Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная клинико-функциональная характеристика эффективности и безопасности терапии препаратами небиволол и бисопролол у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких

На правах рукописи

Магхрауи Уалнд

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ НЕБИВОЛОЛ И БИСОПРОЛОЛ У ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 со гг".~, I /1ПО ¿и и

Москва-2012

005047967

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Каминный Александр Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр

профилактической медицины» Бритов Анатолий Николаевич

Заведующий кафедрой сестринского дела Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова,

доктор медицинских наук Ибатов Алексей Данилович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздрава России.

Защита состоится «_»_2013 г. в 13.00 на заседании

диссертационного совета Д.212.203.18 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов » (117198, г.Москва, ул. Вавилова, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва Миклухо-Маклая, д 6).

Автореферат разослан « »_2012 года.

Учёный секретарь Диссертационного совета, Доктор медицинских наук, профессор

Киякбаев Гайрат Калуевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Первое место среди болезней в структуре смертности населения занимают болезни сердечно - сосудистой системы (Чазов Е.И., 2012), однако, в последнее время отмечается, также, выраженная тенденция к нарастанию частоты заболеваний органов дыхания, прежде всего за счет хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (Белевский А.С, 2012), при этом, пациент, страдающий ХОБЛ, довольно часто одновременно страдает также ИБС. Высокая частота сочетания ИБС с ХОБЛ, наблюдаемая в настоящее время, а также их тесная ассоциация с нарушениями ритма сердца, ухудшающими прогноз у таких пациентов (Чазов Е.И., Голицын С.П., 2008), выдвигает на первый план вопрос о возможности применения бета-адреноблокаторов (БАБ). Это связано с тем, что их положительный эффект при ИБС, заключающийся в улучшении прогноза у больных ИБС, подводит нас к необходимости использования БАБ и в случаях сочетания ИБС с ХОБЛ. В качестве препаратов выбора при этом могут рассматриваться кардиоселективные БАБ, в частности бисопролол и небиволол с высоким индексом Рг селективности. Препаратом выбора при этом должен являться БАБ, обладающий сравнительно более выраженной антиангинальной и антиаритмической активностью и оказывающий минимальное влияние на степень бронхиальной обструкции, что должно также сопровождаться соответствующим улучшением показателей качества жизни. Исследования подобного рода многочисленны, но отличаются кратковременностью проведения, что оставляет открытым вопрос о предпочтительности более длительного применения того или иного кардиоселективного БАБ, в частности бисопролола или небиволола при сочетании ИБС с ХОБЛ. Этот вопрос является довольно актуальным и решению этой проблемы посвящено данное исследование.

Цель исследования: изучение сравнительной эффективности препаратов небиволол и бисопролол при их применении в течение 6 месяцев у больных со стабильной ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии. Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку антиаритмической и антиишемической эффективности 6-ти месячной терапии препаратами невиболол и бисопролол у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии.

2. Определить и сравнить толерантность к физической нагрузке по данным теста с 6-минутной ходьбой и степень выраженности одышки по шкале Борга у больных ИБС, коморбидной с ХОБЛ II-III стадии до и через 6 месяцев после терапии препаратами невиболол и бисопролол.

3. Оценить и сравнить влияние 6-ти месячной терапии препаратами невиболол и бисопролол на показатели функции внешнего дыхания, уровень оксигенации крови и выраженность одышки у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии.

4. Изучить влияние 6-ти месячной терапии препаратами невиболол и бисопролол на показатели прогностического индекса BODE и качества жизни с помощью опросника SF-36 у больных ИБС, коморбидной с ХОБЛ II-III стадии.

Научная новизна. Изучена антиаритмическая и антиишемическая эффективность препаратов бисопролол и небиволол у больных со стабильной ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии. Показано, что терапия небивололом и бисопрололом снижает степень выраженности ишемии, достоверно уменьшив среднесуточное количество и продолжительность эпизодов депрессии сегмента ST, а также выраженность депрессии сегмента ST, при этом бисопролол оказал более выраженное снижение продолжительности ишемических эпизодов по сравнению с небивололом. Показано, также, что терапия небивололом и бисопрололом снижает среднесуточную частоту

наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, при этом эффективность бисопролола оказалась выше, чем небиволола. Терапия бисопрололом в течение 6 месяцев, в отличие от небиволола, увеличивает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии и в большей степени уменьшает выраженность одышки по шкале Борга. Лечение препаратами невиболол и бисопролол в течение 6 месяцев сопровождается достоверным улучшением показателей качества жизни и прогностического индекса BODE, не оказывает достоверного отрицательного влияния на показатели функции внешнего дыхания, уровень оксигенации крови и уменьшает выраженность одышки по шкале MRC у больных ИБС коморбидной с ХОБЛ II-III стадии.

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования продемонстрировали антиишемическую и антиаритмическую эффективность и безопасность применения небиволола и бисопролола, а также улучшение качества жизни у больных со стабильной ИБС в сочетании ХОБЛ II-III стадии. Было показано преимущество бисопролола в уменьшении частоты наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии и увеличении толерантности к физической нагрузке.

Внедрение результатов исследования Результаты работы внедрены в клиническую практику пульмонологического отделения ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница», учебный процесс на кафедре факультетской терапии с курсами общей физиотерапии, эндокринологии, гематологии, клинической фармакологии профессиональных болезней и военно-полевой терапии (используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами лечебного факультета, интернами и клиническими ординаторами).

Апробация работы и публикации: Апробация диссертации состоялась 01.10.2012,по теме диссертации опубликовано опубликовано 8 печатных работ, из них 3 научные статьи в журналах рекомендованных ВАК РФ. Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, пяти глав, включающих литературный обзор, материал и методы, клиническую характеристику пациентов, собственные данные и заключение, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 118 страницах, иллюстрирована 10 таблицами и 6 рисунками. Список литературы включает 270 источника, из них, 119 отечественных и 151 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Настоящее исследование выполнено на базе кафедры факультетской терапии и кардиологического отделения ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница» и ГБУ РО «Областной клинический кардиологический диспансер». В исследование включалось 150 больных стабильной ИБС в сочетании с ХОБЛ II- III стадии (стабильное течение), которым проводилось общепринятое клиническое обследование. Диагноз ИБС устанавливался на основании жалоб пациента, истории настоящего заболевания, данных объективного и инструментальных обследований в соответствии с Российскими рекомендациями Комитета экспертов Всероссийского общества кардиологов (2008). У всех обследованных пациентов выяснялись жалобы со стороны органов дыхания, анамнез, наличие профессиональных вредностей на момент обследования, выяснялся стаж и объем курения проводилось спирометрическое исследование. Диагноз ХОБЛ с определением ее стадии устанавливался по критериям GOLD на основании клинических данных и показателей спирометрии. Из исследования исключались больные с острым инфарктом миокарда и неконтролируемой АГ, наличием аритмии (кроме наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии), наличием сино-

атриальной и атривентрикулярной блокады, пауз более 2 сек, а также пациенты с сахарным диабетом, хронической ишемической болезнью головного мозга и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Холтеровское мониторирование ЭКГ проводилось с использованием оборудования фирмы "Astrocard" ЗАО "Медитек", Россия до начала лечения и спустя 6 месяцев терапии одним из р-блокаторов (небиволол или бисопролол). Регистрация ЭКГ осуществлялась в трех ортогональных отведениях (X, Y, Z) по Франку. Отведение X формировалось электродами VI,V3 и V4, отведение Y - электродами V6, F, отведение Z - электродами V2,V5. Это позволило обеспечить измерение 3-х сигналов, пропорциональных компонентам суммарного дипольного момента и оценивать реальную динамику ЭКГ, в том числе конечной части желудочкового комплекса в трехмерном пространстве. Холтеровское мониторирование в данном исследовании использовалось для оценки максимальной и минимальной ЧСС, регистрации пауз, определения наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, а также регистрации эпизодов ишемии миокарда. Согласно критериям Kodama за эпизод ишемии миокарда принимали горизонтальное снижение сегмента ST на 1 мм и более в точке, отстоящей на 80 мсек от точки J, длящееся не менее 1 мин.

Эхокардиографическое исследование осуществлялось по стандартной общепринятой методике трансторакальным доступом ультразвуковым сканером Sequoia 512 (Siemens) в дуплексном режиме с использованием двухмерного режима, М-режима и доплерографии. С интервалом 6 месяцев анализировали конечно-систолический и конечно-диастолический размеры левого желудочка (ЛЖ), левого предсердия, правого предсердия, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, давление в легочной артерии и фракцию выброса (ФВ%) ЛЖ.

Спирометрия. Для исследования ФВД использовался спирограф Spirovit SP-1 (Швейцария). Исследование проводилось натощак, утром, после 25-минутного отдыха. Пациенту рекомендовалось за 2 часа до исследования воздержаться от курения. Бронхолитики и комбинированные препараты отменялись не менее чем за 6 часов до исследования, а длительно действующие р2-агонисты - не менее чем за 12 часов. Определяли ОФВ1, ФЖЕЛ и Индекс Тиффно (ИТ). Оценка спирометрических показателей проводилась по отношению к должным величинам в зависимости от возраста, пола и роста по стандартной методике в положении сидя с использованием носового зажима в соответствии с рекомендациями American Thoracic Society/European Respiratory Society. Степень обратимости бронхиальной обструкции оценивалась после проведения пробы с ингаляцией р2-агониста короткого действия. При установлении степени тяжести заболевания, определении динамики функции внешнего дыхания на фоне лечения, расчете BODE-индекса во внимание принимались постбронходилатационные значения ОФВ1.

Оценка субъективного восприятия одышки проводилась с использованием шкалы MRC, одним из инструментов, применяемых по рекомендации GOLD для оценки степени выраженности одышки. Шкала MRC хорошо соотносится с другими методами оценки состояния здоровья Bestall JC (1999) и позволяет оценить нарушение физической активности, связанное с одышкой.

Оценка толерантности к физической нагрузке проводилась с использованием шестиминутного шагового теста (6-МХ) и применением шкалы Borg Y. для характеристики степени выраженности субъективных ощущений, сопровождавших выполнение нагрузочной пробы. Тест 6-МХ, предложенный G.H. Guyatt et al. (1985), который был разработан на основе пробы, оценивающей физическую работоспособность здоровых людей

представляет собой субмаксимальный, информативный и чувствительный стресс-тест низкой мощности. В коридоре длиной 30 м делались незаметные для больного разметки через каждые 3 м дистанции. В течение 10 минут до проведения 6-МХ пациент должен был спокойно посидеть, после чего производилась пульсоксиметрия и начиналось проведение теста. Пациент не информировался о пройденной дистанции и оставшемся времени. По истечении 6 минут обследуемого останавливали. Пройденное расстояние измерялось с точностью до 1 м. До и после теста измеряли АД, ЧСС и проводили пульсоксиметрию.

Пульсоксиметрия- неинвазивный метод определения степени насыщения крови кислородом с помощью спектрофотометрического способа оценки количества гемоглобина. Работа пульсоксиметра основана на способности гемоглобина связанного (НЬ02) и не связанного с кислородом (НЬ) абсорбировать свет различной длины волны. НЬ02 больше абсорбирует инфракрасный свет, НЬ больше абсорбирует красный свет. В пульсоксиметре установлены два светодиода, излучающих красный и инфракрасный свет. На противоположной части датчика располагается фотодетектор, который определяет интенсивность падающего на него светового потока. Измеряя разницу между количеством света, абсорбируемого во время систолы и диастолы, пульсоксиметр определяет величину артериальной пульсации. Сатурация рассчитывалась: Sp02 = (НЬ02 / Hb02 + Hb) x 100%. Исследование проводилось до и после проведения теста с 6-мин ходьбой с использованием пульсоксиметра (Fingertip Pulse Oximeter, Model :M70).

Оценка качества жизни проводилась помощью опросника "The MOS 36-ltem Short-Form Health Survey", J.Ware (1992), состоящего из 36 вопросов. Опросник заполнялся больными. Полученные баллы подлежат перекодировке. Дальнейший расчет критериев качества жизни производится только на основании перекодированных данных по формуле

Ликерта. Шкала оценки: от 0% до 100%. Интерпретация показателей качества жизни осуществлялась с учетом клинической симптоматики.

Индекс BODE применялся как дополнительный, позволяющий оценить направленность и степень влияния на прогноз изменений в течении ХОБЛ, вызванных пролонгированной терапией БАБ при ИБС в сочетании с ХОБЛ.

Шкала BODE основана не только на функциональных показателях (ОФВ1), но и на таких параметрах, как индекс массы тела, дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой, одышка. Каждый из этих показателей имеет большой прогностический вес. Наибольшее число баллов означает наихудший прогноз. Уровень индекса BODE (1-4) (низкий 1 балла, средний 2 баллов, высокий 3 баллов, очень высокий 4 баллов) отражает степень клинико-функциональных нарушений у больных ХОБЛ. Подсчет IB производился с помощью таблицы.

Статистическая обработка материала

Результаты, полученные в ходе исследования, обрабатывались с помощью прикладных программ «StatSoft Statistica v.6.0.». При сравнении групп по количественному признаку использовались параметрический (t-критерий Стьюдента) и непараметрический (критерий Манна-Уитни) методы. При сравнении групп по качественному признаку использовался критерий %2 и точный критерий Фишера (для бинарных признаков). Параметры представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (Mean+SD). Статистически достоверными считали различия при р < 0,05.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ

В исследование было включено 150 больных стабильной ИБС в

сочетании ХОБЛ II-III ст были рандомизированы на две группы, в одной из которых применялась 6-месячная терапия препаратом бисопролол, а в другой - небиволол. Исходно группы были сопоставимы по основным

показателям (табл1). Назначение р-блокаторов начиналось с дозы 1,25 мг/сут для обоих препаратов с постепенным повышением их дозы до оптимальной (с шагом 2 недели) при ежесуточном контроле ЧСС и АД. Общий период наблюдения в обеих группах составил 6 месяцев. Максимально переносимая доза ограничивалась снижением систолического АД ниже 100 мм.рт. ст. или диастолического ниже 60 мм. рт .ст. или симптомами гипотонии. Из прежних назначений в обеих группах сохранялись М-холинолитики (тиотропий, ипратропия бромид), р2-агонисты (сальбутамол, формотерол) и теофиллин медленного высвобождения. Постоянный прием нитратов исключался, кроме случаев, когда могли применяться нитраты короткого действия. Прием аспирина сохранялся. Всем больным проводили спирометрию и суточное ЭКГ-мониторирование исходно, после подбора дозы р-блокаторов и через 6 мес. Кроме этого, исходно и через 6 мес всем больным проводили тест 6-

МХ, пульсоксиметрию и просили заполнить опросник.

Таблица 1

Общая клиническая характеристика обследованных пациентов

Показатели Небиволол п=75 Бнсопролол п=75 Р

Средний возраст (лет) 61,5±11,7 58,7±9,9 >0,05

Пол, мужчины/женщины 69/6 67/8 >0,05

Длительность ИБС (лет) 5,2±1,6 5,8±1,4 >0,05

Инфаркт миокарда в анамнезе 53 61 >0,05

ФВЛЖ,% 54,6±9,1 52,3±8,3 >0,05

Стенокардия напряжения 41 49 >0,05

ИМТ, кг/м" 25,1±2,7 26,2±2,1 >0,05

Артериальная гипертензия 52 59 >0,05

Длительность ХОБЛ (лет) 9,8±3,5 9,1±2,2 >0,05

ХОБЛII ст 50 56 >0,05

ХОБЛ III ст 25 19 >0,05

ОФВ1,% 54,5±7,3 55,9+8,4 >0,05

ОФВ1 постдилат,% 61,1±12,2 60,9± 11,7 >0,05

ФЖЕЛ,% 82,3±8,5 81,2±7,1 >0,05

Месяцы

1 = 150 ) 1 2 3 4 5 6 ........... 1 _____________1___________________1................ 1 _............1 .

Небиволол (п = 75 П = 68 1

/титрование дозь 1 БАБ

ч

Бисопролол (п = 75) п — 66

1. Спирометрия

2. ЭКГмониторирование

3. Тестб-МХ

4. Пульсоксиметрия

5. Опросник

1. Спирометрия

2. ЭКГмониторирование

1. Спирометрия

2. ЭКГмониторирование

3. Тестб-МХ

4. Пульсоксиметрия

5. Опросник

Рисунок 1. Дизайн исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ

Переносимость Р-блокаторов в обеих группах была

удовлетворительной при этом в обеих группах не отмечено появления нарушения проводимости и возникновения пауз. Для бисопролола среднесуточная доза составила 6,4±2,2 мг, а для небиволола - 7,1±2,1 мг. Часть пациентов выбыла из исследования в связи с обострением ХОБЛ. Из группы небиволола выбыло 7 пациентов и 9 пациентов из группы бисопролола. В результате терапии БАБ в обеих группах отмечено достоверное снижение максимальной и средней ЧСС после подбора дозы БАБ с сохранением эффекта в течение всего периода наблюдения. Достоверных отличий в степени снижения максимальной и средней ЧСС между группами выявлено не было (табл 3).

Таблица 3

Показатели Исходно После подбора дозы Через 6 мес терапии

небиволол бисопролол небиволол бисопролол небиволол бисопролол

макс ЧСС, 127+29 138±15 97+13 87+15 98+11 90+13

уд/мин (**) (**)

мин ЧСС, 61±12 57+14 55+11 51+12 53+10 52±7

уд/мин

ср ЧСС, 88+19 91±12 77+14 71+13 67+12 61±9

уд/мин (**)

НЖЭ,к- 1045+770 1963+407 305+204 102+72 295+101 188+87

ва/сут * (**) (**) (**)

ЖЭ,общ 3799+1041 4043+980 1823+349 316+195 1099+177 417+241

к-во/сут (**) * (**) (**) * (**)

Парные 142±61 406±104 11+4 2±1 7±5 1+0,5

ЖЭ,к-во/ * (") (**) <**)

суг

* указывает на статистическую значимость различия показателей между группами (р<0,05)

** указывает на статистическую значимость различия итоговых показателей с исходными данными (р<0,05)

Минимальная ЧСС в результате терапии БАБ также снизилась в

обеих группах, хотя и недостоверно по сравнению с исходными

значениями. Таким образом, применение небиволола и бисопролола

оказалось в одинаковой степени эффективным в снижении ЧСС и может

считаться благоприятным, т.к. именно за счет отрицательного

хронотропного действия БАБ реализовывается большинство их

благоприятных эффектов, в частности именно оно определяет в первую

очередь способность БАБ снижать сердечно-сосудистую смертность.

Увеличение частоты развития аритмий при сочетании ИБС и ХОБЛ, часто

представляющих угрозу для жизни пациентов делает актуальным вопрос о

сравнительной эффективности антиаритмической активности Р-

блокаторов. Для решения этого вопроса через 6 месяцев терапии этими

препаратами нами проводилось повторное суточное холтеровское

мониторирование, итоги которого сравнивались с исходным аналогичным

исследованием. Количество наджелудочковых экстрасистол (НЖЭ) исходно было больше в группе бисопролола. Терапия невибололом привела к уменьшению количество НЖЭ в среднем на 70%, при этом терапия бисопрололом оказалась еще более эффективной и позволила уменьшить количество НЖЭ в среднем более, чем на 90%. Следует отметить, что в настоящее время нет достаточной доказательной базы, позволяющей полагать, что частая НЖЭ может быть пусковым механизмом различного рода аритмий, но, тем, не менее, у больных с имеющимися в анамнезе пароксизмами мерцательной аритмии, такая наджелудочковая активность может быть своеобразным триггером развития нового пароксизма. Следовательно, такая категория пациентов может быть целевой аудиторией для назначения БАБ и у них следует стремиться к уменьшению частоты НЖЭ. Несмотря на то, что в большинстве случаев НЖЭ не является основной целью назначения БАБ, их положительный эффект может быть в улучшении качества жизни, связанного в том числе и с субъективным улучшением состояния пациента. По общему количество желудочковых экстрасистол (ЖЭ) исходно достоверных различий между группами выявлено не было. Терапия небивололом привела к достоверному уменьшению количество ЖЭ в среднем на 60%, при этом терапия бисопрололом оказалась еще более эффективной и позволила уменьшить количество ЖЭ в среднем на 90%. Количество парных ЖЭ исходно было достоверно больше в группе бисопролола. В результате терапии БАБ в обеих группах отмечено достоверное снижение количества парных ЖЭ. Лечение небивололом достоверно снизило количество парных ЖЭ в среднем на 90%. Терапия бисопрололом, также как и в случае с общим количеством ЖЭ, оказалась еще более эффективной в уменьшении частоты парных ЖЭ, снизив их количество в среднем до 1-2 в сутки.

Сравнение антиаритмической эффективности небиволола и бисопролола

показало, что терапия бисопрололом позволила на 20% больше, чем терапия небивололом, снизить частоту НЖЭ. Аналогичный результат был получен как в отношении общего количества ЖЭ, так и в отношении количества парных ЖЭ. Более выраженное снижение общего количества ЖЭ и парных ЖЭ было выявлено в группе бисопролола со снижением указанных показателей на 20% и на 5%, соответственно, больше по сравнению группой небиволола (рис. 2).

Таким образом, несмотря на отсутствие статистической значимых различий между бисопрололом и небивололом в уменьшении показателей ЧСС, общей тенденцией было более выраженное снижение частоты НЖЕ и ЖЭ в группе бисопролола, по сравнению с группой небиволола.

б

5 -40%

те

НЖЭ ЖЭ парные ЖЭ

Т £ и-:, |

° 5 -20% У У.............

г а ¡/ Ё" ■5

О) ь-60% -Г Г

т -80% -;

-71,7% | -90|4% -71,1%£ 89^0/(> ! ' ' -99,4% -юо% ..................................*.....-.....................................................■*.......................-95,1%............*..........

*р<0,05 небиволол бисопролол

Рисунок 2. Изменение количества наджелудочковых, желудочковых и парных желудочковых экстрасистол в итоге 6-месячной терапии

Сравнительная антиишемическая эффективность небиволола и

бисопролола оценивалась путем сопоставления среднесуточного

количества эпизодов депрессии сегмента вТ, степени выраженности

депрессии сегмента БТ и продолжительности ишемических эпизодов по

результатам холтеровского мониторирования исходно, после подбора дозы

БАБ и спустя 6 месяцев терапии. Исходно количество эпизодов депрессии

сегмента БТ и максимальная глубина депрессии сегмента 8Т в группах не

различались (р>0,05). В результате терапии БАБ в обеих группах отмечено

как достоверное снижение количества эпизодов, так и уменьшение глубины депрессии сегмента БТ. Достоверных различий между группами по этим показателям выявлено не было.

I 1

с 0,5

Л О а

5 0

р < 0,05

I ,/ I-1

5. 1,5 г ' р < 0,05

" 1 ДИВ)______'

В,11

мам »ЛЛ. „ „

0,2 : '..0,3

С. » I'.

исходно подбор дозы 6 месяцев

небиволол бисопролол

Рисунок 3. Среднесуточное количество ишемических эпизодов в итоге 6-месячной терапии бисопрололом и небивололом.

Продолжительность ишемических эпизодов исходно между

группами также не различалась. После завершения этапа подбора терапии

БАБ по сравнению с исходными данными было отмечено достоверное

уменьшение продолжительности депрессии сегмента БТ в группах

небиволола и бисопролола (рис. 5). Была выявлена достоверная разница

между группами, при этом в группе бисопролола продолжительность

ишемических эпизодов была в 2 раза короче, чем в группе небиволола.

п * п П";

исходно подбор дозы

небиволол бисопролол

6 месяцев

Рисунок 4. Среднесуточная максимальная глубина депрессии сегмента БТ в итоге 6-месячной терапии бисопрололом и небивололом.

Таким образом, терапия небивололом и бисопрололом снизила степень выраженности ишемии миокарда, достоверно уменьшив среднесуточное количество эпизодов депрессии сегмента БТ, выраженность депрессии сегмента БТ и продолжительность ишемических эпизодов, при этом бисопролол обладал более значимым антиишемическим эффектом, заключающимся в более выраженном снижении продолжительности ишемических эпизодов по сравнению с небивололом.

Оценка толерантности к физической нагрузке, определяемая проведением находящего широкое применение теста с 6-минутной ходьбой (6-МХ) в сопоставлении с показателями пульсоксиметрии, степенью выраженности одышки, а также с показателями АД и ЧСС, дают необходимые основания к более объективной сравнительной оценке эффективности применения препаратов бисопролол и небиволол. Именно поэтому мы использовали его в нашей работе.

Ь _

0 X

1 £ г я

£ о ю

I 5

5 «*>

I =5

О (П О.

с

0

С < 0.05

17,1

15.6 р < 0,05 р < 0,05

.......................... 4.0 Ь 19 ' т* 1 -

у'

исходно подбор дозы 6 месяцев

небиволол бисопролол

Рисунок 5. Среднесуточная продолжительность ишемических эпизодов в итоге 6-месячной терапии бисопрололом и небивололом.

Как следует из представленных результатов теста с 6-МХ при

исходном определении расстояние, пройденное пациентами в группе

бисопролола и небиволола, достоверно не различалось между группами.

Спустя 6 месяцев терапии БАБ, в группе небиволола имелась тенденция к

увеличению этого показателя по сравнению с исходными значениями, в то

время как в группе биеопролола пройденное расстояние достоверно увеличилось (р<0,05) (табл. 4).

Максимальная ЧСС на фоне терапии достоверно снизилась в обеих группах, причем в группе биеопролола степень снижения была более выраженной, чем в группе небиволола (р<0,05). Количество ЖЭ (включая парные ЖЭ) на высоте нагрузки достоверно снизилось только в группе биеопролола, при этом количество пациентов, у которых возникли эти ЖЭ, также достоверно уменьшилось вследствие приема биеопролола.

Возникновения частой желудочковой эктопии при физической нагрузке у больных ИБС может быть следствием ишемии миокарда и ассоциируется с более высокой отдаленной смертностью (Чазов Е.И, Голицын С.П.,2008), поэтому, таким пациентам следует назначать БАБ. Лечение БАБ в течение 6 мес достоверно снизило предтестовый уровень САД и послетестовый прирост САД (ДСАД) в обеих группах, причем более выраженным снижение ДСАД оказалось в группе биеопролола, что делает его назначение больным с гипертензивной реакцией на физическую нагрузку более приоритетным, чем назначение небиволола.

Таблица 4

6-МХ в сопоставлении с показателями ЭКГ-мониторирования

Бисопролол Небиволол

Показатели Исходное определение Через 6 мес Р Исходное определение Через 6 мес Р

Расстоянием 372+31 435±45* <0,05 391+35 412+42 >0,05

Макс ЧСС, уд в МИН 133±24 88±19 <0,05 121±31 92+21 <0,05

ЖЭ,общк-во 29±14 3±1 <0,05 17±12 14+6 >0,05

Парные'ЖЭ,к-во 12±5 0 <0,05 6±3 5±2 >0,05

Количество больных с ЖЭ 47 12 <0,05 34 28 >0,05

р- отличия итоговых показателей по сравнению с соответствующими исходными

По степени выраженности одышки до начала терапии БАБ до- и после теста 6-МХ группы не различались, однако, при применении БАБ

было выявлено достоверное снижение выраженности одышки по шкале Борга в обеих группах, при этом в группе бисопролола это снижение было более выраженным, чем в группе небиволола (таб. 5). Вполне вероятно, что уменьшение одышки было связано с более выраженным снижением ЧСС и носило субъективный характер, т.к. прием БАБ не сопровождался достоверным изменением пред- и послетестовых показателей сатурации в обеих группах.

Таблица 5

Тяжесть одышки по шкале Борга и показатели 8а02до и после 6-МХ

Показатели Бисоп ролол Небр гоолол

Исходно Через 6 мес Исходно Через 6 мес

Тяжесть одышки по 1.5+0.5 1.2+0.5 1.3+0.6 1.2+0.3

Тяжесть одышки 4±1.4 3±1.1* 3.7±1.2 3.2+0.9*

БаОт (%) до 6МХ 96,8+1,3 96,2±1,1 96,1±1,2 95,9+0,9

5а0->(%) после 6МХ 95,1+1,8 94,9±1,4 95,2±1,1 95,4+1,4

*- отличия итоговых показателей по сравнению с соответствующими исходными

Таким образом, полученные данные демонстрируют более выраженный антиаритмический и гипотензивный эффект бисопролола в сочетании с уменьшением тяжести одышки, на фоне увеличения толерантности к физической нагрузке, в то время как у больных, принимавший небиволол была выявлена лишь тенденция к увеличению толерантности к физической нагрузке.

Таблица 6

Динамика показателей спирометрии и одышки по шкале МЯС

Показатели! Исходно После подбора дозы Через 6 мес терапии

невиболол бисопролол невиболол бисопролол невиболол Бисопролол

ОФВ,% 54,5±7,3 55,9+8,4 53,1 ±6,9 53,8±7,5 54,1+9,2 53,1 ±6.9

ОФВ, постдпл,% 61,1±12,2 60,^+11,7 56,5+5,2 57,9±10,4 57,5+9,9 56,6+11,6

ФЖЕЛ,% 82,3+8.5 81,2+7,1 81,8+7,2 82,0+6,9 82,8+9,5 81,7+7,9

ИТ,% 54,2+5,1 54,8±4,2 53,82+3,9 54,1 ±4,4 54,1+5,3 54,6+5,2

шс 1,4+0,4 1,5±0,5 1,2+0,3* 1,2+0,3* 1,1+0,4* 1,2+0.3*

ваО* % 96,8±1,3 96,2+1,1 95,9±0,9 96.0±1,0 96,1+1,2 95,9±0,9

*р<0,05 достоверность отличия итоговых показателей по сравнению с исходными.

Безопасность приема БАБ у больных с ХОБЛ в нашем исследовании

оценивалась по данным спирометрии, тяжести одышки, показателям качества жизни и БаОг. В результате 6-ти месячной терапии небивололом и бисопрололом значения ОФВ[, ФЖЕЛ, ИТ и БаОг достоверно не изменились, а тяжесть одышки по шкале МЯС уменьшилась в обеих группах, что возможно, объясняется уменьшением ЧСС на фоне приема БАБ. Таким образом, лечение небивололом и бисопрололом на протяжении 6 мес достоверно не повлияло на показатели проходимости дыхательных путей.

Таблица 7

Изменения параметров индекса ВОРЕ_

Показатель Исходное определение Через 6 мес терапии

Небиволол Бисопролол Небиволол Бисопролол

Индекс BODE 2,7±0,3 2,8±0,4 2,5±0,2* 2,4±0,1*

■"-достоверность отличия итоговых показателей по сравнению с исходными

В результате терапии БАБ через 6 месяцев было выявлено

достоверное снижение индекса BODE в обеих группах, при этом

статистически значимых различий между группами бисопролол и

небиволол выявлено не было. Поскольку уровень IB отражает степень

клинико-функционапьных нарушений, вызываемых ХОБЛ, полученные

результаты позволяют заключить, что применение терапии БАБ улучшает

прогноз у таких пациентов. Для оценки качества жизни (КЖ), связанного

со здоровьем, и являющегося не только критерием тяжести заболевания,

но и показателем того, как пациент переносит свою болезнь, нами

использовался опросник «MOS SF-36». Полученные данные

свидетельствуют о том, что в результате лечения БАБ по всем шкалам

здоровья в обеих группах наблюдалось достоверное увеличение

показателей КЖ. Наиболее выраженные изменения на фоне проводимого

лечения БАБ были выявлены среди показателей, связанных с

физическими параметрами жизнедеятельности пациентов. Это

свидетельствует о том, что у больных в результате лечения БАБ

увеличивается объем повседневной физической нагрузки, которую они способны переносить. Показатели шкал психологического компонента КЖ также достоверно увеличивались, хотя и в меньшей степени, при этом достоверных различий между показателями групп бисопролол и небиволол также не отмечено. Таким образом, применение БАБ в течение 6 месяцев позволило снизить как степень ограничения физических нагрузок, так и роль их ограничения в повседневной жизни у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ. В целом, на основании полученных данных можно констатировать, что на фоне проводимого лечения БАБ наиболее выраженные изменения были выявлены среди показателей, связанных с физическими параметрами жизнедеятельности пациентов, при этом изменения психологического компонента здоровья также достоверно увеличиваются.

Таблица 8

Показатели качества жизни у пациентов по итогам 6-месячной

терапии

Показатели Исходное определение Через 6 месяцев

Небиволол Бисопролол Небиволол Бисопролол

Физическая активность (ФА) 43,1 ±3,9 45,9±4,7 57,2+2,0 * 59,1+2,8 *

Роль физических проблем (РФ) 31,4±1,5 30,7+1,1 46,8+2,8 * 45,4+1,5 *

Физическая боль (Б) 46,6±1,6 45,9±0,8 51,3±1,9* 50,6+1,6*

Общее здоровье (03) 37,0+2,8 36,4+1,6 49,2+3,5 * 51,0+3,8 *

Жизнеспособность (ЖС) 44,8±2,1 45,9±2,7 51,8+1,2* 49,1±2,8*

Социальная активность (СА) 39,7+1,8 36,7+3,1 46,8+2,9 * 45,4+3,5 *

Роль эмоц проблем (РЭ) 38,6+2,9 41,1±4,8 46,3+3,1 * 49,6±3,6 *

Психическое здоровье (ГО) 44,3±2,6 46,4+3,0 59,2+3,5 * 57,0+3,8 *

""-достоверность отличия показателей относительно соответствующих исходных определений.

Основываясь на полученных в работе данных спирометрии и

изменения качества жизни, можно сделать заключение об определенной безопасности длительного применения бисопролола и небиволола при ИБС в сочетании ХОБЛ II-III стадии.

По итогам проведенного анализа полученных нами результатов, можно сделать вывод о предпочтительности терапии препаратом бисопролол у больных ИБС в сочетании ХОБЛ II-III стадии при доминировании клинической симптоматики ИБС, артериальной гипертензии в ответ на физическую нагрузку и наличии наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии.

ВЫВОДЫ

1. Лечение бисопрололом и небивололом больных ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии в течение 6 месяцев сопровождается достоверным снижением частоты наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, а также уменьшением среднесуточного количество эпизодов депрессии сегмента ST, выраженности депрессии сегмента ST и продолжительности ишемических эпизодов, при этом бисопролол, по сравнению с невибололом, обладает более выраженным эффектом.

2. Терапия бисопрололом в течение 6 месяцев, в отличие от небиволола, увеличивает толерантность к физической нагрузке и в большей степени уменьшает выраженность одышки по шкале Борга у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии.

3. Лечение препаратами невиболол и бисопролол в течение 6 месяцев не оказывает достоверного отрицательного влияния на показатели функции внешнего дыхания, уровень оксигенации крови и уменьшает выраженность одышки у пациентов с ИБС в сочетании с ХОБЛ II-III стадии.

4. Терапия препаратами невиболол и бисопролол в течение 6 месяцев сопровождается достоверным улучшением показателей качества жизни и прогностического индекса BODE у больных ИБС, коморбидной с ХОБЛ II-III стадии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

\. Пациентам с ИБС и ХОБЛ П-П1 стадии оправдано назначение бисопролола или небиволола с целью улучшение качества жизни, а также антиишемического и антиаритмического действия.

2. При необходимости медикаментозной терапии экстрасистолии и ишемии миокарда у больных со стабильной ИБС в сочетании ХОБЛ П-П1 стадии предлагается использование бисопролола, обладающего определенным преимуществом в эффективности перед небивололом. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Показатели легочного газообмена в ходе теста шестиминутной ходьбы при хронической обструктивной болезни легких в сочетании с ишемической болезнью сердца / A.B. Соловьева, К. Кубажи, У. Магхрауи // XX Национальный конгресс по болезням дыхания: сб. науч. тр. / ФГУ НИИ Пульмонологии; ФМБА России Российское респираторное общество. - Рязань, 2010. - С. 287-288.

2. Эффективность и безопасность бета - блокаторов в лечение больных с ХСН в сочетании с ХОБЛ / У. Магхрауи // Экстремальная и военная медицина: сб. науч. тр., посвящ. 60-летию кафедры мобилизационной подготовки здравоохранения, медицины катастроф и военно-полевой терапии и 80-летию Рязанского военного госпиталя.- Рязань, 2011,- С.86-87.

3. Бисопролол и небиволол в пролонгированной монотерапии ИБС в сочетании с ХОБЛ: сравнительная характеристика влияния на частоту аритмий, качество жизни и показатели синдрома бронхиальной обструкции / У. Магхрауи, А.И. Каминный // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №3,- Электрон, дан,- Режим доступа: http://ww\v. science-education.ru/103-6194

4. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью лёгких в сочетании с ишемической болезнью сердца / К. Кубажи, У. Магхрауи, Д.Р. Ракита, A.B. Соловьева // Рос. медико-биол. вести, им. акад. И.П. Павлова. - 2012. - № 2. - С. 87-93.

5. Клинико-функциональные особенности сердечно - сосудистой системы у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / У. Магхрауи, А.И. Каминный, A.B. Соловьева, К. Кубажи // Рос. медико - биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2012. - № 3. - С. 159-162.

6. Основные патогенетические факторы, определяющие клинические особенности ишемической болезни сердца при ассоциации с хронической обструктивной болезнью легких / У. Магхрауи, О.М. Урясьев // Сборник РОКБ РязГМУ. - Рязань, 2012. - С. 283-284 (Подана в печать).

7. Особенности ремоделирования сердца при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / У. Магхрауи, С.Б. Аксентьев // Сборник РОКБ РязГМУ. - Рязань, 2012,- С. 285-287 (Подана в печать).

8. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / У. Магхрауи, И.П. Копылова, JI.B. Бурцева, А.И. Каминный // Одышка и ассоциированные синдромы: межрегион, сб. тр. / РязГМУ. -Рязань, 2012. - № 4. - С.119-122.

Магхрауи У ал ид

сравнительная клинико-функциональная характеристика эффективности и безопасности терапии препаратами небиволол и бисопролол у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких

В исследование было включено 150 больных со стабильной ИБС в сочетании ХОБЛ П-Ш ст которые были рандомизированы на две группы, в одной из которых применялась 6-месячная терапия препаратом бисопролол, а в другой - небиволол. Назначение р-блокаторов начиналось с дозы 1,25 мг/сут для обоих препаратов с постепенным повышением их дозы до оптимальной при ежесуточном контроле ЧСС и АД. Всем больным проводили спирометрию и суточное ЭКГ-мониторирование исходно, после подбора дозы Р-блокаторов и через 6 мес. Кроме того, исходно и через 6 мес проводили тест с 6-минутной ходьбой, пульсоксиметрию и просили заполнить опросник для оценки качества жизни и выраженности одышки. Изучена антиаритмическая и антиишемическая эффективность препаратов бисопролол и небиволол. Показано, что терапия Терапия бисопрололом в отличие от небиволола, в большей степени снижает выраженности ишемии. Показано, также, что терапия небивололом и бисопрололом снижает среднесуточную частоту

наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, при этом эффективность терапия бисопрололом позволила на 20% больше, чем терапия небивололом, снизить частоту НЖЭ. Аналогичный результат был получен как в отношении общего количества ЖЭ, так и в отношении количества парных ЖЭ со снижением указанных показателей на 20% и на 5%, соответственно, больше в группе бисопролола по сравнению группой небиволола. Терапия бисопрололом, в отличие от небиволола, увеличивает толерантность к физической нагрузке и в большей степени уменьшает выраженность одышки по шкале Борга. Терапия бисопрололом, также как и небивололом, сопровождается достоверным улучшением показателей качества жизни и прогностического индекса BODE, не оказывает отрицательного влияния на показатели ФВД, уровень оксигенации крови и уменьшает выраженность одышки по шкале MRC.

Maghraoui Walid

A comparitive study of the clinico-functional chracteristics of the efficacy and safety of bisoprolol and nebivelol treatment in patients with stable ischaemic heart diseases accompanied by chronic obstructive pulmonary disease.

In the study 150 stable IHD patients accompanied with COPD П-Ш stage were randomized into two groups. In the first group patients were prescribed a six month course bisoprolol, whereas in the second nebivilol was prescribed. The initial dose for each of the drugs was 1.25mg , the dose was increased within a two week interval till reaching the optimal dose under a daily control of arterial blood pressure and pulse rate. Spirometry and ambulatory ECG monitoring were done for all the patients as soon as the dose was determined and after 6 months treatment. Also, at the begining of the study and after 6 months, each patients has done 6 minutes walking test, pulseoximetry and answered the questionare SF 36. Studying the antiarrythmic and anti ischaemic effect of both drugs has shown that bisoprolol in contrast to nebiviliol has to a more extend decreased the severity of ischaemia. Furthermore, it was observed that while both drugs, bisoprolol and nebivelol,have decreased the mean daily frequency of supraventricular and ventricular extrasystols, bisoprolol has shown

a 20 % more decrease in the frequency of supraventricular extrasystols in contrast to nebivilol, Similar results were observed as concerns total number of ventricular extrasystols and coupled ventricular extrasystols, as bisoprolol therapy has decreased the total number of ventricular extrasystols and coupled ventricular extrasystols by 20 and 5 % respectively in contrast to nebivelol therapy. In comparison to nebivelol, bisoprolol has also increased tolerance to physical activity and to a more extend decreased the severity of dyspnea on Borg score, an effect that was assosiated with a significant better result on the indicators of standard of life in the questionare and prognostic Bode score without showing any negative effect on FEV, and without increasing the blood level of carbon dioxide. This was also assossiated with decrease in the severity of dyspnea on MRC score.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ФБ физическая боль

же жизнеспособность

ИТ индекс Тиффно

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КЖ качество жизни

оз общее здоровье

ОФВ! - объем форсированного выдоха

пз психическое здоровье

РФ роль физических проблем

РЭ роль эмоциональных проблем

CA социальная активность

ФА физическая активность

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

6-МХ - тест с 6-мин ходьбой

IB Индекс BODE для оценки состояния и прогноза

MRC - опросник Британского медицинского исследовательского совета

SF-36 - опросник SF-36 (англ. The Short Form-36)

Научное издание

Магхрауи Уалид

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ НЕБИВОЛОЛ И БИСОПРОЛОЛ У ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Печатается на коммерческой основе за счет средств автора (Договор №19).

Сдано в печать 26.12.2012. Бумага писчая. Гарнитура Times. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 3388.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени акццемика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9

Отпечатано в редакционно-юдательском отделе ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоиразвития России 390026, г. Рязань, ул. Т. Шевченко, 34