Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Состояние перекисного оксиления липидов при анестезии пропофолом

На правах рукописи

ПЕТРУХИН

Алексей Сергеевич

СОСТОЯНИЕ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ПРИ АНЕСТЕЗИИ ПРОПОФОЛОМ (клнннко-зкецеримеитальнос исследование)

14.00.37 - анестезиология и реаниматологи» 03.00.04-биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ме дицинских наук

Сан к-г- ( 1 етер{уу рг

2007

003159299

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Научные руководителя:

доктор медицинских наук Днже Александр Аюповнч

доктор биологических наук профессор Есцвнко Наталья Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Оболенский Станислав Валерииновнч доктор медицински к наук профессор Карпищепко Анатолий Иванович

Ведущее учреждение:

научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе

Зашита диссертации состоится 23 октября 2007 сода в 13 часов на заседании диссертационного сонета Д 215.002.07 в Военно-медицинской академии (144044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-меднцннекой академии км, С.М. Кирова

Автореферат разослан «_» сентября 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Богомолов Борис Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Биохимические процессы в тканях сопровождаются образованием целого ряда реакционноспособных соединений кислорода, объединенных в общее название - активные формы кислорода (АФК), которые являются индукторами метаболизма в клетках при нормальных условиях существования организма (Медведев и соавт, 2000, Васильев, 2001, Зенков и соавт, 2001, Дубинина, 2004,Зарубина и соавт, 2005)

Ведущая роль в повреждающем действии кислорода в отношении молекулярных структур организма принадлежит его радикальным производным Процессы свободнорадикального окисления (СРО) с участием АФК при достаточно низкой интенсивности относятся к нормальным метаболическим процессам Радикальные формы кислорода индуцируют перекисное окисление липи-дов (ПОЛ), необходимое для генерации фосфолипидов (ФЛ) и метаболизма холестерина, а также для регуляции проницаемости клеточных мембран (Соколовский и соавт, 2003, Щанин и соавт, 2003, Till, et al, 1989)

В настоящее время значительное количество работ посвящено изучению влияния различных лекарственных препаратов на процессы СРО (Мамедова, 2001, Абидова и соавт , 2003, Мамедов, 2004, Экстрем и соавт, 2004; Мурзаев, 2006, Фатеев, 2006, Minoda et al, 2001, Paxian et al, 2001, Wiklund et al, 2001) Этот интерес связан с универсальным характером повреждающего действия свободных радикалов при различных патологических состояниях и необходимостью фармакологической коррекции этих нарушений при гиперактивности процессов СРО (Меерсон и соавт , 1989, Зенков и соавт, 2001, Kawamura et al, 1997, Vreugdenhil, 1997, Yokoyama 1998) Поскольку очевидно, что не бывает препаратов инертных по отношению к про- и антиоксидантным системам, то и средства для проведения анестезии не являются исключением Известно, что общие анестетики могут влиять на течение процессов СРО в организме, активируя или замедляя их (Галеев и соавт , 1987, Мид Дж , 2001, Green et al, 1994,

Tsuchiya et al., 2001, Kudo et al, 2003.) В то же время действие большинства анестетиков, согласно одной из общепринятых теорий, реализуется через изменения физико-химических свойств биологических мембран клеток, которые в свою очередь страдают при ускорении процессов СРО Это может способствовать появлению побочных, зачастую неблагоприятных эффектов, отягощающих основную и (или) сопутствующую патологию (Бунятян, 1998, Костюченко и соавт, 1998, Finie, 1993, Jibu, 2001)

В настоящее время наиболее часто употребляемыми из внутривенных анестетиков являются кетамин и, особенно, пропофол При уже, в основном, сложившихся представлениях о кетамине, как модуляторе процессов СРО (Берлинский и соавт, 1995, Берлинский, 1996, Мамедов, 2004, Мурзаев, 2006) исследования, посвященные изучению пропофола на ПОЛ немногочисленны и противоречивы (Абидова и соавт, 2003, Tsuchiya et al, 2001, 2002, Ergun et al, 2002)

В литературе встречаются различные мнения о действии пропофола, как модулятора процессов ПОЛ в экспериментальных и клинических условиях (Зайцев, 2001, Tsuchiya, 2001) Работы ряда авторов указывают на противоположную направленность клинических и экспериментальных данных в отношении действия пропофола на процессы липопероксидации (Абидова и соавт, 2003; Tsuchiya et al, 2002)

В то же время исследования, в которых происходило бы сопоставление результатов эксперимента с клиническими наблюдениями, единичны (Runzer et al, 2002) Практически отсутствуют экспериментальные данные о протекании этих процессов в тканях головного мозга и печени Вышеизложенное и определило характер нашего исследования

Цель исследования

Целью работы явилось изучение в клинических условиях и в эксперименте влияния внутривенной анестезии пропофолом на процессы перекисного окисления липидов

Задачи исследования:

1 Исследовать в динамике показатели ПОЛ при проведении хирургических операций в условиях анестезии пропофолом

2 Провести сравнительную оценку изменений в динамике показателей ПОЛ при анестезии пропофолом и кетамином в клинических условиях

3 В эксперименте изучить изменения свободнорадикальных процессов в тканях головного мозга и печени в зависимости от дозы введенного пропофола

4 Экспериментально обосновать необходимость включения в предоперационную подготовку антиоксидантов, в частности аскорбиновой кислоты, при использовании значительных доз пропофола

Научная новизна

Впервые проведено в клинических условиях и в эксперименте комплексное исследование изменений показателей ПОЛ при анестезии пропофолом на различных стадиях процессов липопероксидации

Впервые в эксперименте установлено дозозависимое влияние пропофола на содержание продуктов ПОЛ в тканях головного мозга и печени с использованием модельной системы растворителя для пропофола

Экспериментально обоснована целесообразность профилактики активизации процессов липопероксидации при проведении анестезии с использованием значительных доз пропофола

На основании математического моделирования распределения анестетика в организме показана потенциальная опасность использования значительных доз пропофола с позиции избыточной активации процессов липопероксидации

Теоретическая и практическая значимость

Результаты исследования позволяют правильнее представить сущность влияния пропофола на процессы ПОЛ и, следовательно, более дифференцировано, с учетом возможных нарушений липопероксидации, применять анестезию пропофолом Иными словами, речь идет о необходимости учитывать состояние

свободнорадикальных процессов при определении показаний и противопоказаний к анестезии пропофолом

На основании экспериментальных исследований показана целесообразность включения в предоперационную подготовку антиоксидантов, в частности, аскорбиновой кислоты, при использовании значительных доз пропофола.

Результаты работы могут служить теоретической базой для дальнейших исследований влияния различных анестетиков и их комбинаций на процессы ПОЛ

Положения, выносимые на защиту:

1 Установлен антиоксидантный эффект пропофола при проведении хирургических операций при использовании его в средненаркотических дозах

2 В клинических условиях кетамин, в отличие от пропофола, обладает выраженным прооксидантным эффектом

3 В эксперименте выявлено дозозависимое активизирующее влияние пропофола на процессы ПОЛ в тканях головного мозга и печени

4 Предварительное использование аскорбиновой кислоты, по данным эксперимента, позволяет избежать активации процессов ПОЛ в тканях головного мозга и печени

Апробация работы и реализация полученных данных.

Основные положения и результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на Всероссийской конференции молодых ученых в 2006 году в СПбМАПО, на 507 заседании Научно-практического общества анестезиологов и реаниматологов Санкт-Петербурга (2007 г ), на заседаниях кафедры анестезиологии и реаниматологии в 2006-2007 гг Апробация диссертации прошла на заседании кафедр анестезиологии и реаниматологии, клинической биохимии и лабораторной диагностики, военно-полевой хирургии и хирургии №1 (усовершенствования врачей) в Военно-медицинской академии имени С М Кирова По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, получено удостоверения на 2 рационализаторских предложения

Основные положения диссертации используются в лечебной работе клиник факультетской хирургии, общей хирургии и ЛОР-болезней Военно-медицинской академии имени С М Кирова, а также при проведении занятий со слушателями факультета послевузовского и дополнительного образования на кафедре анестезиологии и реаниматологии Военно-медицинской академии имени С М Кирова и со студентами Санкт-Петербургского Государственного Университета на кафедре биохимии

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 1 схемой и 19 таблицами Библиографический указатель содержит 260 источников, в том числе 144 отечественных и 116 иностранных

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа разделена на две части - клиническую и экспериментальную В клинической части исследования обследовано 55 больных, в возрасте от 18 до 60 лет, с различной хирургической патологией, оперированных в плановом порядке под общей анестезией Исходя из цели и задач исследования, все больные были разделены на две группы в зависимости от используемого основного анестетика В 1-ю группу были включены 30 пациентов, оперированных под общей анестезией пропофоиом Во 2-ю группу вошли 25 больных, оперированных с применением кетаминовой анестезии Показатели, полученные у 29 здоровых доноров обоего пола, были использованы как нормальные

Основным критерием, определяющим включение пациентов в исследование, было отсутствие у них выраженной основной и сопутствующей патологии, не превышавшей II ст риска по классификации АвА

Премедикация у больных обеих групп была однотипной феназепам 5 мг перорально накануне вечером и утром в день операции За 30 минут до доставки пациентов в операционную им вводили промедол (0,3 мг/кг), димедрол (0,17 мг/кг) и атропин (0,01 мг/кг)

Введение в анестезию у больных первой группы проводили пропофолом в дозе 2 мг/кг и 0,005 мг/кг фентанила Анестезию поддерживалали путем постоянной внутривенной инфузии пропофола со скоростью 4-8 мг/кг час"1 и фракционным введением фентанила в дозе 0,1 мг через 15-20 мин Общая доза пропофола, введенная за операцию, составила 825,2±34,1 мг

Индукция анестезии во второй группе больных проводили внутривенным струйным введением кетамина в дозе 2-4 мг/кг, сибазона в дозе 0,15-0,2 мг/кг и фентанила в дозе 0,005 мг/кг Поддержание анестезии осуществляли внутривенным введением кетамина в дозе 1-2 мг/кг фракционно через 20-30 мин и сибазона в дозе 0,15-0,2 мг/кг Общая доза кетамина, введенная за операцию, составила 784,7±21,9 мг

Для миорелаксации у пациентов обеих групп использовали дитилин в дозе 3-4 мг/кг и ардуан в дозе 0,05 мг/кг Далее выполняли преоксигенацию, интубацию трахеи и перевод пациентов на ИВЛ Миоплегию поддерживали ар-дуаном в дозе 0,02-0,03 мг/кг

ИВЛ проводили наркозно-мониторным комплексом «Клоп» фирмы «Siemens» кислородно-воздушной смесью в режиме нормовенаилядии, поддерживая Et СО2 в пределах 40-34 мм рт. ст, и SaC>2 в пределах 96-100% Концентрация кислорода во вдыхаемой смеси составляла 30% Всем больным осуществляли инфузионную терапию, не превышающую 800 мл кристаллоидных растворов за операцию Длительность оперативных вмешательств составила 120±8 минут. Объем и травматичность операций не превышала П класса по классификации ASA Осложнений в ходе операций и анестезий не наблюдалось

У больных в динамике определяли

- содержание в плазме продуктов перекисного окисления лиПидов начальных - диеновые конъюгаты (ДК), промежуточных - триеновые конъюгаты (ТК) и конечных - основания Шиффа (ОШ);

- содержание в плазме крови глюкозы и кортизола, использованных в качестве стресс-маркеров (Бичурин и соавт, 2006).

Исследования проводили на следующих этапах

1 После доставки пациента в операционную, до начала введения первой дозы препаратов для анестезии,

2 Непосредственно после индукции анестезии,

3 Во время выполнения наиболее травматичного этапа,

4 Непосредственно после окончания операции

Для проведения анализа содержания продуктов ПОЛ выполняли экстракцию липидов из плазмы по методу Фолча (Folch et al, 1957) в модификации для жидких сред, применяя смесь хлороформ-метанол в соотношении 1 2 Липид-ный экстракт использовали для определения ФЛ и продуктов перекисного окисления липидов ДК, ТК и ОШ Определение ФЛ проводили по содержанию неорганического фосфора с помощью метода Бартлетта (Bartlett, 1959) Содержание ДК и ТК определяли спектрометрически, и рассчитывали в мкмоль/мл для ДК и в условных единицах на 1 мл для триенов ОШ определяли флюори-метрическим методом и выражали в условных единицах (показание флюори-метра) на 1 мл

Концентрацию глюкозы в плазме определяли на автоматическом биохимическом анализаторе «Васктап» Содержание кортизола исследовали методом иммунно-ферментного анализа

Для моделирования распределения анестетика по секторам организма использовали программный пакет «STANPUMP» («Microsoft» и «Greenleaf») Расчет плазменной концентрации анестетика проводили по алгоритму Шнайдера в режиме симуляции и осуществляли индивидуально для каждого больного, включенного в группу №1 с учетом его пола, возраста и антропометрических данных (рост и масса тела) Моделирование проводили для болюсных доз в 3 и 7 мг/кг, использованных в эксперименте и для двух режимов постоянного введения - 6 и 15 мг/кг час'1 Эти значения ограничивают интервал доз, рекомендованных к применению общепринятыми фармакологическими справочниками-«Регистр лекарственных средств России», 2004 и «Справочник Видаль», 2005 При расчетах распределения основным измеряемым параметром считали плазменную концентрацию в мкг/мл Концентрацию анестетика фиксировали через 4 минуты после начала введения, что соответствует окончанию фазы распределения (Мизиков, 1995)

В экспериментальной части исследования было проведено пять серий экспериментов (четыре опытных и одна контрольная) на 46 взрослых крысах самцах линии Wistar, массой 190-270 г, полученных из питомника «Рапполо-во» Крыс содержали в условиях искусственного освещения в течение 12 часов в сутки и постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 5 животных Все работы с крысами проводили в соответствии с правилами гуманного обращения с животными В опытах использовали препарат пропофола «Диприван», фирмы «AstraZeneca», Великобритания Крысам первой и второй опытных серий внутривенно, в хвостовую вену вводили препарат

- серия №1 (п=13) в дозе 3 мг/кг массы тела,

- серия №2 (п=9) в дозе 7 мг/кг массы тела

Для проверки возможности влияния жирнокислотных компонентов, входящих в состав препарата «Диприван» на исследуемые процессы ПОЛ, была сформирована третья опытная серия животных (10 крыс), которым вводили

растворитель препарата, не содержащего активного вещества — пропофола Объем вводимого растворителя был эквивалентным таковому препарата «Ди-приван» в дозе 7 мг/кг, В качестве модели растворителя была использована жировая эмульсия для парентерального питания «Липовеноз 200» фирмы «Бгегетш КаЫ», содержащая 200 г соевого масла на 1 л Разбавляя эмульсию стерильным изотоническим раствором хлорида натрия, концентрацию соевого масла доводили до концентрации в препарате «Диприван», составляющей 100 г/л(табл 1)

С целью определения целесообразности проведения антиоксидантной (АО) профилактики при использовании пропофола, была сформирована четвертая опытная серия в количестве 6 животных Крысам 4 опытной серии внутривенно вводили пропофол в дозе 7 мг/кг массы тела, но за один час до введения анестетика животным перорально с помощью зонда вводили 5% раствор аскорбиновой кислоты в дозе 5 мг/кг массы тела

Животным контрольной серии (10 животных) внутривенно вводили 0,9% раствор натрия хлорида в эквивалентном объеме

Таблица 1

Состав препаратов «Диприван» и «Липовеноз-200» (в 1 л)

№п/п Компоненты Препарат

«Липовеноз-200» до разведения «Липовеноз-200» после разведения «Диприван»

1 Пропофол Юг

2 Соевое масло 200 г 100 г 100 г

3 Лецитин 12 г 6 г 12 г

4 Глицерин 50 г 25 г 22,5 г

5 Натрия олеат 300 мг 150 мг

6 ЭДТА 55 мг

7 Вода ДО 1 л ДО 1 л до 1 л

Крыс опытных и контрольной серий забивали декапитацией через 4-5 минут после начала эксперимента, после чего быстро извлекали головной мозг и печень Головной мозг ополаскивали изотоническим раствором хлорида натрия, удаляли видимые кровеносные сосуды л брали для исследования большие полушария мозга Печень промывали изотоническим раствором хлорида натрия.

Экстракцию липидов и определение содержания продуктов липоперокси-дации проводили методами, аналогичными таковым в клинической части Интенсивность ПОЛ исследовали по указанным в клинической части параметрам

Активность антиоксидантной системы (АОС) оценивали по показателям активности фермента антирадикальной защиты - супероксиддисмутазы (СОД), активность которой определяли с помощью набора реактивов «Pansod» и рассчитывали в условных единицах на мг белка Содержание белка определяли на автоматическом биохимическом анализаторе

Полученные данные обрабатывали статистически на ЭВМ с помощью программных пакетов Microsoft Exel и Statistika v 6 0 for Windows Различия считали достоверными при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При исследовании влияния пропофола на процессы ПОЛ в клинических условиях были получены следующие результаты (рис 1) На первом этапе исследования - до введения пропофола, отмечалось достоверное повышение всех исследуемых продуктов ПОЛ в плазме крови по сравнению с нормальными величинами - ДК на 33%, ТК на 47% и ОШ на 127% Это, вероятно, связано как с психо-эмоциональным напряжением пациентов перед операцией, так и проокси-дантным действием препаратов, вводимых дня премедикации (Сторожук, 2000, Зайцев, 2001, Мамедов, 2004, Попов и соавт, 2004) По видимому, данный эффект обеспечила совокупность этих факторов, так как повышение содержания кортизола и глюкозы как стресс-маркеров не носило достоверный характер и не могло обусловить достаточно выраженное и статистически значимое повышение содержания всех продуктов ПОЛ на первом этапе исследований

и

На последующих этапах исследования содержание продуктов ПОЛ достоверно снижалось по сравнению с первым этапом, однако было выше нормальных показателей

Полученные результаты позволяют сделать вывод о наличии определенного антиоксидантного эффекта общей анестезии с применением пропофола Однако, учитывая четкую тенденцию к увеличению содержания продуктов ПОЛ к концу операции, нельзя говорить об однозначном антиоксидантном действии этого метода общего обезболивания Уместней предположить сдерживающее действие пропофола на процессы липопероксидации

Это может быть обеспечено, по-видимому, двумя путями Первый и наиболее значимый состоит в наличии у молекулы пропофола антиоксидантных свойств Известно, что вещества с аналогичной химической структурой, в частности, фенол и его производные, способны улавливать свободные радикалы, обрывая тем самым цепную реакцию их образования (Бурлакова и соавт, 1992, Барабой и соавт, 1998) Второй путь состоит в ограничении активации симпатоадреналовой системы (САС) и предотвращении центральной нейрогу-моральяой реакции во время анестезии пропофолом (Костюченко и соавт., 1998)

250% 200% 150% 100% 50% 0%

1 Диеновые конъюгаты

□ Триеновые конъюгаты

0 Основания Шиффа

Норма Этап №1 Этап №2 Этап №3 Этап №4

Рис 1 Изменение содержания продуктов ПОЛ в плазме крови больных в условиях анестезии пропофолом

В наших исследованиях это подтверждается отсутствием достоверного повышения содержания в плазме глюкозы и кортизола (табл. 2)

При проведении анестезии кетамином наблюдалась иная картина (рис 2) Было установлено, что кетаминовая анестезия сопровождалась достоверным повышением содержания продуктов ПОЛ на всех этапах исследования

Таблица 2

Изменение содержания глюкозы и кортизола при анестезии пропофолом

(М±т)

Покатели - Этапы исследования (п=30)

1 2 3 4

Глюкоза ммоль/л 4,2±0,2 4,3±0,2 4,4±0,1 4,4±0,1

Кортизол нмоль/л 196,1±11,5 214,5±10,0 229,3±10,3 225,2±7,1

Уровень глюкозы и кортизола в плазме (табл 3) крови был также достоверно выше исходных величин

Ш Диеновые □ Триеновые ® Основания

450% 400% 350% 300% 250% 200% 150% 100% 50% 0%

Рис 2 Изменение содержания продуктов ПОЛ в плазме крови больных в условиях анестезии кетамином

конъюгаты конъюгаты Шиффа

Норма Этап№1 Этап №2 Этап№3 Этап №4

Таблица 3

Изменение содержания глюкозы и кортизола при анестезии кетамином (М±т)

Показатели Этапы исследования

1 2 3 4

Глюкоза, ммоль/л 4,3±0,2 5,2±0,l' 5,9±0,2''2 5,9±0,41,2

Кортизол, нмоль/л 195,2±9,9 522,3±16,5' 398,4±11,31'2 299,2±8,81,2'3

Примечание 1 - р<0,05 по сравнению с показателями 1 этапа, 2 - р<0,05 по сравнению с показателями 2 этапа,3 - р<0,05 по сравнению с показателями 3 этапа

Полученные клинические данные согласуются с большим количеством работ, посвященных исследованию влияния кетамина на процессы ПОЛ, и отмечающих на его фоне активизацию липопероксидации (Галеев и соавт, 1987; Долина и соавт ,1987, Берлинский и соавт , 1996, Сторожук и соавт, 1998, Ма-медов, 2004; Мурзаев, 2006, Buonocore, 1994, Welm-Berger, 2002)

Индукция ПОЛ при использовании кетамина, по всей видимости, связана с активацией САС и возникающей гиперкатехоламинемией (Берлинский, 1996, Костюченко и соавт 1998, Гвак и соавт, 2003, Pronai et al, 1991, Dimascio et al, 1997) Вероятнее всего активация САС после введения кетамина и обеспечивала максимальный уровень продуктов липопероксидации на втором этапе исследований (непосредственно после индукции) при кетаминовой анестезии

В дальнейшем, в ходе операции отмечена стабилизация уровня продуктов липопероксидации и даже некоторое их уменьшение, не носящее, однако, статистически достоверного характера, что, по всей видимости, связано с рядом факторов Среди таких факторов, прежде всего, можно упомянуть действие препаратов, ограничивающих выраженность стресс-реакции, например, сибазона, вводимого при индукции анестезии и дополнительно в течение анестезии

Полученные клинические данные об антиоксидантном эффекте пропофо-ла нашли свое подтверждение в экспериментах на животных Однако нами установлено, что действие пропофола, как модулятора процессов липопероксида-

ции, различно в зависимости от применяемой дозы и исследуемого органа. Выявлено значительное и статистически достоверное превышение содержания всех продуктов ПОЛ в печени по сравнению с тканями больших полушарий головного мозга Это наблюдение отражено в ряде литературных источников (Галкина, 2000, Зайцев и соавт, 2001) Подобная тенденция сохранялась на протяжении всего эксперимента

Показано (рис 3), что внутривенное введение пропофола в дозе 3 мг/кг массы тела сопровождалось достоверным, по сравнению с контрольной серией, снижением содержания продуктов ПОЛ в тканях больших полушарий головного мозга- ДК на 20% и ОШ на 74% и тенденцией к снижению ТК

Введение препарата в дозе 7 мг/кг массы тела сопровождалось повышением активности процессов ПОЛ и, соответственно, увеличением содержания продуктов липопероксидации в тканях головного мозга Зафиксировано достоверное по сравнению с 1 опытной серией повышение содержания всех исследуемых продуктов ПОЛ ДК на 35%, ТК на 65% и ОШ на 38% Содержание ДК и ТК было достоверно выше, чем в контрольной серии на 15% и 53% соответственно

Изменения, выявленные в тканях печени, имели аналогичную тенденцию (рис. 4)

180% 160% 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%

\ Диеновые □ Триеновые ЕЗ Основания конъюгаты конъюгаты Шиффа

Контроль

Пропофол 3 мг/кг

Пропофол 7 мг/кг

Рис 3 Изменение содержания продуктов ПОЛ в головном мозге крыс

160% 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%

Диеновые ШТриеновые ® Основания конъюгаты конъюгаты Шиффа

Контроль

Пропофол 3 мг/кг

Пропофол 7 мг/кг

Рис 4. Изменение содержания продуктов ПОЛ в печени крыс

При введении пропофола в дозе 3 мг/кг получено достоверное, относительно контрольной группы, снижение уровня всех исследуемых продуктов ПОЛ ДК на 44%, ТК на 31% и ОШ на 60%

При использовании пропофола в дозах, превышающих средненаркотиче-ские, наблюдалась иная картина Выявлено достоверное превышение концентрации всех продуктов ПОЛ по сравнению с 1 опытной серией ДК на 77%, ТК на 12% и ОШ на 61% При этом концентрация ДК достоверно превышала таковую в контрольной серии на 33% Концентрация остальных продуктов существенно не отличалась от контроля

В эксперименте антиоксидантное действие пропофола может быть объяснено теми же механизмами, что и в клинике Отличия состоят лишь в том, что в экспериментальных условиях не использовались другие препараты, обычно вводимые в течение общей анестезии, каждый из которых обладает собственной про- и антиоксидантной активностью (Сторожук и соавт , 1998) Таким образом, антиоксидантный эффект пропофола не маскировался

Для уточнения механизмов прооксидантного действия препарата «Ди-приван» в дозе 7 мг/кг была сформирована третья опытная серия После введения лабораторным животным модели растворителя пропофола отмечено существенное и достоверное повышение содержания всех продуктов ПОЛ по отно-

ние аскорбиновой кислоты при введении пропофола в дозе 7 мг/кг обеспечивало существенное угнетение процессов липопероксидации в тканях головного мозга и печени по сравнению с применением аналогичной дозы пропофола, но без использования АО

В результате математического моделирования были получены очень близкие показатели расчетной концентрации пропофола в плазме при болюсной дозе 7 мг/кг и постоянной инфузии 15 мг/кг час"1 С большой долей вероятности следует ожидать от постоянного введения препарата с указанной скоростью сходных биохимических эффектов с таковыми при болюсном введении в соответствующей дозе Иными словами, при постоянном введении пропофола в дозе 15 мг/кг час"1 можно ожидать увеличения интенсивности процессов ПОЛ

Математическая экстраполяция полученных экспериментальных данных на клинические условия позволяет сделать вывод, что постоянное введение пропофола со скоростью 15 мг/кг час"1 будет сопровождаться усилением процессов липопероксидации И несмотря на то, что указанная скорость находится в рекомендованных для введения препарата пределах, к ее использованию необходимо относиться с осторожностью, опасаясь чрезмерного усиления процессов липопероксидации и принимая необходимые меры к их профилактике

ВЫВОДЫ

1 Общая анестезия с использованием пропофола в условиях проведения хирургических операций обладает сдерживающим влиянием на процессы ПОЛ в организме, в отличие от анестезии кетамином, усиливающей липопероксидацию

2 В условиях эксперимента на животных введение пропофола в дозе 3 мг/кг массы тела вызывает снижение содержания продуктов ПОЛ в тканях больших полушарий головного мозга и печени

3 Использование препарата в дозе 7 мг/кг массы тела ведет к увеличению содержания продуктов липопероксидации в эксперименте

4 Предварительное применение аскорбиновой кислоты при использовании значительных доз пропофола (7 мг/кг) позволяет избежать активации процессов ПОЛ в тканях больших полушарий головного мозга и печени в условиях эксперимента

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Общая анестезия с использованием пропофола является методом выбора у пациентов в случае исходного нарушения функционирования антиокси-дантной системы и активизации процессов ПОЛ

2 При необходимости использования высоких доз пропофола, целесообразно предварительно применять антиоксидантные препараты, в частности, аскорбиновую кислоту для ограничения активации свободнорадикальных процессов

3 Следует воздерживаться от применения кетаминовой анестезии у пациентов с явлениями синдрома липидной пероксидации

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Петрухин А С Дозозависимое влияние пропофола на перекисное окисление липидов в эксперименте / Петрухин А С , Иавнов А И // Материалы девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей -2006 -С 262-263

2 Либин Л Я Интенсивность ПОЛ в коре, стриатуме и гиппокампе крыс на фоне двигательных нарушений, вызванных введением блокатора Д2-рецепторов галоперидола / Либин Л Я, Петрухин АС// Материалы девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей -2006 -С 193-194

3 Петрухин А С Изменение уровня перекисного окисления липидов (ПОЛ) в тканях головного мозга и печени при анестезии пропофолом в эксперименте / Петрухин А С , Диже А А, Ещенко Н Д, Иванов А.И // Тезисы докладов X съезда анестезиологов и реаниматологов - Санкт-Петербург, 2006 - С 138-139

4 Петрухин А С Влияние пропофола на перекисное окисление липидов в головном мозге и печени / Петрухин А С , Ещенко Н Д, Диже А А , Вилкова В А , Иванов А И // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета - 2007, Вып 6 - С 28-32

5 Петрухин А С Перекисное окисление липидов при анестезии пропофолом и кетамином / Петрухин А С , Иванов А И // Материалы научной конференции «Характер и сущность войн и вооруженных конфликтов XXI века, их

влияние на формы и способы тылового обеспечения применения Вооруженных Сил РФ» - Т 3 «Медицинское обеспечение» - СПб - 2007

СПИСОК РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИХ ПРЕДЛОЖЕНИЙ

1 Устройство для фиксации лабораторных животных (крыс) Удостов на рац предл №9887/10

2 Устройство для измельчения тканей перед гомогенизацией Удостов на рац предл № 10018/5

Подписано в печать 20,09,07.

Объем 1 пл Тираж юо экз

Формат 60x84 У16 Заказ № 68 5

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул Академика Лебедева, 6