Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современные подходы к химиотерапии остеогенной саркомы

Fio '1 »

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ИВДШШНСГСШС НАУК ОНКОЛОГИЧЕС1ОТП ВАУЧВЫЛ ЦЕНТР

На правах рукописи ДК 616-006. 34.04. -085. 28

СШШСОВ павел АЛЕКСАНДРОВИЧ

СОПРЕПШПШЗ ПОДХОДЫ К 1ГПШ0ТЕРАГОШ ОСТЕОГИШОЛ САР1ГОГП1

(Онкология - 14. 00. 14>

АатоРвОагат

диссертации на соискание гченоп степенп локтора неяюттскпх наук

„^ Иосава - 1993 г.

Работе выполнена в отделении опухолей опорно-явигатвяьно аппарата (зав. - академик РАМН) профессор. Н. и. Трапевнико Онкологического научного центра РАИ! (директор - акалок РАМН/ профессор Н. Н. Трапезников)

Научный консультант: Академик РАМН, профессор Е К. Трапезников

Официальные оппонеиты: доктор медицинских наук, профессор А. 1!. Гарин доктор медицинских наук В. а Бурдкгн:;

доктор медицинских наук а. н. Нахсон

Ведущее учреждение - Московский паучно-нссдсдовательси: онкологический институт им а А. Герцена КЗ Р©

Заш1та диссертации состоится * ^ " 199^ г,

часов на заседании специализированного ученого со-

вете (Л. 001. 17. 01) при Онкологическом научном пентро РАИН (1154Т0, Носква, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией мосно ознакомиться в библиотеке О™око гичесиого научного центра РАШ1.

Автореферат диссертации разослан * ^ мм? г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат н< дшшнспих наук

& В.

ОБИАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность теин, Опухоли опорно-двигательного аппарата« в частности новообразования кости, - один из ваяных а трудных в диагностическом и лечебном плане разделов клинической онкологии. Чате всего заболевают дети и липа молодого возраста» т. е. социально весьна значимый контингент населения. По тягести течения и малоудовлетворительным результатам лечения саркомы кости занимают в практическом отношении весьма ваяное место.

Все вышесказанное в большей степени относится к остео-генной саркоме, которая является наиболее частой первичной злокачественной опухолью кости и составляет ЗО-ЗО* всех сарком скелета у взрослых и до 60?- У детей (КХ Н. Соловьев» 1982) DahllnD. , unnl К. > 1986) Sctiajowics F.» 1981 и др. ).

Бурное развитие клинической картины болезни» раннее гематогенное метастазирование в легкие ставит ее в ряд чрезвычайно злокачественных новообразований.

В последнее десятилетие достигнуты определенные успехи в области изучения первичных злокачественных опухолей кости.

. Но это в большей степени коснулось вопросов морфологии саркон скелета» создания гистологических классификация» разработай повых методических подходов к лечению первичного очага поразения. Однако результаты этих исследований отчетливо показывают» что любой из методов локального воздействия на опухоль не предупреждает гематогенного нвтастаэированля» частота которого достигает 75-95*, а средние сроки диссоми-нашш не превышают 8-12 несяпев <Л А. Еремина, 1979) Rosen G., 1987! WinKier к.» et al. j 1988 и др.). Короткий интервал

нежду дечениен и появлением признаков генерализации предполагает наличие никронетастазов ухе при первых синтоиах заболевания. Множественная реализация их в легких является преимущественной причиной смерти больных.

Прогноз при остеогенной саркоме до недавнего времени оставался неблагоприятным и*3-летняя выживаемость не превышала 12-18'/ ( Н. Н. Трапезников С соавт., 1983) Jлtfe К ег •X.. 19721 Воавп С. е1 «1., 1962 и др.).

Следовательно, одной из ведущие задач в терапии указанного новообразования является лечение как субклииических. так и реально определяемых метастазов.

Несмотря на то. что с появлением активных в отношении этого новообразования хиниотерапевтических агентов (адриаки-цин, высокие дозы метотрексата с лейковорином. производные платины) и становления методов адыовантной химиотерапии на-нетились определенные Положительные тенденции, позволяющие не только увеличить продолжительность жизни больных, но и в ряде случаев сохранить пораженную конечность - эта проблема является наименее изученной в костной онкологии. Лечение больных часто носит чисто эмпирический характер и сегодня еще не существует единой точки зрения на тактику терапии зтого грозного заболевания.

Свидетельством особой необходимости решения целого ряда вопросов, относящихся к различным аспектам лечения остеогенной сарконы. является обсуждение данной темы на таких представительных Форумах, как Международные противораковые конгрессы <1978. 1982. 1986 г. г.). 2-й интернациональный конгресс по неоадьювантной химиотерапии в Париже (1968).интернапио-

-з-

Нальныя синпозиун по современным концепциям в лечения сарком (США, 1987), симпозиум по антрапиклинам в терапии рака (Москва/ 1981)> на республиканских съездах онкологов (7-я съезд онкологов УССР» 1985) и др.

Сказанное выше определяет актуальность критического анализа сушествующих нетодов терапии и намечает ряд задач» требующих тоателъного изучения и научно обоснованного решения. Как свидетельствуют данные преимущественно зарубежной литературы» прежде всего это касается роля химиотерапия в лечении локализованных Форм остеогенной саркомы и» особенно» целесообразности ее использования в предоперационном периоде. Изучение степени регрессии опухоли после данного этапа лечения открывает перспективы планирования адекватноя адью-вантноя химиотерапия для ликвидации микронетастазов опухоли. Этот» так называемый "неоадыовантный" подход к терапии локализованной Формы остеогенной саркомы является новым и малоизученный» в отечественной онкологии» аспектом.

Противоречнвынп остаются сведения о целесообразности регионарной (внутриартериальной) химиотерапии и ее влияния на возникновение решшгаа или вероятность метастазирования опухоли.

Требуют плательного изучения вопросы комбинированного Подхода к лечению метастазов остеогенной саркомы в легких» особенно с использованием хирургического вмешательства.

Перечисленные моненты свидетельствуют о несомпенноп актуальности темы и необходимости разработки новых методологических подходов как к терапии первичной опухоли» так и се диссеминированоя Формы для повышения эффективности лечения

втого сложного контингента больных.

Цель и задачи исследование. при анализе работ, посвященных результатам лечения больных остеогенноя саркомой1 приходится сталкиваться с определенными трудностями, обусловленными в первую очередь отсутствием унифицированноя методики изучения отдаленных результатов, когда оценка того или иного метода проводится на основании небольшого числа наблюдения без учета возраста и пола больных, локализации опухоли и ее морфологического варианта. Все это отрицательно сказывается на выборе рациональной лечебной тактики и, в конечном счете, на прогнозе заболевания.

В связи с этим основной целью данного исследования является разработка новых лечебных программ, направленных на улучшение результатов терапии больных остеогенноя саркомой с учетом перечисленных выше параметров, характеризующих биологические признаки опухоли и индивидуальные особенности больного.

Постижение поставленной цели было реализовано путем решения следующих конкретных задач:

I. Изучение эффективности программ лечения диссеииниро-ванных Форм заболевания:

1. Анализ эффективности различных схем химиотерапии легочных метастазов!

2. Изучение целесообразности ■ эффективности комбинированного лечения солитаряых и единичных метастазов в легких с использованием полшшмнотерашш и хирургического вмесательс-тва.

II. Разработка методов химиотерапии, дополнлшеа ради-

кальное лечение первичной опухоли:

1. Изучение эффективности химиотерапии адриамишгаон или его комбинации с цисплатином и циклоФосФанон для профилактики генерализации процесса по сравнению с ухе изученными в ОШ1 РАМН схемами.

2. Разработка нетодики и изучение эффективности предоперационной внутриартериальной химиотерапии с использованием писплатина или адриамишша» а так же высоких доз мето-трексата с леяковоринон с учетом ее влияния на рецидивирова-ние первичной опухоли и вероятность метастаэированиж

5. Разработка индивидуальных схем адъювантной химиотерапии на основании реакции первичной опухоли на предоперационную химиотерапию;

Б. Изучение возможности индивидуального планирования обоей тактики лечения остеогеняои саркомы для каждого конкретного больного с учетом различных Факторов» имеющих прогностическое значение.

Лля решения поставленных задач были изучены и систематизированы данные о лечении 483 больных остеогенной сарко-. ноп:

Натчпая новизна работа. Проведенный анализ самого крупного в отечественной практике клинического материала с таа-тельнын норФологическим изучением опухоли в сочетании с современными методиками статистического исследования с использованием ЭВМ определяет достоверность полученных результатов и позволяет представить новые данные по следушин вопросам:

- Разработана методика адъювантной химиотерапии адриа-мгашном. а так же его комбинации с цисплатином и штлоФосФа-

ном. что позволило достоверно увеличить 5-летнюю выживаемость больных не только по сравнению с чисто хирургическим лечением, во и с ранее применяемыми схемами адыовантноя химиотерапии. Пятилетняя выживаеиость составляет соответственно 59. 6х, 48. 9*. 12.5/. И 35.5*.

- Разработана методика предоперационного химиолучевого лечения с использованием внутриартериальноя инФузии адриами-цином и облучением, которая позволила снизить процент рецидивов при сохранных операциях с 66.8* при чисто хирургическом лечении до 7. 5*. а так же соответственно повысить пока-аатели 5-ти летнея выживаемости с 12.5* до 59. 7%.

- Разработаны подходы к неоадыовантноя химиотерапии локализованной Формы остеогенной саркомы, что открывает перспективы для улучшения отечественных результатов лечения «того новообразования, так как позволяет коррегировать схемы послеоперационного лечения по критериям выбора жоминиру-ювего препарата, основанным на изучении морфологических признаков влияния предоперационной химиотерапии на первичную опухоль. Для осувествления этого направления:

1. Впервые в нашей стране у больных остеогеноя саркомой применена методика внутриартериальноя инфуэии цисплатила, что позволило показать зависимость отдаленных результатов лечения от степени повреждения опухоли: 5-летние результаты при III-IV степенях лекарственного патоморфоза составляют 74. 2Х.

2. Впервые в нашей стране у больных остеогенной саркомой использована методика введения высоких доз метотрекса-та с лейКоворином в предоперационном периоде при локалиэо-

ванноя Форме заболевания. При этом показано, что препарат хорошо переносится больными в диапазоне доз, необходимом для достижения терапевтического эффекта, т. е. от 8 до 12 г/м2.

- Представлены данные о зависимости прогноза заболевания от морфологического варианта остеогенной саркомы, локализации в различных отделах скелета, пола и возраста боль-йых, размеров первичной опухоли.

- Установлены четкие показания к оперативному лечению нетастазов остеогенной саркомы в легких на Фоне активной 'Ьшиотерапии.

драитичесвое адачевие ппдучеииш результатов. Разработанные на основании проведенного исследования подходы к терапии остеогенной саркомы открывают перспективы к улучшению отдаленных результатов лечения этого контингента больных:

1. Внедрен в практику и применяется в ряде лечебных учреждений страны разработанный нетод профилактический полн-химиотерапии по схеме САР.

2. Целенаправленный подбор препаратов при неоадьювант-ной химиотерапии остеогенной саркомы позволяет повысить показатели 2-х и 5-летней безнетастатической выживаемости до 87. 3* по сравнению с 30-35*, достигнутыми при обычных схемах лечения.

3. Обоснованное расширение показаний н оперативному лечению метастазов остеогенной саркомы в легких позволяет на

у

30.повысить число полных регрессий и увеличить продолжительность жизни у 62. 9* этого, ранее инкурабельного контингента больных

4. По разработанной проблеме было опубликовано 35 науч-

иых статей, из них 7 за рубежей, методические рекомендации, получены авторское свидетельство на изобретение и диплом ВЛНХ СССР. Материалы дисстерташш доложены на -7 зарубежных симпозиумах и на в конференциях стран СНГ, а так же на обществе онкологов г. Москвы и Московской области. Представленные работы могут служить рекомендациями для широкого круга онкологов в вопросах выбора метода лечения остеоген-ноя саркомы.

5. Разработанные методы адыовантноя и неоадыовантноя химиотерапии внедрены в - практику преподавания на кафедрах онкологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова и ЕОЛИУВ.

Учитывая перспективность комбинированных методов лечения остеогенноя саркомы, полученные данные открывают новые возможности для дальнейшего развития химиотерапии этого заболевания.

Апробапия работы. Основные положения и выводы диссертационной работы были доложены на совместной научной конференции отделений опухолей опорно-двигательного аппарата, химиотерапии, диагностического, лаборатории патологической анатомии опухолей человека с прозектурой и каФедры онкологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

ОДьен ■ структура работы. Диссертация изложена 37В страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов. Библиографический указатель содержит 60 отечественных и 254 иностранных источников. Работа иллюстрирована 46 таблицами я 74 рисунками.

С0ЛЕР1АНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинического материала и метопов испля-■пяяняя. в Онкологическом научном центре Российской АНН с 1955 года ведется постоянная поиск наиболее эффективных методов лечения остеогенной саркомы. Клиники центра располагают опытом лечения более 900 больных, для терапии которых использовались лучевые, хирургические, лекарственные нетоды и их комбинации.

По мере накопления клинических наблюдения проводился анализ эффективности лечения, на основе которого с учетом достижения медицинской науки в тот или иной период времени Разрабатывались новые программы терапии, позволившие создать комбинированные методы, использование которых значительно увеличивает продолжительность жизни больных с сохранением у части из них полноценных в функциональном отношении конечностей (Трапезников H.H., 1966! Еремина JLA.» 19791 Амирас-лановА.Т.» 1984» Горбунова В. А., 1984; Пашков КХ В., 1989).

Ны анализируем результаты лечения 483 больных остеогенноя саркомоя, находившихся в Онкологическом научном центре РАМН в период с 1980 по 1990 г. г. 364 (75. 4*) из них поступили в клинику с локализованной Форноя заболевания, в том числе 11 <3.2'/-) - по поводу рецидива после хирургического лечения, у 13(2. 7Z) - одновременно с неудаленной первичной опухолью имелись признаки генерализации процесса (так называемая первично-генерализованная Форма) и в 106(21.9'/-) случаях речь шла о лечении метастазов опухоли в легкие.

Данные клинические наблюдения не были представлении в перечисленных выше работах, за исключением группы из 65 на-

блюдения, состоящей из больных, который в различные годы (1955-1980 г. г. ) проводилось только хирургическое лечение в объеме ампутации или зкзартикуляпии конечности. Учитывая то обстоятельство, что методика указанного хирургического лечения не изменилась на протяжении последних десятилетия, мы сочли возможным рассматривать их в качестве так называемого "исторического контроля" (всего 96 случаев), как это принято в мировой практике при оценке результатов лечения остеогенной саркомы (Л. А. Еремина, 1979; Cortes Е. Р., et al., 1974» Pratt С. et ai., 1976; Ettlnger L. J., 1981) LlnK H. et al., 1986; EllberF.R. et al., 1987; WlnKler I. et al./ 1986 и др. ).

Выделение определенной, однородной группы больных, не получавших дополнительного лекарственного лечения, обусловлено необходимостью объективной опенки эффективности применения той или иной лечебной програнмы с использованием химиотерапии. Поэтому, давая общую характеристику представленных клинических наблюдения больных локализованной Формой остеогенной саркомы, мы разделили их на лечебную группу (N 1) и группу "исторического контроля* (N 2).

Лечебная группа больных представлена 183(65. 1*) мужчинами и 96 (34.9^) женщинами, в возрасте от 14 до 60 лет. Максимальное количество наблюдения приходилось на возраст 14-20 лет - 188(66. 9 «О случаев, а преимущественная часть нс-следуеноя группы - 258(91. 8*> больных, располагалась в интервале 14-30 лет. Аналогичные соотношения наблюдались и во второе группе.

Таким образом, анализ наших наблюдения подтвердил из-

вестную закономерность: эта опухоль встречается у лип ноло-дого возраста» преимущественно мужского пола.

В обеих группах, опухоль наиболее часто располагалась в костях, составляющих коленный сустав: 220(78. 2Х) й 65(67. 7/-) случаев соответственно. Кости верхних конечностей поражались намного pese, а опухоль преимущественно локализовалась в проксимальном отделе плечевой кости: 23(8.2X) и 20(20. 8'¿) наблюдения. Наиболее типичной локализацией опухоли в пределах длинной трубчатой кости была область нетазпиФиза - 253 (90. ОХ) и 87 (90.6X) случаев, в то время, как в диафиэе опухоль выявлена лишь у 21(7.5*) и 9(9.4И) больных соответственно.

В плоских костях остеогенная саркона встречается исключительно редко. Мы наблюдали 5(1. ВХ) больных с поражением указанного отдела скелета в лечебной группе и ни одного в группе "исторического контроля".

Изучение продолжительности анамнеза в анализируемых группах, то есть времени, прошедшего с момента появления первых симптомов заболевания до начала специального лечения в ОНИ РАМН показало, что большая часть больных 186 (66.2^) в первой группе и 70(72. 9'/) - во второй группе имели возможность получить специализированную помощь в течение первых 6-7 месяцев заболевания.

Среднее значение этого показателя составило соответственно 6. 2 «7-0. 22 и 5. 9«7-0. 34 мес.

Преимущественной причиной, отодвигающей сроки начала специального лечения, является неправильная интерпяеташш врачом общей лечебной сети клинических признаков опухолевого

поражения, что в свою очередь приводит к назначению неадекватного лечения/ в частности Физиотерапии« со всеми вытекающими отсюда последствиями. Так Физиотерапевтической лечение в анализируемой группе проводилось 139<49. 5^) и 49(31.05) больным соответственно.

Несвоевременное распознавание истинноя природы поражения в ряде случаев может послужить косвенной причиной такого серьезного осложнения как патологический перелом. В наших наблюдениях он был выявлен в 25(8. 9'/.) случаях в первой группе и в 12(12. 5*) во второй,-

В исследование включались больные с гистологическим подтверждением диагноза; выполненным до начала химиотера-певтического воздействия. Это» а так же тщательное морфологическое изучение послеоперационного материала позволило систематизировать наши наблюдения в зависимости от гистологического варианта опухоли. Как в лечебной группе, так и в "историческом контроле* с наибольшей частотой встречались остеобластический и хондробластическия варианты, соответственно 180(64. IX) и 68(70. 8*) для первого, а для второго -27(9. 6'/-) и 7(7.3я). Примерно одинаково были представлены я более редкие Формы остеогенной саркомы, от Фибробластической до анаплаэированной.

Необходимость такого деления была обсусловлена желанием выявить возможную взаимосвязь между вариантом опухоли и степенью агрессивности ее течения, т. е. прогнозом заболевания, особенно в условиях дополнительного хишотералевтичес-кого воздействия.

Немаловажный признаком, характеризующим биологические

особенности и темпы роста новообразования, является распространение опухоли по длиннину кости. Этот параметр в большинстве случаев определялся на основе морфологического исследования послеоперационного материала.

Несмотря на то, что средние размеры опухоли составили в исследуемых группах соответственно 12. 2*/-0. 26 и 12.8+/-0.47 см, в более чем половине случаев протяженность новообразования превышала 10 см.

Анализ представленных данных свидетельствует, что в большинстве случаев опухолевый процесс был достаточно запушен. Для сравнения мояно привести материалы Института Ортопедии Риззоли (Bacci 6. et al., 1990) И Мейо Клиники (Taylor W. F. et ai., 1989). В наблюдениях, представленных авторами опухоли размером до 9 см встречались в 60.6Z и 67. 1 и случаев соответственно.

Самой характерной чертой остеогенной саркомы является склонность к быстрому гематогенному нетастазированию, преимущественно в легкие. Характер, частота и сроки нетастазирова-ю1я при данной Форме опухоли зависят от многих Факторов, таких- как гистологический вариант, локализация опухоли, ее размеры и т. д., а так se от метода лечения.

Последний фактор в современных условиях является одним из определяющих. Как свидетельствуют данные отечественной и зарубежной литературы применение различных вариантов адъю-вантной химиотерапии значительно, по сравнению с чисто хирургическим лечением, в среднем в 3-3 раз, сгаиает вероятность появления метастазов (Трапезников H.H. с соавт. ,1969) В. А. виз ер, 1991) Rosen G. > 1987) VlnKler К. et al., 1988)

gacci G. et al., 1990 И ДР. ).

Поэтому, давая оОщую характеристику особенностей мета-стазирования остеогенной саркомы ны преимущественно остановимся на группе "исторического контроля", где единственным терапевтическим воздействием являлось радикальное удаление опухоли. Из общего числа 96 больных, отдаленные нетастазы наблюдались у 83 человек, что составляет 86.5Z случаев от всего числа наблюдений. При этом, к 7 месяцам метастазы выявляются у 50* больных, к 24 - у 83.85*, в дальнейшей вероятность генерализации процесса незначительна - 3 наблюдения в интервалах 29, 36 и 52 мес.

Основный местом первичного проявления диссеминашш процесса были легкие - 81(97. 6>!) наблюдение, по одному случаю -1. 2У-, соответственно, зафиксировано одновременное поражение легких и костей, а так же легких и печени. По своему характеру метастазы в легких у 76(91.6*) больных носили множественный характер и только в 7(8. 4/■) наблюдениях - солитарный.

Переходя к анализу методов лечения больных остеогенной саркомой, сдедуег еще pas Подчеркнуть, что в данной работе преимущественно ИсслеДУетия эффективность различных лекарственных режимов с целью улучшения отдаленных результатов лечения. Мы касаемся вопросов хирургического вмешательства или лучевого воздействия поскольку они являются составными элементами комбинированного метода, а так же в той мере, в которой они могут оказать влияние на результаты химиотерапии.

Наиболее частым видом хирургического вмешательства была ампутация конечности, которая выполнена у 227(65. 2*) боль-

яых, сохранные операции в объене широкой сегнентарнои резекции пораженного отдела кости - в 76(21. 8'/-) случаев. У некоторых больных первой группы - 29 (10. 3^-) наблюдения, оперативное вмешательство, направленное на удаление первичноя опухоли, не производилось по ряду причин (бурная* генерализация процесса, отказ от операции и т. д. ).

Варианты использования химиотерапии были следующими: у 97 больных использовалась адъювантная химиотерапия после ампутации или экзартикуляпии конечности, в 183 случаях применялась предоперационная химио- или химиолучевая терапия, которая в 81 наблюдении в сочетании с послеоперационным лекарственным лечением носила неоадыовантныя характер.

Химиотерапевтическое лечение больных остеогенноя саркомой проводилось по трем нерандомизированным протоколам.

В первом протоколе радикальная операция в объеме ампутации или экзартикуляпии конечности дополнялась химиотерапией ADR (по 30 мг/м2 х з дня, все 6 курсов с интервалом 3-4 недели) или по схеме САР (DDP в дозе 40 мг/м2 в 1, 2 и 3 дни) ADR 40-50 нг/м2 в 1 день; СТХ 400-600 мг/н2 на 2 день-, всего

от 6 до 9 курсов с интервалом 3-4 недели).

«

Второй протокол подразумевал предоперационную внутри-артериальную инфузмо ADE в дозе по 30 мг/м2 течение 3-х суток (суммарно 90 мг/м2), дистанционную лучевую терапию в СОЛ 25-30 Гр и последующую операцию в объене или широкой сегментарной резекции пораженной кости или же аипуташш (экзартикуляпии) конечности, дополненными послеоперационной химиотерапией ADR или по схеме САР.

Принципиальная схема неоадъювантноя химиотерапии сос-

тояла из трех неранлоиизированных режимов предоперационной химиотерапии:

1). Внутриартериальное введение DOP в дозе 15Ö нг/м2 в течение 3-х.часов. В зависимости от ответа опухоли больные получают от 2 до 6 курсов с интервалом 2-4 недели, после чего следует операция.

2). Применение НОНТХ <12 грамм/м2 с CF в виде 2-3 курсов с интервалом 2-3 недели, после чего так же следует операция.

3). Внутриартериальное введение ADR в виде 72-х часовой инФузии в дозе 90 нг/м<? на курс, в зависимости от ответа опухоли больные получают 2-3 курса химиотерапии.

После операции, на основе гистологического изучения всей удаленной опухоли оценивались непосредственные результаты лечения по степени глубины регрессии первичной опухоли.

Общий принцип неоадьювантной химиотерапии заключался в следующем : если в ходе предоперационной терапии достигалась III- IV степень повреждения опухолевой ткани, адыовантная химиотерапия продолжалась v использованием того же препарата, в альтернативной ситуации лекарственное лечение проводилось другими препаратами.

Выбор критериев оценки результатов терапии в основном зависел от двух параметров - степени распространенности опухолевого процесса (локализованная или генерализованная Формы заболевания) и направленности методов лекарственного лечения (адыовантная или неоадьювантная химиотерапия).

При лечении локализованных Форм остеогенной саркомы с

испольэованием прелоперапионноя химиотерапии определялись непосредственные и отдаленные результаты терапии.

Непосредственно в холе лечения и после его окончания, т. е. перед операцией, оценивались такие критерии, как исчезновение болея, восстановление Функции пораженной конечности, изменение размеров опухоли по данным клинического осмотра, а так же с поношью рентгенологических методов исследования (обычная рентгенография, компьютерная томография и ангиография). Кроне того, для оперированных больных, обязательным являлось микроскопическое исследование удаленной опухоли с гистологической оценкой степени ее регрессии или, так называемого, лечебного патонорФоза.

При этом следует подчеркнуть, что если рентгенологические признаки регресии опухоли были выработаны в ходе ретроспективного анализа результатов представленной работы, то морфологические - базировались на данных исследований А. Н. Феденко по изучению лекарственного патонорФоза, проведенных в отделе патологической анатомии опухолей человека ОВД РАМН под руководством академика РАНН» профессора Ю. Н. Соловьева.

Для определения глубины регрессии опухоли в результате хиниотерапш применяли следующую систену стадийности: I степень регрессии опухоли после лучевой и (или) химиотерапии -незначительный или полное отсутствие эффекта» 11 степень -около 50Z ткани опухоли в состоянии некроза; III степень -более 90Z ткани опухоли некротизировано; IV степень - полное отсутствие жизнеспособной ткани опухоли.

В процессе лечения или непосредственно после него one-

нивалась так же переносимость химиотерапии, ее местные и общие проявления токсичности. Последнее производилось по общепринятой методике с распределением на 4 степени при каждо» виде побочных проявления (В. В. Двоярин с соавт., 1985).

В отдаленные после лечения сроки основными критериям! опенки результатов терапии была продолжительность жизни бе: каких-либо проявления заболевания, т. е. рецидивов или метастазов (dlseas free-survival).

Вычисление кривых выживаемости проводилось при помош PC-1640 на основе методики. Kaplan G. и Heier Р. (1958) боле< известной в отечественной литературе как моментныя непм построения таблиц дожития (В. В.Двоярин с соавтр., 1985). Важным преимуществом данной программы является возможност1 ее использования при налом числе наблюдений (В. В. Двоярин < соавт., 1985) Anderson J. R. et al., 1989! Varr D. «t al., 1989 и др. ).

Оценка эффективности адъювантной или неоадъювантной химиотерапии проводилась в сравнении с группой так называемой •исторического контроля", что так же принято в мировой практике при изучении результатов лечения сарком костей, поскольку данная Форма опухоли характеризуется высокой летальностью. Различия показателей выживаемости определялиа двумя тестами - VUcoxon/Gehan и Los RanK, однако при иллюстрации работы предпочтение было отдано последнему критерию, как наиболее чувствительному (В. В. Двоярин с соавт., 1985> Andereon J. R. et al., 1989).

Анализ числовых рядов, характеризующих другие проявления эффективности лечения проводился по критериям t Стькшен-

чета или X2 Фишера <Т. Б. Постнова, «972! Е. В. Гублер с соавт., 1973! В. В. Двоирин с соавт., 1985).

Лечение метастазов остеогенной саркомы в легкие проводилось V 106 больных. Из них в 79 наблюдениях метастазы носили множественный характер, а в 27 - солитарный или единичный. Каждый из них в свое время перенес радикальную операцию по поводу первичной опухоли, а в ряде случаев и адыо-вантную химиотерапию, направленную на профилактику гематогенных метастазов.

Среди больных, получавиих жиниотерашзо по поводу множественных метастазов Сто 45 мужчин и 34 женщины в возрасте от 11 до 46 лет.

Следует отметить, что поя влиянием современной химиотерапии несколько изменились биологические особенности остеогенной саркомы. Последнее проявляется не только в отдалении сроков метастазирования, но и в самом характере его. Если раньше, по данным ОНЦ РАМН (Е. Е, Ковалеве««®, 1980) преобладали множественные метастазы, а солитарнне и единичные составляли 9. О'А то теперь, на Фоне адыовантноя химиотерапии, указанный характер поражения отмечен в 64. Онаблюдений. В настоящее время наличие солитарного или единичных метастазов опухоли в легких представляет собой ту клиническую ситуацию, когда существует возможность оказать больному реальную помощь с использованием хирургического вмешательства.

В данной работе анализируется опыт такого лечения 27 больных. Среди оперированных было 7 женшин и 20 мужчин в возрасте от 10 до 37 лет. Поражение легких у 15 больных носило солитарный характер, а у 12 имелось 2 и более нетаста-

эов/ из них у 3-х отнечено двухстороннее поражение легких

Для лечения метастазов остеогеннои саркомы в легкие одновременно изучались три программы терапии. Первые две касались лечения множественных нетастазов с использованием схемы САР <45 наблюдения) или высоких доз метотрексата с лейко-ворином (34 случая) , третья подразумевала сочетанное применение лекарственного и хирургического воздействия при соли-тарных и единичных метастазах <27 больных).

Характер оперативных вмешательств при лечении нетастазов был следующим: 24 больным выполнена односторонняя тора-котомия с клиновидной резекцией легкого и в трех наблюдениях произведена одномоментная двухсторонняя торакотомия. При этом в последней группе у одного больного были выполнены клиновидные резекции, а у двух других - клиновидная резекция с одной стороны и лобзктомия с другой. у 9 больных произведена лобэктомия. Одна больная из этой группы была оперирована дважды, в связи с рецидивом опухоли после клиновидной резекции верхней доли левого легкого ей выполнена пульмонэк-томия.

Изучение результатов химиотерапии генерализованной Формы остеогенной саркомы проводилась в соответствии с предложениями Всемирной организации здравоохранения (WHO) по стандартизации оценки Результатов лечения онкологических больных (А. И. Гарин., Н. Н. Трапезников, 1978; В. В. Лвойрин соавт., 1985). Эффективным лечение считалось лишь в тех случаях, когда наблюдались йли полная регрессия опухоли или ее уменьшение на 50z йЛи более.

Результаты »ггдйтвякия применение дополнительной ги-

ниотерапии после операций типа ампутации (экзэртикуляции) свидетельствуют» что лекарственное лечение достоверно улучшает результаты хирургического воздействия. При этом было отмечено/ что алъювантная химиотерапия адриаминином позволяет добиться 5-ти летней безметастатическоя выживаемости у 59.6«7-8.2* больных, а при использовании схемы САР - у 48. 9 ♦/-8.6?■. Некоторое преобладание эффективности монохимиотерапии адриамишшом перед схенои САР не носит статистически достоверного характера (Р=0.2443).

Представленные данные по адрианишшу воррелируются с результатами зарубежных автороо, та» Е. Р. е! а1.

<1978) проанализировав 5-ти летние результата сообщили о 53'* безметастатическоя выживаемости больных остеогенной саркомой. Что же касается схемы САР, то здесь результаты несколько ниже по сравнению с литературными. Ег*.1п«ег ь. .1. аг а1. (1981, 1986) сообщили данные о профилактическом применении адриамицина и цис-платины у 22 больных, 5-тк летняя безне-тастатическая выживаемость составила 64%.

Однако, как свидетельствуют те не литературные данные, сравнение эффективности нескольких методов дополнительной химиотерапии возможно липь а условиях ращюкизт>озаяных исследований, проведение ае последних при данной ©орке опухоли имеет эначателыгае сложности как V нас в стране, так и за рубежом. (В. В. Лвойрин с соавт., 1985; а В. Пашков, 1909» ЕЛяоп-воп »1. Н. , ег а1. , 1984; 1ДпК Н. Р. а1 а!., 1986; ЕНЬег Г. а!., 1987; Тауюг V. Г et а1., 1989).

Таким образом, некоторое преобладание эффективности дополнительного использования адриамицина по сравнению со ехе-

иой CAP в условиях нерандомиэированного исследования следует признать условными. Последнее позволило, как уже упоминалось вше, прибегнуть к изучению признаков инеюших прогностическое значение объединив обе группы наблюдении. Из этих . же соображения в работе не проводился так называемый многоФак-торныя анализ. Поскольку такой опыт изучения остеогенной саркомы в условиях ОНИ РАИН (Н. Н. Трапезников с соавт., 1984), а так же данные Taylor V. F. et ai. ( 1989) показали, что получение объективных данных возможно лишь в условиях рандомизированных исследований и по мнению последних авторов ожидать их результатов в ближайшее время маловероятно.

Проведенный анализ времени генерализации и выживаемости больных на Фоне а;ъювантиой химиотерапии позволил выявить определенные тенденции.

Прежде всего это касается изменения характера метаста-зирования. Если в группе исторического контроля в 91.6z случаев метастазы в легких носили множественный характер, то в лечебной группе у 37. 3* больных их количество не превышало двух (в 28.IX наблюдения они были солитарными). Кроне того несколько изменилась локализация метастазов. Так, стали отмечаться изолированные поражения костей скелета, регионарных лимфатических узлов, головного нозга и мягких тканей. Более того, в условиях адьювантноя химиотерапии первым признаком метастатического поражения легких может явиться спонтанный пневмоторакс. В представленных наблюдениях лечебной группы данная клиничесая картина зафиксирована у 4(4. \ У) больных. Она характеризовалась отсутствием рентгенологических и тоно-граФических признаков метастатического процесса, которые

впяочен все таки появлялись через 2-3 месяца. Возможность спонтанного пневмоторакса на Фоне хиниотерапии у 14. ЗУ-больных не исключают &пе»1К в. е! а1. (1962)/ однако в отличие от представленных ав*оров» которые описывают спонтанные пнемотораксы в 7. случаев после только хирургического лечения, в наших наблюдениях "исторического контроля" по-яоСяого отмечено не сто.

Изучение средних сроков генерализации и показателей выживаемости показывает» что среднее время появления метастазов примерно совпадает как в группе'исторического контроля"» так и у большее получавших адьювантную химиотерапию, в то время как частота этого явления в лечебной группе значительно и достоверно ниже. Для проявления неблагоприятного исхода лечения наиболее характерными являются первые 24 месяца. При этом в группе хирургического лечения к 7 несяпам метастазы выявляются у 50. х больных, а к 24 месяцан генерализация процесса происходит в 83. 9у- случаев. В лечебной группе без метастазов в этом интервале живет 58. 4* больных. Появление метастазов в более поздние сроки является эксквизитным и характерно преимущественно для больных» получавших адьювантную химиотерапию. Последнее свидетельствует о необходимости длительного, не ненее 5-ти летнего срока диспансеризации данного контингента больных.

Эти данные позволяют предположить» что к номенту хирургического этапа лечения у 83.9^ больных остеогенноя саркомой инеются микрометастазы в легких и эффективность химиотерапии зависит от их чувствительности к проводимону лекарственному лечению.

Проведеннш анализ показал, что наиболее существенным прогностическим признаком в данной группе наблюдений является распространенность опухоли по длиншиу кости. Увеличение размера опухоли свыше 10 см снижает уровни безметастатической выживаемости до 44.9%> тогда как в альтернативной ситуации он составляет 75. Ои. Попытка оценить влияние других Факторов на прогноз заболевания выявила определенные корреляции, однако их не удалось обосновать статистически.

Аналогичные данные можно найти в работе Taylor V. F et al, (1989), в которой авторы изучили данные о 543 больных остеогенной саркомой из 13 институтов (Centralized Cancer patient Data, Seattle, USA). Наиболее существенным прогностическим признаком явились размеры опухоли. При длине менее 10 см вероятность прожить 5 лет без метастазов приближается к 50-55К, при 10-19 см и бо^ее р 15-35*. При исследовании Факторов прогноза р урлрйНЯ* ддодеадтноя химиотерапии похожие Результате ЯРИРОДЯТ WMner H.A. et al. (1986), Belli et al. (1988) »f paed ü et al. (1990).

К не менее важный Факторам, определяющим прогноз заболевания, хотя и условно, следует отнести сторогое соблюдение доз и цикличности адъювантноя химиотерапии, а так же ее применение после нерадикальных операция. Не выполнение этих правил и Т1Ринецение ее после лечения рецидивов не дает ни одному больному шансов переадть 24 месяца без признаков генерализации процесса.

Таким образом при toj^kq хирургическом лечении 5 лет без каких-либо признаков заболевания переживает только 12. довольных. Прц ЦРНОЩИ дополнительной химиотерапии этот интер-

вал удается пережить 54. Г/, больных или от 40. 4у. до 75.5'/• в зависимости от одного из прогностических признаков.

Анализ токсических проявления представленных режимов дополнительной химиотерапии показал» что они являются вполне переносимыми. Наиболее частыми побочными проявлениями при применении адриамипина были угнетение кроветворения (63. б*)» аллопеоия <76. 4'/.), тошнота и реже рвота (47. г^)» а при проведении адъювантной химиотерапии по схене САР - были тошнота и рвота (90.4*), аллопепия (73.8'/.)» угнетение кроветворения (57. IX), нефротоксичность (42. 9Я).

Изучение результатов комбинированной терапии остеоген-Ьой саркомы с использованием предоперационной химиолучевой Терапии свидетельствуют, что такой подход достоверно улучшает отдаленные результаты лечения независимо от разбираемых Признаков.

Проведенный анализ времени генерализации и выживаемости больных позволил выявить некоторые тенденции характерные для Предоперационного лечения.

Прежде всего это касается частоты и сроков наступления неблагоприятных исходов, Как видно, продолжает прослеживаться прежняя закономерность: среднее вреня появления метастазов примерно совпадает как в группе"исторического контроля", так и у больных получавших комбинированное лечение, но при этом частота этого явления в лечебной группе значительно и достоверно ниже. Так же как и ранее, проявление диссеминации наиболее вероятно в первые 24 месяца с момента начала лечения. Однако если в группе только хирургического лечения к. 7 месяцам метастазы выявляются у 50. О у. больных, а к 24 месяцам

генералиэаоия процесса происходит в 83. 9?. случаев, то в лечебной группе, в средней независимо от прогностических Факторов. в этом интервале без метастазов живет 59. больных <Р=0. 0001).

Проведенный, с позиций адыовантноя химиотерапии анализ показал, что как и прежде наиболее существенным прогностическим признаком в данной группе наблюдения является распространенность опухоли по длиннику кости. Увеличение протяженности опухоли по длиннику кости свыше 10 см снижает уровни безметастатической выживаемости примерно в 2 раза, так как упомянутые показатели соответственно равны 65. 5Х и 39. 3'/ <Р-0.0427).

Попытка оценит' влияние других Факторов на прогноз заболевания выявила определенные корреляции с отдаленными результатами лечения, однако их не Удалось обосновать статистически.

Теперь о роли предоперационной химиолучевоя терапии. Напомним, что ее главной задачей в данном лечебном протоколе являлось предупреждение возможного рецидива опухоли. Поэтому остановимся сначала на ней.

Как отмечалось, рецидив опухоли после сохранной операции достоверно был зафиксирован в одном наблюдении, поскольку в одном случае речь шла скорее всего о"аК1р-метастаэе", а в двух - имелись лишь теоретические предпосылки к возникновению рецидива, так как по линии спила резипдеованной кости г>ыли обнаружены единичные опухолевые клетки. Таким образом, даже с учетом перечисленных сомнительных случаев, процент рецидивов после предоперационной хиниолучевой терапии, при

сохранных операциях составил 7.5*, что не превышает средние литературные данные (Г. М. Ведзижев с соавт.. 1991» Rosen G., 19871 VlnKler К. et al., 19871 Baccl G. et al., 1990 И ДР.). После операция в объеме ампутации рецидивов вообще не было отмечено.

Параллельно с иэучениен влияния предоперационного лече-

*

ния на отдаленные результаты накапливались сведения, позволяющие оценить степень повреждения первичной опухоли в ходе внутриартериальной химиотерапии адрианицинон и облучения.

Прежде всего было отмечено, что из двух наиболее часто всречашихся вариантов остеогеннои сарконы, при остеобласти-ческом - соотношение I — 11 и III-IV степеней соответствует 29/49. при хондробластическом - как 8/4 <Х2 = 4. 18) Р=0. 04). Если к тону же учесть, что только при остеобластической Форме остеогенной саркомы достигнуты 4 случая полной девитали-запии опухоли, то можно предположить, что последний более чувствителен к предоперационному лечению по сравнению с хондробластическим. Аналогичные данные встречаются и в литературных публикациях (Saüer-KuntscblK Н. , 1982) Oiawla S. Р. et al., 1987; Ни vos A. G. , 1987).

Но самым важным, на наш взгляд, являются сведения, полученные в ходе изучения взаимосвязи прогноза заболевания и степепени лечебного патоморфоза. Было отмечено, что при ос-теобластическом варианте 67.7/. больных с III-IV степенью повреждения опухоли имеют более высокий шанс прожить 2 года и 5 лет по сравнению с теми наблюдениями, где явления лечебного патонорфоза менее выражены или отсуствуют вообше -42. Iх и 30. 7'/. соответственно. Более того, 4 больных с IV

степенью патоморфоза наблюдаются без проявления диссеминации в сроки 38+» 40+, 48+ и 68+ месяцев.

Таким образон, проведенное исследование приоткрыло или наметило определенную взаимосвязь между эффективностью воздействия адриамицина на первичную опухоль и его послеоперационного применения, направленного на подавление субклинических метастазов, конечно, так же нельзя быть абсолютно уверенным и в том, что степень лечебного патоморфоза обусловлена только внутриартериальным применением адриамицина, а не сочетанным воздействием этого Фактора и лучевой терапии. в пользу последнего предположительно свидетельствуют такие тенденции, как отсутствие корреляции между дозой адриамицина и эффектом со стороны первичной опухоли, а так же эффектом и размером первичной опухоли, что является харак-ным для химиотерапии. Кроме того, это косвенно подтверждается и данными литературы, где III и IV степени истинного лекарственного патоморфоза являются гарантами более высоких уровней безметастатиическоя выживаемости (Н. Н. Трапезников с соавтор., 1989; Deleplne G. et al., 1986; Jaffe N. et al., 1987) AKlo Tateisbi et al., 1989; Baccl 0. et al., 1990; Kevin R. et al., 1990).

Токсические проявления внутриартериальной химиотерапии были незначительными. Практически не было выявлено различия между однократным внутривенным и внутриартериальнын введением адриамицина.

Исключение составили 15 (14. !'/■) больных у которых имелись кожные изменения в зоне регионарной инФузии. Указанный вид осложнений можно было разделить на три степени. К пер-

воа, самоя минимальной, относилась локальная, нечетко отграниченная от неизмененной кохи, гиперемия эпидермиса. Она возникала на 2 - 3 сутки после начала инФузии. Это осложнение встретилось у 10, больных и купировалось на Фоне применения апликация мазевых составов на основе глюкокортихоидов (преднизолон, гидрокортизон и т.д.). Промежуточное положение занимали 3 наблюдения, где на Фоне описанной вше гиперейии имелись очаговые некротические изменения в пределах поверхностных слоев кожи, которые требовали уже специального лечения. И наиболее выраженные местные проявления были зафиксированы у 2 больных. Некроз кожи в этих случаях распространялся на поверхностные слои подкожной клетчатки. Консервативные мероприятия в данных наблюдениях проводимые в течение 2-3 недель не дали положительных результатов. Учитывая наличие инфицированной раны в зоне возможной сохранной операции им были вынуждены выполнить ампутации.

Первый вид осложнении купировался в течении недели, после чего начиналась лучевая терапия. Второй - требовал более длительного лечения,, примерно до 2 - 3 недель, однако если при составлении плана лучевой терапии представлялась возможность экранирования этих участков, такое осложнение не являлось противопоказанием к данному этапу лечения, Третий вид осложнений, как уже упоминалось выше, практически не поддавался консервативному лечению в те сроки, которые допустимы для радикального лечения остеогенной саркомы.

В ходе предоперационной лучевой терапии осложнения отмечено не было.

Завершая обсуждение результате данного метода лечения

ножно константировать, что этот этап работы явился предпосылкой к созданию отечественного подхода к неоадысвантно* химиотерапии остеогенной сарконы.

При исследовании данного метода лечения представляется целесообразным последовательно оценить совокупность всех аспектов химиотерапии, т. е. предоперационной и послеоперационной, так как та и другая дополняют хирургический метод лечения и в совокупности представляют то, что в нашем понимании объединяется под термином неоадьюваятная химиотерапия.

Действительно, на примере исследования самое репрезентативной группы больных, получавших в предоперационном периоде внутриартериальную химиотерапию цисплатинон можно показать следующее.

Напомним, что 43 больным внутриартериальная инфуэия цисплатина была начата при их принципиальном согласии на возможную операцию любого объема. При этом дата проведения первой инФузии являлась точкой отсчета начала лечения.

Метастазы в легких у 4(9.3'/-) больных были выявлены в ходе предоперационного лечения в сроки 0. 5, 1, 2 и 4 месяца, соответственно после Ь 1, 2, и 4 внутриартериальных инфузий. в связи с имеющимися, а в ряде случаев и довольно бурными, признаками прогрессирования процесса у них проводилось только консервативное лечение первичной опухоли.

Остальным больным - 39(90. 7'/-) наблюдения выполнены радикальные операции.

Изучение динамики метастазирования во всей группе больных показало, что начиная с 19 месяцев 44.4'/ больных °живет без каких либо признаков генерализации процесса. В группе

больных, которые перенесли радикальные операции этот показатель несколько выше 49. 2'/-. Полученные результаты объективно лучше, чем в группе только хирургического лечения, где эти показатели соответственно равны 16. 1 я и 12. 5'/ (Р=0. 001).

Как видно, уже в ходе лечения определенная группа больных теряла шансы на излечение. Дальнейшее ухудшение резуль-тов происходило за счет наблюдения с низкими показателями лекарственного патонорФоза.

Так, только 26. З* больных с 1-11 степенью повреждения опухоли имели шанс пережить 3 года без нетастазов, что ста-тястичесни почти не отличается от наблюдения "исторического контроля" <Р*0. 1813). И в тоже время, в случаях с более выраженными проявлениями патоморфоза (III-IV) 5-ти летний показатель был достоверно выше - 72. 2'>• <Р-0.0062).

С этих позиция были проанализированы результаты во всей группе больных - 66 наблюдений, получавших неоадъювантную химиотерапию, т. е. цисплатин, адриамипин и высокие дозы ме-тотрексата.

В ходе предоперационной химиотерапии признаки генерализации были выявлены у 8 больных, что составляет 12.1* от об-дего числа наблюдений. Анализ динамики выживаемости всея группы наблюдений показывает, что последний срок метастази-рования зафиксирован на уровне 19 месяцев, а показатели 2-х и 5-ти летней безметастатической выживаемости поэтому составили 50. 4У- и 50. 4*.

В случаях, где удалось выполнить радикальные операции аналогичные показатели несколько выше и соответственно составили 54. 8* и 54. 8*.

Однако наиболее высокие показатели были выявлены в группе больных, где предоперационная химиотерапия вызвала выраженное повреждение первичной опухоли. Из 17 наблюдений с III и IV степенью лекарственного патоморфоза метастазы были выявлены только у двух больных< при этом уровни Сезметаста-тической выживаемости в интервале 2-х и 5-ти лет составили 67. 3*/-в. 3*. В альтернативной группе наблюдений этот показатель не превышал 37. 1*7-8. 3* (Рис. 1).

Статистический анализ представленных результатов показывает» что в любой из рассмотренных лечебных групп уровни беэнетастатической выживаемости достоверно выше» чем у больных перенесших только хирургическое лечение (Р*о.00011 Р= 0.00011 Р=0.0001 и Р'0.0063).

Аналогичное исследование проведенное внутри лечебной группы показало» что на следушмх друг эа другой этапах лечения наиболее сувественныни являются результаты достигнутые при lll-IV степени повреждения опухоли. Достоверность различий относительно обвей группы наблюдения составляет 0.0054» по сравнению'с наблюдениями перенесшими радикальные операции - 0.0155, а в случаях с 1-11 степенью терапевтического патоморФоза - О. 0007.

Полученные данные совпадают с аналогичными исследованиями зарубегшых авторов HDeleplne G. et al., 1986) Jaffe N. et al. , 1987) AKlo Tatelshl et al.» 1969> Bacci G. et al., 1950s livin R. et al.» i990 и др.), однако открывают еще один аспект неоадыовантноя химиотерапии - насколько смена препарата в послеоперационном периоде при незначительных явлениях лекарственного патоморфоэа должна улучшать отдален-

Рис. 1. Выживаемость больных остеогенной саркомой, получавших неоадыовантную химиотерапию в зависимости от степени лекарственного патоморфоэа (лечебная группа: 1- при III-IV степени повреждения) 2 - при 1-11 степени повреждения» 3 - "исторический контроль").

ные результаты лечения.

Так. например, при изучении взаимосвязи степени повреждения опухоли с прогнозом заболевания при использования предоперационной внутриартериальноя химиотерапии оисплатиноя было отмечено, что соотношение показателей выживаемости при выраженной и минимальной степенях лекарственного патоморфоэа ножет быть представлено, как 84. 4+/-10. IX к 26. 3*/-9. 7*. При

этом следует подчеркнуть, что в случаях с 1-П степенью

\

патонорфоэа послеоперационная химиотерапии проводилась адриамиюшом.

В тоже время, из 14 больных, прооперированных после внутриартериальноя химиотерапии адриамипином, у которых было отмечено всего два случая с выраженной степенью повреждения первичной опухоли и, следовательно, послеоперационное лекарственное лечение проводилось по схеме САР показатель безметастатической выживаемости на уровне 3-х лет составил 71. 4+/-12. У/..-

К сожалению, относительно небольшое количество наблюдений не позволило выявить какой-либо достоверной взаимосвязи с другими прогностическими Факторами, однако, создается впечатление, что по мере увеличения числа клинических случаев будет выявлена зависимость эффективности лечения от гистологической Формы опухоли и прежде всего между остеобласти-ческим и хондробластическим вариантами, а так же совершенно определенная взаимосвязь с объемом опухоли.

Несомненно так же и то. что предварительные обнадеживающие результаты полученные при комбинации неоадьювайтноя химиотерапии и облучения первичной опухоли позволит у неко-

торых сольных осгеогенной сарконоя отказаться от оперативного вмешательства и тен самый добиться не только благоприятных отдаленных, но и функциональных результатов.

Необходимо так ее подчеркнуть, что при правильном проведении неоадъювантной химиотерапии, как в предоперационном периоде, так и после радикальной операции токсические проявления лекарственной терапии были умеренными и достаточно хорошо переносились больными.

Выживаемость больных остеогенной саркомой значительно увеличилась с помощью адыовантноя и неоадъювантнои химиотерапии, однако у 40-50'/- пациентов все-таки развиваются метастазы < Н. Н. Трапезников с соавт., 1983; Sutow v. W. et ai., 19751 Jaffa N. et al., 1978) Pratt С. et al., 1978) Rosen 6. • t al., 1979; LlnK M. et al., 1985 и др.).

Лечение метастазов остеогенной саркомы в легкие является наиболее сложной проблемой в терапии данного заболевания.

Действительно, применение лекарственного лечения по схеме САР позволяет достигнуть объективного эффекта у 32. 5z больных, при этом ПР»ЧР (чувствительность опухолей) могли быть зарегистрированы в 37.5* наблюдений.

Изучение влияния некоторых Факторов на результаты лечения показало, что чем выше величина средней сунмарноя дозы цисплатины, тем больше вероятность ПР н ЧР. Кроме того было отмечено, что в группе больных с зФФектом <ПР»ЧР) был меньший процент наблюдений с предшествующим лекарственным лечением. Продолжительность полных ремиссий составила 4 и 42* месяца, а длительность частичных ремиссия колебалась от 1 до 60* несяцев.

Показатели выхиваености в двух группах больных - с полными и частичными ремиссиями (13 наблюдений), а так же со стабилизацией процесса и прогрессированиен (25 наблюдений) свидетельствуют о том, что эффективное лечение (ПР»ЧР> реально увеличивает продолжительность жизни. Так, в последнем случае 38.6Х больных удается пережить 36 месяцев, в то время как при стабилизации процесса или прогрессировании этот показатель не превышает в. 5* (Р=0. 01» Рис. 2).

* Побочные проявления при проведении химиотерапии с использованием схемы САР могли быть оценены у 43 больных. Наиболее частыми из них были тошнота и рвота - 39(87.1*) больных, аллопеция - 35 (75. 7%) наблюдения, угнетение кроветворения - 24(52.8*) случая и нефротоксичность - 21 (48.6*) больной.

Таким образом, применение химиотерапии с использованием цисплатины улучшает результаты лечения больных распространенными Формами и открывает реальные перспективы к повышению эффективности терапии локализованной остеогенной саркомы. Однако для успешного применения указанного метода лечения необходимо строго придерживаться расчетных доз лекарственных препаратов и продолжительности интервалов между курсами, а в случае достижения объективного эффекта - торного продолжения лечения.

Аналогичные результаты были зафиксированы и при изучении эффективности применения высоких доз метотрексата с лей-

КОВОРИНОМ.

Объективный эффект был достигнут у 7(20.6'/.) больны^, в том числе полные регрессии у 3(8. 8*), частичные регрессии бо-

120.00 -г

100.00 П

80 00

60.00 -

40.00 f

20.00 ^

0.00

11-*

)T

т SL^

1

.t-t.t.l-l. rt ' I I ■ I * Г- £

.1:1

0.00

I I I 1 i i» i i | \ i т i i i i i i I I II i i i i i i I i r I I I I i i i 1

10.00 20.00 30.00 40.00

Рис. 2. Показатели еьигшаености больных с нетастаэани остеогеннов сарконы в легкие в зависимости от эффективности лечения (1 - ПР*ЧР) 2 - стабилизация и прогрессировав» >

лее 50Х v 2(5. в*) и частичные регрессии ненее 50* у 2(5. 8*). При этом не было отнечено взаимосвязи между дозой и эффективностью лечения. В большей степени успех химиотерапии зависел от степени выраженности диссеминапии опухолевого процесса. Во всех случаях полные эффекты были достигнуты у больных с единичными метастазами в легкие.

Тем не менее, нельзя не отметить и такой Факт, что применение высоких доз нетотрексата у больных, ранее получавших

I

адьювантную химиотерапию с использованием цисплатины (САР) ни в одном случае не реализовалось полной иди частичной регрессией, даже при солитарном характере метастаза.

Токсические проявления химиотерапии при использования высоких доз нетотрексата, которые могли быть проанализированы у всех 34 больных характеризовались умеренностью и заключались в следующем: тошнота у 14(34.1*) больных, рвота -у 6(14.6%), гипертермия - у 11(26.8*), гингивит (стоматит) -у 10(24. 4к), головная боль - у 9(21.9*), повышение уровня трансаминаз - у 16(39.0*)> снижение уровня лейкоцитов до 2500 в 1нлЗ и ниже у 1(2.9*) и анемия у 8(19. 5*) больных.

Таким образом, наиболее частым осложнением было повышение уровня трансаминаз, которое во всех случаях носило обратимый характер, а указанные проявления токсичности, как правило, исчезали через 5-7 дней после окончания лечения. Такое осложнение как гингивит, характеризовалось незначительными клиническими проявлениями - типичного стонатита не было зафиксировано. Признаки угнетения кроветворения были минимальными. "

Главное, что показало клиническое изучение нетотрексата

-39в высоких дозах, - это то, что при обязательном строгом соблюдении методики лечения с использованием леяковорина и Фармокинетическин контролем за содержанием нетотрексата в сыворотке крови препарат хорошо переносится больными в диа-позоне доз, необходимых для достижения терапевтического эффекта, т.е. от 8 до 12 г/м2. это открывает перспективы улучшения отечественных результатов лечения больных остеогенной саркомой, так как расширяет арсенал лекарственных препаратов необходимых для терапии метастазов.

Повышение эффективности терапии легочных метастазов остеогенной саркомы может быть достигнуто путем комбинации лекарственного лечения и хирургического вмешательства, что подтверждает анализ отдаленных результатов наших наблюдений комбинированного лечения метастазов в легких.

Продолжительность ремиссии у оперированных больных колебалась от 2-х до 120 месяцев и в среднем составляла 25. 8 ♦/- 5. 1 мес. При этом было отмечено, что если в 6 случаях об окончании ремиссии свидетельствовало поражение легочной ткани или лимфоузлов средостения, то в двух наблюдениях это проявилось метастазами в печень при отсуствии каких-либо изменения со стороны легких.

В исследуемой группе 10 больных умерли в сроки от 4 до 13 месяцев после операции, средняя продолжительность жизни составила 9.6*/- 4.9 месяцев. Остальные больные живы и наблюдаются в сроки от 4 до 120 месяцев. Таким образом, у 62. 9х оперированных больных можно надеятся на благоприятное течение заболевания при средней продолжительности безнетастати-ческого периода в 31. 8»/-5.8 месяцев.

-40В публикациях последних лет поднимаются проблемы прогностических Факторов у этого контингента больных.

Аналогичные попытки были осуществлены и в данной работе. Наиболее достоверные результаты были получены при исследовании вероятности благоприятного течения заболевания в зависимости от вренени, прошедшего с момента лечения первичной опухоли и сроков появления метастазов. В тех случаях, korija метастазы реализутся в сроки до одного года, лишь 42. 8 + /- 17. 7'/. больных имеют шанс на благоприятное течение заболевания на протяжении двух лет, в то время как в альтернативной ситуации этот показатель достоверно выше - 72.1*/-10. 5* <Р = 0. 0414).

выявить влияние пола и количества метастазов на прогноз продолжительности ремиссии, в отличие от Нетег V. Н. et »1. (1987), не представилось возможным, поскольку исследуемая группа была представлена преимущественно солитарныни метастазами, а выживаемость женщин и мужчин была примерно одинакова, сочтветственно - 68. 6+/-18. 6* и 65. О*/-10. 7* (Р = 0.7087).

Дискутируются и вопросы применения химиотерапии после хирургического удаления метастазов. Например Merer у. Н. el ai. (1987) не обнаружили достоверного влияния послеоперационной химиотерапии на выживаемость. Другие исследователи поддерживают позицию активного использования противоопухолевых препаратов после торакотонии. В данной работе так же не удалось получить конкретных рекомендаций по этому поводу и, видимо, для окончательного ответа на этот вопрос необходимы дальнейшие, возможно даже, рандонизированные исследования.

Тен не ненее, создается впечатление, что продолжение химиотерапии в послеоперационном периоде целесообразно только в случае ее предоперационной активности.

Представленные-данные свидельствуют, что проблема комбинированного лечения солитарных и единичных метастазов остеогенной саркомы в легкие является весьма сложной, но в зтон направлении сделан шаг вперед и она уже не настолько неразрешима, как это представлялось несколько лет назад. Одним из доказательств этого является то, что продолжительность жизни больных успешно оперированных по поводу метастазов, начиная с момента лечения первичной опухоли в среднем соствляет 65.7»/- 18.7 мес, т.е. более 3 лет.

В заключении следует отметить, что перспективы улучшения результатов лечения локализованной остеогенной саркомы, наряду с выработанной тактикой неоадъювантноя химиотерапии предусматривают дальнейший поиск методов профилактики гематогенного нетастазирования на основе широких кооперированных и рандонизированных исследования.

ВЫВОДЫ

1. Остеогенная саркона относится к наиболее злокачественным опухолям костел. Любые лечебные мероприятия, в том числе и радикальные операции, направленные локально на первичную опухоль не предупреждают гематогенного нетастазирования. Метастазы в легких через 7 месяцев определяются у 50. О ♦ /- 5. 1* больных, к 24 - у 83. 9*/-3. 7Х. Поэтону основной проблемой в лечении указанного новобразования является лечение как субклинических» так и реги.-,но определяемых метаста-

эов.

2. Раннее генатогенное метастазирование остеогенноя саркомы определяет наиболее рациональную лечебную тактику в отношении этого новообразования, состоящую в радикальном хирургическом вмешательстве и адыовантноя или неоадьювантноя хиниотерапии.

3. Применение адыовантноя химиотерапии адриамипином или по(схеме САР после операций в объеме ампутации или зкзарти-куляция конечности позволяет добиться 5-ти летнея беэнетас-татическоя выживаемости соответственно у 59.6*/-8. 2* и 48. 9 ♦ 8. 6У- больных, тогда как при чисто хирургическом лечении этот показатель составляет 12. 6»/-3. 5* (Р-О. ОООК Р = 0. 0006). Некоторое преобладание эффективности монохимиотерапии адриа-мицином перед схемой САР не носит статистически достоверного характера <Р=0. 2443).

4. Предоперационная химиолучевая терапия позволяет снизить количество рецидивов при сохранных операцих до Т. 5?. по сравнению с 66. 8* при чисто хирургическом лечении, и у 56. 6* больных добиться 111 - IV степени повреждения опухоли. При этом отмечено, что из двух наиболее часто встречающихся вариантов остеогенноя сарконы: остеобластическом и хондроблас-тическом, первый более чувствителен к химиолучевой терапии <Х2*4. 18) Р=0. 04).

5. Сопоставление связи степени повреждения опухоли в холе предоперационной химиолучевой терапии с пронозом заболевания показало, что больные с 111-1У степенью патонорфоза имеют более высокий шанс прожить 5 лет без метастазов -67. Т*/-В. 4*. по сравнению с теми наблюдениями, где эти явле-

ния были менее выражены - 30. 7+/-10. 7 <Р=0.0424).

6. При анализе Факторов прогноза в условиях адыовантноя химиотерапии или при ее сочетании с предоперационной химио-лучевоя терапией наиболее сушественную роль играет степень протяженности опухоли по длиннкку кости. Увеличение размера опухоли свьше 10 сн снижает уровни 5-ти летней безметастатической выживаемости до 44. 9*/-7.9* при адыовантноя химиотерапии и до 39. 3*/-9.2* в группе с предоперационным химиолу-чевыи лечением, тогда как в альтернативной ситуации они составляют соответственно 75. 0*/-9. б* и 65. 5*/-8. 8'/ (Р = 0. 04331 Рх0.0427).

7. Важным Фактором, определяющим прогноз заболевания, в условиях адыовантноя химиотерапии, является строгое соблюдение доз и цикличности лекарственного лечения, а так же его использование после иерадикальных операций. Невыполнение этих правил и применение его после лечения рецидивов не дает ни однону больному шансов пережить 24 несяпа без признаков генерализации процесса.

8. Методом выбора в лечении больных остеогенноя саркомой в настоящее время следует признать неоадъювантную химиотерапию, при этом наилучшие показатели можно ожидать при 111 - IV степени лекарственного патоморфоэа. Так. независимо от химиопрепарата, применяемого в предопредоперационном периоде показатель 5-ти летней безметастатической выживаемости при III-IV степени составляет 87. 3+/-8. 3в то время как при I — 11 степени - 37. 1*/-8. 3* <Р*0. 0007).

9. Для проявления неблагоприятного исхода в условиях адьюеантной и иеоадыовантпоя химиот рапин наиболее характер-

ным являются первые 24 месяца. Однако у 4. 5* Сольных возможно появление метастазов в более поздние сроки. Последнее свидетельствует о необходимости длительного, не менее 5-ти летнего диспансерного наблюдения данного контингента больных.

10. При лечении метастазов остеогенной саркомы применение комбинированной химиотерапии с использованием цисллати-

на* адриамишша и пиклофосфана позволяет достигнуть обьек-

\

тив'ного эффекта у 30. 8'/- больных, а применение высоких доз метотрексата с лейковорином - у 20. Б*. Некоторое преобладание эффективности полихимиотерапии по схеме САР перед высокими дозами метотрексата не носит статистически достоверного характера.

П. Повышение эффективности лечения легочных метастазов остеогенной саркомы может быть достигнуто путем дополнения химиотерапии хирургическим лечением, которое у больных с со-литарными и единичными метастазами позволяет на 35. 7* повысить число полных регрессия и увеличить продолжительность жизни у 62.9* этого, • ранее инкурабельного контингента больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ 00 ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт применения и перспективы развития комбинированных методов лечения остеогенной саркома Вестник АИН СССР. И., 19В1, N7, стр. 65-69 (Трапезников Н. Н., Еремина Л. А., Ами-расланов А. Т., Кондратьев В. Г. ).

2. Современные подходы к комплексной терапии остеогенной сарконы. Вопросы онкологии. 1981, т. 27,N 8, стр. 12-18 (соавт.

Трапезников Н. Н., Еремина- л. А., Лмирасланов А. Т. , . Кондратьев В. Г. i Лалашев X. Д. ).

3. Роль и место лучевой и химиотерапии в лечении сарком костей. Вопросы онкологии. 1982. т. 28. N 5. стр. 57-66 (соавт. Трапезников H.H., Еремина Л. А. > Аиирасланов А. т. ).

4. Опыт использования полихимиотерапии в комбинированном лечении остеогенноя саркомы. Вопросы онкологии. 1984> т. XXX. N 3. стр. 115-116 (соавт. Трапезников а Н., Еремина Л. ф. > Амирасланов А. Т. ).

5. Выживаемость и прогноз в условиях адьювантноя химиотерапии у больных остеогенноя саркомой. Вопросы онкологии. 1984. т. XXX, Н 7. стр. 33-40 (соавт. Трапезников H.H., Еренина Л. А.. Амирасланов А. Т., Кутателалзе Т.О. ).

6. Опыт применения эндопротезирования коленного сустава при опухолях костея. Ортопедия, Травматология, Протезирование., 1986, N 8, стр. 6-12 (соавт. Трапезников H.H., Еренина Л. А., Амирасланов А. Т., Нарекич В. Ф. ).

7. Роль сохранных операция в комплексном лечении больных с остеогенноя сарконоя. Хирургия., 1986. N 10. стр. 113-119 (соавт. Трапезников Н. Н.. Еренина Л. А., Амирасланов А. Т.. Иаренич В. Ф. ).

в. Hanacement of Osteogenic Sarcoma Patients. Seminars of Surcical Oncology. , 1986, V. 2, N 1, p. 1-17 (соавт. Трапезников H.H., Еремина Л. A., Амирасланов А. Т. ).

9. Опыт применения и перспективы использования писплатина в комбинированной терапии остеогенноя саркомы. Вопросы онкологии. 1987, т.XXXIII, N7, стр. 65-74 (соавт. Трапезников Н. Н., Еремина Л. А., Горбунова В. А., Ковалевский Е. Е. ).

10. Прогресс и перспективы комбинированного лечения саркон костея. Хирургия. 1987, N 7. стр. 135-142 (соавт. Трапезников Н. Н.. Еремина Л. А.. Амирасланов А. Т. ).

11. Limb-Salving Surgery Combined with Chemotherapy and Radiotherapy in the Treatment of Osteogenic Sarcoma. In booK "Limb Salvage in MusculosKeletal Oncol ofr". New TorK, 1987, p. 341-344 (соавт. Трапезников H.H., Еремина Л. A., Амирасланов А. Т. ).

-4612. Химиотерапия в лечении первичных злокачественных опухолей костей. Терапевтический архив, 1988, том LX, N 9, стр. 132-136 (соавт. Трапезников Н. Н.. Еремина Л. А. > Амирасланов А. Т. > Манзкж Л. В., Феденко А. Н. ).

13. Клинико-нор&ологическая характеристика легочных нетаста-эов остеогенной саркомы при химиотерапии, архив патологии, 1989, N 3, тон 51. стр. 22-28 (соавт. Феденко а.Н. ).

14. Results of Combination Treatment of Osteogenic Sarcoma Patients, [n: "New Developments for Limb Sálvate in Huscuio-sKeietal Tumors", Ed. by T. Yamamuro. , Sprlnter-Verlag, Tokyo; 1989, p. 175-182 (соавт. Трапезников H. H., Еремина Л. А., Амирасланов A. Т. ).

15. Применение высоких доз нетотрексата при лечении остеогенной саркомы. Вестник ВОНИ АНН СССР, 1990, К 1. стр. 34-37 (соавт. Переводчикова Н. И., Еремина Л. А.» Горбунова В. А.. Амирасланов А. Т., Манэюк Л. В., Ковалевский Е. Е., Феденко А. Н., сингин А. с., Молдованова Л. К. ).

16. Результаты применения высоких доз метотрекоата при лечении остеогенной саркомы. Вопросы онкологии, 1990, том. 36. N 6> стр. 667-671 (соавт. Переводчикова Н. И., Еремина Л. А. > Манзюк Л. В., Феденко А. Н., Сингин A.c., Молдованова Л.К. ).

17. Сохранные операции при первичных опухолях костей. Вестник ВОНИ амн СССР, 1990, n 2, стр. 46-51 (соавт. Трапезников Н.

H., Еремина Л. А., Амирасланов А. Т., Щербаков С. Д. ).

18. Прогресс в лечении остеогенной саркомы. Вестник ОНО РАМН. 1993, N 1. стр. 3-9 (соавт. Трапезников Н. Н., Соловьев кх Н., Еремина Л. А., Амирасланов А. Т., Феденко А. Н.» Григорова Т.Н., Токарева 3. И. Ковалевский Е. Е., Готько Е. С. >.

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЯ

I. Комплексный метод лечения больных остеогенной саркомой. Методические рекомендация М. , 1983 (соавт. Трапезников Е Н., Еремина Л. A. i Амирасланов А. Т., Кондратьева А. П.).

2. Злокачественные опухоли костей и мягких тканей. Методическая разработка для субординаторов хирургов и^тера-певтов к практическим занятиям. И.» 1984 (соавт. Трапезни-

*ов И. tt )

3. Способ комбинированного лечения первичное остеогенноя саркомы. Авторское свыетельство N 1331660. от 22 августа 1989 Г. (соавт. КуилинсккЯ Н. В.. Феденхо к. IL . Еремин В. Д. ).

ВАТЕРВАЛЫ ДИССЕРТАЦИЯ ДОЛОЖЕНЫ:

1. Роль полнхйннотерапия в профилактике иетастаэирования у больных остеогенноя саркомой (Анализ 3-ти летних результатов). В сб. тез. докладов "Первып республиканския съезд онкологов и рентгено-радиологов Казахстана". Алма-Ата. 1981. стр. 36-37 (соавт. Трапезников H.a. Еремина Л. А.).

2. Некоторые вопросы комплексного лечения больных остеогенноя саркомоя. В сб. тез. докладов "Первыя республикански« съезд онкологов а реитгопо-радиологов Казахстана". Алма-Ата. 1981. стр. 38-39 (соавт. Трапезников н. н.. Еремкна л. А.. Амнрасланов А. Т.. Кондратьев в. Г. ).

3. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных остеогенноп саркомой (Анализ 6-летних результатов). В сб. тез. докладов "V конференция онкологов Эстонской ССР. Латвийское ССР. Литовской ССР". Таллин. 1981. стр. 133 (соавт, Трапезников H.H.. Еремина Д. А.. Амирасланов А. Т.).

4. Опыт применения металлических эндопротезов у больных саркомами костея. В сб. тр. "Тезисы научно-практической конференция онкологов Киргизии". Фрунзо. 1981. стр. 63-66 «соавт. Трапезников H.H.» Еремина Л. А.. Амирасланов А. Т.. Кондратьев В. Г. ).

3. Reault* of Complex Treatment of Oateoaarcooa Patlenta. |n Proceedinfa 13th International Cancer Concreaa, September 8-13. 1982. Seattle, v»«hin«ton, USA. p. 433 (соавт. Трапезников н. H., Еремина л. А.. Амирасланов А. Т. ).

6. Combined Therapy of Oiteoaarcoiaa In Abitract» 1-at Cont-reaa of the European Society of Surcical Oncoloiy, November 26-27, 1982. Athent, Greece, p. 28 (соавт, Трапезников H.H.. Еремина Л. А.. Амирасланов А.Т. ).

7. Prevention and Treatment of pulnonary Osteosarcoma He-

metastases In book:"Tumour Progression and Markers" (Proceedings of the Sixth Meeting of EACR, Budapest, 12-15 October, 198»). "Kugler PabllcatIons", Amsterdam 1982. P. 327-332 (соавт. Трапезников H. H., Еренина Л. А. > Анирасланов А. Т. >.

8. Complex Treatment of Osteosarcoma Patients. In Proceedings of the 2-nd International Workshop on De*len and Application of Tumor prostheses for Bone and Joint Reconstruction. Vienna (Austria), September 5-8, 1983. P. 55-57 (соавт. Трапезников H. H., Еремина Л. A.. Анирасланов A. T. ).

9. Эндопротеэирование коленного сустава в комплексном лечений Сольных остеогенной саркомой. В со. тр. "Вопросы клинической и экспериментальной онкологии*. Фрунзе. 1984. стр. 91-93 (соавт. Трапезников Н. ft , Еремина А А., Анирасланов А. Т. ).

10. Применение производных платины в комбинированной химиотерапии больных остеогенной саркомой. В тез. докладов "VII съезд онкологов УССР". Симферополь, 1985, стр. 417-419 (соавт. Горбунова В. А. ).

11. Significance of preoperative Chetaoradlothtrapr tn Prevention of Local Recurrences Following Limb Salvage Operations for Osteosarcoma. In Abstracts "International Symposium on Limb Salvage in Musculoskeletal Oncology-1985*. USA, Orlando, Florida, October 2-5, 1985. p. 22-23 (соавт. Трапезников H. H., Еремина Л. А., Анирасланов А. Т.).

12. Влияние адъювантной химиотерапии на выживаемость больных остеогенной саркомой.. "Успехи современной онкологии и медицинской радиологии". Тезисы докладов юбилейной республиканской конференции. Баку, 1991, стр. 69-70 (соавт. Трапезников Н. Н., Еремина Л. А., Анирасланов А. Т., Феденко А. Н., Готько Е. С. ).

13. Лечение больных с метастазами остеогенной саркомы в легкие. "Успехи современной онкологии и медицинской радиологии" Тезисы докладов юбилейной республиканской конференции. Баку, 1991, стр. 73-74 (соавт. Еремина Л. А., Горбунова в. А., ман-зюк Л. В.. Ковалевский Е.Е.).

14. Влияние адъювантноя и неоадъювантноя химиотерапии на выживаемость больных остеогенной саркомой. "Актуальные вопросы