Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Сравнительная оценка эффективности и переносимости Инфликсимаба и Адалимумаба у больных с анкилозирующим спондилитом

На правах рукописи

Давндьян Сатеник Юрьевна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ ИНФЛИКСИМАБА И АДАЛИМУМАБА У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

з 1 ЯНВ ?013

Москва-2013

005048852

005048852

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Тюрин Владимир Петрович Официальные онноненты:

Шостак Надежда Александровна, доктор медицинских наук, профессор -ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, заведующая кафедрой факультетской терапии имени академика А.И. Нестерова;

Палеев Филипп Николаевич, доктор медицинских наук, профессор - ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, главный научный сотрудник отделения кардиопульмонологии.

Ведущее учреждение: ФКГУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н.Бурденко» МО РФ.

Защита состоится «22» « февраля » 2013 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.123.01 при ФБГУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова» Минздрава России по адресу: 105203, Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института усовершенствования врачей ФБГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова» Минздрава России по адресу: 105203, Москва, ул. Нижняя Первомайская, 65.

Автореферат разослан «21 » января 2013 года

Ученый секретарь совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, ученой степени доктора наук доктор медицинских наук, профессор

С.А.Матвеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы определяется распростарённостью анкнлозирующего спондилита (АС), одного из хронических воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, как правило, поздней диагностикой, поздним началом лечения и вследствие этого ранней и стойкой инвалидизацией. Частота АС в общей популяции составляет от 0,2% до 1,1% [Cruyssen B.V., 2007]. В Российской Федерации в 2007г. было зарегистрировано 34 000 больных АС, в том числе 3 300 впервые диагностированных, а заболеваемость составила 28 на 100 000 жителей соответствующего возраста [Насонова В.А., 2009].

Диагноз АС устанавливается в среднем через 7-10 лет или 8,1 ±6,0 года от появления первых симптомов заболевания, в основном вследствие малосимптомности заболевания [Дубинина Т.В., 2010; Rudwaleit М, 2004]. Хроническое прогрессирующее течение заболевания, позднее начало терапии приводят к тяжёлым функциональным нарушениям, ранней потере трудоспособности, снижению уровня качества жизни пациента и его семьи. По данным О.М. Фоломеевой и соавт. (2001) больные АС в Москве становились инвалидами в среднем через 13,1±11,1 лет от начала болезни в наиболее трудоспособном возрасте (в среднем 42,1±11,8 лет).

Лечение АС длительное время основывалось на применении сверхвысоких доз НПВС, физиотерапии, хирургических методов лечения. Базисные противовспалительные препараты (БПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС), играющие столь значительную роль в лечении РА, не обладают доказанной эффективностью при лечении аксиальных проявлений АС и оказывают лишь ограниченное воздействие при периферической форме заболевания [Dougados М., 2002, Chen J., 2004, Haibel Н., 2006]. В конце 90-х годов в ревматологии были применены генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), блокирующие активность фактора некроза опухоли альфа (ФНО а), наиболее активного провоспалительного цитокина, являющегося важнейшим медиатором иммуновоспалительного процесса при различных заболеваниях человека [Redlich К., 2004; McLeod С., 2007; Tracey D., 2008]. Клинический опыт применения ингибиторов ФНО а в лечении ревматоидного артрита (РА) свидетельствовал о

высокой их эффективности, хорошей переносимости и способности индуцировать развитие ремиссии. Близость иммунных механизмов в патогенезе РА и АС позволило в 2004 году расширить показания к применению биологических препаратов, включив в них АС. К настоящему времени при АС наиболее изучены два биологических агента: моноклональные антитела к ФНО а инфликсимаб (ИНФ) и адалимумаб (АДА). Высокая эффективность, хорошая переносимость ИНФ и АДА доказана в нескольких двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных исследованиях у больных АС и подтверждена при многолетних (более 8 лет) наблюдениях [Braun J., 2002; Van den Bosch F., 2002; Calin A., 2005; Van der Heijde D., 2005; Davis J.C., 2007; Baraliakos X., 2008]. В 2010г. опубликованы первые российские данные по применению ИНФ [Бочкова А.Г.] и АДА [Бунчук Н.В.] у больных АС, подтвердивших высокую эффективность ингибиторов ФНО а. Сравнительных исследований эффективности ингибиторов ФНО а у больных АС не проводилось, a имеющиеся данные по сравнительной эффективности ИНФ, АДА при РА в реальной клинической практике противоречивы [Лучихина Е.Л., 2008; Fürst D., 2007; Kievit W., 2008]. Это и определило цель диссертационного исследования.

Цель исследования: провести сравнительное изучение эффективности, переносимости и безопасности ингибиторов ФНО а инфликсимаба и адалимумаба у больных анкилозирующим спондилитом в процессе лечения.

В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи исследования:

1. Оценить клиническую и лабораторную эффективность инфликсимаба и адалимумаба в отношении активности заболевания и функционального состояния у больных АС в процессе лечения.

2. Оценить влияние инфликсимаба и адалимумаба на течение артрита периферических суставов и системные проявления (иридоциклит, увеит, уровень гемоглобина).

3. Определить частоту неэффективности терапии инфликсимаба и адалимумаба у больных АС и пути ее преодоления.

4. Сравнить частоту нежелательных явлений (НЯ) при лечении инфликсимаба и адалимумаба и оценить их клиническую значимость.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые:

проведено сравнительное изучение эффективности и переносимости генно-инженерных биологических препаратов ИНФ и АДА у больных АС с использованием современных методов оценки результатов лечения;

изучены закономерности изменений клинических проявлений АС и лабораторных показателей в течение года от начала терапии инфликсимабом и адалимумабом. Переносимость обоих препаратов в целом была удовлетворительной, однако НЯ при проведении долгосрочной терапии недостоверно чаще регистрировали у получающих адалимумаб (88% и 73% соответственно, р=0,06)

сравнение эффективности двух генно-инженерных биологических препаратов у больных АС показало более быстрое подавление активности заболевания, достижение максимального эффекта у адалимумаба уже на 24 неделе лечения и выраванивание противовоспалительной активности к 48 неделе лечения, идентичной для обоих препаратов.

Практическая значимость работы заключается в том, что показана возможность применения индексов активности заболевания BASDAI, ASDAS, индексов повседневной функциональной активности суставов и позвоночника BASFI, BASMI, критериев улучшения и частичной ремиссии ASAS для контроля за лечением и оценки сравнительной эффективности генно-инженерных биологических препаратов у больных АС.

Методы оценки эффективности достаточно хорошо позволяли оценить динамику состояния пациента, количественно ее выразить при применении ингибиторов ФНО а и эффективно использовать для оптимизации помощи больным АС.

Инфликсимаб был более эффективным в подавлении системных проявлений заболевания - увеита и иридоциклита, в улучшении функционального состояния опорно-двигательного аппарата.

Установлена недостоверно более частая неэффективность терапии

инфликсимабом по сравнению с адалимумабом (32% и 24% соответственно, р=0,37).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ИНФ и АДА являются высокоэффективными препаратами для лечения больных с высокой активностью АС и приводят к развитию значительного улучшения у большинства больных. Наиболее выраженный ответ на лечение по индексу клинической активности ASDAS достигнут на терапии АДА, по сравнению с ИНФ.

2. На фоне терапии ИНФ лечебный эффект нарастает на протяжении всего периода лечения, по сравнению с АДА, где степень улучшения развивается к 12 неделе, а максимальный эффект достигается уже к 24 недели терапии.

3. ИНФ эффективен в отношении всех основных клинических проявлений болезни, включая увеит и иридоциклит, а также в отношении функционального состояния опорно-двигательного аппарата.

4. ИНФ и АДА характеризуются удовлетворительной переносимостью. Нежелательные явления недостоверно чаще были в группе адалмумаба.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены и активно применяются в практической работе ревматологических отделений ФБГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, ФКГУ « Главный военный клинический госпиталь им. акад. H.H. Бурденко» МО РФ, ФКГУ «Главный военный клинический госпиталь» МВД РФ. Материалы работы используются в учебном процессе при последипломной подготовке врачей-терапевтов на кафедре внутренних болезней ИУВ ФБГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробання работы. Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены в рамках XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2011г.), восьмой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» в ФКГУ «Главном военном клиническом госпитале» МВД РФ (Москва, 2011г.), конференции молодых учёных ФБГУ «НМХЦ им Н.И. Пирогова» Минздрава РФ (Москва, 2011).

Основные положения диссертации обсуждены на межкафедральном заседании терапевтических кафедр ИУВ ФБГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 6 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, для публикации научных работ, отражающих содержание кандидатских диссертаций.

Структура и объём диссертации: диссертационная работа изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 33 таблицами и 29 рисунками. Список использованной литературы включает 246 источников, в том числе 20 отечественных и 226 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

В исследование включено 107 пациентов с достоверным диагнозом АС, получавших лечение в ревматологическом отделении ФБГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ и отчасти в ФБГУ «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского». Больные были разделены на две группы. I группа — 66 пациентов получали ИНФ внутривенно в дозе 3-5 мг/кг массы тела на 0, 2, 6 неделях и далее каждые 8 недель. II группа — 41 пациент получали АДА в дозе 40 мг подкожно 1 раз в 2 недели (табл. 1). Средний возраст пациентов I группы составил 38±Ю лет, II группы - 37±13 лет (диапазон от 18 до 56 лет). Длительность заболевания составила от 2 до 24 лет, при средней длительности заболевания 12,3±9,6 лет в I группе и 8,1±6,6 лет во II группе. В группе ИНФ двусторонний сакроилеит 4 стадии был у 42%, 3 и 2 стадии - у 22% и 36% пациентов соответственно. В группе АДА двусторонний сакроилеит 4 стадии диагностирован у 29%, 3 стадии - у 42%, 2 стадии - у 29% пациентов соответственно. Периферический артрит был у 74%, в том числе коксит у 33% пациентов I группы, во II группе - у 78% и 42% пациентов соответственно.

В группе ИНФ системные проявления имели место у 69% пациентов: увеит,

иридоциклит - у 26%, аортит - у 4,5%, амилоидоз почек - у 1,5%, ^-А нефропатия - у 1,5%, анемия со снижением гемоглобина менее 120г/л - у 36%. В группе АДА системные проявления были у 68% пациентов: увеит, иридоциклит у 15%, анемия - у 29%, лихорадка - у 24%.

До начала терапии все больные принимали НПВП. На момент включения в исследования 85% пациентов I группы получали «базисную» противовоспалительную терапию: сульфасалазин (в дозе 2 гр/сутки) - 51%, метотрексат (в дозе 10-12,5мг в неделю) - 33%, ГКС (в дозе 5-10 мг преднизолона в день) — 19%. «Базисную» противовоспалительную терапию во II группе получали 78% пациентов: сульфасалазин - 56%, метотрексат -22%, ГКС — 4,9%.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных АС

Параметры Показатели

Группа I п=66 Группа II п=41 Р

Мужчины/женщины, п 51/15 28/13 0,31

Возраст, лет М±5 36±12 35±9 0,65

Н1.А-В27, п (%) 21 (32%) 16(39%) 0,46

Периферический артрит, п (%) 49 (74%) 32 (78%) 0,64

Рентгенологическая стадия сакроилеита II стадия, п% III стадия, п% IV стадия, п% 24 (36%) 14 (21%) 28 (42%) 12(29%) 17(41%) 12 (29%) 0,46 0,06 0,18

Системные проявления, п (%) 46 (69%) 28 (68%) 0,91

Активность по АЗЭАЗ Умеренная Высокая Очень высокая 4,0±3,0 4 (6%) 15 (23%) 47 (71%) 4,0±0,9 1(2%) 9 (22%) 31 (76%) 0,91 0,33 0,9 0,57

Индекс ВА8ЭА1 (0-10) 7,5±3,1 6,2±1,9 0,02

Индекс ВА8Р1 (0-10) 6,9±6,6 5,9±2,3 0,48

Индекс ВАЭМ!, М±6 20,1 ±7,3 18,4±6,6 0,23

Первичное обследование включало сбор анамнеза, осмотр больного, подсчет числа воспаленных и припухших суставов, лабораторные методы

исследования: клинические анализы крови и мочи, стандартные биохимические анализы крови, исследование острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ), Инструментальные методы исследования были представлены рентгенографией крестцово-подвздошных сочленений (стадия сакроилеита), позвоночника (шейный и поясничный отделы в прямой и боковой проекции), ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ брюшной полости (для выявления противопоказаний к проведению терапии биологическими препаратами). Для исключения туберкулеза проводилась рентгенография органов грудной клетки, туберкулиновая проба Манту или Диаскин-тест. Эффективность терапии оценивали с помощью индексов активности заболевания BASDAI, ASDAS, повседневной функциональной активности суставов и позвоночника BASFI, BASMI, критериев улучшения и частичной ремиссии ASAS (Международная ассоциация по изучению АС).

Индекс BASDAI (опросник, состоящий из 6 вопросов) основывается на оценке утомляемости, боли в шее, спине, тазобедренных суставах, боли и припухании в других суставах, локальной болезненности, общем уровне утренней скованности, длительности и интенсивности утренней скованности за последнюю неделю по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10.

Индекс BASFI (опросник, состоящий из 10 вопросов) разработан для оценки выраженности функциональных нарушений, позволяющий оценить способность больных АС справляться с повседневными делами по ВАШ (от 0 до 10). Пациенты заполняли опросники самостоятельно.

Для оценки клинического ответа использовался индекс активности заболевания ASDAS, компоненты которого включают боль в шее, спине или тазобедренных суставах, боль/припухлость периферических суставов, продолжительность утренней скованности, общую оценку активности заболевания пациентом за последнюю неделю и уровень СРБ.

Для оценки подвижности позвоночника использовался метрологический индекс BASMI включающий 5 клинических измерений: ротация в шейном отделе позвоночника - измерение угла поворота головы вправо и влево, расстояние от затылка до стены, боковое сгибание позвоночника, модифицированный тест Шобера, расстояние между лодыжками (оценка функции тазобедренных суставов)

по 10-бальной шкале.

Ответ на лечение оценивался на основании критериев международной группы ASAS (ASAS 20, ASAS 40, частичная ремиссия ASAS) которые включали глобальную оценку самочувствия пациента, боль в позвоночнике, функцию локомоторного аппарата по индексу BASF1, выраженность и продолжительность утренней скованности (2 последних вопроса индекса BASDAI). ASAS 20 — относительное улучшение 3 из 4 показателей на 20% по сравнению с исходным и абсолютное улучшение на 1 балл по ВАШ от 0 до 10. ASAS 40 - относительное улучшение 3 из 4 показателей на 40% по сравнению с исходным и абсолютное улучшение по крайней мере на 2 балла по шкале от 0 до 10. Частичная ремиссия в соответствии с критериями ASAS - абсолютное значение индекса < 2 по каждому из перечисленных 4 критериев.

К концу проведения исследования (48 недель) из него выбыли 31 пациент по следующим причинам: в связи с неэффективностью терапии ИНФ и АДА — 20 больных (переведены на другую терапию), развитие тяжелых и серьезных НЯ - 3, из-за предстоящего протезирования суставов - 5, в связи с планированием беременности - 1 пациентка и по экономическим причинам - 2 больных.

Оценку эффективности терапии проводили через 12, 24 и 48 недель лечения, как внутри каждой группы, так и между группами. На основании клинико-лабораторной динамики регистрировали нежелательные явления терапии ингибиторами ФНО а.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью t-критерия Стьюдента, х2-критерия Пирсона (анализ таблиц сопряженности), непараметрических тестов: U-тест по методу Манна-Уитни, критерию Вилкоксона для проверки статистических гипотез. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Расчет выполнен на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 6.1 for Windows (StatSoft Inc., USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В обеих группах в процессе лечения установлены положительные сдвиги

основных параметров воспалительного процесса.

Сравнительная оценка эффективности терапии по позвоночным индексам продемонстрировала через 12, 24 и 48 недель терапии в группе АДА достоверное улучшение ротации шейного отдела позвоночника (соответственно р=0,002, р=0,002, р=0,006), бокового сгибания поясничного отдела позвоночника (соответственно р=0,0001, р=0,01, р=0,04) по сравнению с больными получавшими ИНФ. Спустя 12 недель лечения увеличились экскурсия грудной клетки (р=0,02) и модифицированный тест Шобера (р=0,01) в группе АДА по сравнению с ИНФ. После 48 недель лечения различие между группами стали недостоверным (р=0,26 и р=0,34). По остальным анализировавшимся позвоночным индексам (симптомов подбородок-грудина, Томайера, расстояния затылок-стена) достоверных различий между группами на протяжении всего периода лечения не наблюдали (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительный анализ динамики позвоночных индексов больных АС на _фоне терапии ингибиторами ФНО а М±5 _

Показатели № Исходно 12 недель 24 недели 48 недель

ГР п = 66/41 11 = 66/41 п = 55/32 п = 51/25

Ротация шейного I 36±21,1 43,3±25 р<0,001 45,7±19,5 р<0,001 50±18,3 р<0,001

II 38,3±15 58,3±24,4 р<0,001 59,7±21,7 р<0,001 64±24,1 р<0,001

р* 0,53 0,002 0,002 0,006

2,0±2,2 1,7±2,1 1,3±1,8 1,2±1,7

Симптом подбородок- р<0,05 р<0,04 р<0,006

грудина, см II 1,7±2,1 1,1±1,8 р<0,01 1,1±1,9 р<0,03 0,9±1,9 р<0,03

Р* 0,43 0,16 0,52 0,58

28,5±34,2 17,5±22,3 13,9±20,4 14,6±20,8

Симптом Томайера, см р<0,003 р<0,001 р<0,001

28,4±30,3 12,4±17,3 13,2±12,7 11,7±14,6

р<0,001 р<0,003 р<0,01

р* 0,99 0,18 0,67 0,53

3,4±1,8 4,1±1,7 4,4±1,5 4,5±1,5

Экскурсия грудной р<0,01 р<0,02 р<0,05

клетки, см 4,0±1,7 4,7±1,8 4,9±1,7 5,0±1,7

р<0,001 р<0,001 р<0,001

р* 0,08 0,02 0,21 0,26

6,1 ±6,9 4,9±6,1 4,4±5,9 4,2±5,8

Расстояние затылок- р<0,26 р<0,02 р<0,04

стена, см 4,1 ±6,8 3,2±6,1 2,9±5,9 2,7±6,0

р<0,06 р<0,05 р<0,04

р* 0,16 0,14 0,24 0,3

Боковое сгибание позвоночника, см I 10,4±6,0 12,9±7,0 р<0,001 14,9±6,9 р<0,001 16,1 ±6,2 р<0,001

II 13,5±5,8 18±5,7 р<0,001 18,6±5,6 р<0,001 19±5,3 р<0,001

Р* 0,14 0,0001 0,01 0,04

Тест Шобера, см I 2,7±1,5 3,4±1,5 р<0,001 3,9±1,4 р<0,001 4,0±1,1 р<0,001

II 3,1±1,1 4,1±1,4 р<0,001 4,1±1,1 р<0,001 4,3±1,1 р<0,001

Р* 0,19 0,01 0,66 0,34

Примечания: п - число больных, р - оценка различий по сравнению с исходными данными внутри группы, р* - оценка различий между группами по критерию Стьюдента. I- группа ИНФ. II- группа АДА.

У больных I группы по сравнению со II группой определяли более высокую активность заболевания по индексу ВАЗБА1 (7,5±3,1 и 6,2±1,9; р=0,02). Через 12 недель в группе ИНФ среднее значение ВА5ЭА1 составило 4,7±2,2 баллов, а в группе АДА - 2,9±1,8 баллов (р=0,0001), через 24 недели - 3,9±1,9 и 2,7±1,6 баллов соответственно (р=0,003). Через 48 недель дальнейшее снижение индекса ВА80А1 констатировано как в группе ИНФ, так и в группе АДА без достоверности различий (2,8±1,4 и 2,3±1,0 баллов, р=0,1). Для выявления взаимосвязи индекса ВА80А1 с основными клиническими и функциональными показателями через 12 и 48 недель выполнен корреляционный анализ. Результаты анализа представлены в табл. 3.

Таблица. 3

Взаимосвязь индекса активности ВАвОА! с клиническими и

12 недель терапии, 48 недель терапии,

Показатель коэффициент корреляции, коэффициент корреляции,

п=107 п=76

Ротация шейного отдела позвоночника -0,16 -0,11

Симптом подбородок- грудина -0,12 -0,13

Экскурсия грудной клетки -0,06 -0,1

Расстояние затылок-стена -0,09 -0,08

Боковое сгибание позвоночника -0,1 -0,08

Индекс ВА5Р1 -0,19 -0,16

Индекс ВА5М1 -0,78 -0,11

Индекс АБОАЗ +0,39 +0,81

СОЭ +0,29 +0,21

СРБ +0,24 -0,11

Гемоглобин +0,29 -0,06

Примечание: г <0,2 — отсутствие коэффициента корреляции

Данные, полученные при коррелляционом анализе по индексу активности болезни ВА8БА1 не выявили связи с показателями функционального статуса (позвоночными индексами), а также индексами ВА5Р1 и ВА8М1 через 12 и 48 недель лечения. Значимая корреляция установлена с такими лабораторными показателями как СОЭ (12 и 48 недель) и СРБ (12 недель), а также индексом активности болезни АБОАБ.

Функциональное состояние опорно-двигательного аппарата, оцениваемое с помощью индекса ВА5Р1 (рис. 1), показало, что существенные изменения наступили через 12 и 24 недели терапии в группе больных получающих АДА по сравнению с ИНФ (р=0,02 и р=0,04). Через 12 недель лечения среднее значение составило 3,0±2,0 балла в группе ИНФ и 2,9±2,0 балла в группе АДА. Спустя 24 недели - 3,4±1,8 и 2,6±1,5 балла, соответственно. Однако к концу исследования функциональная активность суставов и позвоночника стала практически отдинаковой в обеих группах без достоверности различия (2,6±1,6 и 2,2±0,9 баллов, р=0,26).

Баллы

р=0,48

-Инфликсимаб 1-Адалимумаб

12 24

Недели

Примечание: Р- между группами (инфликсимаб уэ адалимумаб) по критерию Стыодента

Рис. 1. Динамика индекса ВАвП у больных АС через 12, 24, 48 недель терапии ингибиторами ФНО а.

Оценивая функциональный статус с помощью индекса ВА8М1, можно констатировать улучшение этого показателя в обеих группах. Однако, в группе больных получающих АДА индекс ВА8М1 показал достоверное улучшение по сравнению с группой ИНФ в течение всего периода терапии (рис.2).

После начала терапии ингибиторами ФНО а отмечена выраженная положительная динамика со стороны острофазовых показателей воспаления: СОЭ уменьшилась в 2 раза, СРБ - более чем в 5 раз в обеих группах, без достоверности различия между группами (табл. 4). Через 24 недели терапии в группе ИНФ нормализация СОЭ и СРБ достигнута у 82% и 78% пациентов, а в группе АДА - у 75% и 72% пациентов соответственно. Через 48 недель лечения отмечено дальнейшее уменьшение показателей СОЭ и СРБ без различий между группами (р=0,24). В конце лечения СОЭ и СРБ нормализовались в группе ИНФ у 76% и I 73%, в группе АДА - у 72% и 64% больных.

Баллы

р=0,23

р=0,001 р=0,02 р=0,02

-^Инфликеимаб

Адалимумаб

О 12 24 18

Недели

Примечание: р - между группами (инфликеимаб уй адалимумаб) по критерию Стьюдента

Рис. 2. Динамика индекса ВА8М1 у больных АС через 12, 24, 48 недель терапии ингибиторами ФНО а.

Таблица 4

Сравнительный анализ острофазовых показателей воспаления у больных АС _ на фоне терапии ингибиторами ФИО « М±8 _

Показатели № гр. Исходно п = 66/41 12 недель п = 66/41 24 недели п = 55/32 48 недель п = 51/25

соэ, I 43±26 43,5 (21-57) 19±16 р<0,011 13,5 (8-25) 18±14 р<0,001 14(8-24) 17±15/><0,00/ 10(6-25)

мм/час II 44±24 42 (27-57) 17±14 р<0,001 12(7-21) 19±20 р<0,001 12(4-31) 15±18 р<0.001 7(4-20)

р* 0,77 0,45 0,74 0,67

СРБ, I 35±37 22(1,3-50) 7±14 р<0,001 0(0-12) 7±25 р<0,001 0(0-0.5) 7±20 р<0,001 0(0-6)

мг/л И 27±27 22,7 (7,3-40) 3±6 р<0,001 0 (0-2,2) 7±22 р<0,01 0(0-11) 1±\0р<0,003 0(0-12)

р* 0,71 0,38 0.44 0,24

Примечание: п - число больных, р - оценка различий по сравнению с исходными данными внутри группы, р* - между группами по критерию Стьюдепта. Приведены медианы, 25-75% квартили (в круглых скобках). I - группа ИНФ. II- группа ЛДА.

Сравнительный анализ эффективности терапии по индексу активности болезни АБОАБ показал, что через 12 и 24 недели лечения снижение этого показателя констатировано в группе АДА по сравнению с ИНФ (р=0,001 и р=0,005). Среднее значение через 12 недель лечения составило 2,4±0,9 балла в I группе и 1,8±0,74 балла во II группе (рис. 3). В группе ИНФ уменьшилось количество больных с очень высокой степенью активности - с 71% до 11%, увеличилось количество пациентов с умеренной активностью - с 6% до 44%, а в группе больных получающих АДА - с 75% до 4,8% и с 2,4% до 39% пациентов соответственно. Среднее значение индекса к концу 24 недели в I группе составило 2,2±0,8 баллов, а во II - 1,7±0,7 баллов. Количество пациентов с умеренной активностью возросло с 6% до 53% в группе ИНФ и с 2,4% до 41% в группе АДА. Через 48 недель лечения установлено дальнейшее снижение и выравнивание индекса активности в обеих группах без достоверности различия между группами. Можно констатировать быстрое нарастание противовспалительного эффекта в группе АДА в течение первых недель терапии и максимальное его действие на 24 неделе лечения. Однако через 48 недель лечения активность заболевания в обеих группах была одинаковой. В группе

ИНФ отмечен раномерный противовоспалительный эффект в течение года терапии.

Баллы

Инфликсимаб Адалимумаб

О 12 24 48

Недели

Примечание: р - между группами (инфликсимаб Ув адалимумаб) по критерию Стьюдента.

Рис. 3. Динамика индекса АБРАБ у больных АС через 12, 24, 48 недель терапии ингибиторами ФНО а.

По критериям ASAS через 12 и 24 недели лечения более выраженный клинический эффект удалось добиться при лечении АДА (рис.4, 5). Так, через 12 недель лечения частота ASAS 20 в группе ИНФ и АДА достигнута у 71% и 90% пациентов соответственно (р=0,02), ASAS 40 - у 50% и 78% (р=0,003), частичная ремиссия - у 24% и 29% пациентов соответственно (р=0,64). Отсутствие улучшения констатировано у 13% пациентов I и у 10% II группы, без достоверного различия между группами (р=0,64). Через 24 недели частота ASAS 20 достигнута у 84% пациентов I группы и 100% II группы (р=0,017), ASAS 40 - у 64% и 78%, частичная ремиссия - у 44% и 50% пациентов соответственно (р=0,17 и р=0,59). Отсутствие улучшения отмечали только в группе ИНФ - у 13% пациентов.

Инфликсимаб

Адалимумаб

X -О

т

-О

с; о ю

го

5

т

vP о4-

улучшение улучшение частичная отсутствие не менее не менее ремиссия улучшения чем на 20% чем на 40% (меньше

20%)

Через 12 педель

Примечание: р - оценка различий между группами по критерию х2-Пирсона

Рис. 4. Результаты лечения по критериям ASAS через 12 недель терапии ингибиторами ФНО а.

р=0,017

X _Q

О

vo

Инфликсимаб

Адалимумаб

улучшение улучшение частичная отсутствие не менее не менее ремиссия улучшения чем на 20% чем на 40% (меньше

20%)

Через 24 недели

Примечание: р - оценка различий между группами по критерию х2-Пирсона

Рис. 5. Результаты лечения но критериям ASAS через 24 недели тераннн ингибиторами ФНО а.

К концу 48 недели лечения, более выраженный клинический эффект по критериям ASAS был достигнут в группе ИНФ по сравнению с группой АДА, но без достоверных различий между группами (рис. 6). 20% улучшение констатировали у 90% больных I группы и 88% - II группы (р=0,10), 40% улучшение - у 88% и 84% (р=0,08), а частичную ремиссию - у 67% и 48% пациентов соответственно (р=0,11). Отсутствие улучшения установлено у 10% пациентов I и 24% II группы, без достоверности различия между группами (р=0,10).

улучшение улучшение частичная отсутствие не менее не менее ремиссия улучшения чем на 20% чем на 40% (меньше

20%)

Через 48 недель

Примечание: р - оценка различий между группами по критерию х2-Пирсона.

:

Рис. 6. Результаты лечения по критериям ASAS через 48 недель терапии ингибиторами ФНО а.

Влияние инфликсимаба и адалимумаба на течение артрита периферических суставов и системные проявления (иридоциклит, увеит, уровень

гемоглобина).

Исходно в группе ИНФ и АДА количество больных с периферическим артритом было 74% и 78%, из них коксит был у 33% и 42% пациентов соответственно. После 12 недель терапии ИНФ боль в периферических суставах (табл. 5) прекратилась у 61%, а в группе АДА - у 19% пациентов соответственно (р=0,001). Через 24 недели боли прекратились у 63% и 41%, а через 48 недель лечения - у 43% и 25% пациентов соответственно, без достоверных различий

между группами (р=0,05 и р=0,1).

На 12 неделе исследования в группе больных, получавших ИНФ, признаки «активного» коксита уменьшились у 36%, а в группе АДА - у 47% пациентов (р=0,49). Через 24 и 48 недель терапии недостоверно уменьшились боли в тазобедренных суставах у 82% и 53% пациентов в группе АДА, по сравнению с 64% и 68% пациентами группы ИНФ (р=0,22 и р=0,35).

Таблица 5

Оценка эффективности терапии ингибиторов ФИО а больных АС с периферическим артритом, кокситом

Показатели № гр Исходно п = 66/41 Отсутствие боли после 12 недель п = 66/41 Отсутствие боли после 24 недель п = 55/32 Отсутствие боли после 48 недель п = 51/25

Боль в периферических суставах I 49 (74%) 30 из 49 (61%) 31 из 49 (63%) 21 из 49 (43%)

II 32(78%) 6 из 32 (19%) 13 из 32 (41%) 8 из 32 (25%)

Р 0,28 0,001 0,05 0,1

Боль в тазобедренных суставах I 22 (33%) 8 из 22 (36%) 14 из 22 (64%) 15 из 22 (68%)

II 17(42%) 8 из 17 (47%) 14 из 17(82%) 9 из 17 (53%)

Р 0,35 0,49 0,22 0,35

Примечания: п - число больных, р - оценка различий между группами по критерию х2-Пирсона. I - группа ИНФ. II - группа АДА.

На фоне низкой клинико-лабораторной активности АС после 24 недель терапии ИНФ 5 пациентам выполнено оперативное вмешательство - тотальное эндопротезирование тазобедренных и коленного суставов. Послеоперационный период протекал без осложнений.

До лечения ингибиторами ФНО а частота диагностики увеита, иридоциклита (табл. 6) в группах статистически не различалась: в группе ИНФ это системное проявление диагностировано у 26%, в группе АДА - у 15% (р=0,18) больных.

Через 12 недель терапии ИНФ число обострений увеита, иридоциклита уменьшилось у 71%, а в группе АДА - у 83% больных, без достоверности различия между группами (р=0,57).

После 24 недель терапии ИНФ число обострений увеита, иридоциклита недостоверно снизилось у 87%, по сравнению с 83% больных в группе АДА (р=0,81).

К концу исследования в группе ИНФ у 87% пациентов отмечен достоверно лучший эффект лечения по сравнению с группой АДА, в которой уменьшение обострения увеита, иридоциклита констатировали только у 33% пациентов (р=0,02). Индексы активности заболевания ВАЗОА!, АБОАБ у этих пациентов были невысокими, СОЭ, СРБ - в пределах нормальных величин. Наши данные позволяют констатировать преимущество ИНФ к 48 неделе лечения на число обострений увеита и иридоциклита по сравнению с группой больных, получавших ИДА.

Таблица 6

Показатели № Гр Исходно п = 66/41 Отсутствие обострений через 12 недель п = 66/41 Отсутствие обострений через 24 недели п = 55/32 Отсутствие обострений через 48 недель п = 51/25

Увент I 17(26%) 12 из 17(71%) 14 из 16 (87%) 14 из 16(87%)

II 6(15%) 5 из 6 (83%) 5 из 6 (83%) 2 из 6 (33%)

Р 0,18 0,57 0,81 0,02

Примечания: п - число больных, р - оценка различий между группами по критерию х2-Пирсона. I - группа ИФ. II - группа АДА.

Мы проанализировали динамику изменения гемоглобина крови у больных АС, как показатель подавления гемопоэза в связи с активностью заболевания. Через 12 недель после начала терапии ингибиторами ФНО а, а так же на протяжении всего периода лечения в обеих группах отмечено повышение уровня гемоглобина. В I группе через 12 недель терапии среднее значение составило 135±17 г/л, через 24 недели - 137±18 г/л, а через 48 недель - 139±19 г/л. Снижение гемоглобина менее 120 г/л сохранялось у 18% пациентов спустя 12 недель терапии и у 12% больных через 48 недель лечения.

В группе АДА через 12 недель терапии среднее значение уровня гемоглобина было 136±16 г/л, через 24 недели - 138±19 г/л, через 48 недель - 142±14 г/л.

Снижение гемоглобина менее 120г/л спустя 12 недель оставалось у 17% больных и 8% пациентов через 48 недель лечения. Статистически достоверных различий между группами на протяжении всего периода лечения не установлено (табл.7).

Таблица 7

Динамика гемоглобина у больных АС на фоне терапии ингибиторами ФНО а

__М±й

Показатели №г Р Исходно п = 66/41 12 недель п = 66/41 24 недели п = 55/32 48 недель п = 51/25

Гемоглобин, г/л I 125±21 135±17р<0,05 137±18 р<0,002 139±19 р<0,001

II 129±16 136±16 р<0,02 138±19 р<0,05 142±14 р<0,001

р* р=0,4 Р=0,8 Р=0,75 />=0,46

Примечание: п - число больных, р - оценка различий по сравнению с исходными данными внутри группы, р*- оценка различий между группами по критерию х2-Пирсона. I- группа ИНФ. II-группа АДА.

До начала терапии ИНФ и АДА все пациенты принимали НПВП. Благоприятный противовоспалительный эффект от применения ингибиторов ФНО а позволил через 12 недель терапии в I группе отменить НПВС у 48% пациентов, снизить дозу НПВП на 50% у 41%, и только у 11% пациентов доза препарата не изменилась. В конце лечения после 48 недель терапии НПВП не принимали уже 65% пациентов, уменьшили прием НПВС 23%, а 12% пациентов продолжали получать препарат в прежней дозировке.

В группе АДА через 12 недель терапии удалось отменить НПВП у 46%, снизить дозу на 50% у 39%, а у 15% пациентов доза НПВП не изменилась. К концу наблюдения в группе АДА не принимали НПВП 48% пациентов, 28% уменьшили прием, а 24% пациентов продолжали получать препарат в прежней дозировке. Достоверных различий между группами по применению НПВП на протяжении всего периода лечения выявлено не было (табл. 8).

Отмена НПВП более чем у 72% больных позволила уменьшить вероятность эрозивно-язвенного поражения слизистой желудочно-кишечного тракта и соответственно снизить риск развития желудочно-кишечного кровотечения и перфораций. «Базисная» противовоспалительная терапия как в I, так и во II группе на протяжении всего периода лечения не изменялась.

Таблица 8.

нпвп № 12 недель 24 недели 48 недель

гр. п = 66/41 п = 55/32 п = 51/25

Отмена I 32 (48%) 37 (67%) 33 (65%)

II 19(46%) 16(68%) 12(48%)

Р 0,8 0,92 0,16

Снижение дозы I 27(41%) 12(22%) 12(23%)

II 16(39%) 10(31%) 7 (28%)

р 0,84 0,35 0,63

Доза не изменена I 7(11%) 6(11%) 6(12%)

II 6(15%) 6(19%) 6 (24%)

Р 0,54 0,3 0,18

Примечание: п - число больных, р - оценка различий по сравнению с исходными данными внутри группы, р*- оценка различий между группами по критерию х2-Пирсона. I- группа ИНФ. II- группа АДА.

Оценка переносимости и безопасности в процессе терапии ингибиторами ФИО а.

Общая частота нежелательных явлений (НЯ) в нашем исследовании составила 78% (84 из 107) больных. Серьезные НЯ констатированы лишь у 5,6% пациентов.

В группе ИНФ серьезные НЯ были выявлены у 4,5% пациентов. На 12-й неделе лечения у 1-го больного развилась аллергическая реакция: припухлость левого века, першение в горле. У другого пациента - диагностирован инфильтративный туберкулез легких в фазе обсеменения. В обоих случаях препарат был отменен. У 3-го пациента развитие периодонтита после 24 недель лечения послужило поводом для временной отмены ИНФ до полного выздоровления.

В группе АДА серьёзные НЯ зарегистрированы с той же частотой - у 7,3% пациентов. У 1-го больного были частые (ежемесячные) обострения хронического бронхита, с последующим развитием пневмонии после 14 недель терапии АДА. В этой связи препарат был отменен. У 2-го пациента развился гайморит после 48 недель лечения, подтверждённый пункцией верхнечелюстной пазухи. Терапия АДА продолжена после завершения курса антибактериальной терапии. У 3-го больного было воспаление эпителиальной копчиковой кисты, потребовавшее

временной отмены АДА.

В группе ИНФ у 15% больных (у 6% - после 12, у 9% - после 48 недель) в клинических анализах крови констатировали повышение числа лейкоцитов до 1014 х 109/л (норма до 9 х 109/л). В группе АДА лейкоциты повышались у 10% пациентов (после 12 и 24 недель). Кроме того, в группе АДА установлено преходящее повышение уровня тромбоцитов до 425-508 х 109/л (норма до 320) у 10% больных (5% - после 12, еще у 5%- после 48 недель).

У 19% пациентов группы ИНФ констатировано повышение печеночных ферментов более 2-х норм (7% - после 12 недель, 9% - после 24, 3% - больных -после 48 недель). В группе АДА повышение трансаминаз зарегистрировано у 22% пациентов (5% - после 12, 7% - после 24, 10% больных - после 48 недель). AJIT и ACT нормализовались после курса лечения «гепатопротекторами». Терапия ингибиторами ФНО а была продолжена.

На фоне терапии ИНФ и АДА отмечали волнообразное нарастание уровня креатинина до 153мкмоль/л (норма до 120) у 19% и 15% пациентов соответственно. Повышение креатинина в группе ИФ развилось у 6% после 12 недель, у 6% - после 24, у 7% - после 48 недель лечения. В группе АДА — соответственно у 3%, 5% и 7% больных. Транзиторное повышение уровня креатинина не повлияло на продолжение терапии блокаторами ФНО а.

У 5% пациентов в группе ИФ после 24 и 48 недель терапии и у 5% пациентов в группе АДА выявлены признаки мочевой инфекции (лейкоцитурия до 50-80 в п/зр.), потребовавшие проведения курса антибактериальной терапии.

После 48 недель лечения у 1,5% пациентов на фоне терапии ИНФ отмечали усиление псориатических высыпаний, у 2,4% больных в группе АДА развитие очаговой алопеции.

В группе ИНФ 9% пациентам (3% через 24 недель, 6% после 48 недель), а в группе АДА 17% больных (10% до начала терапии, 7% после 48 недель) в связи с метаболически активной микобактериальной (туберкулёзной) популяцией (положительный диаскин тест, проба Манту > 5мм), проведен курс противотуберкулезного лечения изониазидом в течение 3-х месяцев.

В I группе НЯ равномерно распределялись на протяжении 12 и 24 недель

лечения, а к 48 недели - развивались чаще. Во II группе наибольшее количество НЯ было зарегистрировано также к концу исследования. При сравнении переносимости ГИБП наблюдались недостоверные различия между числом (табл. 9) серьезных, умеренно выраженных и легких НЯ среди I и II групп. Случаев смерти, диагностики злокачественных опухолей в нашем исследовании не зарегистрировано.

Таблица 9.

Сравнительная оценка нежелательных явлений по степени интенсивности __на фоне терапии ингибиторами ФНО а _

Группа Тяжелые НЯ п (%) Умеренно выраженные НЯ п (%) Легкие НЯ п (%) Всего п(%)

I (п—66) 3 (4,5%) 26 (39%) 19(29%) 48 (73%)

II (п=41) 3 (7,3%) 24 (59%) 9 (22%) 36 (88%)

Р 0,66 0,05 0,42 0,06

Таким образом, переносимость ИНФ и АДА была в целом удовлетворительная. В группе ИФ серьезные НЯ потребовали полного прекращения лечения у 2-х пациентов, по сравнению с АДА, где отмена препарата была зафиксирована только у 1-го больного. Наиболее частым НЯ было повышение печеночных ферментов у 19% пациентов I группы и 22% - II группы, а также транзиторное повышение уровня креатинина у 19% и 15% пациентов соответственно.

ВЫВОДЫ

1. Сравнительное исследование инфликсимаба и адалимумаба у больных АС свидетельствуют о высокой противовоспалительной активности обоих препаратов. В первые 24 недели применения адалимумаба сопровождалось статистически значимой положительной динамикой в сравнении с инфликсимабом в отношении подвижности позвоночника, функционального состояния по индексам ВА8Р1 и ВАБМ1, активности болезни по индексам ВАЗОА1 и АБОАБ. Напротив, к концу исследования в группе инфликсимаба существенно и устойчиво снизились клиническая активность болезни по

индексам BASDAI и ASDAS, функциональные нарушения (индекс BASFI) по сравнению с адалимумабом, но без достоверности различия. Установлена нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, С-реактивный белок) на протяжении всего периода лечения как в I, так и II группе без статистических различий.

2. Оценка эффективности терапии по критериям ASAS 20 и ASAS 40 выявила достоверное преимущество адалимумаба над инфликсимабом в первые 12 недель лечения (р=0,02 и р=0,003 соответственно). Через 24 недели терапии достоверное преимущество адалимумаба осталось лишь по критерию ASAS 20. Однако, на 48 неделе терапии по критериям ASAS 20 и 40 улучшение по группам статистически не различалось (р=0,1 и р=0,08 соответственно). По критериям частичной ремиссии её достигли 67% больных получавших инфликсимаб, недостоверно чаще, чем в группе адалимумаба - 48% (р=0,11).

3. Сравнительное исследование выявило достоверное (р=0,02) преимущество инфликсимаба в подавлении обострений увеита, иридоциклита на 48 неделе терапии. Периферический артрит достоверно (р=0,001) эффективнее купировался инфликимабом уже на 12 неделе терапии, чем адалимумаб. Преимущество инфликсимаба сохранялось на 24 и 48 неделях лечения, но стало недостоверным.

4. Отсутствие эффекта от терапии инфликсимабом констатировали у 32% больных, в том числе у 13% после первоначального хорошего ответа на терапию развился эффект «ускользания», потребовавший замены препарата на адалимумаб. В группе адалимумаба неэффективность терапии наблюдали недостоверно реже, в 24% (р=0,37).

5. Нежелательные явления недостоверно чаще развивались на фоне терапии адалимумабом (88%), чем инфликсимабом (73%, р=0,06). Серьезные инфекционные нежелательные реакции, а также отмена препарата по этой причине в обеих группах установлены с одинаковой частотой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной оценки активности заболевания и эффективности применения ГИБП у больных АС наряду с традиционными клиническими и

лабораторными параметрами следует использовать индексы активности болезни BASDAI, ASDAS, индексы повседневной функциональной активности BASFI, BASMI, критерии эффективности терапии ASAS. Клинически значимым улучшением является снижение этих показателей не менее чем на 50% по сравнению с исходными значениями.

2. При высокой клинико-лабораторной активности заболевания: острофазовые показатели воспаления, спондилит, периферический артрит, системные проявления рекомендуется использование инфликсимаба. У больных АС со значительными функциональными нарушениями, наличием «активного» коксита, спондилита предпочтение следует отдавать адалимумабу.

3. Клиническая эффективность ингибиторов ФИО а (инфликсимаба или адалимумаба) у больных АС может быть полностью оценена после 12, 24 и 48 недель лечения. При развитии эффекта «ускользания» целесообразна замена инфликсимаба на терапию другим генно-инженерным биологическим препаратом.

4. До начала лечения и во время терапии блокаторами ФИО а с целью исключения или своевременной диагностики развития инфекционных осложнений необходимо проводить обследование на наличие очагов инфекции, в первую очередь туберкулеза. Своевременное выявление инфекционных осложнений (легочных, урогенитальных, кишечных) и эффективная их санация позволяют в подавляющем большинстве продолжить генно-инженерную биологическую терапию.

5. Для своевременной коррекции побочных эффектов на фоне терапии инфликсимабом и адалимумабом, необходим регулярный контроль за клиническими и биохимическими показателями крови и мочи (гепатотоксичность, повышение креатинина др.).

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

А. В изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Давидьян, С.Ю. Эффективность, безопасность и переносимость генно-инженерного биологического препарата инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом / В.П.Тюрин, Т.В.Мезенова, С.Ю.Давидьян, А.В.Елонаков // Вестник Национального медико-хирургического Центра имени Н.И.Пирогова. - 2012. - Т. 7, №2. - С. 88-93.

2. Давидьян, С.Ю. Сравнительная эффективность инфликсимаба и адалимумаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом / В.П.Тюрин, Т.В.Мезенова, С.Ю.Давидьян и др. // Научно-практическая ревматология. - 2012. - №2. - С. 2530.

Б. В прочих изданиях:

3. Давидьян, С.Ю. Применение генно-инженерных биологических препаратов в лечении анкилозирующего спондилита / В.П.Тюрин, Т.В.Мезенова, С.Ю.Давидьян и др. // V Национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов конгресса. Тезисы докладов. - М.:, 2010. — С. 71-72.

4. Давидьян, С.Ю. Сравнительная эффективность адалимумаба и инфликсимаба при лечении анкилозирующего спондилита / В.П.Тюрин, Т.В.Мезенова, С.Ю.Давидьян // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. Тезисы докладов. - М.:, 2011. - С. 186.

5. Давидьян, С.Ю. Генно-инженерный биологический препарат инфликсимаб в лечении анкилозирующего спондилита. / В.П.Тюрин, Т.В.Мезенова, С.Ю.Давидьян и др. // Проблемы современной ревматологии. Восьмая научно-практическая конфнренция. - М.:, 2011. - С. 66-74.

6. Давидьян, С.Ю. Генно-инженерный биологический препарат адалимумаб в лечении анкилозирующего спондилита / В.П.Тюрин, Т.В.Мезенова, С.Ю.Давидьян, А.В.Елонаков // Труды Национального медико-хирургического Центра имени Н.И.Пирогова. - 2012. - Том 4. - С. 97-115.

Отпечатано в издательско-полиграфической фирме ЗАО «Лика» Россия, Москва, 105203, ул. Нижняя Первомайская, д. 47 Тел.:(495)465-1154; Факс:(495)465-4769 www.Iicka.ru; e-mail: likal28@yandex.ru Заказ №461 от 16.0.1.2013 Усл. п.л. 2,5 Формат (60x84) 1/16. Тираж 100 экз.

выводы

1. Сравнительное исследование инфликсимаба и адалимумаба у больных АС свидетельствуют о высокой противовоспалительной активности обоих препаратов. В первые 24 недели применения адалимумаба сопровождалось статистически значимой положительной динамикой в сравнении с инфликсимабом в отношении подвижности позвоночника, функционального состояния по индексам BASFI и BASMI, активности болезни по индексам BASDAI и ASDAS. Напротив, к концу исследования в группе инфликсимаба существенно и устойчиво снизились клиническая активность болезни по индексам BASDAI и ASDAS, функциональные нарушения (индекс BASFI) по сравнению с адалимумабом, но без достоверности различия. Установлена нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, С-реактивный белок) на протяжении всего периода лечения как в I, так и II группе без статистических различий.

2. Оценка эффективности терапии по критериям ASAS 20 и ASAS 40 выявила достоверное преимущество адалимумаба над инфликсимабом в первые 12 недель лечения (р=0,02 и р=0,003 соответственно). Через 24 недели терапии достоверное преимущество адалимумаба осталось лишь по критерию ASAS 20. Однако, на 48 неделе терапии по критериям ASAS 20 и 40 улучшение по группам статистически не различалось (р=0,1 и р=0,08 соответственно). По критериям частичной ремиссии её достигли 67% больных получавших инфликсимаб, недостоверно чаще, чем в группе адалимумаба - 48% (р=0,11).

3. Сравнительное исследование выявило достоверное (р=0,02) преимущество инфликсимаба в подавлении обострений увеита, иридоциклита на 48 неделе терапии. Периферический артрит достоверно (р=0,001) эффективнее купировался инфликимабом уже на 12 неделе терапии, чем адалимумаб. Преимущество инфликсимаба сохранялось на 24 и 48 неделях лечения, но стало недостоверным.

4. Отсутствие эффекта от терапии инфликсимабом констатировали у 32% больных, в том числе у 13% после первоначального хорошего ответа на терапию развился эффект «ускользания», потребовавший замены препарата на адалимумаб. В группе адалимумаба неэффективность терапии наблюдали недостоверно реже, в 24% (р=0,37).

5. Нежелательные явления недостоверно чаще развивались на фоне терапии адалимумабом (88%), чем инфликсимабом (73%, р=0,06). Серьезные инфекционные нежелательные реакции, а также отмена препарата по этой причине в обеих группах установлены с одинаковой частотой.