Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Субклиническое поражение артериальной стенки улиц с низким и средним сердечно-сосудистым риском

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ КОМПЛЕКС» МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

УРАЗАЛИНА САУЛЕ ЖАКСЫЛЫКОВНА

СУБКЛИНИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ СТЕНКИ У ЛИЦ С НИЗКИМ И СРЕДНИМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ

14.01.05 - Кардиология

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Бойцов С.А., доктор медицинских наук, профессор Балахонова Т.В.

На правах рукописи

Москва 2012

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................. 4

ВВЕДЕНИЕ................................................................................ 5

Глава 1. СТРАТИФИКАЦИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА и ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ СТЕНКИ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Факторы сердечно-сосудистого риска, их вклад в величину суммарного риска ....................................................... 13

1.2. Сравнительный анализ современных шкал, используемых для стратификации сердечно-сосудистого риска...................... 21

1.3. Обзор некоторых крупномасштабных популяционных исследований по оценке риска развития ССЗ...................... 38

1.4. Маркеры субклинического поражения артериальной стенки, их вклад в величину суммарного сердечнососудистого риска ....................................................... 41

1.5. Роль биохимических показателей в стратификации суммарного сердечно-сосудистого риска............................ 51

1.6. Проблема определения величины суммарного сердечнососудистого риска и его переоценки с учетом

новых факторов риска................................................... 62

Заключение по 1 -й главе...................................................... 66

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация и дизайн исследования................................. 68

2.2. Характеристика групп пациентов.................................... 74

2.3. Методы исследования

2.3.1. Системы стратификации сердечно-сосудистого риска ... 77

2.3.2. Инструментальные методы...................................... 82

2.3.3. Лабораторные методы........................................... 89

2.4. Статистический анализ.................................................. 90

Заключение по 2-й главе .................................................... 92

Глава 3. РОЛЬ ПАРАМЕТРОВ СОСТОЯНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ СТЕНКИ В ВЫЯВЛЕНИИ ПРИЗНАКОВ СУБКЛИНИЧЕСКОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА И ОЦЕНКЕ ВЕЛИЧИНЫ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОГО РИСКА У ЛИЦ С НИЗКИМ И СРЕДНИМ РИСКОМ ПО ШКАЛЕ SCORE

3.1. Дополнительная оценка суммарного сердечно-сосудистого риска по шкале Рекомендаций ЕОАГ/ЕОК (2003, 2007) у

лиц с низким и средним риском по шкале SCORE................ 93

3.2. Сравнительный анализ биохимических показателей и маркеров субклинического поражения артериальной стенки у лиц с

с различной степенью суммарного сердечно-сосудистого риска по шкале ЕАОГ/ЕОК (2003,2007).................................... 108

3.3. Частота выявления атеросклеротических бляшек в сонных артериях у мужчин и женщин с низким и средним риском по шкале SCORE в различных возрастных группах................ 115

3.4. Оценка величины сосудистого возраста у лиц с низким и средним риском по шкале SCORE с использованием системы стратификации R.B. D'Agostino et al., 2008 ...................... 120

Заключение по 3-й главе.................................................... 131

Глава 4. ВЗАИМОСВЯЗИ БИОХИМИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

АТЕРОСКЛЕРОЗА С ПАРАМЕТРАМИ СОСТОЯНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ СТЕНКИ

4.1. Параметры липидного обмена: липидный спектр и апобелки (апоА-1, апоВ-100) у лиц с низким и средним риском по

шкале SCORE.......................................................... 132

4.2. Взаимосвязи между параметрами, характеризующими состояние артериальной стенки, и показателями

липидного обмена.................................................... 140

4.3. Взаимосвязи между параметрами, характеризующими состояние артериальной стенки, и концентрацией в сыворотке крови липопоротеид-ассоциированной фосфолипазы А2............. 142

4.4. Взаимосвязи мочевой кислоты с параметрами, характеризующими состояние артериальной стенки, и с показателями липидного обмена.................................. 154

Заключение по 4-й главе ................................................ 171

Глава 5. ДИНАМИКА ФАКТОРОВ СЕДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА И

МАРКЕРОВ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ СТЕНКИ У ЛИЦ С НИЗКИМ И СРЕДНИМ РИСКОМ ПО ШКАЛЕ SCORE С РАЗЛИЧНОЙ ВРАЧЕБНОЙ ТАКТИКОЙ ВЕДЕНИЯ ПО ИТОГАМ ДВУХЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ

5.1. Сравнительная характеристика пациентов групп «А» и «Б» .. 172

5.2. Сравнительный анализ динамики изучаемых параметров в группах «А» и «Б» по результатам двухлетнего наблюдения .. 177

Заключение по 5-й главе........................................................................................................186

Глава 6. АЛГОРИТМ ОТБОРА ПАЦИЕНТОВ НА ПРОВЕДЕНИЕ

ДУПЛЕКСНОГО СКАНИРОВАНИЯ СОННЫХ АРТЕРИЙ............187

Заключение по 6-й главе ................................................................................................194

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ..........................................................196

ЗАКЛЮЧЕНИЕ....................................................................................................................................................213

ВЫВОДЫ................................................................................................................................................................217

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................................................................220

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................................................221

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертония

АГТ - антигипертензивная терапия

АО - абдоминальное ожирение

АСБ - атеросклеротическая бляшка

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ВСС - внезапная сердечная смерть

ГТГ - гипертриглицеридемия

ГХС - гиперхолестеринемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДЛП - дислипидемия

ДС СА - дуплексное сканирование сонных артерий

ЕОАГ - Европейское общество по артериальной гипертонии

ЕОК - Европейское общество кардиологов

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

Лп-ФЛА2 - липопротеид-ассоциированная фосфолипаза А2

МИ - мозговой инсульт

МК - мочевая кислота

МС - метаболический синдром

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

ОШ - оценка шансов

пл.СПВ - плече-лодыжечная скорость пульсовой волны

ПОМ - поражение органов-мишеней

РМОАГ - Российское медицинское общество артериальной гипертонии

СА - сонная артерия

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

ТГ - триглицериды

ТИМ - толщина «интима-медиа»

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФР - фактор риска

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

SCORE - Systematic coronary risk evaluation

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ. Заболевания, связанные с поражением стенки артерий, главным образом за счет атеросклеротического процесса, являются основной причиной смертности во всем мире, при этом ежегодно более 19 миллионов человек умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [6]. Согласно данным ВОЗ Россия относится к регионам с высоким риском развития ССЗ. За последние 20 лет (с 1990 по 2010 гг.) отмечается тенденция к увеличению смертности от ССЗ среди лиц молодого и среднего возраста по сравнению с лицами пожилого возраста: в 1991г. коэффициент смертности в возрасте 30-44 года равнялся 76,1, в возрасте 45-59 лет - 430,9, а в 2010г. он уже составил 115,4 и 489,5 соответственно. В то время как в возрасте 75 лет и старше в 1991г. коэффициент смертности от ССЗ был равен 8049,9, а в 2010г. -7877,9 [1].

С конца сороковых годов XX в. в клиническую и научную практику введена концепция факторов риска, которая в настоящее время является общепринятой. При этом концепция выявления и коррекции факторов сердечно-сосудистого риска (ССР) лежит в основе стратегии профилактики смертности от ССЗ, связанных с поражением стенок артерий, главным образом обусловленным атеросклерозом. На сегодняшний день оценка суммарного ССР является необходимым условием определения лиц с высокой вероятностью развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие пять-десять лет. В настоящее время предложены более 100 различных факторов и десятки шкал для стратификации ССР, в основном использующих такие параметры, как пол, возраст, курение, уровень общего холестерина крови, артериального давления. Наиболее распространенные из них - Фрамингемская шкала, шкала SCORE, NCEP-ATPIII. Являясь действенным инструментом для практической работы не столько кардиологов, сколько участковых терапевтов и врачей общей практики, данные системы не лишены такого существенного недостатка, как недооценка истинной вероятности развития острых сердечнососудистых осложнений у пациентов с низким и промежуточным риском,

определяемым по их критериям. Это обусловлено тем, что у лиц старше 40 лет зачастую встречается атеросклеротическое поражение артерий без каких-либо клинических проявлений (субклинический атеросклероз), но достаточное для развития острых сосудистых катастроф - инфаркта миокарда, инсульта или внезапной смерти. В связи с вышеизложенным представляется весьма актуальной задача повышения эффективности систем стратификации сердечнососудистого риска путем включения в них или прямых признаков его наличия, а именно атеросклеротических бляшек, или других признаков поражения артерий, таких как утолщение «интима-медиа» (ТИМ), увеличение скорости распространения пульсовой волны (СПВ) вследствие уплотнения стенок артериальных сосудов, или же биохимических маркеров субклинического атеросклероза [7, 9, 10, 122].

Увеличение толщины «интима-медиа» сонных артерий рассматривается как один из наиболее ранних маркеров органического поражения артерий. Одной из первых систем для стратификации сердечно-сосудистого риска среди практически здорового взрослого населения, где его стали применять, была система Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) [81, 90]. При этом было показано, что увеличение ТИМ на каждые 0,19 мм повышает риск смерти от инфаркта миокарда на 36%. Другим прямым показателем субклинического атеросклеротического поражения артерий является наличие атеросклеротических бляшек (АСБ). На пятой конференции по предотвращению ССЗ (Prévention Conférence V American Heart Association) была особенно подчёркнута высокая прогностическая ценность выявления атеросклеротических бляшек и их компонентов у бессимптомных лиц при диагностике доклинического атеросклероза [118].

В многочисленных исследованиях, проведённых в последние годы как в России [39], так и за рубежом [61, 77, 126, 227] показано, что увеличение жесткости артериальной стенки, оцениваемой по показателю СПВ, является независимым предиктором развития атеросклероза. Высокая значимость этого параметра как маркера поражения сосудистой стенки атеросклерозом и,

следовательно, риска развития ССЗ и сердечно-сосудистой смерти, в том числе и у лиц с бессимптомным течением атеросклероза доказана во многих исследованиях [85, 123, 157, 233].

Среди биохимических маркеров в последние годы особенно активно обсуждаются не только параметры, которые прямо связаны с величиной ССР, но и те, которые одновременно являются маркерами атеросклеротического поражения артерий. В этом отношении особое внимание уделяется показателям воспалительного процесса, поскольку в качестве одного из важнейших элементов патогенеза атеросклероза рассматривается эндогенное воспаление. Активность эндогенного воспаления in vivo в клинике оценивают на основании определения в плазме крови содержания первичных (про- и противовоспалительные цитокины) и вторичных (белки острой фазы) гуморальных медиаторов. Среди последних в настоящее время, помимо С-реактивного белка, пристальное внимание уделяется определению содержания в сыворотке крови липопротеиновой фосфолипазы А2 (Лп-ФЛА2), которая функционально ассоциирована с ЛОНП, реализуя в них же свою специфичную функцию. В литературе показано, что содержание в крови Лп-ФЛА2 является специфичным маркером биологической реакции воспаления, в том числе и ассоциированного с атеросклерозом [96, 231]. В настоящее время проведен уже целый ряд проспективных исследований, которые обнаружили взаимосвязь между повышенным уровнем Лп-ФЛА2 и развитием сердечно-сосудистых осложнений [69, 78, 152, 182]. Другим биохимическим фактором является мочевая кислота (МК), которая, по мнению некоторых авторов, тоже относится к активным участникам биологической реакции воспаления [187]. В опубликованном недавно мета-анализе, охватывающем исследования последних лет по оценке роли МК в развитии коронарных событий, сделан вывод о том, что концентрация ее в крови может быть использована как маркер сердечно-сосудистых заболеваний наравне с С-реактивным белком [143]. Ряд крупных эпидемиологических исследований подтвердили положительную связь между повышенным уровнем МК и риском развития коронарных событий

как в общей популяции, так и у больных с артериальной гипертензией [58, 116, 229].

В течение нескольких десятилетий во всем мире активно разрабатываются пути профилактики развития и прогрессирования атеросклероза. Так, в России в 80-х годах прошлого века в двух московских поликлиниках проводилось исследование на двух группах мужского населения (6,5 тыс.) в возрасте 40-59 лет с применением различной врачебной тактики ведения: активной (поликлиника вмешательства) и обычной (поликлиника сравнения). К концу 5-летнего периода наблюдения в поликлинике вмешательства по сравнению с поликлиникой сравнения суммарный риск смерти от ССЗ снизился на 38,1%. Главным выводом этого исследования было то, что первичная и вторичная профилактика ИБС оказалась эффективной и реалистичной в условиях практического здравоохранения среди мужчин высокого риска [32].

Спустя почти 30 лет появились новые диагностические возможности в оценке ССР, которые позволяют провести более точную дифференцировку пациентов по их реальному риску, диагностировать атеросклеротические изменения на той стадии, когда еще нет клинических проявлений заболевания, и начать эффективные профилактические мероприятия. Однако клинических исследований, посвященных оценке ССР с помощью новых его факторов и показателей, прямо описывающих состояние артериальной стенки, у пациентов с низким и средним риском, согласно наиболее распространенной в стране шкале SCORE, не проводилось. Также отсутствуют исследования по оценке возможного влияния на динамику факторов ССР и маркеров поражения стенок артерий различной врачебной тактики наблюдения за пациентами в амбулаторно-поликлинических условиях. При этом актуальной проблемой современной кардиологии является повышение эффективности ранней диагностики и профилактики прогрессирования признаков субклинического атеросклероза.

Для решения данной проблемы обозначена ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить степень выраженности субклинического поражения артериальной стенки у лиц с низким и средним риском развития сердечно-сосудистой смерти по шкале SCORE, а также значение параметров, характеризующих состояние артериальной стенки в оценке сердечно-сосудистого риска и их динамику в течение двухлетнего наблюдения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи:

Í. Исследовать у лиц с низким и средним риском развития сердечнососудистой смерти по шкале SCORE состояние параметров артериальной стенки: толщина «интима-медиа», наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях, степень стеноза сонных артерий, плече-лодыжечная скорость пульсовой волны, лодыжечно-плечевой индекс, а также определить их значение в оценке сердечно-сосудистого риска по шкале Рекомендаций ЕОАГ/ЕОК (2003, 2007) у данной категории лиц.

2. У лиц с низким и средним риском развития сердечно-сосудистой смерти по шкале SCORE провести оценку «биологического возраста» сосудов, не учитывающего параметры состояния артериальной стенки.

3. Изучить взаимосвязи биохимических факторов атеросклероза -показателей липидного обмена, Лп-ФЛА2 и мочевой кислоты - с параметрами состояния артериальной стенки: толщиной «интима-медиа», наличием атеросклеротических бляшек и степенью стеноза сонных артерий, скоростью распространения пульсовой волны у лиц с низким и средним риском по шкале SCORE.

4. Провести сравнительный анализ динамики параметров липидного профиля, состояния артериальной стенки по результатам двухлетнего наблюдения у изучаемой группы лиц в зависимости от тактики врачебного наблюдения (активной и обычной) в условиях амбулаторно-поликлинической практики.

5. Разработать алгоритм отбора пациентов на проведение дуплексного сканирования сонных артерий для эффективного выявления лиц с признаками субклинического атеросклероза.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Для выявления признаков субклинического атеросклероза у лиц с низким и средним риском по шкале SCORE целесообразно использование параметров, характеризующих состояние артериальной стенки, определяемых инструментальн�