Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Совершенствование методов хирургического, комбинированного и комплексного лечения немелкоклеточного рака легкого

На правах рукописи

ЛЕВЧЕНКО Евгений Владимирович

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО, КОМБИНИРОВАННОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

14.00.27- хирургия, 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в НИИ ПУЛЬМОНОЛОГИИ ГОСУДАРСТВЕННОГО ОБРАЗОВАТЕЛЬНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. акад.И.П.ПАВЛОВА ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ» и СТАВРОПОЛЬСКОМ КРАЕВОМ КЛИНИЧЕСКОМ

ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ДИСПАНСЕРЕ

Научные консультанты: доктор медицинских наук Орлов Сергей Владимирович

доктор медицинских наук,

профессор Моисеенко Владимир Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Барчук Алексей Степанович доктор медицинских наук, профессор Большаков Олег Петрович доктор медицинских наук, профессор Яблонский Петр Каземирович

Ведущая организация: Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт

диссертационного совета д/и8.090.05 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им.акад. И.П.Павлова Росздрава» по адресу: 197089, г. Санкт-Петербург, ул.Л.Толстого, 6/8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Росздрава».

Автореферат разослан 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Мясникова Марина Олеговна

Защита состоится

2005 г. в I

часов на заседании

Ii4ß46(

ßfozi

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БМП ..................бронхомиопластика

БПФ ..................бронхоплевральная фистула

БРВ ..................безрецидивная выживаемость

ВЛД ..................выборочная лимфдиссекция

ВЧ- ..................высокочастотная (вентиляция легких)

Гр ..................грей

ГП ..................грудной лимфатический проток

ДВС ......... диссеминированное внутрисосудистое

свертывание

ДГТ ......... дистанционная гамма-терапия

ЕР ......... режим химиотерапии (этопозид + цисплатин)

ИВЛ ......... искусственная вентиляция легких

KT ......... компьютерная томография

НБШ ..................несостоятельность бронхиальных швов

НМКРЛ ..................немелкоклеточный рак легкого

НХТ ..................неоадъювантная химиотерапия

ОАВ ..................общая актуариальная выживаемость

ОНМК ......... острое нарушение мозгового

кровообращения

РДСВ ......... респираторный дисстресс синдром

СМЛД ......... систематическая медиастинальная

лимфдиссекция

СОД ..................суммарная очаговая доза

СОЭ ..................скорость оседания эритроцитов

ТБА ..................трахеобронхиальный анастомоз

ТЭЛА ..................тромбоэмболия легочной артерии

УЗИ ..................ультразвуковое исследование

ФВД ..................функция внешнего дыхания

MLD ..................musculus latissimus dorsi

MSA ..................musculus serratus anterior

i библиотека ,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Стремительный рост заболеваемости раком легкого приобретает характер эпидемического явления, в связи с чем его профилактика, своевременная диагностика и лечение являются не только медицинской, но и социальной проблемой [Чиссов В.И.с соавт., 2000]. Более чем в 35 странах мира рак легкого является одной из основных причин смерти от злокачественных новообразований мужчин среднего и пожилого возраста. В целом, в мире ежегодно раком легкого заболевает около 1 млн. человек. В России ежегодно заболевают раком легкого свыше 63000 человек, в том числе свыше 53000 мужчин [Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т., 2000; Трапезников H.H., Аксель Е.М., 2000]. Около 60% больных среди первично выявленных имеют местно-распространенные стадии заболевания [Давыдов М.И. с соавт., 2002, 2003; Порханов В.А., с соавт., 2000, Keller S.M. et al., 2004, Niizeki H. et al., 2004; Tanaka F. et al., 2004].

Существующие методы консервативной терапии недостаточно эффективны. Использование лучевого метода у больных с местно-распрост-раненным процессом незначительно повышает показатели выживаемости [Friede! G.et al., 1998; Manegold C.et al., 2000, van Sornsen D. et al., 2005], а объективный эффект, достигаемый при использовании современных схем химиотерапии, включающей препараты платины, этопозида, винорельби-на, гемцитабина, таксанов, как правило, не превышает 20-30% [Lara P.N. et al., 2004, Masters G.A., 2000, Scagliotti G.V.et al., 2003, Terao I., 2005]. Несмотря на определенные успехи в диагностике [Гранов A.M., 2004] и лечении опухолей данной локализации, результаты, в целом, остаются малоутешительными [Сидоренко Ю.С., 2005]. Только своевременно выполненная операция позволяет рассчитывать на выздоровление [Барчук A.C., и соавт., 2003; Давыдов М.И.и соавт., 2000,2003; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000, Харченко В.П., Кузмин И.В., 1994]. К сожалению, только у 10-20% больных опухоль диагностируют в операбельной стадии. Эти цифры остаются практически неизменными последние 10-15 лет.

Торакальные хирурги в течение прошлых пяти десятилетий систематизировали внутригрудные лимфоузлы [Жданов Д.А., 1946, 1952, Колесников И.С., 1975, Naruke Т., 1978]. Многочисленные методики удаления внутригрудных лимфоузлов были детализированы после описанной W.G.Cahan с соавт.(1951) медиастинальной лимфдиссекции. Методики предусматривают диапазон от простой биопсии измененных лимфоузлов (ВЛД) до СМДЛ и радикальной резекции всей медиастинальной перивас-кулярной лимфатической ткани. Однако, выбор объема лимфдиссекции в лечении НМКРЛ - все еще вопрос противоречий торакальных онкологов. Некоторые авторы [Naruke Т., 1988д Martini N., 19831 предлагают, чтобы ВЛД выполнялись у большинства пациентов с резектабельным раком лег-

кого, другие [Давыдов М.И., 2002, Thomas P.A., 1988, Margaritora S., 2002] рекомендуют СМЛД как стандартный метод лечения резектабельного рака легкого. С развитием анестезиологии стало возможным выполнение расширенных и комбинированных операций [Давыдов М.И., 2002, Трахтен-берг А.Х., 2000, Тарасов В.А. с соавт., 2005, de Perrot M. et al., 2005, Gabor S. et al., 2004, Nagayasu T. et al., 2005]. Совокупная статистика данных многочисленных авторов показывает, что, несмотря на совершенствование хирургического метода, 5-летний срок переживает не более 20-30% радикально оперированных больных и заметной тенденции к улучшению этих результатов не наблюдается [Стилиди И.С., Тер-Ованесов М.Д., 2000]. При изучении причин неудач хирургического лечения больных НМКРЛ III стадии установлено, что 40-45% больных умирают вследствие генерализации процесса без рецидива в грудной полости. Использование полихимиотерапии в неоадъювантном режиме предложено для улучшения отдаленных результатов хирургического лечения не только распространенных [Betticher D., Depierre А., 2005, Cigolari S. 2003, De Candis D., 2003, Eberhardt W.E., 2004, Spasova I., 2002], но и ранних форм рака легкого [Depierre А., 2001, Edelman M.J., 2001]. Современными в лечении немел-коклеточного рака легкого в настоящее время считаются мультидисцип-линарные подходы, использующие комбинацию химиотерапии, хирургии и лучевой терапии. Однако, лучшая стратегия комбинации этих терапевтических мер еще не установлена. Одна из трудностей использования этих форм лечения - их токсичность. С другой стороны, общеизвестно, что как увеличение объема оперативных вмешательств, так и использование индукционной терапии в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого сопряжено с увеличением риска развития послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности [Lanuti M., Mathisen D.J., 2004, Massard G., 1999, Roberts J.R., 2001, Sirbu H., 2001, Torre W., 2002]. Одним из самых тяжелых и специфических осложнений торакальной хирургии является НБШ [Путов Н.В., 1995, Hollaus Р.Н. et al., 2003], которая все еще сопряжена с высоким риском летального исхода, особенно после пневмонэктмии [Porhanov V., 2000, Watanabe S., 2004]. Наибольший риск развития НБШ (21,1-33,3%) и летальности (до 50%) связан с выполнением пневмонэктомии с циркулярной резекцией бифуркации трахеи [Пе-рельман М.И., Королева Н.С., 1982, Mathisen D., H.Grülo, 1991] Для профилактики развития НБШ чаще всего используется дополнительное укрытие бронхиальных швов лоскутом париетальной плевры [Харченко В.П., 1975,1988], плевронадкостничным лоскутом [КоваленкоП.П., 1974], тканью легкого [Кузьмичев А.П., 1963], непарной веной [Авилова О.М. 1966, Богуш JI.K., 1969], лоскутом перикарда [Маслов В.И. 1982, Тарасов В.А., 2005], плевро-мышечно-надкостничным лоскутом [Кеслер П. 1981], широкой фасцией бедра [Кеслер П. 1981] и сальником [Левашев Ю.Н., 1990, 1994]. Использование перемещенного в плевральную полость мышечно-

го лоскута предложено как для лечения [Абражанов А. А., 1900, Вишневский A.A., 1987, Shimada J., 1995], так и для профилактики [Григорьев Е.Г.,1990, Triggiani Е., 1998, Widmer М.К., 2000] развития бронхоплев-ральной фистулы. Из мышц торакотомной раны для бронхомиопластики используются m. latissimus dorsi [de Perrot M., 1999, Widmer M.K., 2000, Zimmermann Т., 1993], т. serratus anterior [Widmer M.K., 2000], межреберная мыщца [Lardinois D., 2002, Regnard J.F. 1994] и лоскут диафрагмы [Lardinois D., 2002]. Однако случаи как лечения [de Perrot М., 1999, Zimmermann Т., 1993], так и профилактики еденичны [Вишневский A.A., 1987, Григорьев Е.Г.,1990, Triggiani Е., 1998]. Наибольшим количеством клинических наблюдений бронхомиопластики обладает M.K. Widmer с со-авт. (2000). Авторы использовали для профилактики НБШ лоскут т. latissimus dorsi в 11 и m.serratus anterior - в 9 случаях.

Таким образом, вышеприведенные литературные данные свидетельствуют о том, что оперативное лечение HMKPJ1 является основным радикальным методом. В то же время нет единого мнения по ряду вопросов, решение которых имеет весьма важное значение. Требуют изучения на экспериментальной модели влияние объема медиастинальной лимфдис-секции, неоадъювантной химиотерапии и способа укрытия бронхиальных швов на репарацию тканей культи бронха. Требуется усовершенствование методик реконструкции бифуркации трахеи, разработка системы прогнозирования риска НБШ. Требуют дальнейшего клинического изучения методики медиастинальной лимфдиссекции, неоадъювантной химиотерапии и бронхомиопластики. Целесообразность таких подходов длительное время обсуждается в литературе, однако, в этих проблеммах остается больше нерешенных и неуточненных вопросов, чем тех, на которые дан окончательный и конкретный ответ. Это и определило цели и задачи настоящей работы.

ЦеЛЬ исследования: Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения немелкоклеточного рака легкого за счет совершенствования методик расширенных и комбинированных оперативных вмешательств, использования индукционных курсов неоадъювантной полихимиотерапии, разработки методов прогнозирования, профилактики и лечения послеоперационных осложнений.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать систему прогнозирования риска развития несостоятельности бронхиальных швов, усовершенствовать методики реконструкции бифуркации трахеи и оценить результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого с использованием си-

стематической медиастинальной лимфдиссекции, бронхомиопла-стики и неоадъювантной химиотерапии.

2. На экспериментальной модели изучить морфологические изменения в культе бронха в зависимости от объема медиастинальной лимфдиссекции и неоадъювантной химиотерапии.

3. Изучить влияние первичной бронхомиопластики на регенерацию тканей культи бронха в эксперименте.

4. Разработать и оценить чувствительность системы индивидуального прогнозирования риска развития несостоятельности бронхиальных швов.

5. Дать оценку первичной бронхомиопластики и ее влияния на частоту несостоятельности бронхиальных швов.

6. Изучить влияние первичной и вторичной бронхомиопластики на частоту развития бронхоплевральной фистулы.

7. Дать клиническую оценку трахеобронхиального анастомоза после правосторонней пневмонэктомии с циркулярной резекцией бифуркации трахеи.

8. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных HMKPJ1 в зависимости от объема медиастинальной лимфдиссекции.

9. Изучить влияние неоадъювантной химиотерапии на непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных НМКРЛ.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

• разработана и применена система индивидуального прогнозирования риска развития несостоятельности бронхиальных швов в условиях индукционной терапии;

• разработана методика, определены показания и противопоказания к первичной и вторичной бронхомиопластике m.latissimus dorsi и m.serratus anterior в условиях систематической лимфдиссекции и индукционных циклов полихимиотерапии в хирургии НМКРЛ (заявки на изобретения №2004137578/14(040868) от 22.12.04, №2004137583/ 14(040873) от 22.12.04);

• на экспериментальной модели изучено влияние неоадъювантной полихимиотерапии, систематической лимфдиссекции и способа укрытия бронхиальных швов на репарацию тканей культи бронха;

• разработан способ трахеобронхиального анастомоза после расширенно-комбинированной пневмонэктомии справа с циркулярной резекцией бифуркации трахеи, обладающий запасом надежности в условиях неоадъювантной полихимиотерапии (патент на изобретение №2237445);

• на экспериментальной модели изучены анатомические и анестезиологические особенности выполнения реконструкции бифуркации трахеи при ее поражении с вовлечением левого главного бронха (заявка на изобретение №2003123674/14 (025093) от 28.07.2003);

• оценена эффективность селективной пломбировки бронхиальных свищей (заявка на изобрение №2003129735/14 (031552) от 06.10.2003).

Практическая значимость работы. Ценность исследования для клинициста вытекает из высокой эффективности методов прогнозирования и профилактики несостоятельности бронхиальных швов, выполнения систематической медиастинальной лимфдиссекции, комбинированных операций и индукционной химиотерапии в комбинированном и комплексном лечении немелкоклеточного рака легкого, что позволяет снизить частоту и тяжесть послеоперационных осложнений, снизить послеоперационную летальность и улучшить отделенные результаты лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Индивидуальное прогнозирование риска развития несостоятельности бронхиальных швов является чувствительным методом, позволяющим в случаях высочайшего риска использовать профилактические мероприятия по предупреждению развития анализируемого осложнения.

2. Применение бронхомиопластики является эффективным способом по предупреждению развития и лечению бронхоплевральной фистулы.

3. Выполнение систематической медиастинальной лимфдиссекции не сопровождается увеличением частоты развития послеоперационных осложнений и может способствовать улучшению отдаленных результатов хирургического лечения НМКРЛ.

4. Использование неоадъювантной химиотерапии резектабельных форм III стадии НМКРЛ не сопровождается ухудшением непосредственных результатов и может улучшать отдаленные результаты комплексного лечения.

Внедрение результатов исследования в практику.

Методики прогнозирования, профилактики и лечения бронхоплевральной фистулы в хирургии рака легкого внедрены в работу торакальных отделений Ставропольского краевого клинического онкологического диспансера (355047, г.Ставрополь, ул.Октябрьская, 182 А), Ставропольского краевого клинического центра организации специализированных видов медицинской помощи (355030, г.Ставрополь, ул.Семашко, 1), Ставропольского краевого клинического противотуберкулезного диспансера (355019, г.Ставропсшь, ул.Достоевского, 56), Краснодарской краевой клинической больницы больницы №1, Центра грудной хирургии (350086, г.Краснодар, ул.Российская, 140), кафедры госпитальной хирургии №1 Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.акад. И.П.Павлова (197089, г. Санкт-Петербург, ул.Толстого, 6/8), Санкт-Петербургской многопрофильной больницы №2 (194356, г.Санкг-Пе-тербург, пер.Учебный, 5), НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (197758, г.Санкт-Петербург, п.Песочный-2, улЛенинградская, 68).

На рабочем месте методикам прогнозирования риска развития несостоятельности бронхиальных швов, первичной и вторичной бронхомиоп-ластики, методикам трахеобронхиального анастомоза и реконструкции бифуркации трахеи обучено 14 специалистов.

Апробация работы. Материал диссертации доложен на заседаниях Ставропольского краевого общества хирургов 2002г., Всероссийской научно-практической конференции по онкопульмонологии в г.Мурманск (2002г.), Всероссийской научно-практической конференции «Торакальная онкология», п. Ольгинка (2004г.), VIII Всероссийском онкологическом конгрессе, Москва (2004), VI Всероссийском съезде онкологов, Ростов-на-Дону (2005) и 1 lft World Lung Cancer Conference, Barcelona (2005).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании проблемной комиссии №6 по хирургии и онкологии и кафедры госпитальной хирургии №1 Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова 20 мая 2005 года.

Публикации. Основные научные результаты диссертации опубликованы в 15 журнальных статьях и изданиях, рекомендуемых ВАКом для публикации на соискание ученой степени доктора наук и в 2-х международных статьях, получен 1 патент и 2 положительных решения на выдачу патентов на изобретения.

Объем И структура диссертации. Диссертация изложена на 250 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, библиографического указателя литературы, содержащего 105 отечественных и 190 зарубежных источников и приложения. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 66 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа выполнена в НИИ Пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П.Павлова и Ставропольском краевом клиническом онкологическом диспансере. Исследование проводилось в период с июня 1989 по декабрь 2004 года.

В работе использованы клинические, стандартные лабораторные, биохимические, серологические и иммуногисшхимические методы исследований больных, позволяющие оценить функциональное состояние организма, инструментальные методы, применяемые при диагностике очаговых заболеваний легких, средостения органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

Все экспериментальные исследования выполнены в полном соответствии с «Хельсинсюй декларацией о гуманном отношении к лабораторным животным» [Russell W. М. S. and Burch R. L.,1992] и по разрешению этического комитета Ставропольского краевого клинического онкологического диспансера.

Экспериментальный раздел состоял из трех серий. Первая серия экспериментальных исследований была посвящена изучению влияния объема ме-диастинальной лимфдиссекции, индукционной химиотерапии и первичной бронхомиопластики на заживление культи бронха. Эксперименты проведены на 32 беспородных собаках. Всем животным выполнена правосторонняя пнев-монэктомия по стандартной методике. Культя бронха обрабатывалась отдельными узловыми швами викрил 4/0 на атравматической колющей игле. В этой серии животные разделены на 4 группы. 1 группу составили 7 животных, которым выполнена типичная пневмонэкгомия с удалением верхних трахеоброн-хиальных лимфоузлов. Культя бронха укрывалась лоскутом париетальной плевры «на ножке». Животным 2,3 и 4 группы выполнялась правостороння пневмонэкгомия с систематической медиастинальной лимфдиссекцией - модель расширенной пневмонэкгомии. 2 группу составили 7 животных, шшрым выполнена плевризация культи бронха. В 3 и 4 группе экспериментальным животным проведено по 2 цикла предоперационной химиотерапии в режиме ЕР (этопозид 120 мг/м2 в 1,3,5 дни + цисплагин 80 мг/м2 в 1 день) с интервалом в 3 недели. На 22-26 сутки после химиотерапии производилось оперативное вмешательство. В 3-ей группе (9 животных) выполнена правосторонняя пневмонэкгомия с СМЛД и укрытием культи бронха лоскутом париетальной плевры «на ножке». 4 группу составили 9 животных, которым после 2-х циклов предоперационной химиотерапии выполнена правосторонняя пневмонэкгомия с СМЛД и первичной бронхомиопластиюэй лоскутом m.latissimus dorsi. Животные выводились из эксперимента на 3, 7, 14, 21 и 30-е сутки с визуальным, трахеоартериографическим и морфологическим исследованием.

Вторая серия экспериментов была выполнена на 12 нефиксированных труппах с целью оценки динамических свойств предложенного спо-

соба трахеобронхиалыюго анастомоза после правосторонней пневмонэк-томии (патент на изобретение №2237445).

Третья серия экспериментов выполнена на 6 беспородных собаках с целью разработки анестезиологических и технических приемов выполнения принципиально новой методики циркулярной резекции и реконструкции бифуркации трахеи с одномоментным протезированием левого главного бронха бронхолегочным сегментом верхней доли правого легкого (заявка на изобретение №2003129735/14 (031552) от 06.10.2003).

Клинический раздел исследования выполнен на основе анализа результатов лечения 781 пациента немелкоклеточным раком легкого 1А-П1В стадии (табл. 1).

Таблица 1. Сгадирование и локализация первичной опухоли больных НМКРЛ (п=781).

№ п/п Критерий Градация критерия Кол-во больных

Абс. число (п=781) Р±т (%)

1. Сторона поражения справа 458 58,6±1,8

слева 323 41,4±1,8

2. Клинико- анатомическая форма центральный 472 60,4±1,8

периферический 309 39,6±1,8

3. Локализация первичной опухоли Верхняя доля 479 61,3±1,7

Средняя доля 40 5,1±0,8

Нижняя доля 238 30,5±1,6

Промежуточный бронх 13 1,7±0,5

Правый главный бронх 4 0,5±0,3

Левый главный бронх 7 0,9±0,3

4. Стадия (ТОМ, 1997) 1А 49 6,3±0.9

1В 254 32,5±1,7

ПА 6 0,8±0,3

ПВ 149 19,1±1,4

ША 164 21,0±1,5

ИГО 159 20,4±1,5

5. Первичная опухоль Р(Т) Т1 60 7,7±1,0

Т2 453 58,0±1,8

ТЗ 131 16,8±1,3

Т4 137 17,5±1,4

6. М1б в региональные лимфоузлы р(Ы) N0 372 47,6±1,8

N1 160 20,5±1,4

N2 219 28,0±1,6

N3 30 3,8±0,2

Оперативные вмешательства выполнены 758 из них, 23 больным 1ПА/ШВ стадии после 2-х курсов неоадъювантной химиотерапии в случаях прогрессирования опухолевого процесса (11) или отказа пациента от оперативного вмешательства (12) проведена дистанционная гамма-терапия по радикальной программе и 2 цикла химиотерапии. Среди больных, включенных в исследование мужчины составили 89,1% (696), женщины - 10,9%(85). Средний возраст пациентов составил 56,92±7,53 с колебаниями от 19 до 75 лет. Максимальное количество больных НМКРЛ оперированы в возрасте от 50 до 59 лет и 60-69 лет - 340(43,5%) и 295(33,2%) соответственно. В возрасте от 40 до 49 лет хирургические вмешательства выполнены 114(14,6%) и в возрасте от19 до 39 лет - 12(1,5%) больным. Старше 70 лет оперировано 20(2,66%) больных. Распространенность первичной опухоли и регионарное метастазирование (Ти Ы-фактор) определялись по международной системе классификации рака легкого 1997 года на основании рентгенографии, КТ грудной клетки, бронхоскопии, ультрасонографии органов брюшной полости и забрюшинного пространства. В послеоперационном периоде проводилось рестадирование.

В исследование включены только патогистологические формы, соответствующие немелкоклеточному раку легкого. Патогистологическая характеристика чаще всего соответствовала плоскоклеточному раку -570(73,0%). Аденокарцинома выявлена у 148(19,0%), железисто-плоскоклеточный рак - у 45(5,8%) и крупноклеточный - у 15( 1,9%) больных. Аденокистозный рак выявлен у 2(0,2%), мукоэпидермоидный-у 1(0,1%) больного.

Среди 758 пациентов, подвергнутых оперативным вмешательствам, наиболее часто использовалась боковая торакотомия по IV межреберью -681(89,8%) пациент. Боковая торакотомия по V меж-реберью выполнена у 56(7,4%) пациентов. Заднебоковую торакото-мию использовали у 9(1,2%) больных. В одном случае (0,1%) использована двусторонняя боковая торакотомия по IV межреберью. При выполнении билатеральной медиастинальной лимфдиссекции у 12(1,6%) больных использовали стернотомию. До 1998 года 286 (42,1%) больным выполнялась ВЛД. После 1998 года всем больным (382-56,2%) производилась систематическая медиастинальная лим-фдиссекция (СМЛД). Пневмонэктомия произведена в 405(53,4%) случаях, лобэктомия - в 239(31,5%), билобэктомия - в 36(4,8%). Радикальные вмешательства выполнены 668(88,1%), паллиативные Ю -7(0,9%) и 112 - 3(0,4%) больным. У 78 (10,3%) больных выполнены эксплоративные торакотомии. Комбинированные резекции выполнены 195(23,88%) больным, причем у 33 из них комбинированные резекции сочета лись по 2 вариантам, у 5 - по трем и у 2 пациентов 12

- по четырем. Комбинированные операции по трахеобронхопище-водному типу выполнены 62(31,8%) больным, по сосудисто-пред-сердному типу - 110(56,4%) и по парието-диафрагмальному -42(21,5%). В 78(10,3%) случаях выполнены трахеобронхопластичес-кие вмешательства. Из них 32(41,0%) пациентам выполнена циркулярная, 11(14,1%) - клиновидная резекция бифуркации трахеи. В 44,9% случаев лобэктомия сочеталась с циркулярной (20) и клиновидной (15) резекцией бронхов (табл. 2). С учетом 16 верхних било-бэктомий и 2 двухманжетных реконструкций бифуркации трахеи 680 больным с легочными резекциями выполнено 698 обработок бронхов. Формирование культи выполнено в 578(82,8%) случаях. У 573(82,1%) больных при ушивании бронха использовалась методика аппаратного шва, при этом дополнительный возвратно-обвивной шов полиамидом наложен в 323(46,3%) случаях. Плевризация бронхиальных швов лоскутом париетальной плевры выполнена в 180(25,8%) случаях. Фиксация к линии бронхиальных швов лоскута из m.lattissimus dorsi произведена у 32(4,6%) пациентов, m.serratus anterior - у 23(3,3%). Дополнительного укрытия бронхиальных швов в 447(64,0%) случаях не производилось.

Таблица 2. Комбинированные операции, выполненные больным НМКРЛ (п=195).

№ Кол-во больных

п/п Тип комбинированного вмешательства Абс. число (п=781) Р±ш(%)

1. Трахеобронхопищеводный тип 62 31,8±3,3

1.1 резекция трахеобронхиального угла 9 4,6±1,4

В 1.2 циркулярная резекция бифуркации трахеи 32 16,4±2,7

т.ч. 1.3 клиновидная резекция бифуркации трахеи 11 5,6±1,7

1.4 резекция мышечного слоя пищевода 15 7,7±1,9

2. Сосудисто-предсердный тип 110 56,4±3,6

2.1 резекция перикарда 99 50,8±3,6

2.2 резекция предсердия 18 9,2±2,1

В 2.3 резекция верхней полой вены 6 3,1±1,2

т.ч. 2.4 резекция адвентиции аорты 13 6.7±1.8

2.5 резекция адвентиции верхней полой вены 2 1,0±0,7

3. Парието-диафрагмальный тип 42 21,5±2,9

В 3.1 резекция грудной стенки 40 20,5±2,9

т.ч. 3.2 резекция диафрагмы 2 1,0±0,7

В предоперационном периоде 127(16,3%) больным проведено 2-3 цикла неоадъювантной химиотерапии, послеоперационная дистанционная гамма-терапия проведена 183(24,12%) пациентам.

При анализе частоты развития, прогностических и профилактических мероприятий развития несостоятельности бронхиальных швов 680 больных, которым выполнены легочные резекции, распределены на 2 группы. Контрольную группу составили 210 пациентов, оперированных в период с 1989 по 1997 год, в этой группе проведен ретроспективный анализ результатов лечения с целью оценки ВЛД и определения оптимальных способов обработки культи бронха. Основную (I) группу составили 253 больных, оперированных в период с 1998 по 2001 гг. На основании анализа результатов лечения этой группы произведена оценка расширенных и комбинированных оперативных вмешательств, разработана система индивидуального прогнозирования риска развития НБШ.

В основу оценки возможного риска развития несостоятельности бронхиальных швов положен метод нормирования интенсивных показателей по Байесу, описанный Шиган E.H. (1986). При анализе показателей исходного состояния больных выделены 14 групп факторов риска. С учетом градации этих факторов, насчитывающих 34 клинических признаков, разработана система индивидуального прогнозирования риска развития несостоятельности бронхиальных швов. Для каждого из факторов риска рассчитаны прогностические коэфициенты и уточнено их место в развитии анализируемых осложнений. Нормированный интенсивный показатель (НИП) рассчитывался по формуле: НИП = Г:М, где Г- интенсивный показатель частоты развития послеоперационных осложнений (в %) при различных градациях фактора риска, М - «нормирующий» показатель, отражающий общее число этих осложнений (в %) по всей группе больных. Неравнозначность факторов риска потребовала для каждого из них расчета прогностического коэфициента (X), который определялся по формуле: X = НИП х Р, где Р - показатель относительного риска, представляющий собой производное от соотношения максимальной и минимальной частоты осложнений. В каждом конкретном случае, определялся суммарный нормированный показатель риска (R), который рассчитывался по формуле: r= , где Х110 - сумма прогностических коэффициентов по каждому из факторов риска, Р - сумма показателей относительного риска.

Основную (II) группу составили 210 пациентов, оперированных в 2002-2004 гг. В этот период произведено внедрение системы прогнозирования риска НБШ, оценка ее чувствительности, оценка первичной и вторичной БМП и неоадъювантной химиотерапии.

Для изучения влияния неоадъвантной химиотерапии на результаты лечения больных НМКРЛ ША/ШВ стадии проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов 234 больных. 103 пациента с неоадъювантной хи-14

миотерапией составили основную группу, им до операции проведено 2-3 цикла индукционной химиотерапии в режиме цисплатин (80 мг/м2 в первый день) + этопозид (120 мг/м2 в 1,3,5 дни). Интервал между циклами составлял 3 недели. На 19-21 сутки после последнего введения химиопрепаратов по рентгенологическим, КТ- и эндоскопическим данным производилась оценка эффекта. Пациентам с объективным эффектом или стабилизацией опухолевого процесса, через 21-25 дней после последнего курса химиотерапии, выполняли оперативное вмешательство. В послеоперационном периоде пациентам с pN2-3 и рТ4 проводился послеоперационный курс дистанционной гамма-терапии по стандартной методике СОД до 40 Гр. и 2 цикла полихимиотерапии в режиме цисплатин (80 мг/м2 в первый день) + этопозид (120 мг/м2 в 1,3,5 дни). Пациентам с прогрессированием заболевания и в случаях отказа от оперативного вмешательства, проводился курс дистанционной гамма-терапии классическим фракционированием СОД до 62-70 Гр. с последующим проведением 2 циклов полихимиотерапии в прежнем режиме пациентам со стабилизацией или объективным эффектом. Больным с прогрессированием опухолевого процесса после курса дистанционной гамма-терапии СОД до 62-70 Гр. с проведением химиотерапии со сменой режима. Контрольную группу составили 131 операбельный больной ША и ILIB стадии HMKPJI, которым выполнены оперативные вмешательства без индукционной химиотерапии. В послеоперационном периоде пациентам этой группы с рТ4 и pN2-3 проводился послеоперационный курю дистанционной гамма-терапии СОД до 40 Гр. и 2 цикла химиотерапии в режиме цисплатин (80 мг/м2 в первый день) +этопозид(120 мг/м2 в 1,3,5 дни). Группы были сопоставимы по важнейшим прогностическим признакам: полу, возрасту, патогистологическому типу и распространенности опухолевого процесса.

Статистическая обработка выполнена с использованием средней величины и стандартного отклонения по выборке. Достоверность разницы между значениями определяли по методу Стьюдента-Вилкоксона-Манна-Уитни. Расчеты продолжительности жизни выполнены актуариальными методами и проанализированы при помощи статистического программного обеспечения Biostatistics 4.03. Для сравнения выживаемости между группами использован log-rang тест. Статистический анализ проведен с использованием критерия Chi-квадрат. Статистически значимыми считались различия при р < 0,05.

Результаты исследования и обсуждение

При анализе результатов 1 серии экспериментального раздела исследования выявлено, что ни у одного животного несостоятельности швов культи бронха не отмечено. Однако, сроки образования рубца и эпителизации культи бронха имели тенденцию к увеличению в 3-й и 4-й группах. При изучении микроскопической картины области культи бронха выявлено, что во всех группах опыта заживление культи брон-

xa происходило по единому плану. Особенностью заживления в 1 группе опыта являлась гиперплазия ткани лимфатических узлов. В 3-ей и 4-ой группах после химиотерапии отмечалось усиление зоны некроза и отека. Регенерация тканей культи бронха в этих группах отличалась более медленными сроками и не зависела от применения мышечного лоскута. Таким образом, применение систематической медиастиналь-ной лимфдиссекции не оказывало существенного влияния на регенерацию тканей культи бронха. Общие закономерности заживления культи бронха при использовании систематической медиастинальной лимфдиссекции, химиотерапии и без них были аналогичны. Предоперационная химиотерапия не препятствовала процессу регенерации тканей культи бронха, но сопровождалась увеличением зоны некроза и отека, что замедляло сроки регенерации на 3-5 суток. Использование первичной бронхомиопластики не приводило к ускорению регенерации тканей бронха.

Пневмонэктомия с циркулярной резекцией бифуркации трахеи является одним из самых сложных вмешательств трахеобронхиальной хирургии. Наиболее частым осложнением и причиной смерти является несостоятельность анастомоза от 21,1 до 33,3% [Перельман М.И., Королева Н.С., 1982,FaberL.P. 1987,MathisenD.,H.Grillo, 1991]. Традиционным требованием к трахеобронхиальному анастомозу является сопоставление стенок культи трахеи и бронха раневыми поверхностями, чтобы не допустить наслоения одной стенки на другую или погружения стенки одного органа в просвет другого [Mathisen D., Grillo Н.С. 1991, Петровский Б.В., Перельман М.И., 1978, Deslauviers J., 1978, Stalpaert G., 1979]. Однако такое сопоставление культи трахеи и культи бронха при разнице их диаметра, толщины стенок и плотности бывает крайне затруднительно. С другой стороны, очевидно, что вследствие анатомических особенностей, после удаления препарата (правого легкого с резецированной бифуркацией трахеи) имеется различный по протяженности диастаз между правой и левой полуокружностью трахеи и левого главного бронха. При ретроспективном анализе клинического материала нами также выявлено, что локализация несостоятельности швов трахеобронхиального анастомоза после правосторонней пневмонэктомии с циркулярной резекцией бифуркации трахеи всегда приходится на правую полуокружность. Нами предложен способ трахеобронхиального анастомоза с «угловой» инвагинацией левого главного бронха в просвет трахеи на ширину хрящевого полукольца по левой полуокружности, и на 1 /2,1 /3 ширины хрящевого полукольца по правой полуокружности анастомоза (патент на изобретение №2237445).

Во второй серии экспериментального исследования на 12 нефиксированных трупах выявлено, что при формировании трахеобронхиального анастомоза стандартным способом (с проколом середины хрящевых по-

луколец) натяжение правой полуокружности составило 490,58 ± 47,73 граммов, левой - 296,42±35,97. При этом различия в натяжении правой и левой полуокружности составили 39,6% (р=0,000). При формировании тра-хеобронхиального анастомоза предложенным способом натяжение составило 357,17±37,93 г, при этом натяжение на правую полуокружность составило 433,67±49,92 г. При этом различия в степени натяжения правой и левой полуокружности составили 17,6% (р=0,000). При сравнении динамометрических показателей стандартного и предложенного анастомозов выявлено, что формирование трахеобронхиального анастомоза предложенным способом сопровождается снижением натяжения на правую полуокружность на 11,6% - с 490,58± 47,73 до 433,67 ± 49,92 г за счет перераспределения нагрузки на левую полуокружность с 296,42 ± 35,97 до 357,17 ±37,93 г.

К настоящему времени Mathisen D.J. и Grillo Н.С. (2002) описано 12 вариантов резекции бифуркации трахеи. Однако, при значительном поражении левого главного бронха с вовлечением киля бифуркации трахеи, существующие методики предполагают либо удаление левого легкого, либо его отключение [Кузьмичев А.П., 1964]. В третьей серии экспериментов на 6 беспородных животных разрабатывались анестезиологическое пособие и технические приемы выполнения принципиально новой методики двухманжетной реконструкции бифуркации трахеи с использованием бронхолегочного сегмента верхней доли правого легкого для восстановления бронхиальной проводимости между трахеей и левым главным бронхом (заявка на изобретение №2003123674/14 (025093) от 28.07.2003). При выполнении оперативных вмешательств производилось 5-ти кратное измерение натяжения на формируемые анастомозы. При анализе полученных результатов выявлено, что натяжение на межбронхиальный (между левым главным и промежуточным составило 247,7±23,3 г, межу трахеей и правым главным -151,3±19,4 г, что является адекватным для заживления циркулярных анастомозов. Животные наблюдались в течение 2 месяцев. Через 1 и 2 месяца животным выполнялись обзорная рентгенография органов грудной полости, фибробронхоскопия, бронхография. При бронхоскопии и бронхографии через 1 и 2 месяца отмечено формирование гладких циркулярных анастомозов. Формирования гипергрануляций, стенозов и трахеобронхиальной дискинезии не наблюдалось. Отмечены преимущества предложенной методики в увеличении легочного объема за счет дополнительного использования верхней доли правого легкого, в снижении натяжения между стенками трахеи и бифуркации левого главного бронха, в уменьшении воздействия болевого фактора на механику дыхания в раннем послеоперационном периоде за счет одного торакотомного доступа на стороне легочной резекции против двусторонней торакотомии.

Клиническая оценка экспериментально разработанных методик основывалась на изучении непосредственных и отдаленных результатов лечения больных HMKPJI в зависимости от объемов оперативных вмешательств, методик медиастинальной лимфдиссекции, использования брон-хомиопластики, неоадъювантной химиотерапии и способов реконструкции бифуркации трахеи.

Оценка непосредственных осложнений хирургического лечения НМКРЛ произведена на основе анализа интраоперационных, послеоперационных осложнений и летальности.

В нашем исследовании у 15 (2,0%) пациентов оперативные вмешательства сопровождались развитием интраоперационных осложнений, основную часть которых составили внутриплевральные кровотечения -11 (1,45%) случаев. При этом не выявлено значимых различий частоты развития интраоперационных осложнений ни от объема оперативного вмешательства (р=0,174), ни от метода медиастинальной лимфдиссекции (р=0,985), ни при выполнении комбинированных вмешательств (р=0,273).

В послеоперационном периоде у 175 (23,1%) больных развилось 204 осложнения. Несостоятельность швов культи бронха / трахео-брон-хиального анастомоза выявлена у 52(7,5%) больных, внутриплевраль-ное кровотечение - у 8( 1,1 %), хилоторакс - у 4(0,5%), закрытая эмпиема плевры - у 9(1,2%), формирование остататочной плевральной полости - у 2(0,3%), пищеводно-плевральный свищ - у 1(0,1%), грануляционный стеноз межбронхиального/ трахеобронхиального анастомоза - у 2(0,3%), пневмония - у 16(2,1%), РДСВ - у 8(1,1%), ТЭЛА

- у 14(1,9%), острый инфаркт миокарда - у 5(0,7%), нарушение сердечного ритма - у 53(7,0%), острая сердечная недостаточность - у 6(0,8%), нагноение послеоперационной раны - у 11(1,5%), желудочное кровотечение - у 3(0,4%), ОНМК - у 1(0,1%), отек Квинке - у 1(0,1%), ДВС - синдром - у 1(0,1%). У 4(0,5%) пациентов развился легочно-плевральный свищ, у 3(1,3%) - после лобэктомии и у 1(2,8%)

- после билобэктомии. Отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии в течение 14 суток отмечено у 2(0,3%) больных. Как альтернатива реторакотомии нами разработана и применена методика пломбировки легочно-плеврального свища (заявка на изобретение №2003129735/14 (031552) от 06.10.2003.

При дальнейшем анализе выявлено достоверное увеличение частоты развития послеоперационных осложнений при выполнении пневмо-нэктомии (32,8%) в сравнении с лоб/билобэктомиями (14,2%) и эксплора-тивными торакотомиями (3,8%) (р<0,000). Не выявлено существенного влияния на частоту развития послеоперационных осложнений ни возраста - 23,3% у пациентов до 60 против 22,7% - старше 60 лет, (р=0,903), ни выполнение комбинированных оперативных вмешательств — 21,5% про-18

тив 27,4% у пациентов без резекции смежных органов (р=0,136), ни СМЛД - 24,9% против 26,9% среди пациентов после выполнения ВЛД (р=0,607).

При ретроспективном анализе результатов хирургического лечения 210 больных контрольной группы выявлено, что обработка главного бронха достоверно чаще сопровождалась развитием НБШ по сравнению с обработкой промежуточного и долевого (р<0,0004). Выявлено, что на частоту развития НБШ влияет способ обработки культи бронха (р=0,000). Отмечено, что при обработке культи бронха по способу Н.И.Стручкова (А), Kaplan D.K. (С) и при аппаратном шве с дополнительным возвратнообвивным швом дистальнее танталовых скрепок (D) развитие НБШ осложняло ранний послеоперационный период чаще - 16,7%, 29,7% и 23,1%, чем при обработке аппаратным способом (В) - 5,6% и аппаратным с возвратно-обвивным швом между рядами танталовых скрепок (Е) (0%) (р<0,000). Поэтому от способов А, С и D с 1998 года решено отказаться и продолжить дальнейшую оценку способов В и Е. При анализе сроков развития НБШ выявлено, что в 88,9% случаев НБШ развивалась на 5-21 сутки после операции. НБШ выявлена также через 4, 9 и 54 месяца после оперативных вмешательств. Во всех случаях развития поздней БПФ предшествовала послеоперационная лучевая терапия (р<0,000). Летальность от осложнений, связанных с развитием НБШ в этот период составила 11,1%.

При анализе осложнений в 1998-2001 гг. (основная группа (I) -253 больных) НБШ выявлена в 9(3,6%) случаях. Причем, ранние осложнения выявлены у 7(2,8%) больных. В 2-х случаях (0,8%) развитие ранних НБШ сопровождалось летальными исходами. У двух пациентов БПФ выявлена через 10 и 12 мес. после оперативного вмешательства. При сравнении результатов лечения основной (I) и контрольной групп выявлено статистически значимое (р<0,000) уменьшение частоты развития НБШ с 36(17,1%) до 9(3,6%), обусловленное за счет использования способов обработки культи бронха В и Е. Развитие БПФ позже 3 мес. всегда (р<0,000) следовало за послеоперационной лучевой терапией. В результате дальнейшего анализа результатов хирургического лечения 253 больных основной группы (I), выявлено 14 групп факторов риска, насчитывающих 34 клинических признака, способных повлиять на частоту развития НБШ. Рассчитанные величины нормированного показателя риска (НИП), прогностического коэффициента и показателя относительного риска (Р) позволили определить суммарный нормированный показатель риска (R) для каждого конкретного случая. При этом для культевой обработки бронха показатель относительного риска Р составил 71,65, для межбронхиальных и трахеоброн-хиальных анастомозов Р = 67,02 (не учитывалась локализация культи бронха) (табл.3).

Таблица 3. Взаимосвязь факторов риска, величины прогностического коэффициента и показателя относительного риска развития НБШ у пациентов основной (I) группы (п=253)._

Фактор Риска Градация фактора Кол-во больных Р< ПИП р- Прогностический коэффициент

Всего НБШ

Возраст до 50 лет 42 1 0,864 0,67 1,76 1,18

50-59 лет 95 4 1,18 2,08

60 лети > 116 4 0,97 1,71

Анестезиологический риск 1-И степени 137 2 0,106 0,41 4,14 1,70

ПНУ степени 116 7 1,70 7,03

В анамнезе -ипсилатеральная торакотомия (-) 249 7 0,282 0,79 8,90 7,03

(+) 4 1 7,03 62,54

Изменения стенки бронха * Нет 123 2 0,193 0,47 4,51 2,12

Воспаление 81 3 1,06 4,78

Деформирующ. бронхит 54 4 2,12 9,56

рт Т1-Т2 186 4 0,103 0,60 3,50 2,10

ТЗ-Т4 67 5 2,10 7,34

рЫ м-м 198 7 0,707 0,99 1,03 1,02

Ы2-Ы3 55 2 1,02 1,05

Вид бронхиального шва культи или анастомоза (А) * Механический 223 5 0,000" 0,64 11,94 7,64

Ручной шов 3 0 0 0

Межбронхиальный А. 17 0 0 0

Трахео- бронхиальный А. 15 4 7,64 91,26

Локализация швов (для культи бронха)" Правый ГБ 59 3 0,217 2,87 4,63 13,29

Левый ГБ 76 1 0,74 3,43

ПБ или Долевой Бронх 91 1 0,62 2,87

Плевризация культи бронха" (+) 87 4 0,739 1,32 1,57 2,07

(-) 171 5 0,84 1,32

Объем лимфдиссекции Типичная 92 1 0,110 0,31 12,97 12,97

Расширенная 154 7 1,28 16,6

Сверхрасширенная 7 1 4,02 52,14

Резекция смежных органов (+) 77 4 0,575 1,46 1,83 2,66

(-) 176 5 0,80 1,46

Характер операции * радикальный 248 7 0,043" 0,79 7,12 5,62

паллиативный 10 2 5,62 40,0

Индукционная терапия (+) 9 1 0,742 3,12 3,39 10,58

(-) 244 8 0,92 3,12

Алкоголизм (+) 39 4 0,261 2,88 4,36 12,58

(-) 214 5 0,66 2,88

Всего: 253 9 Р=71,65 67,02

*-НИП - нормированный интенсивный показатель **-Р - показатель относительного риска

* - расчет произведен на количество обработок бронхов

(+5 верхних билобэктомий = всего 258) ь - р < 0,05 свидетельствует о статистической достоверности

С 2002 года (основная (И) - 217 пациентов), с учетом градации факторов риска, на базе разработанной системы индивидуального прогнозирования проведено экспертное прогнозирование возможных НБШ. В случаях наличия риска развития НБШ (R<1) проводилась рутинная профилактика НБШ, в случаях высокого риска (1<R<2) выполнялась «клапанная» торако-томия (рац. предложение №1144), в случаях же высочайшего риска развития НБШ (R>2) применялась первичная бронхомиопластика из m.serratus anterior (MSA-23) или m.lattissimus dorsi (MLD-32) путем транспозиции мышечного лоскута в плевральную полость (рац. предложение №1145). В случаях развития НБШ у пациентов в группе с высоким риском (1<R<2) в первые часы начала клинических проявлений НБШ, применялась разработанная методика вторичной БМП (заявки на изобретение №2004137573/ 14(040873) от 22.12.04 и №2004137578/14(040868) от 22.12.04).

Была выборочно проанализирована частота развития НБШ после резекции бифуркации трахеи. При этом выявлено, что выполнение пнев-монэктомии с циркулярной резекцией бифуркации трахеи и наложением трахеобронхиального анастомоза ТБА сопряжено с самым высоким риском развития несостоятельности бронхиальных швов - 20,0% (7 на 35 ТБА) против 1,8% (8 на 449 других обработок бронхов) (р<0,000). Применение методики углового инвагинационного трахеобронхиального анастомоза (патент на изобретение №2237445) позволило снизить риск развития несостоятельности бронхиальных швов с 26,6% до 15,0%, (р=0,669), а дополнение методики предложенного анастомоза первичной БМП позволило контролировать несостоятельность бронхиальных швов ТБА и полностью исключить развитие БПФ (р=0,055).

При анализе особенностей течения НБШ в условиях бронхомиопла-стики отмечена реальная возможность герметизации бронхиальных швов в течение короткого времени, зачастую, без формирования эмпиемы. С учетом этого обстоятельства, мы разделили понятия «несостоятельности бронхиальных швов» и «бронхоплевральной фистулы». Определив несостоятельность бронхиальных швов как состояние раннего послеоперационного периода, связанное с недостаточной герметичностью области швов трахеи и бронхов. В понятие бронхоплевральной фистулы мы вкладывали стойкое нарушение герметичности швов трахеи и бронхов ассоциированное с инфицированием плевральной полости.

При анализе реально развившихся НБШ в основной (II) группе выявлено, что из 142 пациентов с R<1 анализируемых осложнений не отме-

чено (0%), в подгруппе с 1 <Я<2 отмечено развитие НБШ у одного (14,3%) из 41 больного, а в подгруппе с Я>2 - НБШ развилась у 6(85,7%) из 55 пациентов, что свидетельствует о высокой чувствительности разработанной системы индивидуального прогнозирования риска развития НБШ (р=0,000) (табл. 4).

Таблица 4. Показатель суммарного нормированного показателя риска и реальное развитие НБШ и БПФ у пациентов основной (II) группы (п=217).

№ п/п Показатель Суммарный нормированный показатель риска (R) Всего

R<1 риск есть 1<R<2 высокий риск R>2 очень высокий риск

1. Кол-во больных Абс.число 142 41 55 217

Р±ш (%) 65,4±3,2 18,9±2,7 15,7±2,5 100

2. Первичная БМП Абс.число MLD 0 0 32 32

MSA 0 0 23 23

3. Развитие НБШ Абс.число (+) 0 1 6 7

(-) 121 40 49 210

4. НБШ (сутки) возникновения - 5 2,7,16,8,9,21 9,7±6,6

облитерации - 13 3,4,6,21,10,84 20,1 ±28,8

5. Формирование БПФ 0 0 2 2

Всего:

Метод первичной бронхомиопластики апробирован при выполнении оперативных вмешательств у 55 пациентов HMKPJI с R>2. Из 6 развившихся осложнений в этой подгруппе в 3-х случаях на 2, 7 и 16-е сутки послеоперационного периода развилась несостоятельность швов трахе-обронхиального анастомоза и на фоне консервативных мероприятий была самостоятельно купирована в течение 3,4 и 6 суток соответственно. В 3-х других случаях клиника НБШ после правосторонней пневмонэктомии выявлена на 8,9 и 21-е сутки, которая также купирована на 21, 10 и 84-е сутки от момента развития. У 1 пациента с 2<R<1 выявлена клиника НБШ на 5-е сутки после левосторонней пневмонэктомии. Через 3 часа от начала клинических проявлений НБШ больному выполнена вторичная БМП порцией MSA. Герметичность швов культи левого главного бронха достигнута на 13-е сутки. Следует отметить, что развитие НБШ в условиях первичной БМП было контролируемо на уровне микронесотоятельности (2-3 мм) у 4(57,2%) пациентов против 4(11,1%) в контрольной и 3(33,3%) 22

- в основной (I) (р=0,015). А формирование БПФ с развитием эмпиемы остаточной плевральной полости в период с 2002 по 2004гг. отмечено у 2(28,6%) пациентов против 30(83,3%) - в контрольной и 8(88,9%) - в основной(1) группах (р=0,005). Также отмечено полное отсутствие (0%) развития поздних БПФ против 4(11,1%) - в контрольной и 2(22,2%) - в основной (I) (р=0,382), что может свидетельствовать о выраженной защитной роли фиксированного к бронхиальным швам мышечного лоскута к началу послеоперационной ДГТ и адъювантной химиотерапии. В период с 2002 по 2004гг. летальных случаев, связанных с развитием НБШ в условиях первичной БМП, не отмечено против 4(11,1%) в контрольной и 2(22,2%) в основной (I) (р=0,382).

Проведенный анализ 5-летнего опыта применения БМП при хирургическом лечении больных НМКРЛ позволили разработать алгоритм использования (рис.1) и сформулировать показания и противопоказания к применению БМП.

Послеоперационная летальность составила 5,4% - 41 случай из 758 оперированных. При анализе данного показателя выявлено, что максимальный риск летального исхода при развитии послеоперационного осложнения связан с развитием ТЭЛА -12 летальных случаев из 14 развившихся (р=0,000), РДСВ - 8 из 8 (р=0,000), пневмонии - 5 из 16 (р=0,000), острой сердечной недостаточности - 3 из 6 (р=0,000), ОНМК - 1 из 1 (р=0,049), ДВС-синдрома - 1 из 1 (р=0,049) и пищеводно-плевральной фистулы - 1 из 1 (р=0,049). В результате анализа факторов, способных повлиять на частоту летальных исходов выявлено, что только выполнение оперативных вмешательств с резекцией смежных органов (комбинированных резекций) 22 из 195 достоверно чаще сопровождалось летальными исходами в сравнении с вмешательствами без резекции смежных органов - 19 из 485 (р=0,000). Выявлено также, что выполнение пневмо-нэктомии чаще сопровождается развитием летальных исходов по сравнению с лоб/билобэктомиями и экплоративными торакотомиями - 31 из 405 против 8 из 275 и 2 из 78 соответственно (р=0,014). Не выявлено статистических различий частоты развития летальных исходов в зависимости от возраста (р=0,249) и объема медиастинальной лимфдиссекции (р=0,933).

При анализе результатов хирургического лечения в зависимости от объема медиастинальной лимфдиссекции выявлено, что выполнение СМЛД сопровождалось разитием послеоперационных осложнений у 98(24,9%) из 394 больных против 77(26,9%) из 286 пациентов после выполнения ВЛД (р=0,607). При стратификации осложнений по нозологическим формам и сравнении частоты их развития после ВЛД и СМЛД значимых различий также не выявлено. Особенностью легочных резекций с СМЛД может являться повышение риска повреждения (р=0,093) грудного лимфатического протока (ГП), однако, при тщательной ревизии

Рис. 1. Алгоритм лечебной тактики по индивидуальному прогнозированию риска развития НБШ, первичной и вторичной брон-хомиопластики.

Планирование объема оперативного вмешательства

средостения и лигировании повреждений ГП, частота развития послеоперационного хилоторакса после СМЛД является редкой (0,53%) и несущественной (р=0,230) в сравнении с ВЛД.

При оценке отдаленных результатов хирургического лечения пациентов в зависимости от объема медиастинальной лимфдиссекции выявлено, что в группе с ВЛД частота локальных рецидивов составила 5,1%(11) против 2,9% (6) в группе с СМЛД (р=0,357). Отдаленные метастазы в группах с ВЛД и СМЛД выявлены в 68(31,3%) и 43(20,5%) случаях соответственно (р=0,014), во многом определяемые за счет различий у пациентов I стадии -47(29,2%) против 14(12,7%), (р=0,002) и в подгруппе с рЫО - 50(29,8%) против 20(14,9%) (р=0,002). 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) у больных I стадии НМКРЛ составила 73,8% против 57,9% у больных после выполнения ВЛД (р=0,047) (рис.2). 3-летняя БРВ у больных II стадии НМКРЛ составила 44,6% после СМЛД против 38,1% у больных после выполнения ВЛД, при этом медиана БРВ составила 24 против 21 мес. соответственно, (р=0,940). 5-летняя БРВ у больных 1П стадии НМКРЛ составила 32,2% после СМЛД против 31,2% у больных после выполнения ВЛД, при этом медиана БРВ 26,0 против 21,0 мес. соответственно (р=0,891). При стратификации групп в зависимости от уровня регионарного метастазирования (рЫ) выявлено, что 5-летняя БРВ у пациентов с рЫО составила 72,4% после СМЛД против 60,0% у больных после выполнения ВЛД, (р=0,124). 5-летняя БРВ у больных рЫ+ НМКРЛ составила 32,1 % после СМЛД против 29,0% у больных после выполнения ВЛД, при этом медиана БРВ составила 24 против 17 мес. соответственно (Ш = 0,647, г = 0,040, р = 0,968).

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных I стадии НМКРЛ, оперированных с ВЛД (п=161) и СМЛД (п=110).

12 им. 86,0% 93/«% 36 мес. 66,2% 79,1% «О мм. 57.9% 73.8%

М

о

о

г I ю и и » к эо Э4 зв *г 46 зо «4 ее мвтцы

При оценке 5-летней общей актуариальной выживаемости (ОАВ) больных I стадии выявлено достоверное (р=0,048) увеличение БРВ у больных после СМЛД- 74,6% (п=110) в сравнении с больными, которым выполнена ВЛД - 58,4% (п=161) (рис. 3).

Рис. 3. Общая актуариальная выживаемость больных I стадии НМКРЛ, оперированных с ВЛД (п=161) и СМЛД (п=110).

3 O.Z-

о

О

XJL ш 7.П9« II ■ III ■ II ошмвки ■ 9.761

* ■ i.iH. » - o.oas

1. С тя^мжой fta*ra • - 1.S02, р - 0.040

Общая актяфиалыая

»иичшкп ВЛД СМЛД

12 мае. 90,1% 95,1V.

Збмее. «7,7% 79,0%

(Пик. 58,4 V. 74,6V»

I I I I I I I I I I I ! I И | I I I I I I I I I I 1

в I « I» |*0 1*4 |ta (»« |Эв |40 | 44 I 40 | SX | 5« | »О

1 ДО 24 » ** *• ЭО 34 8« 4* 4« ЯО S4 ЗЛ

У больных II стадии с СМЛД (п=39) 5-летняя общая актуриальная выживаемость составила 53,5% против 33,7% с ВЛД (п=42), (р=0,489). У пациентов III стадии отмечено также некоторое увеличение 5-летней ОАВ в группе больных с СМЛД (п=61) до 39,3% против 30,7% с ВЛД (п=16). При этом медиана выживаемости после СМЛД составила 53 мес. против 21 мес. после ВЛД, (U1 = 1,946, z = 0,763, р = 0,445). При стратификации групп в зависимости от уровня регионарного метастазирования выявлено незначительное увеличение 5-летней выживаемости у пациентов с pNO после СМЛД (п=134) до 71,1% против 57,7% с ВЛД (п=168), (р=0,169). Отмечено увеличение (U1 = 5,029, z = 1,411, р = 0,158) 3-х и 5-ти летней выживаемости в группе больных с pN+ после СМЛД (п=76) до 56,8% и 37,8% в сравнении с ВЛД (п=49) - 34,1% и 31,3% соответственно. Выявленная тенденция во многом объясняется достоверным (U1 = 3,813, z = 2,500, р = 0,030) увеличением ОАВ при N2-3 (3-х летняя выживаемость 63,6% при СМЛД против 25.0% при ВЛД) (рис.4).

Рис. 4. Общая актуариальная выживаемость больных HMKPJI с pN2-3, оперированных с ВЛД (п=11) и СМЛД (п=42).

VI ■ атидлрТПАЛ ишмйци ш 1.S2Ж

я « 2.JOO, Р > о.Ol«

С iM»»ji4uu«»>i ftaftnt« ■ - 1,172. р - О.ОЭО

I СМЛД Общая «туариальиаж о.......Гтл... ипвмшвт НЛ

выживаемость ИДЯ СМЛД

Um«. 37,5% ®М%

36 мае. 25/)% 63/5%

60 юс. 12,5% -такая« выжив. 8 мае.

ВЛД

11111 111 I 11111 11111111 и I

J iz | ie I го | г* ] ге { »t I эв I 40 I 44 I 46 I ez f se ] во г в ю 14 1в » с* за 34 эе 4t « во м so

Таким образом, при сравнении групп с СМЛД и ВЛД в подгруппах, определенных согласно pTNM стадии, имелось существенное различие общей актуариальной выживаемости больных I стадии. Этот факт может быть объяснен более точным стадированием рака легкого при морфологическом исследовании удаленных лимфатических узлов - так называемый «диагностический» механизм повышения выживаемости при СМЛД. С нашей точки зрения, это является основной причиной выявленных различий в этой подгруппе. Между тем, нами отмечено некоторое увеличение выживаемости больных со II, III стадий и при pN+, а также достоверное увеличение актуариальной выживаемости после СМЛД у больных с pN2-3. Это позволяет нам предположить, что поражение средостенных лимфоузлов не всегда является маркером генерализации. Для таких пациентов СМЛД может быть и лечебной, способной полностью ликвидировать опухолевый процесс.

При проведении неоадъювантной химиотерапии 103 больным НМКРЛ III стадии нейтропения III степени выявлена у 11 (10,7%) пациентов, IV степени - у 2(1,9%). Тромбоцитопения III ст. отмечена у 1(1,0%) больного, анемия НШV степени - у 6(5,8%) больных. Тошнота Ш степени отмечена у 23(22,3%), рвота III ст. - у 18( 17,5%) пациентов. Алопеция III степени осложнила проведение химиотерапии у 54(52,4%), IV ст. - у 5(4,9%). Осложнения купированы самостоятельно или после проведения

медикаментозной коррекции и не потребовали прекращения лечения или существенного переноса сроков начала химиотерапии и хирургического вмешательства.

После проведения 2-х циклов НХТ у одного (1,0±1,7%) пациента выявлена полная регрессия опухоли, 34(32,0±4,6%) - частичная регрессия, у 58(56,3%) - стабилизация процесса, у 11(10,7%) - прогрессирова-ние. У 40 пациентов после неоадъювантной химиотерапии изучены молекулярные нарушения удаленных опухолей на основе изучения активности р53, Ъс1-2 и Ю-67. В результате анализа выявлено, что у 17(42,5±7,8%) пациентов выявлена р53-позитивная реакция первичной опухоли, у 23(57,5±7,8%) - р53-негаггивная. Лс/-2-позитивными оказались 7,5±4,2%(3) опухолей, ¿»¿/-¿-негативными - 92,5±4,2%(37). Активность К1-67 выявлена у 29(72,5±7,1%) больных, Л7-67-негативная реакция определялась в 11(27,5±7,1%) случаях.

80(77,7%) пациентам после НХТ произведены оперативные вмешательства. Лобэкгомия выполнена в 12(15%) случаях основной и 19(14,5%) контрольной группы (р=0,919), билобэктомия - в 2(2,5%) и 3(2,3%) случаях соответственно (р=0,712). Пневмонэктомия выполнена 58(72,5%) больным основной и 86(65,7%) контрольной группы (р=0,376). Выполнение эксплоративной торакотомии произведено у 8(10,0%) больных после НХТ против 23(17,6%) - в контрольной (р=0,192). После НХТ радикальные (Ш)) оперативные вмешательства выполнены у 70(87,5%), Ш - у 1(1,3%) иЯ2-у 1(1,3%). В группе без НХТ радикальные вмешательства (Я0) выполнены 105(80,2%) больным, Ш - 1(0,8%), 112 -2(1,5%). У пациентов после НХТ выполнение легочной резекции в 51(63,8%) случае сочеталось с резекцией смежных органов, в группе без НХТ - в 52 (39,7%) (р=0,171). Трахеопищеводные резекции после НХТ выполнены 20(25,0%) больным, в контрольной группе — 24(18,3%) (р=0,325).

В пограничных по резектабельности случаях, по мнению Е.Д.Чир-виной (1993), предоперационная химиотерапия, действуя на более чувствительные клетки периферии опухоли, уменьшает специфическую инфильтрацию и этим создает больше предпосылок к радикальному вмешательству. Хотя, в настоящее время, положение об увеличении резектабельности после неоадъювантной химиотерапии считается спорным [Бразоуа 1,2002], в нашем исследовании резектабельность после НХТ была несколько выше, чем без НХТ - 90,0% против 82,4% (р=0,192). В пользу увеличения резектабельности также свидетельствует и тот факт, что несмотря на то, что все оперативные вмешательства выполнены одной группой хирургов, выполнение комбинированных резекций после НХТ стало возможным в 63,8%(51) случаев против 39,7%(52) - без НХТ (р=0,171), а различия в частоте резекции мышечного слоя пищевода -10(12,5%) против 2(1,5%) (р=0,002) и сосудисто-предсердных резекций -29(36,3%) против 24(18,3%) (р=0,006) были статистически достоверны.

Послеоперационные осложнения развились у 24(30,0%) бальных после НХТ и у 31 (23,7%) контрольной группы (р=0,392). НБШ в основной и контрольной группе развилась у 7(8,8%) против 7(5,3%) в контрольной (р=0,497), закрытая эмпиема плевры - у 1(1,3%) против 2(1,5%) (р=0,664), РДСВ - у 3(3,8%) против 3(2,3%) (р=0,848), послеоперационная пневмония -у 2(2,5%) против 3(2,3%) (р=0,712), внутриплевральное кровотечение - у 2(2,3%) против 3(2,3%) (р=0,712), ТЭЛА - у 2(2,3%) против 4(3,1%) (р=0,840), нарушение сердечного ритма-у 6(7,5%) против 6(4,6%) (р=0,560). Послеоперационная летальность составила - 7,5%(6) в группе с НХТ против 6,9%(9) (р=0,918) среди больных, не получавших НХТ.

Рис. 5. Безрецидивная выживаемость больных HMKPJI III стадии после НХТ(п=64) и без НХТ(п=96).

91 ■ -J. ЯЗЛ, атяпдяутмлк ошхвк* • Э . 22 б

■ - -l.tte, I» - о.гсо

С по пр«шкоА ИшЛ-гая я ■ X . 071, 9 я О. £64

"й---,

к

НХТ

•......Ъ-............."вез НХТ

Бмрецидивная „

выживаемое» НХТ Бе» НХТ

12мес. 74,5% 67,3%

24мяс. 56,4% 51Д%

36 мес. 56^4% 44,9%

медиана (прл. " 25 мес.

1 I I I I I I I I I

1« | го | г« | гв | а* | lo 14 ie ге г< зо з«

месяцы

При анализе отдаленных результатов радикально оперированных больных после НХТ (п=64) локальные рецидивы выявлены в 4(6,3%) случаях, против 6(6,3%) в группе без НХТ (п=96) (р=0,739). Отдаленные метастазы выявлены у 11(17,2%) и 26(27,1%) больных после НХТ и без нее соответственно, (р=0,207). При этом в группе после НХТ (п=64) выявлено, что 1-годичная БРВ составила 74,4%, 2-х годичная - 56,4%, 3-х годичная - 56,4% (рис. 5). В группе без НХТ (п=96) 1-годичная БРВ составила 67,3%, 2-х годичная - 51,1%, 3-х годичная - 44,9%. Медиана безрецидивной выживаемости без НХТ составила 25 мес. (Ш=3,956, 2=1,071, р=0,284). Учитывая отсутствие потенцирующего лечебного воздействия

дистанционной гамма-терапии на появление отдаленных метастазов, мы связываем тенденцию к снижению их частоты с проведением НХТ перед операцией.

При оценке общей актуариальной выживаемости среди больных, получавших НХТ (п=97) и оперированных без НХТ(п=122) выявлено, что 1-годичная выживаемость составила 73,3% против 63,6%, 2-х летняя -56,7% против 44,0%, 3-х летняя - 45,4% против 40,0%, медиана ОАВ составила 30 мес. против 21 мес. (Ul=5,229, z=l,336,284р=0,227) (рис. 6).

Рис. 6. Общая актуариальная выживаемость больных HMKPJI III стадии после НХТ(п=97) и без НХТ(п=122).

месяцы

При анализе радикально оперированных больных после НХТ (п=64) и без НХТ (п=96) выявлено, что 1 -годичная выживаемость составила 78,3% против 72,1%, 2-х годичная - 67,2% против 54,3%, 3-х годичная - 56,0% против 49,2%, медиана выживаемости без НХТ составила 29 месяцев (и 1=2,655, г=0,700, р=0,484).

Несмотря на отсутствие формальной достоверности в различиях, по нашему мнению, эти тенденции являются неслучайными и клинически значимыми.

выводы

1. Проведенное исследование показало, что использование системы прогнозирования риска развития НБШ, систематической ме-диастинальной лимфдиссекции, разработанных способов реконструкции бифуркации трахеи, бронхомиопластики и неоадъюван-тной химиотерапии позволяет улучшить результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого.

2. В эксперименте показано, что общие закономерности заживления культи бронха при использовании систематической медиас-тинальной лимфдиссекции и химиотерапии и без них аналогичны. Применение предоперационной химиотерапии сопровождается усилением зоны некроза и отека тканей культи бронха, что не препятствует регенерации тканей культи бронха, лишь несколько замедляет ее сроки на 3-5 суток.

3. Использование бронхомиопластики в экспериментальной модели не ускоряло регенерацию тканей культи бронха.

4. Разработанная система индивидуального прогнозирования, основанная на методе нормирования интенсивных показателей по Бай-есу, позволяет с высокой степенью достоверности определять риск развития несостоятельности бронхиальных швов (р<0,0001) у пациентов немелкоклеточным раком легкого.

5. Применение первичной бронхомиопластики в клинической практике позволяет снизить частоту развития НБШ с 3,6% до 2,8% (р=0,823) и контролировать величину НБШ до 2-3 мм у 57,2% пациентов (р=0,015).

6. Использование методик первичной и вторичной БМП позволяет снизить частоту развития БПФ с 3,2% до 0,9% (р=0,175), в короткие сроки (до 12 недель) добиться полной их облитерации, исключить летальные исходы в случаях их развития и предупредить возникновение поздних БПФ.

7. Использование оригинального способа трахеобронхиального анастомоза позволяет снизить частоту развития НБШ с 26,6% до 15,0%, (р=0,669), а дополнение методики применением первичной БМП позволяет исключить развитие БПФ (р=0,005).

8. Выполнение систематической медиастинальной лимфдиссекции не увеличивает частоту послеоперационных осложнений (р=0,607) и летальных исходов (р=0,933) и может улучшить отдаленные результаты.

9. Неоадъювантная химиотерапия препаратами платины и этопози-да (ЕР) позволяет снизить частоту эксплоративных торакотомий с 17,6% до 10,3% (р=0,192), не оказывает существенного влияния на течение послеоперационного периода и может увеличить 3-х летнюю общую актуариальную выживаемость с 40,0% до 45,4% (р=0,227) и безрецидивную выживаемость с 44,9% до 56,4% (р=0,484).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В случаях планирования хирургического лечения по поводу не-мелкоклеточного рака легкого целесообразно проведение оценки индивидуального риска развития несостоятельности бронхиальных швов на основании разработанной системы прогнозирования, основанной на методе нормирования интенсивных показателей по Ьайесу.

2. В случаях очень высокого риска развития несостоятельности бронхиальных швов (R>2) целесообразно выполнение первичной брон-хомиопластики лоскутом m.latissimus dorsi или m.serratus anterior.

3. При высоком риске развития несостоятельности бронхиальных швов (2<R<1) целесообразно выполнение «клапанной» торако-томии с рассечением межмышечного промежутка m.serratus anterior по V межреберью, а межреберных мышц IV межреберья.

4. Выполнение вторичной бронхомиопластики лоскутом m.latissimus dorsi или m.serratus anterior целесообразно в первые часы от начала клинических проявлений НБШ или при сформированной бронхоплевральной фистуле без выраженных воспалительных изменений остаточной плевральной полости.

5. Выполнение правосторонней пневмонэктомии с циркулярной резекцией бифуркации трахеи целесообразно в условиях специализированных торакальных центров с применением предложенной методики реконструкции бифуркации трахеи.

6. Выполнение систематической медиастинальной лимфдиссекции должно сопровождать все радикальные оперативные вмешательства по поводу немелко клеточного рака легкого.

7. В случаях выявления операбельных форм местно-распространен-ного немелкоклеточного рака легкого целесообразно проведение неоадъювантной химиотерапии в режиме ЕР в качестве первого этапа противоопухолевого воздействия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Е.В.Левченко, А.А.Тришин, Л.Ю.Барычева, Н.В.Левченко, В.А.Шутов, А.В.Попов. Иммунный статус больных немелкоклеточным раком легкого при выполнении бронхопластических операций / International Journal on Immunorehabilitation. - 2002. Vol. 4, № 2. - P. 136-137.

2. Левченко E.B., Виленский Л.И., Авапиани A.B., Якшин С.А. Комбинированная пневмонэктомия у больного раком легкого с имплантированным кардиостимулятором: случай из практики// Сибирский онкологический журнал. - 2004. - №4. - С.71-72.

3. Левченко Е.В., Шутов В.А., Тришин A.A., Попов A.B. Рак легкого и массивная посттравматическая диафрагмальная грыжа// Грудная и серд. -сосуд, хир. - 2004. -№3. - С.76-78.

4. Левченко Е.В., Тришин A.A., Шутов В.А., Попов A.B., Клочков М.В. Хилоторакс в хирургическом лечении немелкоклеточного рака легкого// Грудная и серд.-сосуц. хир. - 2004. - №5. - С.47-50.

5. Левченко Е.В., Шутов В.А., Тришин A.A., Попов A.B., Бакланова О.Н., Пустошкина Л.Т., Гумилевская Е.М., Францев С.Н. Хирургическое лечение метахронного рака легкого и пищевода у больного с аберрантной правой подключичной артерией: случай из практики// Грудная и серд.-сосуд. хир. - 2004. - №4. ~C.11-19.

6. Левченко Е.В., Авапиани A.B., Шутов В.А., Шипов Е.Ю., Тришин A.A. Постпневмонэктомический синдром у больного раком легкого// Вестн. Хирургии им.И.И.Грекова. - 2005. - №2., - С.73-79

7. Левченко Е.В., Шутов В.А., Тришин A.A.. Левченко Н В., Рыбас А.Н. Бронхоплевральная фистула - факторы риска, пути профилактики и лечения в онкопульмонологии// Вестн. Хирургии им. И.И.Грекова. -2005. - №3., - С.27-30.

8. Левченко Е.В. Осложнения хирургического лечения рака легкого (обзор литературы)// Российский онкологический журнал.- 2005. -№2. -Р.49-52.

9. Левченко Е.В., Шутов В.А.,.Тришин A.A. Лимфдиссекция в хирургическом лечении рака легкого// Российский онкологический журнал. -2005. - № 1. - Р. 18-24.

10. Левченко Е.В., Белан Г.В., Левченко Н.В. Нарушения сердечного ритма после пневмонэктомии в хирургическом лечении немелкоклеточного рака легкого в зависимости от объема медиастинальной лимф-диссекции и индукционной химиотерапии// Вестник Ставропольского государственного унивфоад^г£д-цЩ|^^42. - С.73-80.

библиотека . 33

— ш иг '

11. ЛевченкоЕ.В., ОрловС.В., ЛисочкинБ.Г., ДвораковскаяИ.В., В.А.Шутов, А.А.Тришин, Н.В .Левченко, Н.А.Маськова, М.В.Клочков, А.Н.Ры-бас. Влияние предоперационной химиотерапии, медиастинальной лим-фдиееекции и способа укрытия на заживление культи бронха после пневмонэктомии в эксперименте // Вопросы онкологии. - 2005. -Т.51. -№5. - С.583-587.

12. Levchenco Е., Orlov S., Levchenco N., Trishin A., Shutov V., Clochkov M., Rybas A. Lung cancer surgery after neoadjuvant chemotherapy// Lung Cancer. - 2005. - V.49(S2). - P.171-2.

13. Levchenco E., Trishin A., Shutov V., Clochkov M., Rybas A. Bronchomyoplasty in lung cancer sergery// Lung Cancer. - 2005. - V.49(S2) -P.354-5.

14. Левченко E.B., Шутов B.A. Тришин A.A. Способ трахеобронхиально-го анастомоза после расширенно-комбинированной пневмонэктомии справа с циркулярной резекцией бифуркации трахеи Патент на изобретение №2237445 от 10.10.2004// Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели». - 10.10.2004. -№28.

15. Левченко Е.В., Рыбас А.Н. Способ селективной пломбировки брон-хоплевральных свищей. Заявка на изобретение №2003129735/14 (031552) от 06.10.2003// Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели» - 03.27.2005. -№9.

16. Е.В.Левченко, А.А.Тришин, В.А.Шутов. Способ реконструкции бифуркации трахеи после циркулярной резекции карины и левого главного бронха. Заявка на изобретение №2003123674/14 (025093) от 28.07.2003// Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели». - 02.20.2005. - №5.

17. Е.В.Левченко, А.А.Тришин. Устройство для прошивания тканей. Заявка на изобретение №2004137578/14(040868) от 22.12.04 // Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели». - 10.09.2005. -№25.

18. Е.В.Левченко, А.А.Тришин. Способ вторичной бронхомиопластики послеоперационной бронхоплевральной фистулы. Заявка на изобретение №2004137583/14(040873) от 22.12.04 // Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели». - 10.09.2005. -№25.

m

23 4 99

РНБ Русский фонд

2006-4 27071

Актуальность темы исследования определяется самой высокой среди злокачественных новообразований частотой заболеваемости раком легкого и значительным уровнем смертности от этого новообразования.

Стремительный рост заболеваемости раком легкого приобретает характер эпидемического явления, в связи с чем его профилактика, своевременная диагностика и лечение являются не только медицинской, но и социальной проблемой [99].

Более чем в 35 странах мира рак легкого является одной из основных причин смерти от злокачественных новообразований мужчин среднего и пожилого возраста. В целом, в мире ежегодно раком легкого заболевает около 1 млн. человек. В России ежегодно заболевают раком легкого свыше 63000 человек, в том числе свыше 53000 мужчин. Более 20000, или 34,2%,выявляются в IV стадии заболевания [56, 88].

Около 60% больных среди первично выявленных имеют местно-распространенные стадии заболевания [23, 82,237,242].

Существующие методы консервативной терапии недостаточно эффективны. Использование лучевого метода у больных с местно-распространенным процессом незначительно повышает показатели выживаемости [146, 190], а объективный эффект, достигаемый при использовании современных схем химиотерапии, включающей препараты платины, этопозида, винорельбина, гемцитабина, таксанов, как правило, не превышает 20-30% [116, 119, 153, 179, 194,238].

Несмотря на определенные успехи в диагностике и лечении опухолей данной локализации результаты, в целом, остаются малоутешительными. Только своевременно выполненная операция позволяет рассчитывать на выздоровление [11, 33, 34, 91, 96]. К сожалению, только у 10 -20 % больных опухоль диагностируют в операбельной стадии. Эти цифры остаются практически неизменными последние 10-15 лет.

Основным критерием эффективности хирургического лечения больных раком легкого является продолжительность жизни - 5 летняя выживаемость. Совокупная статистика данных многочисленных авторов показывает, что, несмотря на совершенствование хирургического метода, этот срок переживает не более 20 - 30% радикально оперированных больных и заметной тенденции к улучшению этих результатов не наблюдается [211].

С развитием анестезиологии и представлений о регионарном метастазировании рака легкого стало возможным выполнение расширенных и комбинированных операций [91,34, 173,218,288, 293].

Использование полихимиотерапии в неоадъювантном режиме и предоперационной лучевой терапии являются перспективными методами в улучшении отдаленных результатов хирургического лечения не только распространенных [132, 146, 150, 234, 257], но и ранних форм рака легкого [132, 139].

Однако, как свидетельствуют результаты первых клинических исследований, увеличение объема оперативного вмешательства и использование неоадъювантных курсов полихимиотерапии и лучевой терапии увеличивают частоту и тяжесть послеоперационных осложнений [228, 251, 253].

Таким образом, высокоактуальной является необходимость объективной оценки непосредственных результатов расширенных, комбинированных операций, комплексных методов лечения с использованием неоадъювантной химиотерапии, разработке новых методов прогнозирования и профилактики послеоперационных осложнений, что определило цели и задачи настоящей работы.

Цель исследования:

Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого путем совершенствования методик расширенных и комбинированных оперативных вмешательств, использования индукционных курсов неоадъювантной полихимиотерапии, разработки методов прогнозирования, профилактики и лечения послеоперационных осложнений.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработана система прогнозирования риска развития несостоятельности бронхиальных швов, усовершенствована методика реконструкции бифуркации трахеи и оценены результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого с использованием систематической медиастинальной лимфдиссекции, бронхомиопластики и неоадъювантной химиотерапии.

2. на экспериментальной модели изучены морфологические изменения в культе бронха в зависимости от объема медиастинальной лимфдиссекции и неоадъювантной химиотерапии

3. изучено влияние первичной бронхомиопластики на регенерацию тканей культи бронха в эксперименте

4. разработана и оценена чувствительность системы индивидуального прогнозирования риска развития несостоятельности бронхиальных швов

5. дана оценка первичной бронхомиопластики и ее влияния на частоту несостоятельности бронхиальных швов

6. изучено влияние первичной и вторичной бронхомиопластики на частоту развития бронхоплевральной фистулы

7. дана клиническая оценка трахеобронхиального анастомоза после правосторонней пневмонэктомии с циркулярной резекцией бифуркации трахеи

8. изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения больных HMKPJI в зависимости от объема медиастинальной лимфдиссекции

9. изучено влияние неоадъювантной химиотерапии на непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных HMKPJI

Объект и предмет исследования

Набор клинического материала осуществлялся в период с января 1989 по декабрь 2004 года. В исследование включены 781 пациент немелкоклеточным раком легкого IA-IIIB стадий. 758 из них подверглись оперативным вмешательствам. 23 больным IIIA/IIIB стадией HMKPJI после 2-х курсов индукционной химиотерапии ввиду отказа от оперативного вмешательства или прогрессирования опухолевого заболевания проведена дистанционная гамма-терапия. Операции выполнены в торакальных отделениях НИИ Пульмонологии Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. Академика И.П.Павлова и Ставропольского краевого клинического онкологического диспансера.

При выполнении экспериментального раздела работы выполнено 5 серий оперативных вмешательств на 38 беспородных собаках.

Изучены динамические свойства трахеобронхиального анастомоза на 12 нефиксированных трупах.

Предметом настоящего исследования была оценка эффективности новых методик оперативных вмешательств, прогнозирования и профилактики послеоперационных осложнений.

Накопление клинического материала шло параллельно с лабораторными исследованиями.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

• разработана и применена система индивидуального прогнозирования риска развития несостоятельности бронхиальных швов;

• разработана методика, определены показания и противопоказания к первичной и вторичной бронхомиопластики m.latissimus dorsi и m.serratus anterior в условиях системной лимфдиссекции и иидуктивных курсов полихимиотерапии при раке легкого (заявки на изобретения №2004137578/14(040868) от 22.12.04, №2004137583/14(040873) от 22.12.04);

• на экспериментальной модели изучено влияние иеоадъювантной полихимиотерапии, системной лимфдиссекции и способа укрытия бронхиальных швов на репарацию тканей культи бронха;

• разработан способ трахеобронхиального анастомоза после расширенно-комбинированной пневмонэктомии справа с циркулярной резекцией бифуркации трахеи, обладающий запасом надежности в условиях неоадъювантной полихимиотерапии (патент на изобретение №2237445);

• на экспериментальной модели изучены анатомические и анестезиологические и технические особенности выполнения реконструкции бифуркации трахеи при ее поражении с вовлечением левого главного бронха (заявка на изобретение №2003123674/14 (025093) от 28.07.2003)

• оценена эффективность селективной пломбировки бронхиальных свищей (заявка на изобрение №2003129735/14 (031552) от 06.10.2003).

Практическая ценность полученных результатов

Практическая ценность исследования вытекает из высокой эффективности методов прогнозирования и профилактики бронхоплевральной фистулы, выполнения систематической медиастинальной лимфдиссекции, комбинированных операций и индукционной химиотерапии в комбинированном и комплексном лечении больных немелкоклеточным раком легкого, что позволяет снизить частоту и тяжесть послеоперационных осложнений, уменьшить послеоперационную летальность и улучшить отдаленные результаты лечения.

Методика прогнозирования и профилактики послеоперационных осложнений технически проста и легко воспроизводима в учреждениях онкосети и торакальных клиник.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. индивидуальное прогнозирование риска развития несостоятельности бронхиальных швов является чувствительным методом, позволяющим в случаях высочайшего риска использовать профилактические мероприятия по предупреждению развития анализируемого осложнения

2. применение бронхомиопластики является эффективным способом по предупреждению развития и лечению бронхоплевральной фистулы

3. выполнение систематической медиастинальной лимфдиссекции не сопровождается увеличением частоты развития послеоперационных осложнений и может способствовать улучшению отдаленных результатов хирургического лечения НМКРЛ

4. использование неоадъювантной химиотерапии резектабельных форм III стадии НМКРЛ не сопровождается ухудшением непосредственных результатов и может улучшать отдаленные результаты комплексного лечения.

Внедрение результатов исследования в практику

Методики прогнозирования, профилактики и лечения бронхоплевральной фистулы в хирургии рака легкого внедрены в работу торакальных отделений Ставропольского краевого клинического онкологического диспансера (355047, г.Ставрополь, ул.Октябрьская 182 А), Ставропольского краевого клинического центра организации специализированных видов медицинской помощи (355030, г.Ставрополь, ул.Семашко 1), Ставропольского краевого клинического противотуберкулезного диспансера (355019, г.Ставрополь, ул.Достоевского

56), Краснодарской краевой клинической больницы №1, Центра грудной хирургии (350086, г.Краснодар, ул.Российская 140), кафедры госпитальной хирургии №1 Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.акад. И.П.Павлова (197089, г.Санкт-Петербург, ул.Толстого 6/8), Санкт-Петербургской многопрофильной больницы №2 (194356, г.Санкт-Петербург, пер.Учебный 5), НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (197758, г.Санкт-Петербург, п.Песочный-2, ул. Ленинград екая 68).

На рабочем месте методикам прогнозирования риска развития несостоятельности бронхиальных швов, первичной и вторичной бронхомиопластики, методикам трахеоброн-хиального анастомоза и реконструкции бифуркации трахеи обучено 14 специалистов.

Апробация работы

Материал диссертации доложен на заседаниях Ставропольского краевого общества хирургов 2002г., Всероссийской научно-практической конференции по онкопульмонологии в г.Мурманск (2002г.), Всероссийской научно-практической конференция «Торакальная онкология», п. Ольгинка, (2004г), VIII Всероссийском онкологическом конгрессе, Москва (2004), VI Всероссийском съезде онкологов, Ростов-на-Дону, (2005) и 11а World Lung Cancer Conference, Barcelona (July, 2005).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании проблемной комиссии №6 по хирургии и онкологии и кафедры госпитальной хирургии №1 Санкт-петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова 20 мая 2005 года.

Публикации

Основные научные результаты диссертации опубликованы в 15 журнальных статьях и изданиях, рекомендуемых ВАКом для публикации на соискание ученой степени доктора наук и в 2-х международных статьях, получен 1 патент и 2 положительных решения на выдачу патентов на изобретения.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 250 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, библиографического указателя литературы, содержащего 105 отечественных и 190 зарубежных источников и приложения. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 66 рисунками.

Выводы:

1. Проведенное исследование показало, что использование системы прогнозирования риска развития НБШ, систематической медиастинальной лимфдиссекции, разработанных способов реконструкции бифуркации трахеи, бронхомиопластики и неоадъювантной химиотерапии позволяет улучшить результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого.

2. В эксперименте показано, что общие закономерности заживления культи бронха при использовании систематической медиастинальной лимфдиссекции и химиотерапии и без них аналогичны. Применение предоперационной химиотерапии сопровождается усилением зоны некроза и отека тканей культи бронха, что не препятствует регенерации тканей культи бронха, лишь несколько замедляя ее сроки на 3-5 суток.

3. Использование бронхомиопластики в экспериментальной модели не ускоряло регенерацию тканей культи бронха.

4. Разработанная система индивидуального прогнозирования, основанная на методе нормирования интенсивных показателей по Байесу, позволяет с высокой степенью достоверности определять риск развития несостоятельности бронхиальных швов г р<0,0001) у пациентов немелкоклеточным раком легкого.

5. Применение первичной бронхомиопластики в клинической практике не снижает частоту развития НБШ 3,6% и 2,8% (р=0,823), но позволяет контролировать величину НБШ до 2-3 мм у 57,2% пациентов (р=0,015)

6. Использование методик первичной и вторичной БМП позволяет снизить частоту развития БПФ (р=0,005), в короткие сроки (до 12 недель) добиться полной их облитерации, исключить летальные исходы в случаях их развития и предупредить возникновение поздних БПФ.

Использование оригинального способа трахеобронхиального анастомоза позволяет снизить различия в натяжении правой и левой полуокружности с 39,6% (р<0,001) до 17,6%. (р<0,001), а дополнение методики применением первичной БМП позволяет исключить развитие БПФ.

Выполнение систематической медиастинальной лимфдиссекции не увеличивает частоту послеоперационных осложнений (р=0,607) и летальных исходов (р=0,933) и повышает 5-летнюю выживаемость при I стадии с 58,4% до 74,6% (р = 0,048) и при N2-3 с 25,0% до 63,6% (р = 0,030).

Неоадъювантная химиотерапия препаратами платины и этопозида (ЕР) у больных III стадии немелкоклеточным раком не оказывает существенного влияния на частоту послеоперационных осложнений (р=0,392) и летальности (р=0,918) и может увеличить 3-х летнюю безрецидивную выживаемость с 44,9% до 56,4% (р=0,484).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В случаях планирования хирургического лечения по поводу немелкоклеточного рака легкого целесообразно проведение оценки индивидуального риска развития несостоятельности бронхиальных швов на основании разработанной системы прогнозирования, основанной на методе нормирования интенсивных показателей по Байесу.

2. В случаях очень высокого риска развития несостоятельности бронхиальных швов (R>2) целесообразно выполнение первичной бронхомиопластики лоскутом m.latissimus dorsi или m.serratus anterior.

3. При высоком риске развития несостоятельности бронхиальных швов (2<R<1) целесообразно выполнение «клапанной» торакотомии с рассечением межмышечного промежутка m.serratus anterior по V межреберью, а межреберных мышц IV межреберья.

4. Выполнение вторичной бронхомиопластики лоскутом m.latissimus dorsi или m.serratus anterior целесообразно в первые часы от начала клинических проявлений НБШ или при сформированной бронхоплевральной фистуле без выраженных воспалительных изменений остаточной плевральной полости.

5. Выполнение правосторонней пневмонэктомии с циркулярной резекцией бифуркации трахеи целесообразно в условиях специализированных торакальных центров с применением предложенной методики реконструкции бифуркации трахеи.

6. Выполнение систематической медиастиналыгой лимфдиссекции должно сопровождать все радикальные оперативные вмешательства по поводу немелкоклеточного рака легкого.

7. В случаях выявления операбельных форм местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого целесообразно проведение неоадъювантной химиотерапии в режиме ЕР в качестве первого этапа противоопухолевого воздействия.