Структурно-функциональные особенности эндометрия в постменопаузе.

Хачатрян, Лиана Торниковна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Структурно-функциональные особенности эндометрия в постменопаузе.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Хачатрян, Лиана Торниковна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Структурно-функциональные особенности эндометрия в постменопаузе.

На правах рукописи

ии177

ХАЧАТРЯН ЛИАНА ТОРНИКОВНА

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

\ -

МОСКВА 2008

003459177

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии

с курсом перинатологии ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель -

профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, заведующий гинекологическим отделением

ЦКБ РАН, д.м.н. Духин Армен Олегович

Официальные оппоненты:

профессор кафедры акушерства и гинекологии

Российского государственного медицинского университета

д.м.н., профессор Каппушева Лаура Магомедовна

руководитель инновационным отделением

малоинвазивных технологий ФГУ «Научного центра акушерства,

гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова»

д.м.н., профессор Саркисов Сергей Эдуардович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита,диссертации состоится «

в /[ часов на заседании совета 012. 203.01

в Российском университете дружбы народов (117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д.б).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо - Маклая, д.6).

Автореферат разослан « /А ММ П (/¡Ш 2001г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И.М. Ордиянц

Введение.

В современной популяции женщин наблюдается тенденция к увеличению среднего возраста наступления менопаузы, который приближается к 52-53 годам. Примерно у 50% женщин менопауза наступает в возрасте 45-50 лет, у 25% - после 50 лет и у 25% - ранее 45 лет (Айламазян Э.К., 2004; Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2007).

В результате увеличения продолжительности жизни большинство женщин более трети своей жизни будут проводить, находясь в постменопаузе (Кепетапэ Р., 2001). Если в 1990 году в постменопаузальном возрасте находились 467 млн. женщин, то к 2030 году их число достигнет 1200 млн., а к 2050 - 1,5 млрд., то есть 14,7% популяции. При этом в развитых странах 24% женщин будут в постменопаузе, а в развивающихся странах - около 76% (Акунц К.Б., 2004; Войташевский К.В., 2005).

Г.Т. Сухих и Л.В. Адамян (2007) отмечали, что в настоящее время в России количество женщин в переходном периоде составляет 41% (около 39 млн.) и по прогнозам демографов к 2015 году около половины числа женщин (46%) России будет находиться в возрасте 45-65 лет.

Эта возрастная группа достигает пика расцвета профессиональной и социальной деятельности, однако состояние здоровья далеко не всегда позволяет реализовать эту активность.

Улучшение качества жизни женщин старшего возраста занимает приоритетное положение в деятельности органов здравоохранения и социальной защиты. Основным в проведении мероприятий по улучшению качества жизни женщин старшего возраста является сочетание просветительской, профилактической и лечебной форм работы, направленных на решение медицинских, социальных и психологических проблем (Звычайный М.А., 2004; Кулаков В.И., Серебренникова К.Г., 2004; Кулаков В.И., 2005,2006).

Проблема развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузальном периоде носит ярко выраженный медико-социальный

характер. По данным исследователей (Савельева Г.М. с соавт., 2002; Сметник В.П., 2006; Кузнецова И.В., 2007; Торчинов A.M. и соавт., 2007; Стрижова Н.В., Сухих Г.Т., 2008; Van den Bosch Т., 2003; Oguz S., 2005; Lee B.S.et al., 2007), частота развития патологии эндометрия составила 4,1-55,1%, и эти цифры неуклонно растут.

При этом одним из наиболее важных аспектов клинической медицины является высокий риск развития рака эндометрия на фоне его гиперпластической трансформации (Schneider H.P.J., 2002; Savelli L. et al., 2003; Ryan A.J., 2005).

На основании анализа литературы последнего десятилетия можно сделать вывод о том, что диагностика и лечение патологии эндометрия в периоде постменопаузы относится к актуальным проблемам современной гинекологии. Однако существующие на сегодняшний день теории патогенеза гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе не в состоянии в полной мере объяснить механизмы развития данной патологии.

В результате последних достижений геномики появилась возможность продвинуться в изучении до сих пор слабо исследованной области - генетики сложнонаследуемых состояний. В последнее время расширяются исследования, связанные с поиском и характеристикой полиморфных вариантов ДНК, в той или иной степени вовлеченных в канцерогенез. В зависимости от географических условий, диеты, расовой принадлежности в определенных условиях некоторые генетические полиморфизмы могут предрасполагать, либо наоборот, препятствовать проявлению различных заболеваний (Войташевский К.В., 2005; Иванов В.И. и соавт., 2005).

Кроме того, согласно данным различных авторов (Nishioka Y. et al, 2000; Freitas-Silva M. et al, 2004; Seremak-Mrozikiewicz A. et al, 2005; Esinler I. et al., 2006), развитие онкологических заболеваний женских половых органов имеют генетическую предрасположенность.

Таким образом, определение полиморфных вариантов онкогенов и разработка стандартного набора ДНК-маркеров для гиперпластических

процессов и рака эндометрия позволит эффективно проводить скрининг и бороться с онкопатологией на самых ранних этапах ее возникновения.

Изучение структурно-функциональных особенностей эндометрия на фоне приема заместительной гормонотерапии и без нее, определение генетической предрасположенности к развитию гиперпластических процессов эндометрия позволит выделить группы риска по развитию патологии эндометрия, определить лечебную тактику и значительно улучшить качество и продолжительность жизни у женщин постменопаузального возраста.

В связи с вышесказанным нами были поставлены конкретные цель и задачи исследования.

Цель исследования: на основании изучения структурно-функциональных особенностей эндометрия улучшить здоровье женщин с заболеваниями эндометрия в постменопаузапьном периоде.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить морфологические изменения эндометрия у пациенток в постменопаузе.

2. Изучить влияние ЗГТ на состояние эндометрия у пациенток постменопаузального периода.

3. Оценить влияние ЗГТ на гомеостаз и качество жизни пациенток в постменопаузе.

4. Оценить роль генов ММР1, АСЕ и СУР1А1 в развитии ГПЭ.

Научная новизна:

На основании клинических, ультразвуковых, генетических, цитологических, морфологических исследований расширены представления о патогенезе ГПЭ у женщин в постменопаузе на фоне и без применения заместительной гормонотерапии.

Патогенетически обоснованы лечебно-диагностические мероприятия у пациенток в постменопаузе с учетом аллельного распределения генов матриксной металлопротеиназы 1 (ММР1), ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), и полиморфизма гена детоксикации ксенобиотиков -цитохрома 1А1 (СУР1А1).

Практическая значимость.

Разработанный и внедренный в практику алгоритм ведения пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в постменопаузе, учитывающий генетические детерминанты заболевания, позволил оптимизировать диагностику и прогнозировать течение заболевания у этих больных, улучшить здоровье женщин.

Практическое значение выполненной работы заключается в реальной доступности и осуществимости изложенных в ней методик и рекомендаций.

Внедрение в практическое здравоохранение.

Оптимизированный алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия внедрен в практику Медицинского центра Центральной клинической больницы Российской академии наук. Результаты исследования и разработанные на их основе рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН.

Апробация работы.

Данная работа проведена в рамках основного направления научной работы кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях» (№ гос. регистрации 01.9.70. 007346, шифр темы 317712).

Материалы исследования представлены и обсуждены на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН; IV Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008); VIII Российском форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2006).

По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, в том числе одна работа в журнале, рекомендованном ВАК.

Положения, выносимые на защиту.

1. Частота возникновения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток в постменопаузе коррелирует с продолжительностью приема гормональных препаратов.

2. Генетическая детерминированность развития гиперпластических процессов эндометрия в большей степени доказана у женщин-носительниц аллелей 2G гена MMPI, D гена АСЕ и G гена CYP 1А1.

3. Разработанный и внедренный в практику алгоритм лечебно-диагностических мероприятий может быть использован для оптимизации ведения пациенток с гиперпластическими процессами в постменопаузе.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных наблюдений, представленных в четырех главах, обсуждения полученных результатов. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 27 таблицами. Указатель литературы включает 167 источников, из которых 69 на русском и 98 на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Программа, материал и методы исследования

Настоящая работа выполнена в 2007-2008 гг. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов (зав. кафедрой - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Радзинский В.Е.) и Центральной Клинической больницы Российской Академии Наук (гл. врач - профессор Гончаров Н.Г.)

Организационно-методический подход заключался в том, что методом сплошной выборки было изучено состояние эндометрия у пациенток в постменопаузе, не принимавших ЗГТ и принимавших ЗГТ в течение различного периода времени. Все полученные данные заносились в индивидуальные карты-опросники с целью дальнейшей статистической обработки. В соответствии с поставленной целью и задачами исследования было обследовано 103 женщины в постменопаузальном возрасте. Все пациентки находились в возрасте от 55 до 82 лет, средний их возраст составил 66,9±6,4.

Все пациентки были разделены на группы в зависимости от приема ЗГТ:

I группа - 60 пациенток, не принимавших ранее ЗГТ (группа контроля);

II группа-25 пациенток, принимавших ЗГТ в течение 5 лети более;

III группа - 18 пациенток, принимавших ЗГТ в течение 10 лет и более.

В ходе работы была разработана программа обследования (рис.1), предусматривающая: клинико-анамнестические; лабораторные (гормональные, генетические, биохимические, микробиологические, цитологические, морфологические) исследования; инструментальные методы диагностики (эхографические, эндоскопические).

Контингент -больных (и—103)

Заболевания нет

Наблюдение

УЗИ скрининг

Гормональное исследование Генетическое исследование Биохимическое исследование Микробиологическое исследование Гематологическое исследование

Гиперпластический процесс эндометрия

Гистероскопия, раздельное выскабливание слизистой матки

Д.

Морфологическое исследование

-D-

Оценка состояния эндометрия

М-Эхо • > 5мм

Аспирационная биопсия эндометрия

Цитологическое исследование

Заболевания нет

Динамическое наблюдение

Статистическая обработка

Рис. 1. Программа исследования

Для выяснения особенностей гормональных соотношений в крови нами было проведено определение содержания гонадотропных (ФСГ) и стероидных гормонов (Е2). Определение содержания гормонов в сыворотке крови проводили в клинико-диагностической лаборатории поликлиники №3 ЦКБ РАН.

Состояние метаболизма липопротеидов крови оценивали по основным общепринятым показателям, характеризующим обмен липидов в организме в целом: общий холестерин (ХС) - ммоль/л, триглицериды - ммоль/л, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) - ммоль/л, липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) - ммоль/л, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) - ммоль/л и коэффициента атерогенности.

У пациенток периода постменопаузы проводилось исследование следующих показателей коагуляционных свойств крови: агрегация тромбоцитов с АДФ, фибринолитическая активность, фибриноген и АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).

Бактериоскопическое и бактериологическое исследования, а также цитологическое исследование содержимого полости матки проводились на базе клинико-диагностической лаборатории роддома №25 г. Москвы, поликлиники №3 ЦКБ РАН.

Ультразвуковое сканирование органов малого таза выполнялось в отделении функциональной диагностики поликлиники №2 ЦКБ РАН с помощью аппарата «Viking», тип 2400 (Дания) с использованием трансабдоминального датчика частотой 3,5 МГц и трансвагинального датчика частотой 7,5 МГц. Оптимальным способом ультразвуковой оценки состояния эндометрия было трансвагинальное сканирование, обеспечивающее высокое качество изображения слизистой оболочки полости матки с проработкой мелких деталей за счет большой разрешающей способности. За норму М-эхо принимали отражение от стенок полости матки и эндометрия, не превышающее 4-5мм. Оценивали эхогенность, структуру М-эхо, измеряли размеры полости матки.

Ультразвуковые признаками полипа эндометрия считали: наличие в полости матки единичных или множественных образований (округлой или овальной формы); четкие границы между последними и окружающими тканями; деформация срединной линейной гиперэхогенной структуры (М-ЭХО); расширение полости матки и заполнение ее жидкостью (у пациенток в постменопаузе - серозометра). Ультрасонография производилась всем пациенткам.

Диагностическая гистероскопия выполнялась жестким гистероскопом фирмы «Karl Storz» (Германия) по стандартной общепринятой методике (Савельева Г.М., Бреусенко В.Г.,1983). Гистероскопия у всех пациенток сочеталась с раздельным диагностическим выскабливанием эндоцервикса и эндометрия.

Окончательный диагноз характера изменений в эндометрии устанавливался на основании гистологического исследования, проводившегося на базе патологоанатомического отделения ЦКБ РАН (зав. отделением - профессор Самойлов М.В.).

В нашем исследовании мы попытались выявить генетическую предрасположенность к гиперпластическим процессам эндометрия, опираясь на генетический анализ полиморфизмов в генах матриксной металлопротеиназы 1 (MMPI), ангиотензин конвертирующего фермента (АСЕ) и цитохрома 1А1 (CYP 1А1). С этой целью пациентки обследовались на наличие в генотипе полиморфизмов Alu Ins/Del гена АСЕ , 1462V A>G гена CYP 1А1, 1607 delG MMPI.

Полиморфизм гена АСЕ связан с инсерцией (I) или делецией (D) 287 пар нуклеотидов в 16-м интроне этого гена. Выделяют три варианта полиморфизма АСЕ: гомозиготный (II или DD) и гетерозиготный (ID) генотипы. Активность ангиотензин-конвертирующего фермента в крови связана с наличием варианта D - делеции (отсутствии) Alu-последовательность внутри интрона гена АСЕ. Носители II генотипа имеют самый низкий уровень фермента, в то время как у людей с DD генотипом он максимален.

Генотип ID характеризуется промежуточными уровнями АСЕ. Согласно данным литературы наличие варианта D является фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Матриксные металлопротеиназы (MMPI) разрушают основные компоненты интерстициальной стромы - коллагены I, II и III типов. Полиморфизм 1G/2G (полиморфизм инсерций/делеций гуанина) в промоторном участке гена MMPI влияет на уровень его транскрипции - промотор с инсерциями 2G имеет более высокую транскрипционную активность, чем промотор с инсерциями 1G. Гиперэкспрессия MMPI наблюдается в различных опухолях и коррелирует с наличием инвазии в сосуды, метастазов в лимфатических узлах и плохим прогнозом при колоректальном раке.

Цитохром 1А1 (CYP 1А1) является одним из ферментов системы детоксикации организма от ксенобиотиков и играет главную роль в формировании канцерогенов из табачного дыма, переводя полициклические ароматические углеводороды в канцерогенные полупродукты. Вариант G полиморфизма 462V, встречающийся в 9-10% европейских популяций, приводит к повышению активности CYP 1А1 и служит онкологическим маркером. Среднепопуляционная частота носительства аллелей гена CYP 1А1 составляет: для аллеля АА - 91,3%, для аллеля AG - 8,0%, GG - 0,7%. Исследования подтверждают связь варианта 462V и развития рака легких, плоскоклеточной (сквамозно-клеточной) карциномы кожи, болезни Паркинсона.

Данное исследование проводилось в ЗАО «Постгеномные и нанотехнологические инновации» на базе ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава (зав. лабораторией к.б.н. Э.В. Генерозов).

Выявление наличия и оценка степени тяжести климактерических расстройств производилась при определении модифицированного менопаузального индекса (ММИ) (Вихляева Е.М., 1997) по шкалам нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных нарушений.

Результаты обследования.

Проведенное комплексное обследование больных показало эффективность ЗГТ в отношении каждого из симптомов как у женщин принимавших гормонотерапию в течение 5 лет, так и у пациенток принимавших ЗГТ 10 лет и более - положительная.

Результаты лечебного эффекта заместительной гормональной терапии оценивали как отдельно по каждому из симптомов климактерического синдрома, так и по совокупности жалоб, выраженных в баллах. Динамика изменений индекса ММИ в зависимости от тяжести течения синдрома на фоне комплексной терапии представлена в табл. 1.

Табл. 1

Показатели индекса ММИ в зависимости от тяжести течения климактерического синдрома

№ Группа N Легкая степень тяжести КС (12-34 баллов) Средняя степень тяжести КС (35-58 баллов) Тяжелая степень КС (более 58 баллов) Среднее общее значение индекса ММИ (в баллах)

Абс. % Абс. % Абс. %

I Пациентки, не принимавшие ЗГТ 60 17 28,3 12 20,0 9 15,0 39,7

II Пациентки, принимавшие ЗГТ 5 лет и более 25 10 40,0 2 8,0* - - 19,5*

III Пациентки, принимавшие ЗГТ 10 лет и более 18 5 27,8 1 5,6* - - 7,2*

Всего 103 32 31,1 15 14,6 9 8,7 23,2

Примечание: * - различия достоверны (р<0,05) в сравнении с I группой. Как свидетельствуют изложенные в таблице данные, среднее значение менопаузального индекса составило от 39,7 баллов в I группе до 7,2 баллов в III группе.

Симптомы климактерического синдрома беспокоили более половины пациенток, не принимавших ЗГТ, причем из 38 (63,3%) женщин у 21 (35,0%) пациентки был отмечен климактерический синдром средней и тяжелой степени тяжести.

В процессе лечения отмечали улучшение самочувствия в обеих группах наблюдения. Уменьшились частота "приливов жара" к лицу, степень отечности, потливость в 42% случаев у женщин II группы и в 59% случаев у женщин III группы. У 57% женщин обеих групп наблюдения нормализовался сон, уменьшилась раздражительность. Положительный антидепрессивный эффект составил 75 и 68% соответственно (р<0,05). Кроме того, на фоне ЗГТ уменьшилась частота головных болей, головокружений, нормализовалась концентрация внимания, исчезли симптомы сердцебиения, отмечалось снижение цифр систолического давления, в обеих группах. Таким образом, на фоне ЗГТ в подавляющем большинстве случаев купировались краткосрочные симптомы, особенно вегетативные и их психоэмоциональные проявления, что убедительно доказало ее высокую эффективность в нормализации общего состояния больных и повышении качества жизни. Более чем у половины из их числа отмечена положительная динамика в первые 6 мес. приема гормонального препарата.

При исследовании у 15,5% женщин в постменопаузе М-ЭХО визуализировалось в виде тонкой гиперэхогенной полоски толщиной не более 0,5 см (табл. 2).

Однако, в отдельных наблюдениях (22,2%) при сагиттальном сканировании на фоне эндометрия, толщина которого не превышала 5 мм, визуализировалась расширенная до 0,2-1,0 см полость матки с анэхогенным содержимым, что расценивалось как серозометра.

Табл. 2

Результаты ультразвукового исследования обследованных пациенток

№ Группа N М-ЭХО Эндометрий однородный Эндометрий неоднородный

до 5 мм более 5 мм

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

I Пациентки, не принимавшие ЗГТ 60 8 13,3 52 86,7 8 13,3 39 65,0

II Пациентки, принимавшие ЗГТ 5 лет и более 25 4 16,0 21 84,0 4 16,0 19 76,0

III Пациентки, принимавшие ЗГТ 10 лет и более 18 4 22,2 14 77,8 4 22,2 11 61,1

Всего 103 16 15,5 87 84,5 16 15,5 69 66,9

Примечание: статистически достоверные различия не выявлены.

Согласно данным ультразвукового исследования, у 13,6% пациенток отмечалось локальное утолщение М-эхо с наличием в его структуре включений повышенной эхогенности размерами 3-3,5 см в диаметре с множественными точечными анэхогенными включениями и визуализацией цветовых эхосигналов кровотока в проекции включения, что расценивалось нами как полип эндометрия. У 9 (8,7%) больных УЗИ картина эндометрия характеризовалась равномерным утолщением М-эхо более 4-5 мм с сохранением четких контуров, частым наличием мелких жидкостных включений в структуре М-эхо.

По данным аспирационной биопсии у большей части пациенток (48,4%) был выявлен индифферентный эндометрий. Патология эндометрия, согласно данным аспирационной биопсии, отмечалась почти у трети женщин (28,4%).

При гистероскопии у 15 (17,3%) пациенток визуализировались полипы эндометрия. Размеры у 10 (66,7%) из них варьировали от 0,5 до 3 см, у 5 (33,3%) больных были выявлены крупные полипы длиной до 4-5 см. Наиболее

часто полипы эндометрия располагались в области дна и углов (60,0%) (рис. 9), реже - в верхних и средних отделах матки (40,0%). У 12 (13,8%) пациенток гистероскопическая картина указывала на наличие гиперплазии эндометрия. Атрофический эндометрий у 26 (29,9%) пациенток был представлен тонкой, бледно-розовой слизистой оболочкой, четко визуализировались устья маточных труб.

В результате проведенного морфологического исследования, в постменопаузе нами были диагностированы доброкачественные, предраковые пролиферативные процессы эндометрия и рак эндометрия (рис. 2).

Рак эндометрия

Атипическая гиперплазия эндометрия

Полип эндометрия

Гиперплазия эндометрия

0 5 10 15 20 25

■ Пациентки, не принимавшие ЗГТ □ Пациентки, принимавшие ЗГТ в течение 5 лет И Пациентки, принимавшие ЗГТ в течение 10 лет

Рис 2. Морфологическое исследование эндометрия

Как следует из представленных на рисунке данных, наиболее часто (17,3%) у пациенток в постменопаузе выявлялись полипы эндометрия, причем у пациенток, принимавших ЗГТ 10 лет и более они регистрировались чаще, чем при менее продолжительном приеме гормональных препаратов. У 60 (68,9%) больных согласно морфологическим данным был диагностирован атрофичный эндометрий. У одной пациентки I группы (1,9%) и одной пациентки И группы (4,8%) была диагностирована атипическая гиперплазия эндометрия.

При анализе состояния гормонального профиля и липидного спектра крови женщин обследуемых групп удалось выявить положительный эффект ЗГТ, который выражался в увеличении уровня Е2 и снижении концентрации ФСГ в периферической крови, снижении уровней холестерина, ЛПНП и коэффициента атерогенности и тенденции к повышению ЛПВП по сравнению с пациентками без гормональной терапии.

При проведении гемореологического исследования выявленные изменения, происходящие в плазменном звене гемостаза, свидетельствовали о наличии гиперкоагуляции у пациенток I группы и о достоверно положительном влиянии ЗГТ на реологические свойства крови, на что в первую очередь указывает снижение концентрации фибриногена.

В настоящее время становится все более очевидным участие в патогенезе гиперпластических и неопластических процессов эндометрия повышения инвазивной активности клеток, обусловленное активацией специфических протеолитических ферментов - матриксных металлопротеиназ (ММР1). Кроме того, активную роль в развитии патологии эндометрия играет один из ферментов системы детоксикации организма от ксенобиотиков - цитохром 1А1 (СУР 1А1), а также инсерционно-делеционный полиморфизм гена ангиотнзин-конвертирующего фермента (АСЕ) (рис 3-5).

Исследование генетических полиморфизмов было проведено у 47 пациенток. Из них у 15 больных были диагностированы полипы эндометрия, у 11 - гиперплазия эндометрия (из них у 2 - атипическая гиперплазия эндометрия), у 1 пациентки была выявлена аденокарцинома эндометрия, у остальных 20 - патологии эндометрия выявлено не было (эндометрий атрофичный).

Группы

III

66,7 Ш

,'-""..... ........._..........................

63,6 1 JM

74,1 1 1

□ 2G/G

□ G/G

20% 40%

60%

80% 100%

Рис. 3. Генетический полиморфизм матриксной металлопротеиназы (MMPI)

Как представлено на рис. 3, независимо от факта и продолжительности приема заместительной гормональной терапии, наиболее часто среди обследованных больных встречались пациентки с полиморфизмом 2G/G гена MMPI (63,8%), только у трети (29,8%) обследованных больных был выявлен полиморфизм G/G, полиморфизм 2G/2G не был выявлен ни у одной пациентки.

Среди обследованных нами пациенток генотип 2G/G был выявлен у всех больных с полипами эндометрия, более чем у трети (40,0%) женщин с атрофичным эндометрием, у большей части (54,5%) пациенток с гиперплазией эндометрия и у больной с умеренодифференцированной аденокарциномой, что позволяет предположить наличие предрасположенности к развитию ГПЭ у пациенток с инсециями 2G. Полиморфизмом G/G достоверно чаще (60%) встречался у пациенток с атрофичным эндометрием.

Исследования гена ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) указывают на то, что носители II генотипа имеют самый низкий уровень фермента, DD генотипа — максимальный, что, по-видимому, оказывает существенное влияние на интенсивность пролиферативных процессов в эндометрии (рис 4).

шоо вю

□ II

Рис. 4. Распределение частот генотипов аллелей гена ангиотензин конвертирующего фермента (АСЕ)

Подавляющее большинство пациенток (97,9%) являются обладательницами аллеля АСЕ I, причем больше половины из них (57,4%) -генотипа II с низкой ферментативной активностью, что предполагает низкий риск развития гиперпластических процессов эндометрия.

Однако наличие варианта Э как в гомозиготной, так и в гетерозиготной формах у 20 (42,6%) женщин повышает риск развития ГПЭ, что подтверждается наличием ГО полиморфизма у 17 (60,7%) больных с гиперплазией и полипами эндометрия и ЭЭ полиморфизма у единственной пациентки с морфологически верифицированным раком эндометрия. Генотип II был выявлен у 9 (19,1%) женщин с ГПЭ и у 18 (38,3%) пациенток с атрофичным эндометрием. Таким образом, достоверно судить о роли аллельного распределения гена АСЕ I в развитии ГПЭ не представляется возможным, однако вышесказанное позволяет предположить, что наличие аллеля АСЕ О является фактором риска развития гиперпластических процессов эндометрия.

Частота носительства аллеля АА гена СУР 1А1 (рис. 5) в исследуемых группах составила от 74,1% до 81,8%, что несколько ниже среднепопуляционных значений (91,3%). Однако, гетерозиготных пациенток было выявлено значительно больше (23,4%) среднестатистических значений (8,0%). Пациенток с генотипом вв выявлено не было.

Группы II

■ и 1 ям

ШШ

ПАА ■ АС

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Рис. 5. Распределение частот генотипов гена цитохром 1А1 (СУР 1А1)

Следует отметить, что практически каждая вторая (57,7%) пациентка с гиперпластическим процессом эндометрия оказалась носительницей мутантного аллеля (АО), что достоверно выше среднепопуляционных данных.

Таким образом, из результатов исследований следует, что у единственной из всех обследованных больных пациентки с комбинацией генов 20/20:ГО:А0 была выявлена аденокарцинома эндометрия, что требует дальнейшего изучения роли генетической предрасположенности к развитию рака эндометрия на большей когорте больных.

Наличие аллелей 20 гена ММР1, Б гена АСЕ и О гена СУР 1А1 является предрасполагающим фактором развития ГПЭ.

Результаты применения патогенетической гормональной терапии у женщин в постменопаузе позволяют сделать заключение о положительном влиянии ЗГТ на общее состояние женщины, повышение адаптации общих и специфических функций женского организма.

Выявленные генетические детерминанты развития ГПЭ и рака эндометрия позволяют прогнозировать развитие неопластических изменений эндометрия и определяют необходимость проведения данного исследования.

На основании полученных данных, нами определена тактика ведения пациенток в постменопаузе в зависимости от выявленных генетических детерминант развития онкологической трансформации эндометрия (рис. 6).

Контингент больных

М-Эхо < 5мм | ^—I | УЗИскрининг | 5—^

—^

М-Эхо > 5 мм

Динамическое наблюдение

Аспирационная биопсия эндометрия

и[|| г ............^ | ||[М | ... .Г1|1,.)п....1Мц<П[

Патология эндометрия

Патологии нет

Я.

-О-

д д

Патологии нет

Патология эндометрия (гиперплазия, полипы эндометрия)

-О-

Динамическое наблюдение

—-----„—

Генетическое исследование ,

в I

Аллели (ММР I)

(АС Г/) (СУР 1\1)

Аллели

2в (ММР I)

1.1 (лШ

С (СУР 1А1)

Лечение гормональными препаратами

Группа риска по развитию

ГПЭ и рака эндометрия ЗГТ по строгим показаниям

Рис.6. Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий.

Выводы

1. Основными морфологическими изменениями эндометрия у пациенток в постменопаузе, не принимавших заместительную гормональную терапию, является высокая (25,0%) частота гиперпластических процессов эндометрия, в частности полипы эндометрия у 17,3% пациенток, простая гиперплазия эндометрия у 9,6%, атипическая гиперплазии эндометрии - у 1,9% женщин.

2. У женщин постменопаузального возраста, получавших и продолжающих прием заместительной гормональной терапии в течение 5 лет, указанные изменения выражаются в более низкой частоте возникновения простой (9,5%) гиперплазии эндометрия и полипов эндометрия (14,3%).

3. При приеме заместительной гормональной терапии в течение 10 лет и более констатируется более высокая (на 4,8%) частота гиперплазии эндометрия и полипов эндометрия (на 7,1%), чем в группе пациенток, принимавших заместительную гормональную терапию в течение 5 лет и более.

4. Достоверными генетическими детерминантами гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе является выявление варианта Б полиморфизма гена АСЕ, промотора с инсерциями 2в гена ММР1 и варианта в полиморфизма гена СУР 1А1.

5. Женщины-носительницы аллелей гена ММР1, Б гена АСЕ и в гена СУР 1А1 угрожаемы по развитию гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе, при этом прием заместительной гормональной терапии не увеличивает частоту гиперплазии, существенно улучшая здоровье и качество жизни пациенток: значение модифицированного менопаузального индекса среди пациенток принимавших заместительную гормональную терапию в течение 5 лет и более составило 19,5 баллов, 10 лет и более - 7,2 балла, и не принимавших заместительную гормональную терапию - 39,7 баллов.

6. Благоприятное влияние заместительной гормональной терапии на липидный обмен усиливается с продолжительностью гормональной терапии: снижение

уровней холестерина в 1,5 раза, триглицеридов - в 1,2 раза, ЛПНП - в 1,96 раза и коэффициента атерогенности - в 1,4 раза у пациенток принимавших ЗГТ 5 лет и более и снижение уровней холестерина - в 1,6 раза, триглицеридов - в 1,3 раза, ЛПНП - в 2,13 раза, коэффициента атерогенности - в 1,5 раза у пациенток, принимавших заместительную гормональную терапию 10 лет и более по сравнению с пациентками без гормональной терапии.

Практические рекомендации.

1. Генетическое исследование аллельного распределения генов MMPI, АСЕ и CYP1A1, необходимо проводить в первую очередь для прогнозирования риска развития гиперпластических процессов эндометрия у пациенток постменопаузального возраста.

2. Пациенток, носительниц аллелей 2G гена MMPI, D гена АСЕ и G гена CYP 1А1 следует отнести к группе риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия и избегать у них назначения заместительной гормональной терапии в постменопаузальном периоде.

3. Продолжительность заместительной гормональной терапии в постменопаузе должна быть ограничена минимальным сроком достижения лечебного эффекта.

Список опубликованных работ.

1. Эффективность лечения бесплодия при комплексной подготовке эндометрия к циклам ВРТ // Материалы VIII Российского форума «Мать и Дитя», 2006. - с.515-516 / Соавт.: Серебренникова К.Г., Чумакова Н.В., Меняшева В.Ф., Самойлов М.В., Бессмертная B.C./

2. Диагностика и терапия патологии эндометрия у пациенток с бесплодием, использующих методы вспомогательных репродуктивных технологий // Матер. Междунар. конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», 2006. - с.222-223 / Соавт.:

Серебренникова К.Г., Самойлов М.В., Бабиченко И.И., Чумакова Н.В., Бессмертная B.C./

3. Генетические детерминанты гиперпластических процессов эндометрия / Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России, 2008. - с.513 / Соавт.: Духин А.О., Шапиевский Б.М./

4. Современные аспекты лечебной тактики у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия / Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России, 2008. - с.520 / Соавт.: Духин А.О., Шапиевский Б.М./

5. Современные представления о гиперпластических процессах эндометрия (патогенез, клиника, диагностика, лечение) / Вестник Российского Университета Дружбы народов, серия Медицина. Акушерство и гинекология. 2008. - №5. - с.359-367 / Соавт.: Духин А.О., Шапиевский Б.М./

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ Хачатрян Лиана Торниковна

В диссертации представлена оценка частоты выявления гиперпластических процессов эндометрия у пациенток в постменопаузе без и на фоне различной продолжительности приема ЗГТ. Выявлены отличия в изменении модифицированного менопаузального индекса, влияние ЗГТ на гормональный профиль и гемореологические показатели крови.

Разработан и внедрен в практику алгоритм по ведению пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в постменопаузе, учитывающий генетические детерминанты заболевания, что позволило оптимизировать диагностику и прогнозировать течение заболевания у этих больных, улучшить здоровье женщин.

STRUCTURAL AND FUNCTIONAL SPECIFICATIONS OF THE ENDOMETRIUM IN THE POSTMENOPAUSE Khachatryan Liana T.

In this thesis is introduced the evaluation of eduction frequencies of hyperplastic processes of patient's endometrium in postmenopause without and with different duration of workaround HRT. Here are explored the differences in changes of modified menopausal index, the influence of HRT on hormonal form and hemorheological factors of the blood.

Here we developed and put into practice the algorithms according to patients with hyperplastic processes of endometrium in postmenopause, taking into account genetic determinants of diseases, which would allow to optimize the diagnostics and to forecast the stream of that diseases in patients health and to improve the

women's health.

Оглавление диссертации Хачатрян, Лиана Торниковна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ.

Обзор литературы).

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Современные представления об этиологии, патогенезе и диагностике гиперпластических процессов эндометрия.

1.3. Заместительная гормональная терапия у пациенток в постменопаузе.

ГЛАВА II. ПРОГРАММА, КОНТИНГЕНТ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. ПРОГРАММА ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2. КОНТИНГЕНТ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП.

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ (собственные наблюдения).

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Хачатрян, Лиана Торниковна, автореферат

На рубеже конца XX - начала XXI веков в современной популяции женщин наблюдается тенденция к увеличению среднего возраста наступления менопаузы, который приближается к 52-53 годам.

Примерно у 50% женщин менопауза наступает в возрасте 45-50 лет, у 25% - после 50 лет и у 25% - ранее 45 лет (Айламазян Э.К., 2004; Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2007).

В результате увеличения продолжительности жизни большинство женщин более трети своей жизни будут находиться в постменопаузе (Kenemans Р., 2001). Если в 1990 году в постменопаузалъном возрасте находились 467 млн. женщин, то к 2030 году их число достигнет 1200 млн., а к 2050 - 1,5 млрд., то есть 14,7% популяции. При этом в развитых странах 24% женщин будут в постменопаузе, а в развивающихся странах - около 76% (Акупц К.Б., 2004; Войташевский К.В., 2005).

Г.Т. Сухих и JT.B. Адамян (2007) отмечали, что в настоящее время в России количество женщин в переходном периоде составляет 41% (около 39 млн.) и по прогнозам демографов к 2015 году около половины числа женщин (46%) России будет находиться в возрасте 45-65 лет.

Проблема развития гиперпластичсских процессов эндометрия у женщин в постменопаузальном периоде носит ярко выраженный медико-социальный характер. По данным исследователей (Савельева Г.М. с соавт., 2002; Сметник В.П., 2006; Кузнецова И.В., 2007; Торчинов A.M. и соавт., 2007; Стрижова Н.В., Сухих Г.Т., 2008; Van den Bosch Т., 2003; Oguz S., 2005; Lee B.S.et al., 2007), частота развития патологии эндометрия составила 4,1-55,1%, и эти цифры неуклонно растут.

На основании анализа литературы последнего десятилетия можно сделать вывод о том, что диагностика и лечение патологии эндометрия в периоде постменопаузы относится к актуальным проблемам современной гинекологии. Однако существующие на сегодняшний день теории этиопатогенеза гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе не в состоянии в полной мере объяснить механизмы развития данной патологии.

В результате последних достижений геномики появилась возможность продвинуться в изучении до сих пор слабо исследованной области — генетики сложнонаследуемых состояний. В последнее время расширяются исследования, связанные с поиском и характеристикой полиморфных вариантов ДНК, в той или иной степени вовлеченных в канцерогенез. В зависимости от географических условий, диеты, расовой принадлежности в определенных условиях некоторые генетические полиморфизмы могут предрасполагать, либо наоборот, препятствовать проявлению различных заболеваний (Войташевский К.В., 2005; Иванов В.И. и соавт., 2005).

Таким образом, определение полиморфных вариантов онкогенов и разработка стандартного набора ДНК-маркеров для гиперпластических процессов и рака эндометрия позволит эффективно проводить скрининг и бороться с онкопатологией на самых ранних этапах ее возникновения.

Изучение структурно-функциональных особенностей эндометрия на фоне приема заместительной гормонотерапии и без нее, определение генетической предрасположенности к развитию гнперпластических процессов эндометрия позволит выделить группы риска по развитию патологии эндометрия, определить лечебную тактику и значительно улучшить качество и продолжительность жизни у женщин постменопаузального возраста.

В связи с вышесказанным нами были поставлены конкретные цель и задачи исследования.

Цель исследования: на основании изучения структурно-функциональных особенностей эндометрия улучшить здоровье женщин с заболеваниями эндометрия в постменопаузальном периоде.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить морфологические изменения эндометрия у пациенток в постменопаузе.

2. Изучить влияние ЗГТ на состояние эндометрия у пациенток постменопаузального периода.

3. Оценить влияние ЗГТ на гомеостаз и качество жизни пациенток в постменопаузе.

4. Оценить роль генов MMPI, АСЕ и CYP1A1 в развитии ГПЭ.

Научная новизна.

Патогенетически обоснованы лечебно-диагностические мероприятия у пациенток в постменопаузе с учетом аллельного распределения генов матриксной металлопротеиназы 1 (MMPI), ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), и полиморфизма гена детоксикации ксенобиотиков — цитохрома 1А1 (CYP1A1).

Апробация работы.

По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, в том числе статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Структура и объем диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Структурно-функциональные особенности эндометрия в постменопаузе."

102 Выводы

3. При приеме заместительной гормональной терапии в течение 10 лет констатируется более высокая (на 4,8%) частота гиперплазии эндометрия и полипов эндометрия (на 7,1%), чем в группе пациенток, принимавших заместительную гормональную терапию в течение 5 лет и более.

4. Достоверными генетическими детерминантами гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе является выявление варианта D полиморфизма гена АСЕ, промотора с инсерциями 2G гена MMPI и варианта G полиморфизма гена CYP 1А1.

5. Женщины-носительницы аллелей 2G гена MMPI, D гена АСЕ и G гена CYP 1А1 угрожаемы по развитию гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе, при этом прием заместительной гормональной терапии не увеличивает частоту гиперплазий, существенно улучшая здоровье и качество жизни пациенток: значение модифицированного менопаузального индекса среди пациенток принимавших заместительную гормональную терапию в течение 5 лет и более составило 19,5 баллов, 10 лет и более - 7,2 балла, и не принимавших заместительную гормональную терапию - 39,7 баллов.

6. Благоприятное влияние заместительной гормональной терапии на липидный обмен усиливается с продолжительностью гормональной терапии: снижение уровней холестерина в 1,5 раза, триглицеридов - в 1,2 раза, ЛПНП - в 1,96 раза и коэффициента атерогенности - в 1,4 раза у пациенток принимавших ЗГТ 5 лет и более и снижение уровней холестерина - в 1,6 раза, триглицеридов — в 1,3 раза, ЛПНП - в 2,13 раза, коэффициента атерогенности - в 1,5 раза у пациенток, принимавших заместительную гормональную терапию 10 лет и более по сравнению с пациентками без гормональной терапии.

Практические рекомендации.

1. Генетическое исследование аллельного распределения генов MMPI, АСЕ и CYP1A1 необходимо проводить в первую очередь для прогнозирования риска развития гиперпластических процессов эндометрия у пациенток постменопаузального возраста.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Хачатрян, Лиана Торниковна

1. Адамян Л.В., Андреева Е.Н. Гиперплазия эндометрия: принципыхирургического и гормонального лечения. // Научное издание: Лапароскопия и гистероскопия в гин. и акуш. / Под ред. проф.

2. B.И. Кулакова и проф. Л.В. Адамян М. - 2002. - С. 402 - 413.

3. Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Сонова М.М. и др. Экспрессияматриксных металлопротеиназ в эндометрии при генитальном эндометриозе // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2008. 1. C.257-258.

4. Айламазян Э.К. «Гинекология от пубертата до постменопаузы». Спб:

5. МЕДпресс-информ. 2004. - С.340-368.

6. Акунц К.Б., «Менопауза» М: Триада-Х. - 2004. - 78с.

7. Аракелов С.Э. Состояние эндометрия у женщин с климактерическимсиндромом в постменопаузе до и в процессе заместительной гормонотерапии // Автореф. дисс.канд. мед. наук М. - 2001. -16с.

8. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Огрызкова В.Л., Бабаева Н.А. и соавт.

9. Современные принципы первичной и уточняющей диагностики рака эндометрия. // Практическая онкология. 2004. - Т.5. - №1. С. 16-24.

10. Баранов B.C., Хавинсон В.Х. Определение генетическойпредрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. СПб: Фолиант. - 2001. - 48с.

11. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л. В., Корнеева Е.В., Шишанок О.Ю.

12. Возможности заместительной гормональной терапии с дроспиреноном: опыт применения препарата Анжелик // Проблемы репродукции. 2006. - №5. - С. 65-69.

13. Беркетова Т.Ю., Мельниченко Г. А., Бобров А.Е. и соавт.

14. Комплаентность при заместительной гормональной терапии в перименопаузе (опыт работы образовательной программы «Здоровье женщины старше 45 лет»). // Проб. Эндокринологии. -2000.-46. -№1. С. 20-26.

15. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Спб: Фолиант.2002.

16. Бреусенко В.Г. Патология эндометрия в период постменопаузыпатогенез, клиника, диагностика, терапия) // Автореф, дисс.док. мед. наук. М. - 1989. - 50с.

17. Вихляева Е.М. Польза и риск заместительной гормональной терапиипри менопаузальном синдроме. // Рос.Мед. Журн. 1997. - №6. -С.4-7.

18. Вихляева Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегиязаместительной гормональной терапии // Акушерство и гинекология. 1997. - №5. - С.51-56.

19. Войташевский К.В. Генетические аспекты гиперпластическихпроцессов эндометрия у женщин в постменопаузе. // Автореф. дисс. .канд. мед. наук М. - 2005. — 16с.

20. Гусаева Х.З., Марченко И.А., Северин Е.С., Андикян В.М. Некоторыепатофизиологические механизмы доброкачественных процессов матки // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. — 2006. - С.54.

21. Давыдов А.И., Стрижакова М.А., Вороной С.В., Клиндухов И.А.

22. Возможности трехмерной трансвагинальной эхографии в диагностике патологии эндометрия // Проблемы репродукции. — Спец. выпуск. 2006. - С.38-39.

23. Демидов В.Н., Гус А.И. Патология полости матки и эндометрия. ВМК.-М. — 2001. — С.5-15.

24. Дуда В.И. и соавт. Гинекология. Киев: Интерпрессервис. - 2002.1. С.421-441.

25. Ельчанинов Д.В., Аккер JI.B. Эффективность леченияклимактерического синдрома фитоэстрогенами // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2008. - С.195-196.

26. Зайдиева ЯЗ. Гормонотерапия в климактерии: риск развития гипер- инеопластических процессов эндометрия. // Медицинский вестник. -2007.- №21. — С.9-10.

27. Зайдиева ЯЗ. Функция эндометрия в постменопаузе. Заместительнаягормонотерапия: (Обзор литературы). //Акуш. и гин. 2000. - №3. -С.8-11.

28. Звычайный М.А. Преждевременное старение женского организма придефиците половых стероидов патогенез, терапия и профилактика // Автореф. дисс. ,док. мед. наук - Челябинк. - 2004. - 40с.

29. Иванишина Н.С. Особенности ультразвуковой картины органоврепродуктивной системы у женщин в постменопаузальном периоде // Лечащий врач 2001. - №8. - С.62-63.

30. Иванов В.И., Киселев Л.Л. «Геномика — медицине». М: Академкнига.-2005.-392с.

31. Кузнецова И.В. Гиперплазия эндометрия // Вопросы гинекологии,акушерства и перинатологии. 2007. - Т.6. - №5. - С.68-77.

32. Кулавский В.А., Пушкарев Е.В. «Физиология и патологияэндометрия». Уфа: Информреклама. — 2003. - 194с.

33. Кулагина Н.В., Семенова Е.А., Попова С.С. Комплексное лечениегиперпластических процессов в эндометрии у женщин с миомой матки // Российский вестник акушера-гиннколога 2006. -Т.6 — №1. -С.41.

34. Кулаков В.И., Серебренникова К.Г. «Совершенствование лечебнопрофилактической помощи женщинам старшего возраста». М. -2004.- 104с.

35. Лавер Б.И. Особенности клеточной регуляции гиперпластическихпроцессов эндометрия. // Автореф. дисс.канд. мед. наук — М. — 1999. 20с.

36. Лейтис Н.А. Возможности использования эхографии и допплерометрии вкачестве скрининговых методов исследования при патологии эндометрия у женщин в менопаузе // Дисс. канд. мед. наук. -Кросноярск. 2005. - 140с.

37. Лютая Е.Д. Возможности допплерографии в оценке особенностей васкуляризации миоматозных узлов // Эхография. 2000. — Т. 1. - № 1. -С.64-65.

38. Маличенко С. Б., Амяльева Е. П., Лазебник Л. Б. Вазоактивныеэффекты Фемостона у женщин с метаболическим постменопаузальным синдромом // Клиническая медицина.- 2000. № 6. С.23-25.

39. Маличенко С.Б. Дисметаболический постменопаузальный синдром:клиника, диагностика, лечение: // автореф. дисс.д-ра мед.наук. -М. 1998.-38с.

40. Марченко Л.А., Ванцян М.П. Современные подходы к лечениюклимактерических расстройств в перименопаузе // Материалы симпозиума. Москва. 2001. - С.2-8.

41. Мелехова Н.Ю. Иванян А.Н., Калоева З.В., Буцик И.И. Новыеподходы к ведению пациенток с гиперплазией эндометрия // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». -2007. С.463-464.

42. Минченкова А.В. Роль трансвагинального ультразвуковогоисследования в выявлении патологии эндометрия у женщин постменопаузального периода, принимающих тамоксифен // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». -2007. С.467-468.

43. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Путинцева Л.Г. Лазер-индуцированнаяфлуоресцентная диагностика патологии эндометрия // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2008. - С.41-42 .

44. Побединский Н.М., Федоров Е.В., Хохлова И.Д., Липман А.Д. Полипыэндометрия: особенности внутриматочного кровотока по данным цветового допплеровского картирования и допплерометрии // Ультразвук, диагностика. 2001. - № 1. - С.24-3.

45. Подзолкова Н.М., Львова А.Г., Зубарев А.Р. Трехмерная эхография вдифференциальной диагностике внутриматочной патологии // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». -2007. — С.590-591.

46. Попов А.А., Изможерова Н.В., Ретюнский К.Ю., Огурцова Т.А.

47. Возможность диагностики депрессивных расстройств в перименопаузе врачами первого контакта с помощью модифицированного менопаузального индекса // Проблемы репродукции. -2005. Т. 11, № 1. - С.68-71.

48. Проскурякова О.В., Лелюк С.Э. Ультразвуковое исследованиевенозных сосудов неизмененных внутренних половых органов женщины // Эхография. 2000. - Т. 1. -№ 1. - С.115- 121.

49. Пушкарев В.А. Гиперпластические процессы эндометрия (клиника,диагностика, лечение). //Автореф. дисс.д-ра мед.наук Уфа. -2007. - 44с.

50. Радзинский В.Е., Михайленко Е.М., Захаров К.А. Лекарственныерастения и биологически активные добавки в акушерстве и гинекологии // Под. ред. д.м.н., проф. В.Е. Радзинского / Изд-во РУДН. 2002. - 300с.

51. Романовский О.Ю. Оптимизация диагностики и лечениягиперпластических процессов эндометрия // Дис.канд. мед. наук -М., 2006.- 123с.

52. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Голова Ю.А. Физиология и патологияпериода постменопаузы //Климактерий. 2001. - №3. - С.46-51.

53. Самойлова Ф.И., Кострова Е.В. Особенности примененияфункциональных и морфологических методов диагностики гиперпластических процессов эндометрия // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2006. - С.46.

54. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Леваков С.А., Гуриев Т.Д.,

55. Макаров И.О. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии аденомиоза // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. — 2006. -С.86-87.

56. Сметник В.П. Заместительная гормональная терапия: от настоящего кбудущему // Материалы симпозиума. Москва. 2001. — С.2-8.

57. Сметник В.П. «Медицина климактерия». М: Литара. - 2006. - С. 187216.

58. Сметник В.П., Сухих Г.Т., Азизян К.м., Файззулин Л.З. Влияниеразличных режимов заместительной гормональной терапии на показатели гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин в постменопаузе // Пробл. репрод. 2006. - Т. 12. - №2 - С.97-101.

59. Станоевич И.В., Ищенко А.И., Кудрина Е.А. и соавт. Патогенетическиеособенности различных морфологических вариантов гиперплазии эндометрия // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2008. - С.311-312.

60. Стефановская О.В., Аккер Л.В., Леонова Н.В. К вопросу о влиянии

61. ЗГТ у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом 2 типа, в рамках метаболического синдрома, на массу тела, артериальное давление, углеводный и липидный обмен // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2006. - С.231-232.

62. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. «Избранныелекции по акушерству и гинекологии». М: Феникс. - 2000. - С. 286-307.

63. Стрижова Н.В., Сухих Г.Т., Соболева Г.М., Ибрагимов А.И., Рейснер

64. Е.А. Значение желатиназ (ММР-2, ММП-9) для развития гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2008. - С.312.

65. Стрижова Н.В., Сухих Г.Т., Соболева Г.М., Холодова Ж.Л., Рейснер

66. Е.А. Сравнение сывороточной активности матриксной металлопротеиназы-2 у больных с железистой и железисто-кистозной гиперплазиями эндометрия в перименопаузе // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2008. — С.312-313.

67. Суншева A.A., Стрижова Н.В., Носиков В.В., Коробейников А.П.

68. Поиск ассоциации полиморфных маркеров генов, кодирующих ферменты антиокислительной защиты у женщин с климактерическим синдромом // Акушерство и гинекология 2008. -№2. - С.55-58.

69. Сухих Г.Т., Адамян JI.B. Состояние и перспективы репродуктивногоздоровья населения России. // Матер. Междунар. конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» 2007. - С.5-19.

70. Табакман Ю.Ю. «Современные возможности улучшения диагностикирака и предрака эндометрия». // Матер. II Росс, форума "Мать и дитя". -М. 2000. - С.306-308.

71. Табакман Ю.Ю., Костин А.Ю., Бутенко Г.Р., Солопова А.Г. Первичнаядиагностика рака эндометрия в амбулаторных условиях // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». -2008. — С.530-531.

72. Торчинов A.M., Умаханова М.М., Фидарова Т.В., Габараева М.Р.

73. Пролиферативная активность железистого эпителия полипов эндометрия в период пери- и постменопаузы // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». 2007. — С.540-541.

74. Умаханова М. М., Бреусенко В. Г., Коган Э. М. и соавт.

75. Пролиферативная активность эндометрия при различных патологических состояниях слизистой оболочки матки у больных в период пери- и постменопаузы // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1998. - № 2. - С.65-71.

76. Фролова И.И., Ковязин В.А., Бабиченко И.И. Изучение экспрессиирецепторов к стероидным гормонам при различных вариантахтечения простой гиперплазии эндометрия // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2008. - С.241-242.

77. Чернуха Г.Е., Кангельдиева А.А., Слукина Т.В. Особенностигормональных взаимоотношений при различных вариантах гиперплазии эндометрия. // Пробл. репрод.- 2002.- Т.8.- №5 С.36-40.

78. Чернышова A.JI. «Фундоментальные и прикладные проблемысовременной медицины». 2000. - С.176-177.

79. Шарапова О.В. Гормональный статус женщин с гиперпластическимипроцессами эндометрия // Пробл. репрод. 2006. - Т.12. - №3 -С.31-36.

80. Шестакова И.Г. Менопаузальный метаболический синдром и пути егокоррекции // Материалы симпозиума. М. - 2001. - С.9-14.

81. Якокутова М.В., Кузнецова И.В. Влияние заместительнойгормональной терапии на параметры метаболизма и состояние эндометрия у женщин в постменопаузе // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». 2007. - С.584-585.

82. Amant F., Moerman P., Neven P. et al. Endometrial cancer // Lancet.2005. -P.491-505.

83. American Cancer Society database. Cancer Statistics 2006. (http://ww.cancer.org/downloads/PRO/EndometrialCancer.pdf) Assecced April 1.-2007.

84. Amos Pines. Postmenopausal hormone therapy: The way ahead.

85. Maturitas. 2007. - 57. - P.3-5.

86. Anderson G.L., Judd H.L., Kaunitz A.M., et al. Effects of estrogen plusprogestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures:the Women's Health Initiative Randomized Trial. 11 JAMA. 2003. -290.-P. 1739-48.

87. Antunes A., Costa-Paiva L., Arthuso M., Costa J.V., Pinto-Neto A.M.

88. Endometrial polyps in pre- and postmenopausal women: Factors associated with malignancy. //Maturitas. 2007. - P. 65-71.

89. Archer D.F., Thomeycroft I.H., Foegh M., et al. Long-term safety ofdrospirenone-estradiol for hormone therapy: a randomized, double-blind, multicenter trial. //Menopause. 2005. - 12. - P. 716-27.

90. Attilio Di Spiezio Sardo., Sheila Radhakrishnan. Endometrial carcinomaon continuous combined HRT: case report and literature review. // Maturitas. 2004. - 48. - P. 171-175.

91. Bakour S.H., Khan K.S., Gupta J.K. The risk of premalignant andmalignant pathology in endometrial polyps. //Acta Obstet Gynecol Scand. 2000. - 79. P. 317-20.

92. Balk J.L., Whiteside D.A., Naus G. et al. A pilot study of the effects ofphytoestrogen supplementation on postmenopausal endometrium. //J Soc Gynecol Investig. 2002. - 9. P. 238-42.

93. Bergeron C.? Ferenczy A. Endometrial safety of continuous combinedhormone replacement therapy with 17-oestradiol (1 or 2 mg) and dydrogesterone. //Maturitas. 2001. - 37. - P. 191-199.

94. Beral V., Bull D., Reeves G., Million Women Study Collaborators.

95. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. // Lancet. 2005. - 365. - P. 1543-1551.

96. Christiansen С. Hormone replacement therapy for the postmenopausalwoman. //Maturitas. -2001. -38.- Suppl. l.P. S1-S5.

97. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Guideline.

98. Guideline on clinical investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in postmenopausal women. May 1. 2006.

99. Dahmoun M. et al. Apoptosis, proliferation, and sex steroid receptors inpostmenopausal endometrium before and during HRT. //Maturitas. -2004.-49.-P.l 14-116.

100. Debby A., Malinger G., Glezerman M., Golan A. Intra-uterine fluidcollection in postmenopuasal women with cervical stenosis. //Maturitas. -2006.- 55.-P. 334-337.

101. Diamanti-Kandarakis E. Hormone replacement therapy and risk ofmalignancy. // Curr Opin Obstet Gynecol. 2004. - 16. - P. 73-78.

102. Elger W., Beier S., Pollow K., Garfield R., Shi S.O., Hillisch A.

103. Conception and pharmacodynamic profile of drospirenone. // Steroids. — 2003.-68.-P. 891-905.

104. Emons G., Huschmand-Nia A., Krauss Т., Hinney B. Hormone replacementtherapy and endometrial cancer. //Onkologie. 2004. - 27. - P. 207-10.

105. Esinler L, Aktas D., Alikasifoglu M., Tuncbilek E., Ayhan A. CYP1A1gene polymorphism and risk of endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma. //Int J Gynecol Cancer. 2006. - 16 (3). - P. 1407-1411.

106. Ettinger B. Rationale for use of lower estrogen doses for postmenopausalhormone therapy. //Maturitas. 2007. - 57. P. 81-84.

107. Ettinger B. Vasomotor symptom relief versus unwanted effects: role ofestrogen dosage. //Am J Med. 2005. - 118. - P. 74-78.

108. Ettinger В., Ensrud K.E.,Wallace R. et al. Effects of ultralow-dosetransdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. //Obstet Gynecol. 2004. - 104. P. 443-451.

109. Fernandez-Parra J., Rodriguez Oliver A., Lopez Criado S., Parrilla

110. Fernandez F., Montoya Ventoso F. Hysteroscopic evaluation of endometrial polyps. //Int J Gynaecol Obstet. 2006. - 95 (2). - P. 144148.

111. Ferrazzi E., Leone F.P. Investigating abnormal bleeding on HRT ortamoxifen: the role of ultrasonography. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004. - 18. - P. 145-156.

112. Fox H., Buckley H. Gynaecological and obstetric pathology for the

113. MRCOG. RCOG Press. 1998. - P. 55-57.

114. Freitas-Silva M., PereiraD., Coelho C., BichoM., LopesC., MedeirosR.

115. Angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and endometrial human cancer in normotensive and hypertensive women. // Caner Genetics and Cytogenetics. 2004. - Vol. 155. - iss.l. -P. 42-46.

116. Genazzani A.R., Gadducci A., Gambacciani M. Controversial issues inclimacteric medicine II. Hormone replacement therapy and cancer. // Maturitas. 2001. — 40. - P. 117-130.

117. Giordano G., Gnetti L ., Merisio C., Melpignano M. Postmenopausal status,hypertension and obesity as risk factors for malignant transformation in endometrial polyps. //Maturitas. 2007. - 56. - P. 190-197.

118. Goldstein S.R. Endometrial fluid collection revisited: look at the doughnutrather than the hole. // Obstet Gynecol. 1994. - 83. - P. 740-778.

119. Goldstein S.R., Scheele W.H., Rajagopalan S.K., Wilkie J.L.,Walsh B.W.,

120. Parsons A.K. A 12-month comparative study of raloxifene, estrogen,and placebo on the postmenopausal endometrium. //Obstet Gynecol. -2000.-95.-P. 95-103.

121. Grady D. Management of menopausal symptoms. // NEngl J Med. 2006.-355.-P. 2338-2347.

122. Granberg S., Eurenius K., Lindgren R., Wilhelmsson L. The effects of oralestriol on the endometrium in postmenopausal women. //Maturitas. — 2002.-42.-P. 149-156.

123. Granberg S., Ylo stalo P., Wikland M., Karlsson B. Endometrialsonographic and histological findings in women with or without hormonal replacement therapy and suffering from postmenopausal bleeding. //Maturitas. 1997. - 27. - P. 35-^10.

124. Groenman F.A., Peters L.W. Embolism of air and gas in hysteroscopicprocedures: pathophysiology and implication for daily practice / The Journal of Minimally Invasive Gynecology. March/April. 2008. Vol. 15 -N2. -P.241-247.

125. Gull В., Karlsson В., Wikland M., Milson I., Granberg S. Factorsinfluencing the presence of uterine cavity fluid in a random sample of asymptomatic postmenopausal women. //Acta Obstet Gynecol Scand. — 1998.-77.-P. 751-757.

126. Hale G.E., Hughes C.L., Robboy S.J., et al. A double-blind randomizedstudy on the effects of red clover isoflavones on the endometrium. // Menopause.-2001.-8.-P. 338-^16.

127. Hermann P.G. Schneider. HRT and cancer risks. // Maturitas. 2002. - 43.- Suppl. l.-P. 35-52.

128. Hickey M., Dwarte D., Fraser I.S. Superficial endometrial vascularfragility in Norplant users and in women with ovulatory dysfunctional uterine bleeding. //Hum Reprod.- 2000. 15 (7). - P. 1509-1514.

129. Hileeto D., Fadare O., Martel M., Zheng W. Age dependent association ofendometrial polyps with increased risk of cancer involvement. //World J Surg Oncol. 2005. - 3 (1). - P. 8.

130. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of estrogen plusprogestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. //JAMA. 1998. - 280. - P. 605-613.

131. Hully S.B., Grady D. The WHI oestrogen-alone trial do thing look anybetter. // JAMA. 2004. - 291. - P. 1769-1771.

132. Imhof Martin, Gocan Anca et al. Effects of a red clover extract (MF11RCE)on endometrium and sex hormones in postmenopausal women // Maturitas. 2006. — 55. - P. 76-81.

133. Kenemans P., van Unnik G.A., Mijatovic V., van der Mooren M.J.

134. Perspectives in hormone replacement therapy // Maturitas. — 2001 38. - P. 41-48.

135. Kokawa K., Shikone Т., Otani Т., Nishiyama R., Ishii Y., Yagi S., et al.

136. Apoptosis and the expression of Bax and Be 1-2 in hyperplasia and adenocarcinoma of the uterine endometrium. // Hum Reprod. -2001.- 16 (10).-P. 2211-2218.

137. Kupesic S., Kurjak A., Hajder E. Ultrasonic assessment of the postmenopausal uterus. // Maturitas. — 2002. — 41. P. 255—267.

138. Lethaby A., Suckling J., Barlow D., Farquhar C., Jepson R., Roberts H.

139. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. // Cochrane Database Syst Rev. — 2004.-P.3.

140. Lindsay R., Gallagher J.C., Kleerekoper M., Pickar J.H. Effect of lowerdosages of conjugated equine estrogen with and without medroxyprogesterone acetate 011 bone in early postmenopausal women. // JAMA. 2002. - 287. - P. 2668-2676.

141. Maia H., Maltez A., Athayde C., Coelho G., Elsimar M. P53 expression in spontaneous and estradiol-induced endometrial hyperplasia during menopause. // Maturitas. 2003. - 44. - P. 175-180.

142. Manson J.E, Bassuk S.S, Herman S.M, et al. Postmenopausal hormonetherapy: new questions and the case for new clinical trials. // Menopause. -2006.- 13.-P. 139-147.

143. Mateos F., Zarauz R., Seco C., Rayward J.R., del Barrio P. Assessmentwith transvaginal ultrasonography of endometrial thickness in women with postmenopausal bleeding. // Eur J Gynaecol Oncol. 1997. - 18. -P. 504-507.

144. McCarthy K.A., Hall D.A., Kopans D.B., Swann C.A. Postmenopuasalendometrial fluid collection: always indicator of malignancy? //J Ultrasound Med. 1986. - 5. - P. 647-649.

145. McGurgan P., O'Donovan P., Duffy S. How should we manageendometrial polyps? //The yearbook of obstetrics and gynaecology. — 2002. vol. 10. - RCOG Press. - P. 348-57.

146. McGurgan P., Taylor L.J., Duffy S.R., O'Donovan PJ. Animmunohistochemical comparison of endometrial polyps from postmenopausal women exposed and not exposed to HRT. // Maturitas. -2006.-53.-P. 454-461.

147. Million Women Study Collaborator. Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. // Lancet. 2003. -362.-P. 419^127.

148. Mirkin S., Navarro F., Archer D.F. Hormone therapy and endometrialangiogenesis. // Climacteric. 2003. — 6. — P. 273—277.

149. Morsi H.M., Leers M.P., Radespiel-Troger M., Bjorklund V., Kabarity

150. H.E., Nap M., et al. Apoptosis, bcl-2 expression, and proliferation in benign and malignant endometrial epithelium: an approach using multiparameter flow cytometry. //Gynecol Oncol. — 2000. 77 (1). - P. 11-17.

151. Muramatsu M., Inoue S. Estrogen receptors: how do they controlreproductive and nonreproductive function? //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - vol. 270. - P. 1-10.

152. Nebert D.W. Polymorphisms in drug metabolising enzymes: what is theirclinical relevance and why do they exist? // Am. J. Hum. Genet. — 1997. -60.-P. 265-271.

153. Nezhat F., Yadav J. Analysis of survival after laparoscopic management of endometrial cancer / The Journal of Minimally Invasive Gynecology. March/April. 2008. Vol. 15 - N2. - P. 181-187.

154. Nikander E., Rutanen E.M., Nieminen P., et al. Lack of effect ofisoflavonoids on the vagina and endometrium in postmenopausal women. // Fertil Steril. 2005. - 83. - P. 137-142.

155. Nishioka Y., Kobayashi K., Sagae S., Ishioka S. et al. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter in endometrial carcinomas. // Jpn J Cancer Res. — 2000. 91(6). - P. 612615.

156. Notelovitz M., John V.A., Good W.R. Effectiveness of Alora estradiol matrix delivery system in improving lumbar bone mineral density in healthy, postmenopausal women. // Menopause. 2002. - 9. — P.343-353.

157. Notelovitz M. Postmenopausal tibolone theraphy: biologic principles andapplied clinical practice. // Med.Gen.Med. 2007. - 9(1). - P.2-3.

158. Oelkers W. Drospirenone a new progestogen with antimineralocorticoidactivity, resembling natural progesterone. // Eur JContracept Reprod Health Care. 2000. - 5. - Suppl. 3. - P. 17-24.

159. Oguz S., Sargin A., Kelekci S., Aytan H., Tapisiz O.L.,

160. Mollamahmutoglu L. The role of hormone replacement therapy in endometrial polyp formation. //Maturitas. 2005. - 50 - P. 231-236.

161. Penotti M., Fabio E., Modena A.B. et al. Effect of soy-derived isoflavoneson hot flushes, endometrial thickness, and the pulsatility index of the uterine and cerebral arteries. // Fertil Steril. 2003. - 79. - P. 1112— 1117.

162. Pickar J.H., Yeh I.T., Wheeler J.E., Cunnane M.F., Speroff L. Endometrialeffects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate: two-year sub-study results. // Fertil Steril. -2003.-80.-P. 1234-1240.

163. Pukkala E., Tulenheimo-Silfvast A., Leminen A., Incidence of canceramong women using prolonged cycles versus monthly cycle hormone replacement therapy, Finland 1994-1997 // Cancer Causes Control. -2001.-Vol. 12. -P.111-115.

164. Quereux C., Pornel В., Bergeron C., Ferenczy A. Continuous combinedhormone replacement therapy with lmg 17-estradiol and 5mg dydrogesterone (Femoston@-conti): Endometrial safety and bleeding profile. // Maturitas. 2006. - 53. - P. 299-305.

165. Ryan A.J., Susil В., Jobling T.W., Oehler M.K. Endometrial cancer. Cell

166. Tissue Res 2005; 322; P.53-61.

167. Reslova Т., Tosner J., Rcsl M., Kugler R., Vavrova I. Endometrial polyps:a clinical study of 245 cases. //Arch Gynecol Obstet. 1999. - 262. - P. 133-139.

168. Sammartino A., Di Carlo C., Mandato V.D., et al. Effects of genistein onthe endometrium: ultrasonographic evaluation. // Gynecol Endocrinol. -2003.- 17.-P. 45-9.

169. Samsioe G., Dvorak V., Genazzani A. R., Hamann В., Heikkinen J.,

170. Savelli L., De Iaco P., Santini D. et al. Histopathologic features and riskfactors for benignity, hyperplasia, and cancer in endometrial polyps. //Am J Obstet Gynecol. 2003. - 188. - P. 927-31.

171. Schmidt Т., Nawroth M., Breidenbach M., Hoopmann P., Valter M.M.

172. Differential indication for histological evaluation of endometrial fluid in postmenopause. // Maturitas. 2005. - 50 (3). - P.177-181.

173. Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K., Semczuk A., Jakowicki A.J.,

174. Mrozikiewicz M.P. CYP1A1 alleles in female genital cancers in the Polish population. // Europ. J. Of Obst&Gynec and Reproductive Biology. 2005. - Vol. 118. - Iss. 2. - P. 246-250.

175. Sherman M.E., Mazur M.T., Kurman R.J. Benign diseases of theendometrium. In: Kurman RJ, editor. Blaustein's pathology of the female genital tract. New York: Springer-Verlag. 2002. - P.421-426.

176. Schneider H.P. // J. Menopause. The state of art. 2002. P520.

177. Schurmann R., Holler T, Benda N. Estradiol and drospirenone forclimacteric symptoms in postmenopausal women: a doubleblind,randomized, placebo-controlled study of the safety and efficacy of three dose regimens. // Climacteric. 2004. - 7. - P. 189-196.

178. Stevenson J.C., Teter P., Lees B. 17-Oestradiol (1 mg/day) continuouslycombined with dydrogesterone (5, 10 or 20 mg/day) increases bone mineral density in postmenopausal women. // Maturitas. 2001. - 38. -P. 197-203.

179. Sturdee D.W., Ulrich L.G., Barlow D.H., Wells M., Campbell M.J.,

180. Sugimoto M., Yoshida S., Kennedy S., Deguchi M., Ohara N., Maruo T.

181. Matrix metalloproteinase-1 and metalloproteinase-9 promoter polymorphisms and endometrial carcinoma risk in a Japanese population. //J Soc Gynecol Investig. 2006. - 13 (7). - P. 523-529.

182. Taylor L.J., Jackson T.L., Reid J.G., Duffy S.R. The differential expressionof ER, PR Bcl-2 and Ki67 in endometrial polyps. // BJOG. 2003. -110.-P. 794-798.

183. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of HRT on endometrialhistology in postmenopausal women. The PEPI trial. // J Am Med Assoc. -1996.-275.-P. 370-375.

184. Toon Van Gorp, Patrick Neven. Endometrial safety of hormonereplacement therapy: review of literature. //Maturitas. — 2002. — 42. -P.93-104.

185. Trinh X.B., Van Hal G., Weyler J., Tjalma W.A.A. The thoughts ofphysicians regarding the need to start hormone replacement therapy in breast cancer survivors. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006. -124. - P.207-211.

186. Van de Bosch Т., Van Schoubroeck D., Ameye L., De Brabanter J., Van

187. Huffel S., Timmerman D. Ultrasound assessment of endometrial thickness and endometrial polyps in women on hormonal replacement therapy. //Am J Obstet Gynecol. 2003. - 188. - P.1249-1253.

188. Warming L., Ravn P., Nielsen Т., Christiansen C. Safety and efficacy ofdrospirenone used in a continuous combination with 17-estradiol for prevention of postmenopausal osteoporosis. // Climacteric. 2004. - 7. -P.103-11.

189. Wells M., Sturdee D.W., Barlow D.H., et al. Effect on endometrium oflong-term treatment with continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy: follow up study. // BMJ. 2002. - 325. - P.239-242.

190. Wolff L.P., Martins M.R. et al. Endometrial evaluation in menopausalwomen after six months of isoflavones. // Rev Assoc Med Bras. 2006. -52 (6). -P.419-23.

191. World Health Organization. Report of a WHO Scientific Group: Researchon the Menopause. // Geneva: World Health Organization; 1981. WHO Technical Report Series No. P.670.

192. Wuttke W., Jarry H., Becker T. et al. Phytoestrogens: endocrine disruptersor replacement for hormone theraphy? // Maturitas. 2003. - vol. 44. -Suppl. 1. -P.9-20.

193. Wuttke W., Rimoldi G., Christoffel J., Seidlova-Wuttke D. Plant extractsfor the treatment of menopausal women: Safe? // Maturitas. 2006. - 55. -P. 92-100.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Структурно-функциональные особенности эндометрия в постменопаузе.

Автореферат диссертации по медицине на тему Структурно-функциональные особенности эндометрия в постменопаузе.

Оглавление диссертации Хачатрян, Лиана Торниковна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Хачатрян, Лиана Торниковна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Структурно-функциональные особенности эндометрия в постменопаузе."

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Хачатрян, Лиана Торниковна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций