Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Мирзоян, Гаянэ Рубеновна :: 2004 :: Москва
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Ионы кальция и ишемическое поражение нервной ткани
1.2. Цереброваскулярные и нейропротекторные свойства нимодипина
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Экспериментальное исследование
2.1.1 Методики исследования мозгового кровообращения
2.1.2 Методики оценки неврологического статуса
2.1.3. Метод оценки когнитивных функций
2.2. Клиническое исследование
2.2.1 Общая характеристика больных
2.2.2. Методы исследования
Глава 3. Экспериментальное изучение цереброваскулярных и нейропротекторных эффектов нимодипина
3.1 Сравнительное изучение влияния нимодипина на мозговое кровообращение интактных животных и после глобальной преходящей ишемии
3.2. Влияние нимодипина на выживаемость животных в условиях глобальной ишемии, вызванной гравитационными перегрузками
3.3. Изучение нейропротекторного действия нимодипина на модели интрацеребральной гематомы (геморрагического инсульта)
Глава 4. Результаты сравнительного динамического клинического изучения эффективности нимодипина у больных с ишемическим инсультом и с дисциркуляторной энцефалопатией
4.1 Клиническая оценка эффективности нимодипина при лечении острого периода ишемического инсульта
4.2 Изучение эффективности нимодипина при лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Мирзоян, Гаянэ Рубеновна, автореферат
Актуальность темы
Нарушения мозгового кровообращения в большинстве развитых стран занимают одно из ведущих мест среди основных причин смертности и инвалидизации населения. В Российской Федерации инсульт занимает второе место после кардиоваскулярных заболеваний и первое как причина стойкой утраты трудоспособности. В стране регистрируется более 400000-450000 инсультов ежегодно. Согласно международным многоцентровым исследованиям, соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет 85% к 15% (Н.В.Верещагин и соавт. 2003; Е.И.Гусев и соавт. 2003). Ишемический инсульт определяется уровнем снижения мозгового кровотока и длительностью дореперфузионного периода. Известно, что область мозга с наиболее выраженным снижением кровотока (ниже 10 мл/100г/мин), становится поврежденной в течение 6-8 минут и получила название «ядерная» зона инфаркта. Центральный инфаркт окружен ишемизированной, но живой зоной «ишемической полутени» или «пенумбры», где еще сохранен в целом энергетический метаболизм и имеют место лишь функциональные, но не структурные изменения. Эта область мозга и подлежит фармакологической коррекции, целью которой является восстановление кровоснабжения, метаболизма и функционального состояния поврежденной зоны.
Большое распространение имеют хронические формы цереброваскулярной патологии, регистрируемые в Российской Федерации как дисциркуляторная энцефалопатия. Дисциркуляторная энцефалопатия является результатом хронической медленно-прогрессирующей недостаточности мозгового кровообращения, приводящей к развитию множественных мелкоочаговых некрозов мозговой ткани и вызывающей нарастающие нарушения функций головного мозга (Е.В.Шмидт, 1985).
В настоящее время достигнуты существенные успехи в понимании патогенеза церебральной ишемии. Выявлен сложный каскад биохимических процессов в центральной нервной системе в результате ишемии. Церебральная ишемия характеризуется значительным высвобождением глутамата и других возбуждающих нейромедиаторных аминокислот, которые играют ключевую роль в развитии некротического поражения нервных клеток. Установлена взаимосвязь между нейротоксичностью глутамата и транспортом ионов кальция в нервной ткани. Как известно, соотношение внутриклеточного и внеклеточного кальция составляет 0,1 к 1000 мкмоль/л. Основное содержание кальция (99%) находится в связанном состоянии с белками или фосфолипидами, а также изолировано эндоплазматическим ретикулумом и митохондрией. В условиях ишемии наблюдается неконтролируемое высвобождение кальция из указанных источников, поступление внутрь нервной клетки и ее повреждение. Следовательно, выявлена существенная роль ионов кальция в патогенезе ишемического поражения мозга. Поэтому, одним из патогенетически обоснованных путей фармакологического воздействия при ишемическом инсульте и других ишемических поражениях мозга является применение препаратов, воздействующих на кальциевые каналы. Действительно, с одной стороны кальциевые каналы участвуют в регуляции тонуса церебральных сосудов и с другой - в реализации нейротоксического эффекта возбуждающих аминокислот. Из блокаторов кальциевых каналов наибольшее распространение в неврологической практике получил нимодипин, который относится к производным дигидропиридинового ряда и оказывает наиболее выраженное влияние на мозговое кровообращение. Механизм действия нимодипина обусловлен его взаимодействием со специфическими местами связывания потенциал-зависимых медленных кальциевых каналов клеточной мембраны Ь-типа. Несмотря на многочисленные литературные данные об экспериментальном и клиническом изучении нимодипина, полученные результаты не отличаются однородностью и поэтому вопрос о его нейропротекторной активности и клинической эффективности у больных с церебральной ишемией нельзя считать окончательно решенным.
В связи с вышеизложенным, особую актуальность приобретает комплексное изучение нимодипина в эксперименте при моделировании ишемии мозга и в клинике у больных с различными формами церебральной ишемии головного мозга.
Работа выполнена в соответствии с планами НИР ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова, Российского государственного медицинского университета и в рамках гранта РФФИ — 01-04-48429а.
Цель исследования.
Клинико-экспериментальное изучение блокатора кальциевых каналов нимодипина с использованием различных моделей ишемии и сопоставление полученных результатов с клиническими наблюдениями у больных с ишемическим инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией.
Задачи исследования.
1. Сравнительное изучение влияния нимодипина на состояние микроциркуляции в коре головного мозга интактных крыс и у животных в условиях глобальной преходящей ишемии.
2. Исследование нейропротекторного действия нимодипина на модели глобальной ишемии, вызванной гравитационными перегрузками и на модели интрацеребральной гематомы (геморрагического инсульта).
3. Комплексное исследование нимодипина у больных в остром периоде ишемического инсульта.
4. Изучение эффективности применения нимодипина у больных с дисциркуляторной энцефалопатией.
Научная новизна.
Впервые проведено клинико-экспериментальное исследование цереброваскулярной и нейропротекторной активности нимодипина на различных моделях ишемии мозга и сопоставление этих данных с результатами изучения эффективности применения нимодипина в остром периоде ишемического инсульта и у больных с дисциркуляторной энцефалопатией.
Показано, что нимодипин существенно улучшает состояние микроциркуляции в коре головного мозга как интактных животных, так и крыс в условиях глобального ишемического поражения.
Выявлена способность нимодипина повышать выживаемость крыс в условиях ишемии мозга, вызванной гравитационными перегрузками и оказывать нейропротекторное действие на модели интрацеребральной гематомы (геморрагического инсульта), что выражалось в ослаблении нарушений двигательных функций и восстановлении нарушенного воспроизведения условного рефлекса пассивного избегания.
Установлена эффективность нимодипина у больных с ишемическим инсультом. Препарат вызывает более быстрый регресс очаговой неврологической симптоматики, прежде всего двигательных нарушений по сравнению с контрольной группой, получавшей только базовую терапию. У большинства больных применение нимодипина сопровождалось усилением кровоснабжения мозга и нормализацией агрегационной активности тромбоцитарного звена гемостаза.
Новыми являются данные о применении нимодипина у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. При лечении нимодипином отмечалось улучшение самочувствия (уменьшение головной боли, головокружения, повышение работоспособности), увеличение кровообращения в вертебро-базилярном бассейне и нормализация агрегационной активности тромбоцитарного звена гемостаза в отличие от контрольной группы.
Практическая значимость.
Установленные в работе цереброваскулярные и нейропротекторные эффекты нимодипина свидетельствуют о необходимости направленного поиска новых блокаторов кальциевых каналов с целью их последующего применения в неврологической практике.
Результаты ьслиническо-экспериментального исследования, демонстрирующие эффективность нимодипина при ишемических поражениях мозга, указывают на целесообразность включения нимодипина в комплекс лечения острых и хронических форм ишемической болезни головного мозга.
Разработаны алгоритмы комплексной дифференцированной терапии ишемического инсульта и дисциркуляторной энцефалопатии, включающие назначение блокатора кальциевых каналов нимодипина, что при учете клинико-электрофизиологических и цереброваскулярных корреляций позволяет улучшить течение и прогноз заболевания.
Основные сведения об апробации работы
Материалы диссертации доложены на IV съезде физиологов в Сибири, Новосибирск (июль, 2002 г.), Всесоюзной конференции, посвященной 110-летию академика АМН СССР C.B. Аничкова, Санкт-Петербург (сентябрь, 2002 г.), II съезде Российского Научного Общества фармакологов, Москва (апрель, 2003 г.), расширенной межлабораторной конференции ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (декабрь, 2003 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 статьи в центральных журналах, 1 статья в сборнике работ и 4 тезиса докладов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование)"
выводы
1. Установлено, что ннмодипин значительно увеличивает мозговое кровообращение как у интактных животных, так и у крыс с глобальной преходящей ишемией головного мозга.
2. Выявлена способность нимодипина в три раза повышать выживаемость крыс в условиях глобальной ишемии мозга, вызванной гравитационными перегрузками. Эффект нимодипина сопоставим с кавинтоном.
3. Нейропротекторное действие нимодипина показано также на модели интрацеребральной гематомы (геморрагического инсульта). Препарат существенно ослабляет неврологический дефицит и восстанавливает нарушенное инсультом, воспроизведение условного рефлекса пассивного избегания.
4. При динамическом обследовании 54 больных выявлено, что применение нимодипина в комплексе интенсивной терапии острого ишемического инсульта ускоряет темпы восстановительных процессов, способствует регрессу двигательных нарушений и оказывает благоприятное действие на мозговое кровообращение и на реологические свойства крови.
5. В результате 3-недельного лечения 35 больных с дисциркуляторной энцефалопатией 1-П стадии, установлено, что под влиянием нимодипина наблюдается улучшение самочувствия (уменьшение головной боли, головокружения, повышение работоспособности), увеличение кровоснабжения мозга и нормализация агрегационной активности тромбоцитарного звена гемостаза.
6. Полученные в экспериментальном и клиническом исследовании данные об эффективности нимодипина при различных ишемических поражениях мозга позволяет его включить в базисную терапию больных с острыми и хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Установленные в работе цереброваскулярные и нейропротекторные эффекты нимоднпина свидетельствуют о необходимости направленного поиска новых блокаторов кальциевых каналов с целью их последующего применения в неврологической практике.
Результаты клиническо-экспериментального исследования, демонстрирующие эффективность нимодипина при ишемических поражениях мозга, указывают на целесообразность включения нимодипина в комплекс лечения острых и хронических форм ишемической болезни головного мозга.
Разработаны алгоритмы комплексной дифференцированной терапии ишемического инсульта и дисциркуляторной энцефалопатии, включающие назначение блокатора кальциевых каналов нимодипина, что при учете клинико-электрофизиологических и цереброваскулярных корреляций позволяет улучшить течение и прогноз заболевания.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Мирзоян, Гаянэ Рубеновна
1. Барамидзе Д.Г., Левкович Ю.И., Мчедлишвили Г.И. Динамика местных сосудистых реакций в условиях повышения активности головного мозга. Физиол. Журн. СССР. -1983. -Т.69. -№ 8.-С.1058-1064.
2. Бекетов А.И., Полевик И.В. Влияние нимодипина и верапамила на кровоснабжение и реактивность сосудов головного мозга. Фармакол. и Токсикол. -1991 .-Т.54.-С. 19-21.
3. Боголепов Н.К. // Церебральные кризы и инсульт. М.-1971.
4. Бурцев Е.И. Дисциркуляторная энцефалопатия (классификация, клинико-морфологические и электрофизиологические сопоставления, патогенез, лечение).// Материалы седьмого всероссийского съезда неврологов. Нижний Новгород.-1995-c.l82.
5. Верещагин Н.В. Роль поражений экстракраниального отдела позвоночных артерий в нарушении мозгового кровообращения.// Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-1962.-№ 11- С. 16541660.
6. Верещагин Н.В. Патология вертебро-базилярной системы и нарушения мозгового кровообращения. М.-1980.
7. Верещагин Н.В. Поражение экстракраниальных отделов позвоночных артерий и нарушения мозгового кровообращения.- Дисс. канд.-М.-1964.
8. Верещагин Н.В., Гурская Н.З., Вавилов С.Б. Компьютерная томография головы в диагностике некоторых форм наследственно-семейных атаксий.// Ж. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-1980.-№8.-С.1121-1127.
9. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин A.B. Антигипертензивная терапия при сосудистой патологии мозга: успехи, спорные и нерешенные вопросы. //Кремлевская медицина. Клинический вестник.-2003.-№2.-С.7-10.
10. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва, 2000, С. 153-158.
11. Гаевый М.Д., Аджиенко JI.M.,Макарова Л.М.,Абдилсалам А.А. Ишемия головного мозга, вызванная гравитационной перегрузкой. Экспер. и клин, фармакол. 2000, Т.63, №3, С.63-64.
12. Ганнушкина И.В. Патофизиологические механизмы нарушений мозгового кровобращения и новые направления в их профилактике и лечении. //Ж. неврапатол. и психиатр. 1996, №1, С. 14-18.
13. Ганнушкина И.Г., Петрова Т.В., Бобровницкий И.П. и др. Влияние антагонистов кальция на биохимический и иммунный статус у больных с гипертонической болезнью. // Эксперим. клин, фармак. -1994.-Т.57.-. №2.-С.32-36.
14. Гусев Е.И. // Ишемическая болезнь головного мозга // Вестн. РАМН -1993.-№7.-С.34-37.
15. Гусев Е.И., Кузин В.М., Колесникова Т.И. Диссеминированное сосудистое свертывание у больных инсультом. // Ж. невропатологии и психиатрии -1985 №2 -С. 19-16.
16. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мартынов М.Ю., Камчатнов П.Р. Острый мозговой инсульт. // Кремлевская медицина. Клинический вестник.-2003(а).-№2.-С. 10-15.
17. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М."Медицина", 2001,328 с.
18. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Платонова И.А. Терапия ишемического инсульта // Consilium Medicum, 2003 (б). -Т.5. Ж8.-С.466-473.
19. Макаренко А.Н, Н.С. Косицын, С.В. Карпенко, В.А. Мишина // Авторское свидетельство № 1767518 от 03.11.1990.
20. Максудов Г.А. Роль патологии магистральных сосудов головы в патогенезе дисциркуляторной энцефалопатии.// Журнал невропатологии ипсихиатрии им. С.С.Корсакова.-1962-№ 11-С.1620-1625.
21. Мирзоян P.C., Ганыпина Т.С., Косой М.Ю. и др. Влияние пикамилона на кровоснабжение коры и микроциркуляцию в системе пиальных артериол. Бюлл. экспер. биол. мед. 1989.- №.5. -С.581-582.
22. Мирзоян P.C., Мациевский Д.Д., Семкина Г.А. Влияние нимодипина на кровообращение в средней мозговой и сонных артериях крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1994, Т.118, №10; С.410-413.
23. Мирзоян P.C., Топчян A.B., Канаян A.C., Баласанян М.Г. Влияние нимодипина на локальное ишемическое поражение мозга — Вестник РАМН, 1998 №11- С.46-51.
24. Пряникова H.A., Ефремова Н.М., Стаховская Л.В., Скворцова В.И. Фибринолитическая и антикоагулянтная терапия в остром периоде ишемического инсульта.// Consilium Medicum, 2003. -Т.5. Ж8.-С.462-466.
25. Рябцева E.H. Флоуметры фирмы «Transonic Systems Inc.». В сб. Методология флоуметрии. Москва 1998. с. 7-18.
26. Стаховская Л.В., Скворцова В.И., Чазова И.Е. Вторичная профилактика ишемического инсульта. // Consilium Medicum, 2003. -Т.5. — №.8.-С.473-476.
27. Супонева H.A., Пирадов М.А. Нимодипин в интенсивной терапии тяжелого геморрагического инсульта. // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова выпуск 9, Приложение к журналу «Инсульт», 2003 г., с. 185.
28. Топчян A.B. Фармакологическая коррекция кровоснабжения и функционального состояния мозга при его локальном ишемическом поражении — Авт. дисс. докт. мед. наук, Москва, 1998.
29. Топчян А.В., Мирзоян Р.С., Баласанян М.Г. Локальная ишемия мозга крыс, вызванная перевязкой средней мозговой артерии — Эксперим. и клин, фармакол., 1996 Т.59 -№5 -С.62-64.
30. Удотова С.А. Влияние нифедипина и нимодипина на церебральную гемодинамику у больных с нарушениями мозгового кровообращения:^ Автореф. дис. канд. мед. наук.- М.:, 1989 -16 с.
31. Шмидт Е.В, Брагина Л.К. // Материалы пятого Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров.- М.-1969-Т.2-С.З70-371.
32. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова-М.-1985.-№9-С. 1281-1288.
33. Шмидт Е.В., Богатырев Ю.В., Брагина Л.К., Джибладзе Д.Н. // Нарушения мозгового кровообращения и их хирургическое лечение .- М.-1967-С. 141-216.
34. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга М.-1976.
35. Янишевский С.Н., Одинак М.М., Вознюк И. А. Сравнение цитопротективного эффекта нейротрофического препарата и блокаторач I
36. Са каналов при ишемическом инсульте (клинико-эксперименальное исследование) //Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова выпуск 9, Приложение к журналу Инсульт, 2003 г., С. 185.
37. Abe A., Aoki М., Kawagoe J. et al. Ischemic delayed neuronal death: a mitochondrial hypothesis. Stroke. 1995; 26:1478-1489.
38. Achmed N., Nasman P., Wahlgren G. N. Effect of intravenous nimodipine on blood pressure and outcome after acute stroke. Stroke. 2000; 31: 12501255.
39. Altura B.M., Altura B.T., Gelbrewold A. Comparative microvasculari л .actions of Ca antagonists. In Merril & Weiss (Eds.) Ca entry blockers, adenosine and neurohumors.// Urban & Schwarzenberg, Baltimore.-1983.-P.155-175.
40. Ankarcrona M., Dypbukt J.M. Bonfoco E., et al. Glutamate-induced neuronal death: a succession of necrosis or apoptosis depending on mitochondrial function. Neuron. 1995; 15:961-973.
41. Arakawa Y., Nishijima C., Shimizu N., Urushidami T. Survival-promotion activity of nimodipine and nifedipine in rat motoneurons: implications of an intrinsic calcium toxicity in motoneurons. J. Neurochemistry. 2002; 83: 150-156.
42. Auer L. M. Acute surgery of cerebral aneurysms and prevention of symptomatic vasospasm. Acta Neurochir. 1983; 69:273-281.
43. Auer L. M., Suzuki a., Yasui N., et. al. Intraoperative topical nimodipine after aneurysm clipping. Neurochirurgia. 1984; 27: 36-38.
44. Auer L.M. Acute operation and preventive nimodipine improve outcome in patients with ruptured cerebral aneurysms . J. Neurosurg.-1984; 15: 57-66.
45. Auer L.M. Pial arterial and venous reaction to intravenous infusion of nimodipine in cats.// J.Neurosurg. -1982.-V. 26.-P.213-218.
46. Auer L.M., Mokry M. Effect of topical nimodipine versus its ethanol-containing vehicle on cat pial arteries. Stroke. 1985; 17: 225-228.
47. Barnet G.H., Bose B., Little J.R. Effects of nimodipine on acute focal cerebral ischemia. Stroke. 1986; 17: 884-890.
48. Bartkowski H.M., Brakel A., Mondora R.A., Kutan R. Therapeutic value of a constant intravenous infusion of nimodipine for 24 hours after acute cerebral infarction. Stroke. 1988; 19:147.
49. Belfort M.A., Saade G.R., Yared M., et al. Change in estimated cerebral perfusion pressure after treatment with nimodipine or magnesium sulfate in patients with preeclampsia. Am J.Obstet Gynecol 1999; 181: 402-407.
50. Berridge MJ. A tale of two messengers. Nature. 1993; 365: 388.
51. Berridge MJ. Inositol triphosphate and diacylglycerol: two interacting second messengers. Ann Rev Biochem. 1987; 56:159-193.
52. Blaustein M. Calcium transport and buffering in neurons. Trends Neurosci. 1988; 11:438-443.
53. Bogaert L.x O' Neill M. J., Moonen J. et al. The effects of LY 393613, nimodipine and verapamil, in focal cerebral ischaemia J. European of Pharmacology. 2001; 411: 71-83.
54. Brandt L., Anderson K.-F., Edvinsson L., et.al. Effects of extracellular calcium and of calcium antagonists on the contractile responses of isolated human pial and mesenteric arteries. J. Cerebr. Blood Flow Metabol.-1981; 1: 339-347.
55. Bunnel O.S., Louis T.M., Saldanha R.L., etal. Protective actions of the calcium antagonists, flunarizine and nimodipine on cerebral ischaemia. Med. Sci. Res. 1987; 15: 1514.
56. Cano-Abad M.F., Villarroya M., Garcia A.G. et al. Calcium Entry through L-type Calcium Channels Causes Mitochondrial Disruption and Chromaffin Cell Death. J. Biol. Chem. 2001, 276, pp. 39695-39704.
57. Carafoli E. Intracellular calcium homeostasis. Ann Rev Biochem. 1987; 56: 395-433.
58. Carrol J.D., Gray J.A. «Komphzierte» Migrane.Munch.neuhr.-1984.-126.-N.40: 1138-1139.
59. Cauvin C., Loutzenhiser R., van Breemen C. Mechanism of calcium antagonist-induced vasodilation. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.-1983; 23: 373396.
60. Choi D.W, Rothman S.M. The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic/ischemic neuronal death. Ann Rev Neurosci. 1990; 13: 171-182.
61. Choi D.W. Calcium: still center-stage in hypoxic-ischemic neuronal death. Trends Neurosci. 1995; 18:58—60.
62. Choi D.W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron. 1988; 1:623-634.
63. Choi D.W. Ionic dependence of glutamate neurotoxicity. J. Neurosci. 1987; 7:369-379.65. de la Torre J.C. Synergic activity of combined prostacyclin: dimethyl sulfoxide in experimental brain ischemia. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1991; 69: 191-198.
64. Denton R.M., McCormack J.G. Ca as a second messenger within mitochondria of the heart and other tissues. Annu. Rev. Physiol. 1990; 52: 451466.
65. Deshpande J.K., Siesjo B.K., Wieloch T. , Calcium accumulation and neuronal damage in the rat hippocampus following cerebral ischemia. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1987; 7: 89-95.
66. Dienel G.A. Regional accumulation of calcium in postischemic rat brain. J Neurochem. 1984; 43:913-925.
67. Dietrich W.D. The importance of brain temperature in cerebral injury. J Neurotrauma. 1992; 9 (suppl 2): S475-S485.
68. Dirnagl U, Jacewicz M, Pulsinelli W. Nimodipine posttreatment does not increase blood flow in rats with focal cortical ischemia. Stroke. 1990; 21: 13571361.
69. Dompert W.U., Traber J. Binding sites for digidropyridine calcium antagonists// Perspectives Cardiovasc. Res. -1984; 9: 1167-1175.
70. Dux E, Mies G., Hossman KA, Siklos L. Calcium in the mitochondria following brief ischemia of gerbil brain. Neurosci. Lett. 1987; 78; 295-300.
71. Eimerl S, Schramm M. The quantity of calcium that appears to induce neuronal death. J Neurochem. 1994; 62: 1223-1226.
72. Ekholm A., Kristian T., Siesjo B.K. Influence of hyperglycemia and of hypercapnia on cellular calcium during reversible brain ischemia. Exp. Brain Res. 1995; 104:462-466.
73. Erecinska M., Silver I. Ions and energy in mammalian brain. Prog. Neurobiol. 1994; 43:37-71.
74. Erlich B.E., Kaftan E., Bezprozvannaya S., Bezprozvannay J. Thepharmacology of intracellular Ca 2+- release channels. TIPS. 1994; 15: 145-149.
75. Espinosa F., Weir B., Overton T., et.al. A randomized placebo-controlled double-blind trial of nimodipine after SAH in monkeys. J. Neurosurg. 1984; 60: 1167-1175.
76. Feigin V.L., Rinkel G.J.E., Algra A. et al. Calcium antagonists in patients with aneurysmal haemorrhage. J. Neurology 1998; 50: 876-883.
77. Fiskum G. Murphy AN, Beal MP. Mitochondria in neurodegeneration: acute ischemia and. chronic neurodegenerative diseases. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999:19:351-369.
78. Fleckenstein A. History of calcium antagonists. Circ. Res. 1983; 52(suppl.l): 3-16.
79. Fleckenstein A, Janke J, Döring HJ, Leder O. Myocardial fiber necroses due to intracellular Ca overload: a new principle in cardiac hypertrophy. Recent Adv. Stud. Card. Struct. Metab. 1974; 4:563-568.
80. Fleckenstein-Grun G., Frey M., Makita Y., Byon Y.K. New pharmacological aspects of varios digidripiridine calcium antagonists with regard to smooth muscle relaxation — Recent aspects in calcium antagonism. Shattauer Verlag, Stuttgard.-1985.- P.29-46.
81. Fritz V.U., Voll C.L., Levien L.J. Internal carotid artery occlusion: clinical and therapeutic implications. Stroke. 1985; 16: 940-944.
82. Gaab M.R. Haubitz J., Brawanski A. et.al. Acute effects of nimodipine on cerebral blood flow and intracranial pressure. Neurochirurgia. 1985; 28: 93-99.
83. Ganchev E. The effect of the calcium antagonists nimodipin, verapamil and diltiazem on local cerebral blood flow of the cortex and thalamus in cats. Eksp. Med. Morfol.1989; 28 (2): 44-7.
84. Garcia J. Experimental ischemic stroke: a review. Stroke. 1984; 15:5—14.
85. Garthwaite G, Garthwaite J. Neurotoxicity of excitatory amino acid receptor agonists in rat cerebral slices: dependence on calcium concentration. Neurosci. Lett. 1986; 66:193-198.
86. Gelmers H. J. Effect of nimodipine (Bay E 9736) on postischaemiccerebrovascular reactivity as revealed by measuring regional cerebral blood flow (rCBF). ActaNeurochir. 1982; 63:283-290.
87. Germano I.M., Bartkowski H.M., Berry I. et al. Magnetic resonance imaging in the evaluation of nimodipine-treated acute experimental focal cerebral ischemia. Acta Radiol Suppl. 1986; 369: 49-52.
88. Germano IM, Bartkowski HM, Cassel ME, Pitts LH. The therapeutic value of nimodipine in experimental focal cerebral ischemia: neurological outcome and histopathological findings. J Neurosurg. 1987; 67: 81-87.
89. Giffard R, Monyer H, Christine C, Choi D. Acidosis reduces NMDA receptor activation, glutamate neurotoxicity, and oxygen-glucose deprivation neuronal injury in cortical cultures. Brain Res. 1990; 506: 339—342.
90. Ginsberg M, Busto R. Rodent models of cerebral ischemia. Stroke. 1989; 20: 1627-1642.
91. Gioia A.E., White R.P., Bakhtian B., et.al. Evaluation of the efficacy of intrathecal nimodipine in canine models of chronic cerebral vasospasm. J. Neurosurg. 1985; 62: 721-728.
92. Glass J., Quaandt J., Neugebauer J. Die Cerebrovaskulare Insuffizienz infolge extracranieller Arterienveranderunden.-Berlin.-1975.-s.173.
93. Glossman H., Go U.A., Rombusch M., Ferry D.K. Molecular pharmacology of Ca2+ channels receptor-binding studies. In Betz et.al. (Eds.) Nimodipine: Pharmacological and clinical properties.-1985.-P. 147-161.
94. Gotoh O., Mohamed A.A., McCulloch J. et al. Nimodipine and the haemodynamic and histopathological consequences of middle cerebral artery occlusion in the rat. J Cereb Blood Flow Metab. 1986; 6: 321-331.
95. Grabowski M., Johansson B.B. Nifedipine and nimodipine: effect on blood pressure and regional cerebral blood flow in conscious normotensive and hypertensive rats. J. Cardiovasc. Res. 1985; 7: 1127-1133.
96. Greenberg J.H, Uematsu D., Araki N. et al. Cytosolic free calcium during focal cerebral ischemia and the effects of nimodipine on calcium and histologic damage. Stroke. 1990; 21 (suppl IV): IV-72-IV-77.
97. Greene J.G., Greenamyre J.T. Bioenergetics and glutamate excitotoxicity. Prog. Neurobiol. 1996; 48: 613-634.
98. Hakim A.M. Cerebral acidosis in focal ischemia, II: nimodipine and verapamil normalize cerebral pH following middle cerebral artery occlusion in the rat. J Cereb. Blood Flow Metab. 1986; 6: 676-683.
99. Hara H, Onodera H, Nagasawa H, Kogure K. Effect of nimodipine on ischemia-induced brain edema and mortality in a novel transient middle cerebral artery occlusion model. Jpn J Pharmacol. 1990; 53:247-253
100. Harper A.M., Graigen L., Kasda S. Effect of the calcium antagonist nimodipin on cerebral blood flow and metabolism in primate. J. Cerebr. Blood Flow Metabol. -1981; 1: 349-356.
101. Harris R.J., Braston N.M., Symon L. The effects of calcium antagonist, nimodipine, upon physiological responses of the cerebral vasculature and its possible influence upon focal cerebral ischemia. Stroke. 1982; 192; 13: 759-766.
102. Haws G.W., Gourley J.K., Heistad D.D. Effects of nimodipine on cerebral blood flow. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983; 225: 24-28.
103. Haws G.W., Heistad D.D.,Charles W. Effects of nimodipine on cerebral vasoconstrictor responses. Amer. J. Physiol. 1984; 247: H170-H176.
104. Hess P., Lasman J.B., Tsien R.W. Different modes of Ca channel gating behavior favouried by dihydropyridine Ca agonists and antagonists. Nature.-1984;311:538-544.
105. Hoffmeister F., Benz U., Heise A., et.al. Behavioural effects of nimodipine in animals. Arzneimitteforsch. 1982; 32: 347-360.
106. Horn J., de Haan R.J., Vermeulen M., Limburg M. Very early nimodipine use in stroke (venus) a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Stroke. 2001; 32:461-465.
107. Hossmann K.-A. Disturbances of cerebral protein synthesis and ischemic cell death In: Kogure K., Hossmann K.-A, Siesjo BK, eds. Neurobiology of Ischemic Brain Damage. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Science Publishers BY; 1993: P. 161-177.
108. Ichihara S., Tsuda Y., Hosomi N. et al. Nimodipin improves brain energy metabolism and blood rheology during ischemia and reperfusion in the gerbil brain. J. Neurological Sciences. 1996; 144: 84-90.
109. Infeld B., Davis S.M., Donnan G.A et al. Nimodipine and perfusion changes after stroke. Stroke. 1999; 30; 1417-1423.
110. Irvin R.F. Calcium transients: mobilization of intracellular Ca2+. Br Med Bull. 1986; 42:369-374.
111. Jacewicz M., Brint S., Tanabe J., Pulsinelli W.A. Continuous nimodipine treatment attenuates cortical infarction in rats subjected to 24 hours of focal cerebral ischemia. J. Cerebr. Blood Flow Metabol. 1990; 10: 89-96.
112. James J.M., Savage I.T. Nimodipine on cerebral blood flow and alertness in man. In Lechner, Ladurner (Eds.) Progress in pathophysiology, diagnosis and therapy of cerebrovascular diseases. Excep. Medica. 1984. P. 142-149.
113. Janis K.A., Triggle D.J. 1,4-digidropyridine Ca2+ channel antagonists and activators:. a comparison of binding characteristics with pharmacology. Drug Develop. Res. 1984; 4; 257-274.
114. Johnson E.M. Jr., Creenlund L.J., Akins P.T., Hsu C.Y. Neuronal apoptosis: currenl underslanding of molecular mechanisms and potential role in ischemic brain injury. J. Neurtrauma. 1995; 12: 843-852.
115. Kanai Y., Smith C.P., Hediger M.A. The eluseve transporters with a high affinity for glutamate. Trends Neurosci. 1993; 16: 359-365.
116. Kanda K., Flaim S.F., Effects of nimodipine on cerebral blood flow in conscious rat. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986; 236:41-47.
117. Katsura K, Kristian T, Smith M-L, Siesjo B. Acidosis induced by hypercapnia exaggerates ischemic brain damage. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994; 14: 243-250.
118. Kazda S., Garthoff b., Krause H.P. Cerebrovascular effects of the calcium antagonistic dihidropyridine derivative nimodipine in animal experiments. Drug Res. 1982; 32: 331-338.
119. Kazda S., Hoffmeister F., Garthoff B., Towart R. Prevention of thepostischaemic impaired reperfusion of the brain by nimodipine (Bay E 9736). Acta Neurol. Scand. 1979; 60 (suppl. 72): 302-303.
120. Kennedy M. Regulation of neuronal function by calcium. Trends Neurosci. 1989; 12: 417-424
121. Kirino T. Delayed neuronal death in the gerbil hippocampus following transient ischemia. Brain Res. 1982;239:57-69
122. Kobayashi S., Obana W., Andrews B.T. et al. Lack of effect of nimodipine in experimental regional cerebral ischemia. Stroke. 1988; 19: 147.
123. Korenkov A.I., Pahnke J., Frei K et al. Treatment with nimodipin or mannitol reduces programmed cell death and infarct size following focal cerebral ischemia. Neurosurgery Rev. 2000; 23:145 -150.
124. Kristian T, Katsura K, Gido G, Siesjo BK. The influence of pH on cellular calcium influx during ischemia. Brain Res. 1994; 641:295-302.
125. Kristian T, OuYang Y, Siesjo BK. Calcium-related damage in vivo and in vitro: are different mechanisms involved? Adv Neurol. 1996; 71: 107-118.
126. Kristian T., Siesjo B.K. Calcium-related damage in ischemia. Life Sci. 1996; 59:357-367.
127. Kristian T., Siesjo B.K. Calcium in ischemic cell death, Stroke. 1998; : 705-718.
128. Kuroda S., Siesjo B.K. Reperfusion damage following focal ischemia: pathophysiology and therapeutic windows. Clin Neurosci. 1997; 4: 199-212.
129. Lazarewicz J.W., Pluta R., Puca M., Salinska E. Diverse mechanisms of neuronal protection by nimodipine in experimental rabbit brain ischemia. Stroke. 1990; 21 (suppl.IV): 108-110.
130. Lewis P.J., Weir B.K.A., Nosko M.G. et.al. Intrathecal nimodipine therapy in a primate model of chronic cerebral vasospasm. Neurosurgery. 1988;22: 492-500.
131. Li P-A, Kristian T, Shamloo M, Siesjo BK. Effects of preischemic hyperglycemia on the brain damage incurred by rats subjected to 2.5 and 5 minutes of forebrain ischemia. Stroke. 1996; 27: 1592-1602.
132. Li P-A, Kristian T, Siesjo BK. Brief periods of ischemia in hyperglycemic rats induce hippocampal CA1 damage in the absence of cell membrane depolarization and calcium influx. Neurosci Res Commun. 1995; 17:217-220.
133. Lyden P.D., Zivin J.A., Kochhar A., Mazzarella V. Effects of calcium channel blockers on neurologic outcome after focal ischemia in rabbits. Stroke. 1988; 19: 1020-1026.
134. Mabe H., Nagae H., Takagi T. Effect of nimodipine on cerebral functional and metabolic recovery following ischemie in the rat brain. Stroke. 1986; 17: 501-515.
135. Magistretti P.J., Pellerin L. Cellular mechanisms of brain energy metabolism: relevance to functional brain imaging and to neurodegenerative disorders. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996; 777:380-387
136. Mannhold R. Calcium antagonists: basic chemical and pharmacological properties. Drugs of Today. 1984; 20: 69-90.
137. Mark L.P., Prost R.W., Ulmer J.L et al. Pictorial Review of Glutamate Excitotoxicity: Fundamental Concepts for Neuroimaging. AJNR Am J. Neuroradiol. 2001; 22: 1813-1824.
138. Mattson M. Calcium as sculptor and destroyer of neural circuitry. Exp Gerontol. 1992;27:29-49.
139. Mattson M.P., Clumsee C., Yu Z.F. Apoptotic and antiapoptotic mechanisms in stroke. Cell Tissue Res. 2000; 301:173-187.
140. Mattsson P., Aldskogius H., Svensson M. Nimodipine — induced improved survival rate of facial motor neurons following intracranial trasection of the facial nerve in the adult rat. J. Neusurg. 1999; 90; 760-765.
141. Mc Calden T.A., Nath R.G., Thiele K. The effects of calcium antagonist (nimodipine) on basal cerebral blood flow and reactivity to various agonists.
142. Stroke. 1984; 145: 527-530.
143. Mee E., Dorrance D., Lowe D. et.al. Controlled study on nimodipine in aneurysm pations treated early after subarachnoid haemorrhage. Neurosurgery 1988; 22: 484-91.
144. Meyer FB, Anderson RE, Yaksh TL, Sundt TM. Effect of nimodipine on intracellular brain pH, cortical blood flow, and EEG in experimental focal cerebral ischemia. J Neurosurg. 1986; 64: 617-626.
145. Mochamed A.A., Gotoh O., Graham D.J. et al. Effect of pretreatment with the calcium antagonist nimodipine on local cerebral blood flow and histopathology after middle cerebral artery occlusion. Ann. Neurol. 1985; 18: 705-711.
146. Mochamed A.A., Mc Culloch J., Mendelow A.D. et al. Effect of the calcium antagonist nimodipine on local cerebral blood flow: relationship to arterial blood pressure. J. Cerebr. Blood Flow Metab. 1984; 4: 206-211.
147. Morley P., Horgan M.J., Hakim A.M. Calcium-mediated mechanisms of ischemic injury and protection. Brain Pathol. 1994; 4; 37-47.
148. Naito S. Ueda T. Adenosine triphosphate dependent uptake of glutamate into protein I-associated vesicles. J. Biol.Chem. 1983; 258: 649-699.
149. Naito S. Ueda T. Characterization of glutamate uptake into synaptic vesicies J. Neurochem. 1985, 44: 99-109.
150. Newberg L., Milde J.H., Michenfelder J.D. Delayed treatment with nimodipine improves cerebral blood flow after complete cerebral ischaemia in the dog. J. Cerebr. Blood Flow Metabol. 1986; 6: 332-337.
151. Nicholls D.G., Budd S.L. Mitochondria and neuronal survival. Physiol. Rev., 2000; 80:315-360.
152. Nicholls D.G. A role for the mitochondrion in the protection of cells against calcium overload J. Prog. Brain Res. 1985; 63: 97-106.
153. Nicholson C., Bruggencate G.T., Steinberg R., Stockle H. Calcium modulation in brain extracellular microenvironment demonstrated with ion-selective micropipette. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977; 74:1287-1290.
154. Nicklas W.J. Glia-neuronal interrelationships in the metabolism of excitatory amino acids. In: Excitatory Amino Acids, Eds P.S. Roberts J. Stoum -Mathisen and H.F. Bradford. Macmillan. London, 1986. P. 57-66.
155. Nosko M. Weir B. Krueger C. et. al. Nimodipine and chronic vasospasm in monkeys. Part 1: Clinical and radiological findings. Neurosurgery. 1985; 16: 129-136.
156. Nuglisch J., Karkoutly C., Mennel H.D. et al. Protective effect of nimodipine against ischemic neuronal damage in rat hippocampus without changing postischemic cerebral blood flow. J. Cerebr. Blood Flow Metabol. 1990; 10: 654-659.
157. Oliver D. W., Dormehl J.C., Redelinghuys J.F. et al. Drug effects on cerebral blood flow in the baboon model acetazolamide and nimodipine. Nucl. Med.-1993; 32: 292-298.
158. Paschen W. Disturbances of calcium homeostasis within the endoplasmic reticulum may contribute to the development of ischemic-cell damage. Med. Hypotheses. 1996; 47:283-288
159. Pellerin L., Magistretti P.J. Glutamate uptake into astrocytes stimulates aerobic glycolysis: a mechanism coupling neuronal activity to glucose utilization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994; 91:10625-10629.
160. Peroutka S. J., Bangghart S.B., Allen G.S. Relative potency and selectivity of calcium antagonists used in the treatment of migraine. Headache. 1984; 24: 55-58.
161. Petito C.K., Pulsinelli W.A., Jacobson G., Plum F. Edema and vascular permeability in ischemia: comparison between ischemic neuronal damage and infarction. J Neuropathol Exp Neurol. 1982; 41:423-436.
162. Pisani A., Calabresi P., Tozzi A. et al. L-Type Ca2+ Channel Blockers Attenuate Electrical Changes and Ca Rise Induce by Oxygen/Glucose Deprivation in Cortical Neurons. Stroke. 1998; 29: 196-202.
163. Pulsinelli W., Levy D., Duffy T. Regional cerebral blood flow and glucose metabolism following transient forebrain ischemia. Ann. Neurol. 1982;11:499-509.
164. Pulsinelli W.A., Brierley J.B., Plum F. Temporal profile of neuronal damage in a model of transient forebrain ischemia. Ann. Neurol. 1982; 11: 491— 498.
165. Rasmussen G., Bergholdt B., Dalh B. et al. Effect of nimodipine on cerebral blood flow and cerebrovascular reactivity after subarachnoid haemorrhage. Acta Neuronal. Scand. 1999; 99: 182-186.
166. Roda J.M., Carceller F., Diez-Tejedor E., Avendano C., Reduction of Infarct Size by Intra-Arterial Nimodipin Administered at Reperfusion in a Rat Model of Partially Reversible Brain Focal Ischemia. Stroke. 1995; 26:18881892.
167. Roos Y.B.W.E.M., Lewi M, Carroll T.A. et al. Nimodipine increases fibrinolytic activity in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2001; 32:1860-1862.
168. Rosenblum W. J. Effects of calcium channel blockers on pial vascular responses to receptor mediated constrictions. Stroke.-1984; 15: 284-287.
169. Rothman S. Synaptic release of excitatory amino acid neurotransmitter mediates anoxic neuronal death. J. Neurosci. 1984; 4: 1884-1891.
170. Rothman S.M., Olney J.W. Excitotoxicity and the NMDA receptor. Trends Neurosci. 1987; 10: 299-302.
171. Sauter A, Rudin M. Calcium antagonists reduce the extent of infarction in rat middle cerebral artery occlusion model as determined by quantitative magnetic resonance imaging. Stroke. 1986; 17: 1228-1234.
172. Schilling L., Wahl M. Cerebrovascular effects of nimodipine in cats // Mineral Electrolyte Metabol. 1989; 15: 178-184.
173. Schmidt J.F., Waldemar G., Paulson O.B. The acute effect of nimodipine on cerebral blood flow and cerebral oxygen metabolism in human volunteers. Acta Neurochir. 1991; 111: 49-53.
174. Selcuklu A., Koc R.K., Pasaoglu H. et al. The effects of nimodipine, mannitol and their combination on experimental cerebral ischaemia. Turk
175. Neurosurg. 1993; 3: 95-102.
176. Shmidli J., Santillan G.G., Saeed M. et.al. The effect of nimodipine, a calcium antagonism on intracortical arterioles in the cat brain. Current Therap. Res. 1985; 38: 94-103.
177. Siemkowicz E, Hansen AJ. Brain extracellular ion composition and EEG activity following 10 minutes ischemia in normo- and hyperglycemic rats. Stroke. 1981; 12:236-240.
178. Siesjo B.K, Katsura K., Kristian T. Acidosis-related damage. Adv. Neurol. 1996;71:209-233.
179. Siesjo B.K. Acidosis and ischemic brain damage. Neurochem. Pathol. 1988; 9:31-88.
180. Siesjo B.K. Cell damages in the brain: a speculative synthesis. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1981:1:155-185.
181. Siesjo B.K. Historical overview: calcium, ischemia, and death of brain cells. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 522:638-661.
182. Siesjo B.K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia, I: pathophysiology. J Neurosurg. 1992;77:169-184
183. Siesjo B.K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia, II: mechanisms of damage and treatment. J Neurosurg. 1992; 77:337-354.
184. Siesjo B.K. The role of calcium in cell death. In: Price D, Aguayo A, Thoenen H, eds. Neurodegenerative Disorders: Mechanisms and Prospects for
185. Therapy. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd; 1991: 35-59.
186. Silver I.A, Erecinska M. Intracellular and extracellular changes of Ca2+. in hypoxia and ischemia in rat brain in vivo. J Gen Physiol. 1990; 95:837-866.
187. Silver I.A, Erecinska M. Ion homeostasis in rat brain in vivo: intra- and extracellular Ca2+ and H+ in the hippocampus during recovery from short-term, transient ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 1992; 12:759-772.
188. Smith M., Kagstrom E., Rosen J. Effects of the calcium antagonist nimodipine on the delayed hypoperfusion following complete in the rat // J. Cerebr. Blood Flow Metab. -1983; 3: 543-546.
189. Smith M-L, Auer R.N., Siesjo B.K. The density and distribution of ischemic brain injury in the rat following 2-10 min of forebrain ischemia. Acta Neuropathol (Berl). 1984; 64:319-332.
190. Snape M.F., Baldwin H.A., Cross A.J., Green A.R. The effects of chlormethiazole and nimodipine on cortical infarct area after focal cerebral ischaemia in the rat. Neuroscience. 1993; 53: 837-844.
191. Snider BJ. Gottron F.J, Choi D.V.V. Apoptosis and necrosis in cerebrovascular disease. Ami. N Y Acad. Sci. 1999: 893: 243-253.
192. Solenski, N. J., diPierro, C. G., Trimmer, P. A. et al. Ultrastructural Changes of Neuronal Mitochondria after Transient and Permanent Cerebral Ischemia. 2002, Stroke 33: 816-824.
193. Spedding M., Cavero J. Calcium antagonists: a class of drugs with a bright future. Part II. Determination of basic pharmacological properties. Life Sci.- 1984; 35: 575-587.
194. Steen P.A., Newberg L.A., Milde T.H., Michenfelder J.D. Nimodipine improves cerebral blood flow and neurologic recovery after complete ischemia in the dog. J. Cerebr. Blood Flow Metabol. 1983; 3: 38-43.
195. Steen P.A., Gisvold S.E., Milde J.H. Nimodipin improves outcome when given after complete cerebral ischemia in primates. Anesthesiology. 1985; 62: 406-414.
196. Suppattapone S. Worley P.F., Baraban J.M., Shyder S.H. J. Biol.1. Chem.1988; 263:1530-1534
197. Takayasu J.M., Bassett J.E., Dacey R.G. Effects of the calcium antagonists on intracerebral penetrating arterioles in the rat. J. Neurosurg. 1988; 69: 104-109.
198. Tanaka K., Goton F., Muramatsu F. et.al. Effects of nimodipine (Bay E 9736) on cerebral circulation in cats. Arzneimittelforsch 1980; 30: 1494-1497.
199. Tanaka K., Goton F., Muramatsu F. et. al. Effect of nimodipine, a calcium antagonist, on cerebral vasospasm after subarachnoidal hemorrhage in cats // Arzneimittelforsch 1982; 32: 1529-1534.
200. Taya K., Watanabe Y., Kobayashi H., Fujiwara M., Nimodipin improves the disruption of spatial cognition induced by cerebral ischemia. J. Physiology & Behavior. 2000; 70: 19-52.
201. Teasdale G., Mendelow A.D., Graham D.J. et al. Efficacy of nimodipine in cerebral ischemia or hemorrhage. Stroke. -1990; 21. (suppl.IV): 123-125.
202. Thilmann R, Xie Y, Kleihues P, Kiessling M. Persistent inhibition of protein synthesis precedes delayed neuronal death in post-ischemic gerbil hippocampus. Acta Neuropathol. (Berl). 1989; 71: 88-93.
203. Tombaugh GC, Sapolsky RM. Evolving concepts about the role of acidosis in ischemic neuropathology. J. Neurochem. 1993; 61:793-803.
204. Tombaugh GC, Sapolsky RM. Mild acidosis protects hippocampal neurons from injury induced by oxygen and glucose deprivation. Brain Res. 1990; 506:343-345.
205. Towart R., Kazda S. Effects of calcium antagonist nimodipine on isolated cerebral vessels. In Betz et.al. (Eds.) Nimodipine: pharmacological and clinical properties. Schattauer Verlag. -1985.-P. 147-161.
206. Triggle D. J. Calcium channels drugs: structure-function relationships and selectivity of action, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991, 18 pp.51-56 (suppl.10).
207. Tsubokawa H., Oguro K, Robinson H.P.C., et al. Intracellular 1,3,4,5-tetrakisphosphate enhances the calcium current in hippocampal CA1 neurones of the gerbil after ischemia. J Physiol. 1996; 497:67-78.
208. Tsubokawa H., Oguro K., Robinson H.P.C. et al. Abnormal Ca2+ homeostasis before cell death revealed by whole cell recording of ischemic CA1 hippocampal neurons. Neuroscience. 1992; 49:807-817.
209. Tsubokawa H., Oguro K., Robinson H.P.C. et al. Inositol 1,3,4,5-tetrakisphosphate as a mediator of neuronal death in ischemic hippocampus. Neuroscience. 1994; 59:291-297.
210. Tymianski M, Charlton MP, Carlen PL, Tator CH. Source specificity of early calcium neurotoxicity in cultured embryonic spinal neurons. J. Neurosci. 1993; 13:2085-2104.
211. Tymianski M, Tator CH. Normal and abnormal calcium homeostasis in neurons: a basic for the pathophysiology of traumatic and ischemic central nervous system injury. Neurosurgery. 1996; 38:1176-1195.
212. Van Reempt J., Hasseldonckx M., van Deuren. Structural damage of the ischemic brain: involvement of calcium and effects of postischemic treatment with calcium entry blockers. Drug Develop. Res.-1986; 8: 387-395.
213. Van Zwieten P.A. Differentiation of calcium entry blockers into calcium channel blockers and calcium overloud blockers. Europ. Neurol.- 1986; 25: 5767.
214. Vibulstresth S., Dietrich W.D., Busto R., Ginsberg M.D. Failure of nimodipine to prevent ischemic neuronal damage in rats. Stroke. 1987; 18: 210216.
215. Voldly B., Peterson O.F., Buhe M. et al. Reversal of cerebral arterial spasm by intrathecal administration of a calcium antagonist (nimodipine). Acta Neurochir.-1984: 70; 243-254.
216. Welsch M., Nuglish J., Krieglstein J. Neuroprotective effect of nimodipine is not mediated by increased cerebral blood flow after transient forebrain ischemia in rats. Stroke. 1990; 21.(suppl.IV): 105-107.1. C) I
217. White RJ, Reynolds I.J. Mitochondria accumulate Ca following intense glutamate stimulation of cultured rat forebrain neurones. J. Physiol. 1997; 498:31-47.
218. Wieloch T., Hu B-R., Kamme F. et al. Intracellular signal transduction in the postischemic brain. Adv. Neurol. 1996; 71:371-387.
219. Wrogemann K., Pena S.D.J. Mitochondrial calcium overload: a general mechanism for cell necrosis in muscle diseases. Lancet. 1976; 1: 672-674.
220. Zaidan E., Sims N. The calcium content of mitochondria from brain subregions following short-term forebrain ischemia and recirculation in the rat. J. Neurochem. 1994; 63:1812-1819.