морфологическое исследование биоптатов у 24 больных было проведено патологоанатомической лаборатории (к.м.н. E.JI. Туманова, зав. отделением - npoi А.Г. Талалаев) НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, у 4-х - в лечебных учреждениях i месту жительства. Наряду с качественной характеристикой структурных изменений 23 детей нами был определен индекс гистологической активности Кноделля, которь выражает в баллах основные показатели морфологической активности процесса.

Молекулярно-генетическое исследование образцов крови больных и ю родственников было выполнено на базе отдела молекулярных основ генетию человека Института молекулярной генетики РАН (к.б.н. П.А. Сломинский, к.б.н. М.И Шадрина, зав. отделом - проф. С.А. Лимборская).

Осмотр больных детей с целью выявления кольца Кайзера-Флейшера в свет< щелевой лампы «ЩЛ-ЗГ» проводили в Консультативно- диагностическом центре (окулист - H.A. Карагулян, гл. врач - д.м.н. Л.С. Намазова) ГУ НЦЗД РАМН.

Обработку полученных результатов проводили с помощью компьютерны) программ методами математической статистики с расчетом средней арифметического значения (М) и стандартного отклонения (5). Достоверносп различий между количественными показателями вычисляли с использование?, критерия Стьюдента, результаты считали статистически достоверными при р< 0,05 Для установления взаимосвязи между изучаемыми параметрами применял! корреляционный анализ. Для сравнительной характеристики был использован паке-прикладных программ STATISTICAL.

Результаты исследования

С 1998 по 2002 гг. в гепатологическое отделение НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН

были госпитализированы 474 ребенка с различными хроническими болезнями печени.

Удельный вес болезни Вильсона в этиологической структуре хронических болезней

печени у госпитализированных детей составил: в 1998 г. - 4,7%, в 1999 г. - 4,8%, в

2000 г. - 9,1%, в 2001 г. - 11,8%, в 2002 г. - 14,5%, в среднем с 1998 по 2002 гг. - 8,9 ±

4,3% (табл. 1).

Таблица 1.

Средний удельный вес различных нозологических форм в этиологической структуре хронических болезней печени у детей

Диагноз Болезнь Вильсона хгв хг в+д ХГС ХГ в+с ХГС АИГ Глико-генсвая бакзнь Кригао-гатый ХГ Друпк болезни печени

Уд. вес, % (М±8) 8,9+4,3 29,3±7,8 3,74», 9 18,0+5,7 4,8+2,3 0,6+0,1 6,6+1,4 12,0+1,8 4,9+2,3 11,0*3,6

Из табл. 1. видно, что основной причиной хронических болезней печени у наблюдаемых нами детей являются НВ\7 и НСУ - инфекция. Можно полагать, что достаточно высокий средний удельный вес и увеличение в течение нескольких последних лет доли болезни Вильсона в структуре хронических болезней печени у госпитализированных в нашу клинику детей, связано не только с повышением уровня соответствующих диагностических исследований, но и с открытием в 2001 г. на базе гепатологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН Научно-практического Центра детской гепатологаи МЗ РФ с последующим увеличением потока больных с данной патологией из регионов Российской Федерации.

Среди наблюдаемых нами 40 детей с болезнью Вильсона число мальчиков и девочек составило примерно одинаковое количество (22 мальчика и 18 девочек). Каких-либо различий в клинической картине в зависимости от пола больных нами не было выявлено. Первые клинические проявления заболевания у 8 больных наблюдались в возрасте 5-7 лет, у 12 - в 7-10 лет, у 14 - в 10-14 лет и у 6 - после 14 лет. Средний возраст выявления начальных симптомов болезни у наблюдаемых нами детей составил 9,5 ± 2,8 лет. У 4 детей в возрасте 9-15 лет первой манифестацией болезни Вильсона было развитие гемолитического криза, сопровождавшегося анемией и непрямой бшшрубинемией (2оиЪек А. е1 а1., 1996). У остальных пациентов

не отмечалось острого начала болезни и первые клинические симптомы, свидетельствующие о наличии заболевания, были или неспецифическими, или выявлялись при случайном обследовании. Так, у 19 детей были диспептические или астенические явления, у 7 - частые носовые кровотечения, у 17 выявили гепатомегалию, у 8 - спленомегалию, у 14 - отмечали появление отеков или асцита. У пяти пациентов симптомы болезни Вильсона были выявлены после обследования, связанного с наличием этого заболевания у близких родственников. У трех больных в возрасте 7-13 лет был выявлен экстрапирамидный синдром при обследовании по поводу неврологической симптоматики (непроизвольные движения, подергивание мимической мускулатуры и плечевого пояса, замедленность движений, речи). У части детей было выявлено повышение активности АЛТ, ACT и уровня билирубина в сыворотке крови (табл. 2 и 3). Маркеры вирусного гепатита В и С не были обнаружены ни у одного из пациентов С диагнозом АИГ длительное время наблюдались 5 детей, из них трое получали иммуносупрессивную или симптоматическую терапию без существенной динамики.

Таким образом, лишь у 4-х (10%) пациентов с болезнью Вильсона в возрасте 915 лет отмечалась выраженная манифестация процесса в виде гемолитического криза. У остальных 36 (90%) детей заболевание протекало в течение многих лет латентно, без выраженных признаков поражения печени или ЦНС, а средний возраст выявления симптомов болезни Вильсона составил 9,5 ± 2,8 лет.

В связи с прогрессированием симптоматики поражения печени или ЦНС все больные были госпитализированы в гепатологическое отделение НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН с различным направляющим диагнозом: болезнь Вильсона - 9 детей, аутоиммунный гепатит - 5, цирроз печени неясной этиологии - 10, хронический криптогенный гепатит - 16 детей.

При поступлении в нашу клинику продолжительность медицинского наблюдения за детьми с болезнью Вильсона составляла от 3 месяцев до 8 лет, в среднем - 3,0 ± 1,5 лет; состояние у 18 детей расценивали как тяжелое, у 22 - как среднетяжелое. В ходе комплексного обследования у всех 40 больных была диагностирована болезнь Вильсона, из них у 19 - на стадии сформированного цирроза печени. Средний возраст детей при постановке диагноза болезни Вильсона составил 12.3 ±2,1 лет.

У большинства детей при поступлении отмечали диспептические проявления, астенические реакции, у части из них - истеричность кожи и склер, телеангиэктазии на лице и конечностях. У 35 пациентов выявляли гепатомегалию, у 22 -спленомегалию, у 11 - отеки и асцит (табл. 2).

Таблица 2.

Динамика основных клинических симптомов у детей с болезнью Вильсона

Симптомы В период начальных При поступлении в клинику

клинических проявлении и постановке диагноза БВ

(п = 40) (п = 40)

Возраст больных 9,5 ± 2,8 лет 12,3 ±2,1 лет

Диспептические явления 11 20

Астенический синдром 8 25

Гемолитический криз 4 2

Истеричность кожи и склер 10 15

Сосудистые «звездочки» 9 28

Носовые кровотечения 7 6

Асцит, отеки 14 11

Печень:

• не пальпируется нет данных 5

• выступает из подреберья

на 1-2 см 3 10

на 2-3 см 10 22

на 4-5 см 4 3

Селезенка:

• не пальпируется нет данных 18

• выступает из подреберья

на 1-2 см нет данных 13

на 3-5 см 6 6

на 6-13 см 2 3

При лабораторном обследовании у всех детей с болезнью Вильсона было выявлено минимальное или умеренное повышение активности трансаминаз, а у 38 больных - снижение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови.

Содержание меди в сыворотке крови был нормальным у всех больных. Важным диагностическим критерием при постановке диагноза болезни Вильсона был уровень базальной экскреции меди с мочой: его повышение отмечалось у всех больных (в среднем до 237,2 ± 232,3 мкг/сут, при норме до 50 мкг/сут). Резкое повышение этого показателя отмечалось при проведении нагрузки с Д- пеницилламином - до 2321,5 ± 1526,1 мкг/сут (при норме 600-800 мкг/сут). Изменения содержания меди в моче

является одним из наиболее значимых аргументов в пользу болезни Вильсона (воПап 1.Ь., е1 а1., 1998, Шерлок Ш. и Дули Дж., 1999) (табл. 3).

Достоверной корреляционной связи между активностью трансаминаз, с одной стороны, и уровнем церулоплазмина в сыворотке крови или суточной экскрецией меди с мочой, с другой, нами не было выявлено.

Таблица 3.

Динамика ряда лабораторных показателей у детей с болезнью Вильсона

Показатели Норма В период начальных клинических проявлений (п= 40) При постановке диагноза БВ (п= 40)

Эритроциты (109/л) 4,2 - 4,7 3,6 ± 0,6 4,3 ± 0,8

НЬ (г/л) 116- 135 111,4± 18,1 126,6 ± 19,6

Тромбоциты (109/л) 200 - 400 150,3 ±81,7 192,9 ± 100,6

СОЭ (мм/ч) 2- 10 7,1 ±3,7 8,6 ±9,3

Билирубин общий (мкмоль/л) 2-15 69,8 ± 50,2 28,8 ± 42,5

Общий белок (г/л) 65-83 63,9 ± 5,9 69,0 ± 12,5

АЛТ (ед/л) 10-40 110,0 ± 104,9 130,8 ± 1 ¡6,5

ACT (ед/л) 10-42 80,2 ± 73,3 89,2 ±52,1

Альбумины (%) 50-55 38,4 ± 7,0 43,9 ± 8,2

у-глобулины (%) 15-20 39,0 ± 12,0 27,5 ±9,8

ЩФ (ед/л) 40 - 550 503,0 ±421,8 342,1 ± 270,2

ГТТ (ед/л) 12-40 66,0 ± 26,8 39,4 ±30,6

Медь в сыворотке крови (мкмоль/л) 12-32 нет данных 14,8 ±4,7

Церулоплазмин (мг/дл) 17-40 15,4 ±0,4 7,8 ±4,3

Протромбиновый индекс (%) 85 - 105 64,2 ± 17,5 61,4 ±26,6

Ig А(мг%) 143-149 237,0 ± 195,2 226,0 ± 162,8

Ig М (мг%) 90-111 362,5 ±23,3 236,7 ± 198,6

Ig G (мг%) 1035- 1100 1215,5 ± 120,9 1578,6 ± 883,3

Суточная экскреция меди с <50 нет данных 237,2 ±232,3

мочой (мкг/сут)

Суточная экскреция меди с мочой в пробе с Д- 600 - 800 нет данных 2321,5 ± 1526,1

пеницилламином (мкг/сут)

При ультразвуковом исследовании брюшной полости у детей с болезнью Вильсона выявляли достоверное увеличение обеих долей печени в группе детей с

хроническим гепатитом и увеличение селезенки у детей с циррозом печени. Паренхима этих органов у всех детей была неоднородной, гиперэхогенной за счет множественных, мелких, различных по эхогенности сигналов, у больных с циррозом печени выявлялись гиперэхогенные участки («узлы») различных размеров, спленомегалия, расширение ствола и ветвей воротной и селезеночной вен.

Пункционная биопсия печени была проведена у 28 из 40 больных. Морфологическая оценка выраженности изменений в ткани печени у 22 детей была проведена с использованием индекса Кноделля. Этот индекс учитывает выраженность гистологической активности (перипортального и мостовидного некрозов, внутридольковой дегенерации и очаговых некрозов, портального воспаления). Связь между активностью хронического воспалительного процесса в ткани печени и индексом гистологической активности (без учета выраженности фиброза) оценивали с учетом того, что индекс Кноделля от 1 до 3 баллов соответствует минимальной активности процесса, от 4 до 8 баллов - низкой, от 9 до 12 баллов - умеренной, от 13 до 18 баллов - высокой активности процесса (Шерлок Щ., Дули Дж., 1999).

Результаты морфологического исследования показали, что признаки хронического гепатита минимальной активности отмечались у 7 (31,8%) из 22, низкой активности - у 9 (40,9%), умеренной активности - у 3 (13,6%) больных; воспалительные изменения отсутствовали у 3 детей.

Морфологическая картина фиброза печени была выявлена у 18 (64,2%) из 28 пунктированных больных: порто-портальный фиброз - у 3 больных, фиброз портальных трактов - у 10, порто-центральный фиброз - у 5 детей. У 7 (25%) из 28 пунктированных пациентов с болезнью Вильсона были выявлены морфологические признаки цирроза печени. У детей с фиброзом или циррозом печени отмечалась минимальная или низкая гистологическая активность процесса.

Окраска 17 биоптатов рубеановой кислотой на определение депозитов меди выявила положительную реакцию в 7 (41,1%) случаях. Количественное определение меди в биоптате печени было проведено у 10 пациентов, из них у 5 было обнаружено повышение содержания меди (в среднем - 505,8 ±221,9 мкг/г, при норме не более 250 мкг/г сухого вещества).

У 12 пациентов в связи с тяжелым общим состоянием и наличием противопоказаний пункционная биопсия печени не была проведена. У этих больных

можно было говорить о формировании ЦП на основании клинико-лабораторных данных: выраженная гепатоспленомегалия, расширение венозной сети на передней поверхности живота, асцит, отеки, снижение уровня тромбоцитов и протромбинового индекса (ниже 50%), снижение уровня альбуминов в сыворотке крови ниже 40%, расширение ствола воротной и селезеночной вен, варикозное расширение вен пищевода.

Таким образом, диагноз цирроза печени в исходе болезни Вильсона был поставлен уже при первом поступлении в клинику у 19 (47,5%) из 40 наблюдаемых нами больных; у 21 (52,5%) ребенка имелись признаки хронического гепатита, но без перехода в цирроз печени.

Среди наблюдаемых нами детей с болезнью Вильсона цирроз печени был диагностирован у 3 детей в возрасте 8-10 лет и у 16 детей в возрасте 10 - 15 лет. Средний возраст постановки клинико-лабораторного и морфологического диагноза цирроза печени у наблюдаемых нами детей составил 11,8 ± 2,1 лет.

Частота выявления цирроза печени у наблюдаемых нами детей с болезнью Вильсона с возрастом увеличивалась. Среди 40 наблюдаемых больных клинико-морфологические признаки цирроза печени были обнаружены у 3 (15,0%) из 20 в возрасте 7-10 лет и у 16 (80,0%) из 20 в возрасте 10-17 лет (р< 0,05).

В группе детей с циррозом печени по сравнению с группой больных с хроническим гепатитом, выявлено статистически достоверное увеличение содержания общего билирубина, уровня гамма-глобулинов и иммуноглобулинов в, снижение уровня общего белка, протромбинового индекса (р< 0,05). Активность АЛТ была достоверно выше в группе детей с хроническим гепатитом. Суточная экскреция меди с мочой и в пробе с Д- пеницилламином была достоверно выше у детей с циррозом печени, чем у детей с хроническим гепатитом (р< 0,05). Концентрация сывороточного церулогагазмина не зависела от стадии развития хронического воспалительного процесса в печени (фиброз или цирроз) (табл. 4).

Имелась достоверная зависимость между выявлением кольца Кайзера-Флейшера и наличием цирроза печени у детей с болезнью Вильсона. Этот симптом был выявлен у 15 (37,5%) из 40 наблюдаемых нами больных; но при этом - у 10 (52,6%) из 19 с циррозом печени и лишь у 5 (23,8%) из 21 с хроническим гепатитом без признаков цирроза печени (р<0,05).

Таблица 4.

Лабораторные показатели у детей с болезнью Вильсона на стадии хронического гепатита или цирроза печени.

Лабораторные показатели Хронический гепатит п = 21 Цирроз печени п= 19 Норма

Билирубин общий (мкмоль/л) 15,0 ±4,1 43,4 ±57,9* 2-15

Общий белок (г/л) 73,9 ±5,0 63,6 ±5,9* 65-83

Альбумины (%) 46,2 ± 7,6 41,5 ±8,2 50-55

Гамма-глобулины (%) 21,9 ±4,9 33,8 ± 10,1* 15-20

Тромбоциты (109/л) 262,7 ±71,2 115,5 ±65,5 150-450

IgG (мг%) 1249,0 ±504,9 1996,1 ± 1084,9* 1035- 1100

Протромбиновый индекс (%) 73,6 ± 27,0 48,4 ± 19,6* 85 - 105

ГГТ (ед/л) 28,1 ±23,4 32,8 ±20,8 12-40

ЩФ (ед/л) 291,9 ± 109,5 412,2 ±420,8 40- 550

АЛТ (ед/л) 181,1 ± 141,0 75,3 ±33,9* 10-40

ACT (ед/л) 97,3 ± 66,0 80,3 ±27,5 10-42

Церулоплазмин (мг/дл) 7,0 ± 4,8 8,8 ±3,5 17-40

Медь в сыворотке крови (мкмоль/л) 14,1 ±3,2 15,9 ±6,3 12-32

Суточная экскреция меди с мочой (мкг/сут) 191,1 ±2,4 352,3 ±302,8* <50

Суточная экскреция меди с мочой в пробе с Д-пеницилламином (мкг/сут) 1933,1 ±882,1 2709,5 ± 1566,6* 600 - 800

* - достоверность различий между группами (р< 0,05)

У всех детей с болезнью Вильсона мы, совместно с к.м.н. C.B. Балканской и проф. О.И. Масловой, провели определение клинических признаков поражения ЦНС. Результаты проведенного обследования позволили диагностировать у 10 из 40 больных смешанную форму болезни Вильсона: у этих пациентов отмечалось сочетание поражения печени (у 4 был диагностирован цирроз печени, у б -хронический гепатит) и ЦНС (в виде признаков экстрапирамидного синдрома разной степени выраженности). Неврологическая симптоматика, выявленная у пациентов с болезнью Вильсона, представлена в табл. 5.

Таблица 5.

Клинические признаки нарушения функции ЦНС у детей

с болезнью Вильсона (п=40)

№ Симптомы Болезнь Вильсона, печеночная форма п= 30 Болезнь Вильсона, смешанная форма п= 10

1. Общемозговая и психоэмоциональная сфера: утомляемость, раздражительность, головная боль, нарушение сна, нарушение поведения и когнитивных функций 8 10

2. Нарушения функции черепно-мозговых нервов: а) без грубой очаговости б) выраженные (горизонтальный нистагм в крайних отведениях, недостаточность конвергенции, попёрхивание, дисфония, дизартрия) 4 6

3. Синдром вегетативной дистонии 16 6

4. Двигательная сфера: а) мышечный тонус • мышечная гипотония • дисгония по экстрапирамидному типу б) гиперрефлексия в) нарушение координации 9 10 7 5

5. Гиперкинезы (статикокинетический тремор, торсионно-дистонические гиперкинезы, дрожательный гиперкинез) 5

ЭЭГ - исследование, проведенное у 38 из 40 детей с болезнью Вильсона, совместно с к.м.н. Н.Ю. Семеновой и проф. О.Ф. Лукиной, показало, что характер и выраженность изменений зависят от формы заболевания. Так, нарушения корковой ритмики, локальные ирритативные нарушения, изменения функции срединных мозговых структур чаще выявлялись при смешанной форме (6 из 9 больных), чем при печеночной форме (8 из 29 детей, р< 0,05) болезни Вильсона. Выявленные изменения спектральной мощности а- ритма, медленноволновой и Р- активности указывают на то, что у пациентов с печеночной формой болезни Вильсона нарушена функция

срединных мозговых структур, а у больных со смешанной формой имеют место нейрофизиологические нарушения срединных мозговых структур и структур коры полушарий мозга.

Кольцо Кайзера-Флейшера выявлялось при смешанной форме (7 из 10 больных) достоверно чаще, чем при печеночной форме болезни Вильсона (8 из 30 детей, р< 0,05).

У 30 детей с болезнью Вильсона нами совместно с отделом молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН (к.б.н. П.А. Сломинским и к.б.н. МИ. Шадриной) было проведено молекулярно-генетическое исследование крови с целью выявления наиболее часто встречающихся мутаций гена АТР7В, ответственного за развитие болезни Вильсона. Известно, что большинство пациентов с болезнью Вильсона являются компаунд-гетерозиготами, т.е. имеют различные мутации гена АТР7В (Tanzi R. et al., 1999). С учетом того, что в российской популяции наиболее часто встречается мутация Hisl069Gln в 14-м экзоне, широко (38%) представленная и в европейских популяциях (Shah et al., 1997), мы провели анализ частоты встречаемости данной мутации у наблюдаемых пациентов (по методу Шадриной М.И., Сломинского П.А. и соавт., 2002). Проведенный анализ ДНК выявил у 17 (56,6%) из 30 пациентов с болезнью Вильсона, 3 (21,4%) из 14 сибсов и 4 (15,3%) из 26 родителей наличие в 14 экзоне гена АТР7В мутации Hisl069Gln в гетерозиготном состоянии. Кроме этого, с помощью анализа одноцепочечного конформационного полиморфизма (SSCP - анализ) и последующего секвенирования было проведено изучение 8-го, 15-го и 17-го экзонов гена АТР7В. В 8-м экзоне мутаций выявлено не было. При анализе 15-го экзона была выявлена мутация 3400delC (P1134Pfs) у одного больного. Было также установлено, что один пациент является компаундным гетерозиготой по двум мутациям гена АТР7В: 3649-3654del6 (V12171218Ldel) в 17 экзоне и Hisl069Gln в 14 экзоне.

Таким образом, у обследованных нами детей с болезнью Вильсона гетерозиготное носительство мутации Hisl069Gln в 14 экзоне гена АТР7В было установлено в 56,6% случаев. Не было выявлено ни одного больного, гомозиготного по данной мутации.

Мы провели обследование 40 родственников пациентов с болезнью Вильсона, из них - 26 родителей и 14 братьев или сестер (возраст сибсов составил от 9 до 23

лет). Самочувствие родителей и сибсов было удовлетворительным. В результате обследования у 8 (57,1%) из 14 обследованных сибсов нами впервые был установлен диагноз болезни Вильсона (из них у 7 выявили гепатомегалию, у 8 - снижение уровня церулоплазмина, повышение суточной экскреции меди с мочой, изменение паренхимы печени при ультразвуковом исследовании, у 2 была повышена активность AJ1T и ACT). В настоящее время эти пациенты получают патогенетическую терапию и находятся под нашим наблюдением или наблюдением терапевта (табл. 6).

Таблица 6.

Результаты обследование родителей и сибсов детей с болезнью Вильсона

Показатели Родители Сибсы

(п = 26) (п=14)

Возраст (годы) 35-50 9-23

Гепатомегалия - 7

Увеличение уровня трансаминаз (АЛТ, ACT) в сыворотке крови - 2

Снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови 4 8

Повышение уровня суточной экскреции меди с мочой - 8

Изменения при УЗИ - 8

Выявление в 14 экзоне гена АТР7В мутации Hisl069Gln в гетерозиготном состоянии 4 3

Ввиду того, что болезнь Вильсона в детском возрасте проявляется обычно клинической картиной поражения печени, в практике работы педиатра весьма часто возникает необходимость проведения дифференциального диагноза между болезнью Вильсона и рядом других хронических заболеваний печени, в частности -аутоиммунным гепатитом и криптогенным циррозом печени.

Лабораторные показатели, полученные нами при обследовании 40 пациентов с болезнью Вильсона, а также 25 детей с АИГ и 25 - с криптогенным ХГ, суммированы в табл. 7.

Как видно из этой таблицы, снижение уровня церулоплазмина и повышение суточной экскреции меди с мочой являются характерными признаками болезни Вильсона (хотя у отдельных больных с АИГ и криптогенным гепатитом может

отмечаться незначительное снижение уровня церулоплазмина). При болезни Вильсона и криптогенном ХГ в сыворотке крови могут обнаруживаться аутоантигела, но в отличие от АИГ - в небольших титрах (1:20 - 1:40).

Обращает на себя внимание тот факт, что кольцо Кайзера-Флешпера и/или неврологическая симптоматика по типу экстрапирамидных нарушений не выявляются ни у одного ребенка с АИГ или криптогенным ХГ.

Таблица 7.

Лабораторные показатели при болезни Вильсона, АИГ и криптогенном ХГ.

Показатели Болезнь Вильсона Аутоиммунный гепатит Криптогенный хронический

(п = 40) (п = 25) гепатит (п = 25)

Тромбоциты (109/л) 192,9 ± 100,6 179,0 ± 82,1 220,6 + 90,1

СОЭ (мм/ч) 8,6 ±9,3 8,78 ± 5,8 6,6 + 5,5

Билирубин общий (мкмоль/л) 28,8 ±42,5 36,5 ±38,9 36,7 + 48,1

Общий белок (г/л) 69,0 ± 12,5 79,4 ±8,1 70,8 ± 8,3

АЛТ (ед/л) 130,8 ± 116,5 351,3 ±415,76 111,1 ± 104,6

ACT (ед/л) 89,2 ±52,0 501,0 ±823,9 89,2 + 80,4

Альбумины (%) 43,9 ± 8,2 40,1 ±6,9 43,2 ±7,1

у-глобулины (%) 27,5 ± 9,8 33,8 + 13,2 23,2 + 7,9

ЩФ (ед/л) 342,1 ±270,2 332,7 ±229,5 287,4+ 155

ГГТ (ед/л) 39,4 ± 30,6 131,7 ± 188,2 65,0+ 143,6

Церулоплазмин (мг/дл) 7,8 ±4,3* 25,7 ±12,2 19,5 + 7,4

Протромбиновый индекс (%) 61,4 ±26,6 76,2 ± 12,3 73,6 ± 16,4

Иммуноглобулин G (мг%) 1578,6 ± 883,3 2196,1 ± 1040,2 1197,4 + 336

Суточная экскреция меди с мочой (мкг/суг) 237,2 ± 232,3* 51,7 + 39,88 54,6 ±65,6

Суточная экскреция меди с 2321,5 ± 1526,1* 695,2 ±383,2 627,7 ±291,3

мочой в пробе с Д-

пеницилламином (мкг/сут)

Аутоантигела (AMA, SMA) выявлены у 9 выявлены у всех выявлены у 7

пациентов, пациентов, пациентов,

титр 1:20-1:40 титр 1:160-1:360 титр 1:20-1:40

* - достоверность различий между группами (р< 0,05).

В настоящее время установлено, что фактором, сдерживающим естественное неблагоприятное течение болезни Вильсона, является патогенетическая терапия хелаторами меди, направленная на усиление выведения меди из организма, и

препаратами цинка, уменьшающими всасывание меди в кишечнике (Brewer G.J., el al„ 2000).

После установления диагноза болезни Вильсона мы начали проведение патогенетической терапии у 37 из 40 детей. Д- пеницилламин получали 29 детей из расчета 20 мг/кг/сут в 4 приема. Учитывая, что Д- пеницилламин обладает антипиридоксиновым эффектом (Надинская М.Ю., 2001), в лечении обязательно добавляли пиридоксин (витамин Вб) в дозе 25 мг три раза в неделю (Brewer G.J., е1 al, 1999). Оксид цинка получали 8 больных, имевших указания на непереносимость Д- пеницилламина, из расчета 75 мг элементарного цинка в сутки (по 25 мг Зраза).

Трое больных (13 - 14 лет) с циррозом печени и признаками печеночно-клеточной недостаточности имели экстренные показания к проведению трансплантации печени и были переведены для проведения операции родственной трансплантации печени в Российский научный центр хирургии (РНЦХ) РАМН.

Помимо патогенетической терапии по показаниям дети получали симптоматическую терапию (альбумин, гепатопротекторы, мочегонные, желчегонные препараты, урсодезоксихолиевую кислоту). Пациенты со смешанной формой болезни Вильсона получали также средства, коррегирующие мышечный тонус и уменьшающие болезненность дистонических спазмов, антиоксидантные препараты, витамины.

На фоне проводимой терапии уже через 3-6 месяцев после ее начала мы отмечали положительную динамику клинико-лабораторных показателей у всех пациентов с болезнью Вильсона: снижение активности трансаминаз, нормализацию уровня билирубина и иммуноглобулинов, снижение уровня суточной экскреции меди с мочой. У пациентов со смешанной формой болезни Вильсона происходило также улучшение психо-эмоциональных показателей и уменьшение выраженности неврологических проявлений (табл. 8).

Клинико-лабораторная ремиссия через 6 месяцев терапии была отмечена у 13 из 37 (35,1%) больных. Положительная динамика позволила через 12-18 месяцев терапии снизить дозу Д- пеницилламина до 10 мкг/кг/сут у 7 детей и уменьшить дозу оксида цинка до 25 мг элементарного цинка в сутки у 6 детей.

Побочные явления на фоне приема Д- пеницилламина отмечались у 3 детей (повышение температуры тела до фебрильных цифр у 1, аллергический дерматит - у

2 детей). Доза Д- пеницилламина у них была снижена, а у 2-х из них впоследствии этот препарат был отменен и назначен оксид цинка. Двое из 8 детей, получавших оксид цинка, ввиду отсутствия клинического эффекта и сохранения активности процесса были переведены на терапию Д- пеницилламином.

Таблица 8.

Динамика ряда основных клинических и лабораторных показателей у детей с болезнью Вильсона на фоне терапии

Показатели Через 6 мес от Через 1 год от Через 1,5-2 года

начала терапии (п = 30) начала терапии (п = 26) от начала терапии (и = 22)

Диспептические симптомы 14 8 4

Астенический синдром 15 5 -

Икгеричность кожи и склер 6 2 -

Носовые кровотечения 5 2 -

Телеангиэкгазии 23 22 14

Асцит, отеки 3 - -

Печень'.

• не пальпируется 11 13 10

• выступает из подреберья на 1-2 см 15 9 9

на 2-3 см 4 4 3

Селезенка:

• не пальпируется 17 18 15

• выступает из подреберья на 1-2 9 4 3

на 3-5 см 3 3 4

на 6-13 см 1 1 -

Экстрапирамидный синдром 6 3 1

Синдром вегетативной дистопии 15 10 4

Тромбоциты (109/л) 179,7 ± 96,7 190,1 ± 102,7 208,8 ±99,1

АЛТ (ед/л) 55,7 ±44,1 46,2 ± 33,7 48,1 ±36,1

ACT (ед/л) 46,5 ±21,9 42,3 ±18,1 35,3 ±19,1

ЩФ (ед/л) 358,2 ± 178,8 374,1 ±220.1 260,5 ± 160,6

ГГТ (ед/л) 34,7 ±18,3 25,8 ± 19,2 22,1 ± 12,7

Церулоплазмин (мг/дл) 9,4 ± 7,6 8,1 ±4,9 8,6 ±6,1

Ig А (мг%) 195,3 ±84,4 158,1 ±52,5 148,3 ±63,5

Ig М (мг%) 200,8 ± 106,3 154,1 ± 122,5 136,1 ±62,7

Ig G (мг%) 1610,6 ± 875,2 1265,7 ±237,1 1237,5 ±262,9

Суточная экскреция меди с 1067,5 ± 682,8 687,1 ±434,1 500,6 ±304,1

мочой на фоне лечения Д-

пеницилламином (мкг/сут)

У 9 детей с циррозом печени в исходе болезни Вильсона выявлялись признаки печеночной декомпенсации, что обусловило необходимость постановки вопроса о проведении у них операции ортотопической трансплантации печени. После консультации в РНЦХ РАМН (проф. C.B. Готье) и обследования по программе родственной трансплантации печени эти дети были включены в лист ожидания операции, а у 4 из них была успешно проведена ортотопическая трансплантация печени. Послеоперационный период составляет от 1 месяца до 3 лет (на период декабря 2003 г.), состояние детей стабильное, самочувствие удовлетворительное, клинико-лабораторные показатели нормализовались, они получают иммуносупрессивную терапию циклоспорином-А в поддерживающей дозе.

Выводы

1. В этиологической структуре хронических болезней печени у детей, госпитализированных в гепатологическое отделение ГУ НЦЗД РАМН за период 1998-2002 гг., удельный вес болезни Вильсона возрос с 4,7% в 1998 г. до 14,5% в 2002 г; средний удельный вес болезни Вильсона составляет 8,9 ± 4,3%.

2. Болезнь Вильсона у детей протекает, как правило, латентно с появлением первых клинических симптомов в возрасте 5-14 лет, не имеет половых различий, характеризуется наличием признаков поражения печени у всех и неврологических симптомов - у 25% пациентов.

3. Болезнь Вильсона сопровождается формированием цирроза печени у 47,5% детей. Частота выявления цирроза печени увеличивается с возрастом и составляет 15,0% у больных в возрасте от 7 до 10 лет и 80,0% - у больных от 10 до 17 лет.

4. Морфологические изменения в ткани печени у детей с болезнью Вильсона характеризуются преобладанием минимальной и низкой воспалительной активности с высоким уровнем формирования фиброза и цирроза печени.

5. При болезни Вильсона у детей неврологическая симптоматика проявляется в виде изменений в когнитивной сфере, нарушения функции черепно-мозговых нервов, экстрапирамидного синдрома, нарушения функционального состояния коры и подкорковых структур мозга по данным электроэнцефалографии.

6. Молекулярно-генетическое исследования у 56,6% пациентов, 21,4% сибсов и 15,3% родителей детей с болезнью Вильсона выявляет гетерозиготное носительство мутации Hisl069Glri в 14 экзоне гена АТР7В, ответственного за развитие болезни Вильсона.

7. При болезни Вильсона у детей патогенетическая терапия Д- пеницилламином и оксидом цинка оказывает выраженный терапевтический эффект уже через 3-6 месяцев и не сопровождается серьезными побочными явлениями. У детей с декомпенсированным циррозом печени в исходе болезни Вильсона показано проведение ортотопической трансплантаций печени.

Практические рекомендации

1. Для проведения дифференциального диагноза между болезнью Вильсона и хроническими болезнями печени в детском возрасте необходимо комплексное обследование пациентов с определением уровня церулоплазмина в сыворотке крови, суточной экскреции меди с мочой и в пробе с Д- пеницилламином, выявления кольца Кайзера-Флейшера на роговице глаза.

t. Наличие кольца Кайзера-Флейшера у детей с болезнью Вильсона свидетельствует о высокой вероятности формирования цирроза печени и является одним из косвенных признаков смешанной формы заболевания.

. С целью выявления латентно текущего заболевания у сибсов детей с болезнью Вильсона целесообразно клинико-лабораторное и молекулярно-генетическое обследование в семьях пациентов.

. После установления диагноза болезни Вильсона необходимо незамедтительное назначение терапии Д- пеницилламином или оксидом цинка, а у больных с декомпенсированным циррозом печени в исходе болезни Вильсона - обследование по программе трансплантации печени.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

Багаева М.Э., Потапов A.C., Гундобина О.С., и др. Грибковая плевропневмония у ребенка с болезнью Вильсона. //Детский доктор, 2001, № 4, с. 56-60. Багаева М.Э. Потапов A.C., Зайнудинов З.М. и др. Клиническое течение болезни Вильсона у детей. /ИХ Съезд педиатров России "Детское здравоохранение России: стратегия развития", М., 2001, с. 58.

3. Dvoryakovskaya G., Potapov A., Bagaeva M. et al. Abdominal ultrasound diagnostic in children with Wilson disease. //13 Euroson congress, 2001, p. 194.

4. Багаева М.Э., Потапов A.C., Балканская C.B., и др. Семейные случаи болезни Вильсона у детей. //VП Конгресс педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее», M., 2002, с. 23-24.

5. Багаева М.Э., Потапов A.C., Балканская C.B. и др. Случай болезни Вильсона у двух братьев, там же. //VП Конгресс педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее», M., 2002, с. 23-24.

6. Дворяковская Г.М., Потапов A.C., Багаева М.Э. Возможности ультразвуковой диагностики при болезни Вильсона у детей. //VII Конгресс педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее», М., 2002, с. 82.

7. Потапов A.C., Багаева М.Э., Балканская C.B. и др. Клиническое течение болезни Вильсона у детей. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №16, Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня», М., 2002, с. 37.

8. Дворяковская Г.М., Потапов A.C., Багаева М.Э. и др. Ультразвуковая диагностика при метаболических заболеваниях у детей. //Сборник тезисов «Ультразвуковая и функциональная диагностика», 2002, с. 243.

9. Багаева М.Э., Строкова Т.В., Потапов A.C. и др. Клинико-лабораторные признаки болезни Вильсона у детей. //Материалы VIII Конгресса педиатров России "Современные проблемы профилактической педиатрии", M , 2003, с. 19.

10. Дворяковская Г.М., Багаева М.Э., Дворяковский И.В. и др. Особенности ультразвуковой картины печени при болезни Вильсона у детей. //Ультразвуковая и функциональная диагностика, 2003, №1, с. 90-97.

11. Багаева М.Э. Диагностика и клиника болезни Вильсона у детей. //Вопросы современной педиатрии, 2003, №5, с. 94.

12. Bagaeva M., Potapov A., Balkanskaia S., et al. Wilson's disease in children. //Falk Symposium № 137, Freiburg (Germany), 2003, p. 135.

13. Багаева М.Э., Потапов A.C. Балканская C.B. и др. Результаты патогенетической терапии у детей с болезнью Вильсона. //Вопросы современной педиатрии, 2003, т. 2, приложение № 2, с.26.

14. Багаева М.Э., Галич А.Б., Гундобина О.С. и др. Темпы формирования цирроза печени у детей с различными заболеваниями печени. //Вопросы современной педиатрии, 2003, т. 2, приложение № 2, с.26.

Оглавление диссертации Багаева, Мадлена Энверовна :: 2004 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА У ДЕТЕЙ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ обзор литературы)

Глава II. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава III. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И СИМПТОМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

ПРИ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА У ДЕТЕЙ

3.1. Болезнь Вильсона в этиологической структуре хронических болезней печени у детей (по данным гепатологического отделения НЦЗД РАМН за 1998-2002 гг.)

3.2. Клинико-лабораторные показатели поражения печени

3.3. Морфологические признаки поражения печени

3.4. Результаты ультразвукового исследования органов брюшной полости

3.5. Формирование цирроза печени при болезни Вильсона у детей

3.6. Результаты молекулярно-генетического исследования детей с болезнью Вильсона и их родственников

3.7. Критерии дифференциального диагноза болезни Вильсона, АИГ и криптогенного ХГ в детском возрасте

Глава IV. ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА У ДЕТЕЙ

Глава V. ТЕРАПИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА У ДЕТЕЙ

Глава VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ 97 ВЫВОДЫ из ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 115 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ В ТЕКСТЕ СОКРАЩЕНИЙ

АИГ - аутоиммунный гепатит

AJIT - аланиновая аминотрансфераза

ACT - аспарагиновая аминотрансфераза

АТР7В - ген болезни Вильсона

БВ - болезнь Вильсона

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

РНК - рибонуклеиновая кислота

ИФА - иммуноферментный анализ

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ОТП - ортотопическая трансплантация печени

ПЦР - полимеразная цепная реакция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХГ - хронический гепатит

ЦП - цирроз печени

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ANA - антинуклеарные антитела

SMA - антитела к гладкой мускулатуре

Ig G - иммуноглобулин класса Ig G

Ig М - иммуноглобулин класса Ig М

Ig А - иммуноглобулин класса Ig А

SSCP - анализ конформационного полиморфизма одноцепочной ДНК (от англ. "single strand conformation polimorphism»)

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Багаева, Мадлена Энверовна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Актуальной проблемой современной гепатологии остается определение диагностических критериев и изучение клинического течения болезни Вильсона у детей. Клинико-лабораторная симптоматика болезни Вильсона у детей описана в ряде зарубежных работ (26, 40, 55, 102, 132). В отечественной литературе имеются лишь отдельные публикации на эту тему (5, 10, 14, 15).

Совершенствование методов диагностики вирусных гепатитов дало возможность провести четкую границу между вирусными и метаболическими заболеваниями печени. Однако до настоящего времени окончательно не определены критерии дифференциального диагноза между болезнью Вильсона и аутоиммунным гепатитом у детей. Прогрессирующее течение процесса с нередким исходом в цирроз печени и инвалидизацией больных требуют ранней диагностики и целенаправленной терапии болезни Вильсона в детском возрасте (Schilsky M.L. et al., 1996).

Цель исследования.

Разработать критерии диагностики и изучить течение болезни Вильсона в детском возрасте.

Задачи исследования.

1. Определить удельный вес болезни Вильсона в структуре хронических болезней печени у детей (по данным гепатологического отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН).

2. Изучить клинические и лабораторные признаки поражения печени при болезни Вильсона в детском возрасте.

3. Оценить характер и выраженность морфологических изменений в ткани печени при болезни Вильсона у детей.

4. Определить вероятность и темпы формирования цирроза печени при болезни Вильсона у детей.

6. Определить частоту и характер мутаций гена болезни Вильсона (АТР7В) у больных детей и их родственников.

7. Оценить эффективность и безопасность лекарственной терапии при болезни Вильсона в детском возрасте.

Научная новизна

• Выявлено, что удельный вес болезни Вильсона составляет 8,9±4,3% в структуре хронических заболеваний печени у детей (по данным гепатологического отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН).

• Определено, что у 56,6% детей с болезнью Вильсона и 21,4% сибсов при проведении молекулярно-генетического исследования в 14-м экзоне гена АТР7В выявляется мажорная мутация Hisl069Gln в гетерозиготном состоянии.

Практическая значимость

• Установлено, что в структуре хронических заболеваний печени у детей, госпитализированных в гепатологическое отделение НИИ педиатрии НЦЗД РАМН за период 1998 - 2002 гг., средний удельный вес болезни Вильсона составил 8,9 ± 4,3%.

Заключение диссертационного исследования на тему "Течение болезни Вильсона у детей"

ВЫВОДЫ

1. В этиологической структуре хронических болезней печени у детей, госпитализированных в гепатологическое отделение НИИ педиатрии НЦЗД РАМН за период 1998-2002 гг., удельный вес болезни Вильсона возрос с 4,7% в 1998 г. до 14,5% в 2002 г; средний удельный вес болезни Вильсона составляет 8,9 ± 4,3%.

6. Молекулярно-генетическое исследования у 56,6% пациентов, 21,4% сибсов и 15,3% родителей детей с болезнью Вильсона выявляет гетерозиготное носительство мутации Hisl069Gln в 14 экзоне гена АТР7В, ответственного за развитие болезни Вильсона.

7. При болезни Вильсона у детей патогенетическая терапия Д-пеницилламином и оксидом цинка оказывает выраженный терапевтический эффект уже через 3-6 месяцев и не сопровождается серьезными побочными явлениями. У детей с декомпенсированным циррозом печени в исходе болезни Вильсона показано проведение ортотопической трансплантации печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Наличие кольца Кайзера-Флейшера у детей с болезнью Вильсона свидетельствует о высокой вероятности формирования цирроза печени и является одним из косвенных признаков смешанной формы заболевания.

3. С целью выявления латентно текущего заболевания у сибсов детей с болезнью Вильсона целесообразно клинико-лабораторное и молекулярно-генетическое обследование в семьях пациентов.

4. После установления диагноза болезни Вильсона необходимо незамедлительное назначение терапии Д- пеницилламином или оксидом цинка, а у больных с декомпенсированным циррозом печени в исходе болезни Вильсона - обследование по программе трансплантации печени.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Багаева, Мадлена Энверовна

1. Баранов А.А., Готье С.В., Каганов Б.С. и др. Трансплантация печени у детей: состояние проблемы. //Российский педиатрический журнал. 2003. -№1. - С. 39-44.

2. Готье С.В. Ерамишанцева А.К., Цирульникова О.М. и др. Ортотопическая трансплантация печени при болезни Вильсона-Коновалова. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 1995. - № 2. прил. 5. - С. 89-92.

3. Готье С.В. Родственная трансплантация печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 6. - С. 28-36.

4. Готовцева Е.В. К вопросам генетики, клиники и лечения гепатоцеребральной дистрофии. // Сосудистые, инфекционные и наследственные заболевания нервной системы. Новосибирск - 1974. - С. 122-126.

5. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. // Руководство для врачей М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести». - 2002. - С. 416.

6. Игнатова Т.М., Ильина Н.А., Потапова А.В. Висцеральные проявления болезни Вильсона-Коновалова: анализ 22 наблюдений. // Клиническая медицина. 1995. - (73). - № 6. С. 23-26.

7. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М., Медицинское информационное агентство. 2002. - С. 591.

8. Коновалов Н.В. Гепатолентикулярная дегенерация (псевдосклероз, болезнь Вильсона). Печени и мозг. М.: Медгиз. - 1948.

9. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. М.: Медицина. - 1960.

10. Карабанов А.В., Овчинников И.В., Иллариошкин С.Н. Анализ мутаций в гене АТР7В и опыт прямой ДНК- диагностики при гепатолентикулярной дегенерации. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова -2001,-№4.-С. 44-47.

11. Майер К. П. Гепатит и последствия гепатита. М. Гэотар Медицина. Пер. с немецкого. 1999. - С. 252-261.

12. Малышев Ю.И. Гепатоцеребральная дистрофия у детей. // Педиатрия. -1975.-№ 12.-С. 30-33.

13. Надирова К.Г., Аринова А.А. Болезнь Вильсона. Современные аспекты. Анализ клинического опыта. 2001. - С. 128.

14. Надинская М.Ю. Болезнь Вильсона. // Болезни органов пищеварения. Т. 3 (2) 2001.

15. Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей. Под ред. Вельтищева Ю.Е., Темина П.А. М. - 1998. - С. 486.

16. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей 3-е изд., М.: Медицина. - 1998.

17. Татьянко Н.В., Угрюмов Б.Л., Вовк А.Д. и др. О дифференциальной диагностике хронического активного гепатита и болезни Вильсона-Коновалова. // Врачебное дело. 1990. - №2. - С. 115-117.

18. Шадрина М.И., Сломинский П.А., Карабанов А.В. и др. Простой и быстрый метод определения мутации гена Hisl069Gln при болезни Вильсона-Коновалова. // Медицинская генетика 2002. - № 12 (38) - С. 1724.

19. Шадрина М.И., Сломинский П.А., Давыдова А.О. и др. Новая миссенс мутация Trp712 Cys в гене АТР7В при болезни Вильсона-Коновалова у больного из России. //Медицинская генетика 2002. - №1 (2). - С. 45-48.

20. Шерлок III., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М., Гэотар Медицина, 1999.

21. Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левина О.С. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению — М.: МЕД пресс-информ. 2002. - С. 608.

22. Askari F.K., Greenson J., Dick R.D. et al. Treatment of Wilson's disease with zinc. XVIII. Initial treatment of the hepatic decompensation presentation with trientine and zinc. // J. Lab. Clin. Med. 2003. -Vol 142 (6) - P. 385-90.

23. Baker A., Gormally S., Saxena R. et al. Copper-associated liver disease in childhood. // J. Hepatol. 1995. - Vol 23 (5). - P. 538-43.

24. Bendre S.V., Bavdekar A.R., Bhave S.A. et al. Fulminant hepatic failure: etiology, viral markers and outcome. // Indian Pediatr. 1999. - Vol 36 (11). - P. 1107-12.

25. Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson's disease. // Medicine. 1999 - Vol 71. - № 3. - P. 139-164.

26. Brewer G.J. Recognition, diagnosis and management of Wilson's disease. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000. -Vol 223 (1). - P. 39-46.

27. Brewer G.L. Penicillamine should not be used as initial therapy in Wilson's disease. // Mov. Dis. 1999. - Vol. 14. - P. 551-554.

28. Brewer G.J., Jonson V.D., Dick R.D. et al. Treatment of Wilson's disease with zinc. XVII: treatment during pregnancy. // Hepatology. 2000. - Vol 31 (2). - P. 364-370.

29. Brewer G.J., Dick R.D., Johnson V.D. et al. Treatment of Wilson's disease with zinc XVI: treatment during the pediatric years. // J. Lab. Clin. Med. 2001. - Vol 137(3).-P. 191-8.

30. Brewer G.J. Zinc acetate for the treatment of Wilson's disease. // Expert. Opin. Pharmacother. 2001. - Vol 2 (9). - P. 1473-7.

31. Brewer G.J., Merajver S.D. Cancer therapy with tetrathiomolybdate: antiangiogenesis by lowering body copper—a review. // Integr. Cancer. Ther. -2002. -Vol 1 (4). P. 327-37.

32. Bull P.C., Thomas G.R., Rommens J.M. et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkens gene. // Nat. Genet. 1993. - Vol 5. - P. 327-337.

33. Butler P., Mclntyre N., Mistry P.K. Molecular diagnosis of Wilson disease. // Mol. Genet. Metab. 2001. - Vol 72 (3). - P. 223-30.

34. Cacic M., Percl M., Jadresin O. et al. The role of zinc in the initial treatment of Wilson's disease in children. // Lijec. Vjesn. 2000. - Vol 122 (3-4). - P. 77-81.

35. Cancado E.L, Rocha Mde S, Barbosa E.R. et al. Abdominal ultrasonography in hepatolenticular degeneration. // Arq. Neuropsiquiatr. 1987. - Vol 45 (2). - P. 131-6.

36. Chande С., Thakar Y.S., Pande S. et al. Immunochemical studies in Wilson's disease. // Indian J. Pathol. Microbiol. 2001. - Vol 44 (3). - P. 301-4.

37. Chakravarty A., Mukherjee A., Sen A. Familial pediatric rapidly progressive extrapyramidal syndrome: is it Hallervorden-Spatz disease. // Pediatr. Neurol. -2003.-Vol 29 (2).-P. 170-2.

38. Chitkara D.K., Pleskow R.G., Grand R.J. Wilson disease. // Clinical manifestations and management the liver. 2000. - P. 1171-1184.

39. Choudhury S., Zhang R., Frenkel K. et al. Evidence of alterations in base excision repair of oxidative DNA damage during spontaneous hepatocarcinogenesis in Long Evans Cinnamon rats. // Cancer Res. 2003. Vol 63 (22). - P. 7704-7.

40. Corbally M.T., Rela M., Heaton N.D. et al. Orthotopic liver transplantation for acute hepatic failure in children. // Transpl. Int. 1994. - Vol 7 (suppl 1). - P. 104-7.

41. Danks D.M. Copper and liver disease. // Eur. J. Pediatr. 1991. - Vol 150 (3). -P. 142-8.

42. DeVictor D., Desplanques L., Debray D. et al. Emergency liver transplantation for fulminant liver failure in infants and children. // Hepatology. 1992. - Vol 16. -P. 1156-62.

43. Dorney and others: Wilson's disease: in childhood: a plea for increased awareness. //Med. J. Aust. 1986. - Vol 145. - P. 538-541.

44. Epstein O. Liver copper in health and disease. // Postgrad Med. 1983. - Vol 59 (suppl 4). - P. 88-94.

45. El-Youssef M. Wilson disease. // Mayo Clin. Proc. 2003. - Vol 78 (9). - P. 1126-36.

46. Feist D. Liver cirrosis: etiology, diagnosis and coservative therapy. // Wien Klin. Wochensch.- 1986.-Vol 98 (16).-P. 546-51.

47. Ferenci P. Wilson disease. Indian J. Gastroenterol. 2001 - Vol 20 (suppl 1). -P. 71-8.

48. Ferenci P., Caca K., Loudianos G. et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. // Liver Int. 2003. - Vol 23 (3). - P. 139-42.

49. Fukuda C., Tomita Y., Maegaki Y. et al. Frontal N30 of median nerve SSEPs for evaluation of movement disorders with destructive basal ganglia deficits. // Neuropediatrics. 2003. - Vol 34 (4). - P. 205-10.

50. Geissler I., Heinemann K., Rohm S. et al. Liver transplantation for hepatic and neurological Wilson's disease. // Transplant. Proc. 2003. - Vol 35 (4). - P. 1445-6.

51. Gerbasi V., Lutsenko S., Lewis E.J. A mutation in the ATP7B copper transporter causes reduced dopamine beta-hydroxylase and norepinephrine in mouse adrenal. // Neurochem Res. 2003. - Vol 28 (6). - P. 867-73.

52. Gollan J.L., Zucker S.D. Wilson' disease: diagnosis, clinical, course and therapy. Acute and chronic liver diseases: molecular biology and clinics, Falk Symposium 87. 1995. - P. 178-191.

53. Gollan J.L., Gollan T.J. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. // J. Hepatology. 1998. - Vol 28 (1). - P. 28-36.

54. Goswami R.P., Banerjee D., Shah D. Cholelithiasis in a child—an unusual presentation of Wilson's disease. // J. Assoc. Physicians India. 2001. - Vol 49. -P. 1118-9.

55. Gow P.J., Smallwood R.A., Angus P.W. et al. Diagnosis of Wilson's disease: an experience over three decades. // Gut. 2000. - Vol 46 (3). - P. 415-9.

56. Gregorio G.V., Mieli-Vergani G., Mowat A.P. Urinary copper excretion after penicillamine in the diagnosis of Wilson's disease in children. // J. Hepatol. -1993.-Vol 19(3).-P. 489.

57. Hahn S.H., Lee S.Y., Jang YJ. et al. Pilot study of mass screening for Wilson's disease in Korea. // Mol. Genet. Metab. 2002. - Vol 76 (2). - P 133-6.

58. Hinson V.K., Goetz C.G. Torsion dystonia in children. // Curr. Treat. Options. Neurol. 2003. - Vol 5 (4). - P. 291-297.

59. Horn N., Turner Z. Molecular genetics of intracellular copper transport // The Journal of Trace Elements in Experimental Medicine. 1999. - № 12. - P. 297313.

60. Hsu Y.S., Chang Y.C., Lee W.T. et al. The diagnostic value of sensory evoked potentials in pediatric Wilson disease. // Pediatr Neurol. 2003. - Vol 29 (1). - P. 42-5.

61. Hui J., Fung E.L., Tang N.L. et al. Wilson's disease in a 5-year-old child. // J. Paediatr. Child. Health. 2002. -Vol 38 (4). - P. 412-3.

62. Isai H., Sheil A.G., McCaughan G.W. et al. Fulminant hepatic failure and liver transplantation. // Transplant. Proc. 1992. - Vol 24 (4). - P. 1475-6.

63. Ivanova-Smolenskaya I.A., Ovchinnicov I.V., Karabanov A.V. et al. The Hisl069Gln mutation in the ATP7B gene in Russian patients with Wilson disease (letter). // J. Med. Genet. 1999. - Vol. 36. - P. 174.

64. Jha S.K., Behari M., Ahuja G.K. Wilson's disease: clinical and radiological features. // J. Assoc. Physicians India. 1998. - Vol 46 (7). - P. 602-5.

65. Kayler L.K., Merion R.M., Lee S. et al. Long-term survival after liver transplantation in children with metabolic disorders. // Pediatr Transplant. -2002. Vol 6 (4). - P. 295-300.

66. Komatsu H., Fujisawa Т., Inui A. et al. Hepatic copper concentration in children undergoing living related liver transplantation due to Wilsonian fulminant hepatic failure. // Clin. Transplant. 2002. - Vol - 16 (3). - P. 227-32.

67. Koppelman S., Bender S.W., Feist D. et al. Friiherkennung des morbus Wilson. // Monatsschr. Kinderheilkd. 1999. - P. 465-468.

68. Knodell R.G., Ishak K.Q., Black W. I. et al. Formulation and application of a numeral scoringsystem for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. // Hepatology. 1981. - Vol 1. - P. 431-435.

69. Klevay B. Using zinc to remove copper from pediatrics patients with Wilson' disease. // J. Lab. Clin. Med. 2001. - Vol 138 (3). - P. 214.

70. Loudianos G., Dessi V., Angius A. et al. Wilson disease mutations associated with uncommon haplotypes in Mediterranean patients. // Human Genetics. -1996.-№6.-P. 640-642.

71. Loudianos G., Dessi V., Lovicu M. et al. Mutation analysis in patients of Mediterranean descent with Wilson disease: identification of 19 novel mutations. // J. Med. Genet. 1999. - № 36. - P. 833-836.

72. Loudianos G., Gitlin J.D. Wilson's disease. // Semin. Liver Dis. 2000. - Vol 20 (3).-P. 353-64.

73. Lutsenko S., Tsivkovskii R., Walker J.M. Functional properties of the human copper-transporting ATPase ATP7B (the Wilson's disease protein) and regulation by metallochaperone Atoxl. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. - Vol 986.-P. 204-11.

74. Matarazzo E.B. Psychiatric features and disturbance of circadian rhythm of temperature, pulse, and blood pressure in Wilson's disease. // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2002. - Vol 14 (3). - P. 335-9.

75. Marecek Z. Acute liver failure due to Wilson's disease. // Med Sci Monit.2001. -Vol 7(suppl 1).-P. 68-71.

76. Macedo G., Maia J.C., Gomes A. et al. Wilson's disease: challenging diagnosis, management, and liver transplantation timing. // Transplant. Proc. 2000. - Vol 32 (8).-P. 2668.

77. Medici V., Santon A., Sturniolo G.C. et al. Metallothionein and antioxidant enzymes in Long-Evans Cinnamon rats treated with zinc. // Arch. Toxicol.2002. Vol 76 (9). - P. 509-16.

78. Mehrotra P., Yachha S.K. Need for liver transplantation in Indian children. // Indian Pediatr. 1999. - Vol 36 (4). - P. 356-61

79. Milovanovic D.D. Tomasevic R. Bogdanovic G. Treatment of chronic Wilson's disease in 2 patients using plasmoferesis: clinico-biochemical observations. // Srp. Arh. Celok Lek. 1998. - Vol 126 (9-10) - P. 327-34.

80. Mortele K.J., Ros P.R. Imaging of diffuse liver disease. // Semin. Liver Dis. -2001. Vol 21 (2).-P. 195-212.

81. Mowat A.P. Liver disorders in children: the indications for liver replacement in parenchymal and metabolic diseases. // Transplant. Proc. 1987. Vol 19. - P. 3236-41.

82. Murray K.F., Lam D., Kowdley K.V. Current and future therapy in haemochromatosis and Wilson's disease. // Exper. Opin. Pharmacother. 2003. -Vol 4(12).-P. 2239-51.

83. Muller Т., Muller W., Pearson P. et al. Non-Indian childhood cirrhosis. // Eur. J. Med. Res. 1999. - Vol 28; 4 (7). - P. 293-7.

84. Nuttall K.L., Palaty J., Lockitch G. Reference limits for copper and iron in liver biopsies. // Ann. Clin. Lab. Sci. 2003. - Vol 33 (4). - P. 443-50.

85. Ogra Y., Chikusa H., Suzuki K.T. Metabolic fate of the insoluble copper/tetrathiomolibdate complex formed in the liver of LEG rats with excess tetrathiomolibdate. //J. Inorg. Biochem. 2000. - Vol 78 (2).

86. Owada M., Suzuki K., Fukushi M., et al. Mass screening for Wilson's disease by measuring urinary holoceruloplasmin. // J. Pediatr. 2002. - Vol 140 (5). - P. 614-6.

87. Palsson R., Jonasson J.G., Kristjansson M. et al. Genotype-phenotype interactions in Wilson's disease: insight from an Icelandic mutation. // Europen J. of Gastroenterology & Hepatology. 2001. - Vol 13. - № 4. - P. 433-436.

88. Pandit A., Bavdekar A., Bhave S. Wilson's disease. // Indian J. Pediatr. 2002. -Vol 69 (9).-P. 785-91.

89. Pankit A.N., Bhave S.A. Copper metabolic defects and liver disease: Environmental aspects. II J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol 17 (suppl 3). -P. 403-407.

90. Paul A.C., Varkki S., Yohannan N.B. et al. Neurologic deterioration in a child with Wilson's disease on penicillamine therapy. // Indian J. Gastroenterol. -2003.-Vol 22 (3).-P. 104-5.

91. Pellecchia M.T., Criscuolo C., Longo K. et al. Clinical presentation and treatment of Wilson's disease: a single-centre experience. // Eur. Neurol. 2003. -Vol 50(1).-P. 48-52.

92. Pilloni L., Lecca S., Van Eyken P. et al. Value of histochemical stains for copper in the diagnosis of Wilson's disease. //Histopathology. 1998. - Vol 33 (1). - P. 28-33.

93. Petrukhin К., Fischer S.G., Pirastu M. et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. // Nat. Genet. 1993.-№5.-P. 338-343.

94. Richard V.S., Harris V.K., Shankar V. et al. Clinical manifestations and survival pattern of Wilson's disease. //Natl. Med. J. India. 2000. - Vol 13 (6). - P. 301-3.

95. Rela M., Muesan P., Heaton N.D. Orthothopic liver tranplantation for hepatic -based metabolic disorders. // Transpl. Int. 1995. - Vol 8 (1). P. - 41-4.

96. Rodman R., Burnstine M., Esmaeli B. et al. Wilson's disease: presymptomatic patients and Kayser-Fleischer rings. // Ophthalmic Genet. 1997. - Vol 18 (2). -P. 79-85.

97. Porzio S., Iorio R., Vajro P. et al. Penicillamine-related neurologic syndrome in a child affected by Wilson disease with hepatic presentation. // Arch. Neurol. -1997.-Vol 54 (9).-P. 1166-8.

98. Saito T. Presenting symptoms and natural history of Wilson disease. // Eur. J. Pediatr.- 1987. -Vol 146 (3).-P. 261-5.

99. Scheinberg I.H., Sternlieb I. Wilson disease and idiopathic copper toxicosis. // Am. J. Clin. Nutr. 1996. - Vol 63. - P. 842-5.

100. Schilsky M.L. Wilson disease: genetic basis of copper toxicity and natural history. // Semin. Liver Dis. 1996. - Vol 16. - P. 83-95.

101. Schilsky M.L., Scheinberg I.H., Sternlieb I. Liver transplantation for Wilson's disease: indications and outcome. // Hepatology. 1994. - Vol 19. - P. 583-7.

102. Schilsky M.L. Treatment of Wilson's disease: what are the relative roles of penicillamine, trientine, and zinc supplementation. // Curr. Gastroenterol. Rep. -2001.-Vol 3(1).-P. 54-9.

103. Schoen R.E., Sternlieb I. Clinical aspects of Wilson disease. // Am. J. Gastroenterol. 1990. - Vol 85. - P. 1456.

104. Schilsky M.L., Shneider В. Population screening for Wilson's disease. // J. Pediatr. 2002. - Vol 140 (5). - P. 499-501.

105. Schilsky M.L. Diagnosis and treatment of Wilson's disease. // Pediatr. Transplant. 2002. - Vol 6 (1). - P. 15-9.

106. Selimoglu M.A., Aydogdu S., Yagci R.V. et al. Plasma and liver carnitine status of children with chronic liver disease and cirrhosis. // Pediatr. Int. 2001. -Vol 43 (4).-P. 391-5.

107. Sener R.N. Diffusion MRI findings in Wilson's disease. // Comput. Med. Imaging. Graph. 2003. - Vol 27 (1). - P. 17-21.

108. Seniow J., Mroziak В., Czlonkowska A. Jedryka-Goral A Self-rated emotional functioning of patients with neurological or asymptomatic form of Wilson's disease. // Clin. Neuropsychol. 2003. - Vol 17 (3). - P. 367-73.

109. Shah A.B., Chernov I., Zhang H.T. et al. Identification and analysis of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B): population frequencies, genotype-phenotype correlation, and functional analyses. // Am. J. Hum. Genet. 1997.-Vol 61 (2).-P. 317-28.

110. Silva G.N., Lamabadusuriya S.P. Rare presentation of Wilson disease. // Ceylon Med. J. 2001. - Vol 46 (4). - P. 160.

111. Sinha S., Jha D.K., Sinha K.K. Wilson's disease in Eastern India. // J. Assoc. Physicians. India. 2001. - Vol 49. - P. 881-4.

112. Sinha S., Taly A.B., Prashanth L.K. et al. Successful pregnancies and abortions in symptomatic and asymptomatic Wilson's disease. // J. Neurol Sci. 2003. -Vol 15; 217(1).-P. 37-40.

113. Smolarek C., Stremmel W. Therapy of Wilson diseas. // Gastroenterol. 1999. -Vol 37 (4). -P. 293-300.

114. Sokal E.M. Quality of life after orthotopic liver transplantation in children. An overview of physical, psychological and social outcome. // Eur. J. Pediatr. -1995.-Vol 154.-P. 171-5.

115. Socol RJ. Copper storage diseases. In Kaplowitz N. Liver and Biliary Diseases. 1996. - P. 363-77.

116. Sozeri E., Feist D., Ruder H. et al. Proteinuria and other renal functions in Wilson's disease. // Pediatr. Nephrol. 1997. - Vol 11 (3). - P. 307-11.

117. Stapelbroek J.M., Ploos van Amstel J.K., Klomp L.W. et al. From gene to disease; Wilson disease: copper storage due to mutations in ATP7B. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2003. - Vol 29; 147 (13) - P. 603-5.

118. Steindl P., Ferenci P., Dienes H.P. et al. Wilsons disease in patient presenting with liver disease: diagnostic challenge. // Gastroenterology. 1997. - Vol 113. — P. 212-8.

119. Stremmel W., Meyerrose K.W., Niderau C. Wilson's disease: clinical presentation, treatment and survival. // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol 115. - P. 720-726.

120. Sternlieb I. Diagnosis of treatment of Wilson's disease. // Gastroenterology. -1978. Vol 74.-P. 787-789.

121. Sternlieb I. Perspectives on Wilson's disease. // Hepatology. 1990. - Vol 12. -P. 1234-9.

122. Sternlib I. The outlook for Wilson's disease. // J. Hepatology. 1993. - Vol 17. - P. 263-4.

123. Sternlieb I. Wilson's disease. // Clin. Liver Dis. 2000. - Vol 4 (1). - P. 22939.

124. Stromeyer W.F., Ishak K.G. Histology of liver in Wilson's disease. // Americ. Jornal of clinical Pathologis. 1980. - Vol 73 (1). - P. 12-22.

125. Subramanian I., Vanek Z.F., Bronstein J.M. Diagnosis and treatment of Wilson's disease. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2002. - Vol 2 (4). - P 317-23.

126. Sturniolo G.C., Mestriner C., Irato P. ct al. Zinc therapy increases duodenal concentrations of metallothionein and iron in Wilson's disease patients. // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol 94 (2).

127. Sutcliffe R.P., Maguire D.D., Muiesan P. et al. Liver transplantation for Wilson's disease: long-term results and quality-of-life assessment. // Transplantation. -2003. Vol 15; 75 (7). - P. 1003-6.

128. Takeshita Y., Shimizu N., Yamaguchi Y. et al. Two families with Wilson disease in which siblings showed different phenotypes. // J. Hum. Genet. 2002. -Vol 47 (10).-P. 543-7.

129. Tanner M.S. Wilson' disease. Specific diseases of the liver. // Comprehensive Clinical Hepatology 2000. - P. 21.1-21.12.

130. Tanzi R.E., Petrukhin K., Chernov I. et al. Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. // Nat. Genet. -1993. -№ 5.-P. 344-350.

131. Tang R., Xue Z., Ye Q. Wilson's disease and hepatic transplantation. // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med .Sci. 2002. - Vol 22(2). - P. 142-3.

132. Tang M.B., Chin T.M., Yap C.K. et al. A case of penicillamine-induced dermopathy // Ann. Acad. Med. Singapore. 2003 - Vol 32 (5). - P. 703-5.

133. Tavill A.S., Schilsky M.L. Wilson's disease. // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 1999. - Vol 2 (1). - P. 68-71.

134. Thapa B.R. Management of chronic liver disease. // Indian J. Pediatr. 1999. -Vol 66 (suppl 1).-P. SI 10-9.

135. Thomas G.R., Forbes J.R., Roberts E.A. et al. The Wilson disease gene: spectrum of mutations and their consequences. // Nat. Genet. 1995. - № 9. - P. 210-217.

136. Tissieres P., Chevret L., Debray D. et al. Fulminant Wilson's disease in children: appraisal of a critical diagnosis. // Pediatr. Crit. Care Med. 2003. -Vol 4(3). -P. 338-43.

137. Topcu M., Topcuoglu M.A., Kose G. et al. Evoked potentials in children with Wilson's disease. // Brain. Dev. 2002. - Vol 24 (5). - P. 276-80.

138. Treble R.G., Thompson T.S., Lynch H.R. Determination of copper, manganese and zinc in human liver. // Biometals. 1998. - Vol 11 (1). - P. 49-53.

139. Uc E.Y., Rodnitzky R.L. Childhood dystonia. // Semin. Pediatr. Neurol. -2003.-Vol 10(1).-P. 52-61.

140. Vogel W., Kathrein H., Dietze O. et al. Sonography of the liver in Wilson's disease. Sonographic studies of the liver in Wilson's disease significance for assessing prognosis. // Ultraschall. Med. - 1988. - Vol 9 (6). - P. 270-3.

141. Walshe J.M. Penicillamine, a new oral therapy for Wilson's disease. // Am. J. Med. 1956. - Vol 21. - P. 487-495.

142. Walshe J.M., Yealland M. Wilson's disease: the problem of delayed diagnosis. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992. - Vol 55 (8). - P. 692-6.

143. Walshe J.M. Diagnosis and treatment of presymptomatic Wilson's disease. // Lancet. 1988. - Vol 20; 2 (8608). - P. 435-7.

144. Walshe J.M., Waldenstrom E., Sams V. et al. Abdominal malignancies in patients with Wilson's disease. // Q.J.M. 2003. - Vol 96 (9). P. 657-62.

145. Walshe J.M. Wilson's disease: the importance of measuring serum caeruloplasmin non-immunologically. // Clin. Biochem. 2003. - Vol 40 (Pt 2) -P. 115-21.

146. Wang X.P, Yang R.M., Ren M.S. et al. Anticopper efficacy of captopril and sodium dimercaptosulphonate in patients with Wilson's disease. // Funct. Neurol. -2003.-Vol 18(3).-P. 149-53.

147. Wang X.P., Yang R.M. Movement disorders possibly induced by traditional Chinese herbs. // Eur. Neurol. 2003. - Vol 50 (3). - P. 153-9.

148. Wang X.H., Cheng F., Zhang F. et al. Copper metabolism after living related liver transplantation for Wilson's disease. // World J. Gastroenterol. 2003. -Vol 9(12). - P. 2836-8.

149. Wawschinek O., Beyer W. Determination of copper in liver puncture sampies in the diagnosis of Wilson's disease. // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1982. -Vol 20(12).-P. 929-30.

150. Wilson D.C., Phillips M.J., Cox D.W. et al. Severe hepatic Wilson's disease in preschool-aged children. // J. Pediatr. 2000. - Vol 137 (5). - P. 719-22.

151. Williams E.J., Gleeson D., Burton J.L. et al. Kayser-Fleischer like rings in alcoholic liver disease: a case report. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. -Vol 15 (1).-P. 91-3.

152. Wu Z., Wang N., Murong S. et al. Identification and analysis of mutations of the Wilson disease gene in Chinese population. // Chin. Med. J. (Engl). 2000. -Vol 113(1).-P. 40-3.

153. Wu Z.Y, Lin M.T, Murong S.X. et al. Molecular diagnosis and prophylactic therapy for presymptomatic Chinese patients with Wilson disease. // Arch. Neurol. 2003. - Vol 60 (5). - P. 737-41.

154. Xu P., Liang X., Jankovic J. et al. Identification of a high frequency of mutation at exon 8 of the ATP7B gene in a Chinese population with Wilson disease by fluorescent PCR. // Arch. Neurol. 2001. Vol 58 (11). - P. 1879-82

155. Yuce A., Kocak N., Demir H. et al. Evaluation of diagnostic parameters of Wilson's disease in childhood. // Indian J. Gastroenterol. 2003 - Vol 22 (1). - P. 4-6.

156. Yuce A., Kocak N., Gurakan F. Ozen Wilson's disease with hepatic presentation in childhood. //Indian. Pediatr. 2000. - Vol 37 (1). - P. 31-6.

157. Zoubek A., Trittewein G., Kager L. et al. Akute intravaskulare Hamolyse und fulminantes leberversagen als erstmanifestation eines morbus Wilson. // Monatsschr. Kinderheilkd. 1996. - Vol 144. - P. 409-412.

158. Zucker S.D., Gollan J.L. Wilson's disease and hepatic copper toxicosis. In: Zakim L., Boyer T.D., editors. Hepatology: A Textbook of Liver Disease. -1996.-P. 1405-39.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Течение болезни Вильсона у детей

Автореферат диссертации по медицине на тему Течение болезни Вильсона у детей

Оглавление диссертации Багаева, Мадлена Энверовна :: 2004 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Багаева, Мадлена Энверовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Течение болезни Вильсона у детей"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Багаева, Мадлена Энверовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций