Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Сорафениб в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака на фоне хронических заболеваний печени

На правах рукописи

БИСОВСКАЯ ЮЛИЯ ВАДИМОВНА

СОРАФЕНИБ В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОГО РАКА НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Специальность 14.01.12 —онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ОКТ 2014

Москва 2014

005553310

005553310

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» (директор - д.м.н., проф., академик РАН М.И. Давыдов)

Научные руководители:

Горбунова Вера Андреевна Маевская Марина Викторовна

Официальные оппопенты:

Борисов Василий Иванович

Бакулин Игорь Геннадьевич

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

. доктор медицинских наук, профессор, заместитель главного врача по химиотерапии опухоли ГБУЗ «Онкологический клинический диспансер №1 ДЗ г. Москвы»

доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом гепатологии Московского клинического научно-практического центра Департамента здравоохранения г. Москвы

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Российской Академии Медицинских Наук

Защита диссертации состоится «Л£у> З&иЯ ¿/¿\ 201_ года в -г& часов на заседании диссертационного Совета ДОО 1.017.02 Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С текстом диссертации можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24) и на сайте www.ronc.ru

Автореферат разослан в-Ш^А <^W2014 года.

Ученый секретарь диссертационного cobi доктор медицинских наук, профессор

Ю.А. Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) занимает 6 место по заболеваемости и 3 место по смертности от онкологических заболеваний в мире. По статистике каждый год в мире регистрируется более 600 ООО новых случаев ГЦР (В1асЫег М. е1 а1., 2013). При этом заболеваемость ГЦР значительно варьирует в зависимости от географических регионов мира, что связано с различной распространенностью факторов риска ГЦР, в первую очередь, вирусных гепатитов В и С (El~Serag Н. й а1., 2012).

В Российской Федерации по данным за 2012 г. первичный рак печени располагается на 19 месте в структуре заболеваемости и на 9 месте в структуре смертности от онкологических заболеваний (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2014). Заболеваемость среди мужчин составляет 3,9 случаев на 100 000 населения, среди женщин - 1,9 случаев на 100 000 населения; смертность от первичного рака печени среди мужчин составляет 5,3 случая на 100 000 населения, среди женщин - 2.3 случая на 100 000 населения. При этом остается открытым вопрос о распространенности факторов риска, на фоне которых развивается ГЦР в российской популяции больных.

Неудовлетворительные результаты лечения ГЦР связаны, прежде всего, с поздней выявляемостью, а также с наличием тяжелой сопутствующей патологии печени, такой как цирроз печени в исходе хронического гепатита В и/или С или алкогольной болезни печени, значительно ухудшающих прогноз жизни этих пациентов. Пятилетняя выживаемость для всех стадий не превышает 15%, а общая продолжительность жизни пациентов с распространенным ГЦР в среднем составляет не более б месяцев. В терапии таких больных ведущее значение приобретают консервативные методы лечения (Бкща! А. е1 а!., 2014).

До 2008 г. эффективных препаратов для лечения распространенного ГЦР не существовало. Стандартом лечения считалась симптоматическая терапия или различные доксорубицин-содержащие схемы химиотерапии, не увеличивающие общую выживаемость у этой группы пациентов. Улучшение результатов лечения распространенного ГЦР стало возможным с появлением нового мультикиназного ингибитора сорафениба, показавшего в клинических исследованиях увеличение продолжительности жизни на 3-4 месяца у пациентов с распространенным ГЦР и компенсированной функцией печени (класс А по Child-Pugh) (Llovet J. et al., 2008; Cheng A. et al„ 2009).

Эффективность сорафениба ранее не изучалась в российской популяции пациентов с распространенным ГЦР. Также до конца не определен вопрос целесообразности назначения сорафениба пациентам с субкомпенсированным нарушением функции печени (класс В по Child-Pugh).

Цель исследования Оценить эффективность и безопасность таргетной терапии мультикиназным ингибитором сорафенибом распространенного ГЦР на фоне хронических заболеваний печени различной степени тяжести в российской популяции больных. Оценить распространенность факторов риска ГЦР в российской популяции больных.

Задачи исследования

1. Оценить влияние инфицирования вирусами гепатита В и С и стадии поражения печени, соответствующее циррозу печени, как факторов риска развития ГЦР в российской популяции больных.

2. Изучить эффективность и отдаленные результаты лечения сорафенибом больных с распространенным ГЦР, в том числе на фоне хронических заболеваний печени различной степени тяжести.

3. Оценить переносимость сорафениба при распространенном ГЦР, в том числе на фоне хронических заболеваний печени различной степени тяжести.

4. Оценить влияние факторов прогноза на эффективность терапии сорафенибом при распространенном ГЦР, в т.ч. сравнить результаты лечения в российской и австрийской когортах больных в зависимости от наличия прогностических факторов.

5. Разработать алгоритм лечения распространенного ГЦР, в том числе на

фоне хронических заболеваний печени различной степени тяжести.

Научная новизна Впервые в Российской Федерации оценено влияние вирусных гепатитов и стадии поражения печени, соответствующее циррозу печени (ЦП), на риск развития ГЦР. Впервые в РФ изучена эффективность и безопасность сорафениба в лечении распространенного ГЦР, в том числе на фоне хронических заболеваний печени, с проведением анализа результатов лечения в зависимости от прогностических факторов.

Практическая значимость работы Выявленные факторы, определяют эффективность сорафениба и принципиально меняют стратегию лечения распространенного ГЦР, в том числе на фоне хронических заболеваний печени различной степени тяжести. На основании проведенного исследования выделена группа пациентов, у которых можно получить максимальную выгоду от назначения данного препарата с обеспечением индивидуализированного подхода к назначению лечения. Практические рекомендации диссертации внедрены в повседневную клиническую практику ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» и других лечебных учреждений РФ.

Личный вклад автора Автор самостоятельно провел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Под руководством и при непосредственным участии автора разработан дизайн исследования. Математико-статистическая обработка данных, полученных в результате исследования, проводилась с личным участием автора. Автором был осуществлен анализ полученных данных, интерпретация результатов, сформулированы выводы и оформлена диссертационная работа.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспарту специальности 14.01.12 — «онкология», конкретно пункту 6.

Положения, выносимые на защиту:

1. Особенности когорты пациентов с ГЦР в российской популяции пациентов с точки зрения исходных характеристик пациентов.

2. Оценка эффективности терапии сорафенибом в зависимости от факторов прогноза в российской когорте больных ГЦР.

3. Оценка безопасности терапии сорафнибов в российской когорте больных с ГЦР.

4. Сравнительная характеристика пациентов с ГЦР в российской и австрийской когортах, оценка эффективности терапии сорафенибом в двух когортах.

Публикации и апробация работы

Диссертация апробирована и рекомендована к защите 26 февраля 2013г. на совместной научной конференции отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения

изучения новых противоопухолевых лекарств, отделения диагностики опухолей, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН. Материалы работы докладывались на конференциях; по результатам диссертационной работы опубликовано 3 научные статьи; также данные представлены в двух международных сборниках тезисов.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста. Состоит из списка сокращений, введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение результатов), заключения, выводов и списка литературы. Работа содержит 16 таблиц и проиллюстрирована 26 рисунками. Список литературы содержит 82 источников на русском и английском языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Обзор литературы Первая часть обзора литературы посвящена эпидемиологическим данным о распространенности факторов риска развития ГЦР в различных странах мира. Во второй части рассматриваются принципы диагностики и оценки тяжести заболевания печени и распространенности опухолевого процесса, алгоритмы лечения больных. В третьей части представлен обзор работ, связанных с изучением эффективности лекарственного лечения распространенного ГЦР и современное представление о влиянии различных факторов прогноза лечения.

Материалы и методы В период с 2009 г. по 2012 г. в исследование было включено 596 больных с морфологически верифицированным ГЦР, 448 из которых

7

проходили лечение в специализированных клиниках России и 148 пациентов - в клинике Австрии. Нерандомизированный сравнительный анализ российской и австрийской когорт был проведен в рамках международного сотрудничества с отделением гастроэнтерологии и гепатологии университетской клиники Вены под руководством профессора Маркуса Пэка-Радосавлевича. При этом 130 из 448 российских пациентов и 148 австрийских пациентов получали терапию сорафенибом в качестве первой линии химиотерапии.

У большинства пациентов была проведена оценка наличия факторов риска развития ГЦР: определялся HBsAg (скрининговый маркер HBV-инфекции), антитела к вирусу гепатита С (скрининговый маркер HCV-инфекции). Стадия поражения печени (выраженный фиброз и цирроз печени (ЦП)) оценивалась косвенно по клиническим и лабораторно-инструментальным признакам портальной гипертензии (ПГ), включая индекс APRI (AST platelet ratio index), при этом пациенты с опухолевым тромбозом исключались из данного анализа.

Общее состояние больных оценивалось по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, 0-4 балла), стадия опухолевого процесса - по TNM (Tumour Node Metastasis, AJCC 2010) и BCLC (Barcelona Clinical Liver Cancer staging) классификациям, функциональное состояние печени - по классу Child-Pugh.

Лечение мультикиназным ингибитором сорафенибом было проведено 278 пациентам с ГЦР (из них 130 пациентов из России и 148 пациентов из Австрии) в начальной дозе 400 мг 2 раза в день внутрь ежедневно непрерывно до прогрессирования или развития тяжелой токсичности. Эффективность лечения оценивали по четырем параметрам: 1) частота

ремиссий, 2) контроль роста опухоли, 3) время до прогрессирования (ВДП), 4) общая выживаемость (ОВ).

До начала лечения и каждые последующие 2 месяца приема препарата проводилось контрольное обследование: КТ и/или МРТ брюшной полости с в/в контрастированием, рентгенологическое исследование грудной клетки. В случае поражения костей скелета выполнялось радиоизотопное исследование костной системы. Ответ опухоли на лечение оценивался в соответствии с s критериями RECIST (версия 1.1) и в зависимости от таких факторов прогноза, как возраст, пол, стадия по шкале ECOG, наличие вирусных гепатитов В и С, ПГ, стадии процесса по BCLC и класса функционального состояния печени по Child-Pugh. Сравнена также эффективность сорафениба в сопоставимых подгруппах пациентов российской и австрийской когорт.

В случае прогрессирования опухолевого процесса специфического лечения пациентам не назначалось. У всех пациентов была прослежена общая выживаемость.

Нежелательные явления (НЯ) при применении сорафениба оценивали по стандартной шкале токсичности СТС АЕ (версия 3.1). Основными проявлениями токсичности были кожные высыпания, ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), диарея, артериальная гипертензия. При диарее, кожной сыпи, ЛПС или артериальной гипертензии П ст. лечение прерывали и назначали соответствующую симптоматическую терапию; при уменьшении степени проявления нежелательных явлений до I ст. или их исчезновении прием препарата возобновлялся в той же дозе. В случае токсичности Ш ст. выполнялся перерыв в лечении, далее производилось снижение дозы препарата.

Для статистической обработки данных использовался пакет программ SPSS и GraphPadPrism 5. Достоверность различий оценивалась с помощью

9

двустороннего точного критерия Фишера. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Кривые выживаемости были построены по методу Kaplan-Meier, для сравнения между группами использовался критерий logrank

Результаты исследования

В исследование было включено 596 больных с морфологически верифицированным ГЦР, получавших различные виды лечения в специализированных клиниках России (п=448) и Австрии (п=148). Демографическая характеристика российсиких пациентов и распространенность факторов риска ЩР на момент установления диагноза представлены в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика российской когорты больных с распространенным ГЦР (п=448), включая пациентов, получавших лечение сорафенибом (п=130)

Все пациенты с Пациенты с ГЦР,

ГЦР, проходившие получавшие

лечение в России сорафениб в России

N=448, п (%) N=130, п (%)

Возраст (годы) Медиана 54,4 ±14,2 56±13,1

Пол Мужской 291 (65) 91 (70)

Женский 157 (35) 39 (30)

ЕССЮ 0 73 (16) 25 (19)

1 340 (76) 92 (71)

2 26(6) 13 (10)

3 8(2) 0(0)

4 1(0) 0(0)

Клиническая I 34(8) 4(3)

стадия по ТОМ II 89 (20) 24 (19)

(А1СС, 2010) Ш 194 (43) 46 (35)

IV 107 (24) 56 (43)

Нет данных 22(5) 0(0)

Предшествующее Проводилось 344 (77) 51 (39)

лечение Не проводилось 73 (16) 79 (61)

Нет данных 31(7) 0(0)

Окончание табп. 1

Виды Хирургическое 136 (30) 39 (30)

проводимого Химиоэмболизация 46 (10) 25 (19)

лечения Цитостатическая ХТ 64 (14) 0(0)

Сорафениб 130 (29) 130(100)

Этиология НВУ-инфекция 108 (24) 24 (18)

НСУ-инфекция 101 (23) 37 (29)

НВУ/НСУ-

коинфекция 5(1) 0(0)

Невирусная 187(42) 69 (53)

Нет данных 47(11) 0(0)

Признаки ПГ Нет 141 (31) 52 (40)

Есть 267 (60) 78 (60)

Тромбоз воротной 40(9) КА

вены

Индекс АРМ <0,49 142(31) 38 (29)

0,5-0,99 39(9) 14(11)

>1,0 267 (60) 78 (60)

АФП, Ед/мл >300 118(26) 35 (27)

>15 215 (48) 61 (47)

<15 111 (25) 46 (35)

Нет данных 122 (27) 23 (18)

Класс по СЫ1<1- А 350 (78) 115(88)

Ри^ В 84 (19) 15(12)

С 14(3) 0(0)

Стадия по ВСЬС А 30(7) 0(0)

(2011г.) В 153 (34) 23 (18)

С 229 (51) 107 (82)

О 14(3) 0(0)

Нет данных 22(5) 0(0)

При изучении маркеров вирусов гепатита В и С в анализируемой группе пациентов с ГЦР (п=448) были получены следующие данные: маркеры вирусов гепатита В и С были выявлены у 214 (47,8%) из 448 пациентов с ГЦР; при этом маркеры вируса гепатита В обнаружены у 108 (24,1%) пациентов, маркеры вируса гепатита С — у 101 (22,5%), а

коинфицирование вирусами гепатита В и С - у 5 (1,1%) больных с ГЦР. В 41,7% случаев (п=187), т.е. практически у половины пациентов с ГЦР маркеры вирусов гепатита В и С выявлены не были. В 10,5% случаев, т.е. у 47 из 448 больных маркеры вирусов гепатита В и С не исследовались (рис. 1).

Рисунок 1. Распространенность маркеров вирусов гепатита В и/или С в российской когорте больных с распространенным ГЦР (п=448)

Признаки ПГ были выявлены у 267 (59,6%) из 448 больных, что соотвествовало стадии ЦП, 141 пациент (31,5%) признаков ПГ не имел. Еще у 40 (8,9%) пациентов ПГ отмечалась в связи с наличием опухолевого тромбоза в системе воротной вены.

Распространенность маркеров вирусов гепатита В и С проанализирована в объединенной группе пациентов без ПГ и с ПГ в результате опухолевого тромбоза (п=181). При этом обнаружено, что маркеры вирусов гепатита В и С были выявлены только у 18 (9,9%) человек, из них маркеры вируса гепатита В у 11 (6,1%), гепатита С - у 7 (3,9%) пациентов. Соответственно маркеры вирусов гепатита В и С были

50% 41,7%

нет В С В + С нет

данных

отрицательными у 136 (75,1%) из 181 больных; у 27 (14,9%) пациентов они не исследовались.

Напротив, у пациентов с ПГ как признака ЦП (п=267) маркеры вирусов гепатита В и С определялись достоверно чаще (у 195 из 267 больных) что составило 73,0%. При этом маркеры вирусов гепатита В и С были представлены приблизительно в одинаковом соотношении: 96 пациентов (36,0%) имели маркеры вируса гепатита В и 93 пациента (34,8%) имели маркеры вируса гепатита С соответственно. У 5 (1,8%) пациентов выявлено ко-инфицирование вирусами гепатита В и С. У 17 человек (6,4%) определение вирусных маркеров не выполнялось, у 56 человек (21,0%) они были отрицательны.

Непосредственный эффект лечения оценен у 121 (93%) из 130 пациентов, 9 (7%) больных умерли до проведения первого контрольного обследования от декомпенсации функции печени.

Полный эффект не был достигнут ни у одного из 121 больных, получавших терапию сорафенибом в клиниках России. Частичный эффект наблюдался у 6 из 121 пациентов (5,0%), стабилизация процесса - у 91 пациента (75,2%). Таким образом, объективный эффект лечения составил 5,0%, контроль роста опухоли - 80,2%. Прогрессирование процесса выявлено у 24 из 121 пациентов (19,8%).

К моменту анализа прогрессирование было зарегистрировано у 106 из 130 больных, умерли 84 больных. Медиана длительности приема сорафениба составила 4,2 месяца. Медиана длительности наблюдения составила 17 мес. при медиане времени до прогрессирования — 5,2 мес. и медиане общей выживаемости 10,9 мес. (рис. 2). Однолетняя выживаемость составила 45,7%.

Время наблюдения, мес

Рисунок 2. Общая выживаемость в российской когорте больных с распространенным ГЦР на фоне терапии сорафенибом (п=130)

Проведен анализ зависимости общей выживаемости (ОВ) больных с распространенным ГЦР на фоне терапии сорафенибом от возраста, пола, общего, состояния по шкале ЕССЮ, наличия вирусных гепатитов, признаков ПГ, функционального состояния функции печени по классу СЫЫ-Р^Ь и стадии опухоли по ВСЬС (таб. 2).

Так, было показано, что на общую выживаемость при терапии сорафенибом не влияют такие факторы, как пол (р=0,26), возраст (р=0,48), вирусная этиология (р=0,056) и наличие признаков ПГ (р=0,45). С другой стороны, были получены данные, что на продолжительность жизни при терапии сорафенибом достоверно влияло общее состояние пациентов, функциональное состояние печени по классу СЫМ-Ри^ и стадия опухолевого процесса по ВСЬС. Так, медиана ОВ в группе больных с ЕССЮ О составила 17,4 мес., а с ЕСОв 1-2 - 8,8 мес. соответственно (р=0,019); при функциональном классе А и В по СЫМ-Ри^ - 11,9 мес. и 3,5 мес. соответственно (р=0,02), стадии В и С по ВСЬС - 16,5 мес. и 8,8 мес.

соответственно (р=0,04). Медиана ВДП в группах пациентов со стадией В и С по ВСЬС статистически не отличалась и составила 5,6 мес. и 5,1 мес. соответственно (р=0,52).

Таблица 2. Общая выживаемость в российской когорте больных с распространенным ГЦР на фоне терапии сорафенибом в зависимости от факторов прогноза (п=130)

Факторы прогноза п(%) Медиана ОВ, мес. Значение р

(^-гапк)

Возраст, годы <65 101 (78) 11,2 0,48

>65 29 (22) 8,6

Пол Мужской 91 (70) 8,8 0,26

Женский 39 (30) 12,0

ЕССЮ 0 25 (19) 17,4 0,019

1-2 105 (81) 8,8

Этиология Вирусная 61 (47) 8,8 0,056

Невирусная 69 (53) 13,3

Наличие ПГ Нет 52 (40) 12,0 0,45

Есть 78 (60) 9,8

СЫИ-Ри^ А 115(88) 11,9 0,02

класс В 15 (12) 3,5

В(ХС, стадия В 23 (18) 16,5 0,04

С 107 (82) 8,8

Следует отметить, что пациенты, ответившие на лечение сорафенибом или имевшие стабилизацию процесса, имели более длительную продолжительность жизни, чем пациенты с прогрессированием на фоне лечения при первой оценке эффекта. Медиана ОВ у больных с частичным эффектом (п=6), со стабилизацией (п=91) и с прогрессированием процесса (п=24) составила 23 месяца, 13,5 месяцев и 4 месяца соответственно (р<0,0001) (рис. 3).

Время наблюдения, мес

Рисунок 3: Общая выживаемость в российской когорте больных с распространенным ГЦР на фоне терапии сорафенибом (п=130)

Оценку профиля безопасности сорафениба проводили у всех больных (п=130). Отмечено, что у 106 (81,6%) пациентов НЯ присутствовали в различной степени выраженности, у 24 (18,4%) - не было выявлено токсичности. Наиболее часто встречались такие НЯ, как ладонно-подошвенный синдром (ЛПС) - 61 больной (46,9%), диарея - 58 больных (44,6%), кожная токсичность - 50 больных (38,5%) и артериальная гипертензия - 48 больных (36,9%). Слабость, алопеция, потеря веса и осиплость голоса отмечались у 40 (30,8%), 25 (19,2%), 21 (16,2%) и 21 (16,2%) больных соответственно; указанные НЯ носили умеренный характер и не требовали перерыва в лечении или снижения дозы препарата. Наличие различных видов токсичности не отличалось в подгруппах пациентов с признаками ПГ и без таковых.

ЛПС проявлялся отслоением эпидермиса кожи стоп и ладоней преимущественно в местах хронического механического воздействия. Кожная токсичность проявлялась сухостью кожи, зудом, покраснением, 16

сыпью в виде многоформной экссудативной сливной эритемы, а также их сочетанием. Наиболее часто сыпь локализовалась на верхней половине туловища, лице и волосистой части головы. Всем пациентам назначался крем с гидроксимочевиной и антигистаминные препараты per os для купирования зуда, рекомендовалось использование удобной просторной обуви. Перерыв в приеме сорафениба в среднем на 1 неделю потребовался 8 пациентам (6,2%) в связи с кожной токсичности и 6 пациентам (5,6%) в связи с ЛПС. Снижение дозы сорафениба при кожной токсичности потребовалась 9 больным (6,9%) и еще 9 пациентам (6,9%) - в связи с ЛПС.

Диарея П ст. отмечалась у 25 пациентов (19,2%). Всем пациентам была назначена медикаментозная коррекция лоперамидом, при этом перерыва в лечении и снижения дозы сорафениба не проводилось. У 10 больных (7,7%) наблюдалась диарея Ш ст., что требовало перерыва в приеме сорафениба и последующего снижения дозы до 400 мг в сутки.

Артериальная гипертензия П-Ш ст. наблюдалась у 26 пациентов (20,0%), что потребовало назначения гипотензивной терапии; при этом только у 2 из 26 больных был перерыв в приеме сорафениба на 1 неделю и затем снижение дозы до 400 мг в сутки.

При ретроспективном сравнительном анализе исходных характеристик двух когорт пациентов с ГЦР, получавших лечение сорафенибом в клиниках России (п=130) и Австрии (п=148) получено, что в двух когортах профиль пациентов достоверно отличался по таким факторам, как возраст, пол, вирусная этиология, класс по Child-Pugh, общее состояние по шкале ECOG, частота макрососудистой инвазии, наличие внепеченочного метастазирования, стадия по BCLC (табл. 3). В целом терапия сорафенибом в Австрии назначалась пациентам с большей распространенностью опухолевого процесса и большей тяжестью заболевания печени.

Таблица 3. Сравнительная характеристика больных ГЦР в российской (п=130) и австрийской (п=148) когортах пациентов на момент начала лечения сорафенибом

Характеристика больных в зависимости Абсолютное число пациентов

от факторов прогноза N (%) Р

Россия Австрия

Возраст, годы Медиана 56=1=13,1 65 ±10,1 <0,0001

13-80 23-86

Пол Мужской 91 (70) 121 (82) 0,043

Женский 39 (30) 27 (18)

Этиология Вирусная 61 (47) 51 (35) 0,035

Невирусная 69 (53) 97 (66)

ЕССЮ 0 25 (19) 76(51) <0,0001

>1 105 (81) 72 (49)

СЫЫ-Ри£>Ь, класс А 115(88) 77 (52) <0,0001

В 15 (12) 56 (38)

С 0(0) 15 (10)

Макрососудистая Нет 118(91) 80 (54) <0,0001

инвазия Есть 12(9) 68(46)

Внепеченочное Нет 64 (49) 91 (61) 0,040

распространение Есть 66(51) 57 (39)

ВСХС, стадия В 23 (18) 25 (17) <0,0001

С 107 (82) 105 (72)

О 0(0) 17(11)

Предшествующее Нет 79 (61) 72 (49) 0,043

лечение Есть 51 (39) 76(51)

•При р < 0,05 — различия в российской и австрийской когортах пациентов считались достоверными

При этом медиана продолжительности приема сорафениба не отличалась в двух когортах и составила 4,2 мес. против 4,3 мес. в российской и австрийской когортах соответственно (р=0,697). Непосредственный эффект на лечение сорафенибом был оценен у 121 из 130 российских и у 92 из 148 австрийских пациентов. Из них частичный ответ был достигнут у 5,0% российских и у 4,3% австрийских пациентов, стабилизация процесса — у 75,2% и у 51,1% больных соответственно (р=0,0001), прогрессирование 18

процесса при первом контрольном обследовании - у 19,8% и у 44,6% больных соответственно (р=0,0001), контроль над опухолевым процессом (частичный эффект + стабилизация процесса) - у 80,2% и 55,4% больных соответственно (р=0,0001).

Общая выживаемость при прямом сравнении отличалась между двумя когортами (р=0,019): медиана ОВ при лечении сорафенибом в российской и австрийской когортах пациентов составила 10,9 мес. и 7,4 мес. соответственно (рис. 4).

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 months

Рисунок 4. Сравнение общей выживаемости пациентов с ГЦР при лечении сорафенибом в когортах России (п=130) и Австрии (п=148)

В то же время при сравнении общей выживаемости в сопоставимых по разным факторам прогноза подгруппах пациентов получены сходные результаты между двумя когортами. Так, медиана ОВ у пациентов со стадией

'Russia

В по BCLC у пациентов из России (п=23) и Австрии (п=25) составила 16,1 мес. и 11,2 мес. соответственно (р=0,110), при стадии С по BCLC из России (п=107) и Австрии (п=106) - 8,6 мес. и 8,9 мес. соответственно (р=0,374).

При оценке ОВ в зависимости от функционального состояния печени результаты также были сопоставимы в подгруппах двух когорт: медиана ОВ среди пациентов с классом А по Child-Pugh в российской (п=115) и австрийской (п=77) когортах пациентов составила 11,9 мес. и 11,3 мес. (р=0,712), а среди пациентов с классом В по Child-Pugh - 3,5 мес. и 5,5 мес. соответственно (р=0,981).

При проведении однофакторного анализа зависимости ОВ на фоне терапии сорафенибом от различных факторов прогноза в объединенной группе больных, была получена статистически значимая разница в медиане ОВ в зависимости от: возраста больных, наличия макрососудистой инвазии, внепеченочного распространения, функционального состояния печени по Child-Pugh, уровня а-ФП, AJIT и ACT; на ОВ не влияли такие факторы прогноза, как пол и этиологии заболевания (вирусная/невирусная).

Таблица 4. Однофакторный анализ общей выживаемости при лечении сорафенибом в

объединенной группе больных ГЦР (п=278)

Показатели п Общая выживаемость Р

(мес.) (log rank)

Медиана 95%ДИ

Возраст (лет) <65 167 10,1 6,7-13,5 0,039

>65 111 7,7 6,0-9,4

Пол мужской 214 8,2 6,2-10,2 0,112

женский 64 11,8 7,2-16,5

Этиология вирусная 112 8,8 6,2-11,4 0,268

невирусная 166 8,8 6,6-11,0

Окончание табл. 4

Макрососудистая инвазия нет 198 9,5 6,6-12,4 0,003

есть 80 7,4 5,4-9,4

Внепеченочное распространение нет 155 10,9 7,1-14,7 0,033

есть 123 7,4 5,1-9,7

ECOG PS 0 101 10,1 5,3-14,9 0,016

>1 177 8,4 6,2-10,6

а-ФП (нг/л)а <125 133 13,3 10,0-16,6 <0,0001

>125 115 6,4 4,5-8,3

Класс Child-Pugh А 192 11,3 8,9-13,7 <0,0001

В 71 5,4 3,1-7,8

С 15 1,6 1,4-1,8

ACT (Ед/л)" <100 175 10,9 9,2-12,6 <0,0001

>100 69 3,8 6,3-10,5

АЛТ (Ед/л)° <100 205 10,2 7,4-13,1 0,005

>100 40 3,9 ' 1,4-6,4

"Нет данных дня 30 больных; "Нет данных для 33 больных; Нет данных дм 33 больных

Для определения независимых прогностических факторов нами был проведен многофакторный анализ в объединенной группе больных, по данным которого оказалось, что к факторам, негативно влияющим на выживаемость больных распространенным ГЦР на фоне терапии сорафенибом, относятся возраст старше 65 лет, наличие макрососудистой инвазии и внепеченочного распространения опухолевого процесса, высокий уровень а-ФП и ACT, а также наличие суб- и декомпенсированной функции печени.

Таблица 5. Многофакторный анализ общей выживаемости при лечении сорафенибом в объединенной группе больных ГЦР (п=278)

Показатели Hazard ratio 95%ДИ Р

Возраст (лет) <65 1 0,033

>65 1,5 1,0-2,1

Макрососудистая Нет 1 0,05

инвазия Есть 0,7 0,4-1,0

Внепеченочное Нет 1 0,020

распространение Есть 1,5 1,1-2,1

а-ФП (нг/л)" <125 1 0,005

>125 1,6 1,2-2,3

Класс Child-Pugh А 1 <0,0001

В 2,2 1,4-3,3

С 3,7 1,9-7,2

ACT (Ед/л)" <100 1 <0,0001

>100 2,2 1,5-3,4

"Нет данных для 30 больных; ьНет данных для 33 больных

Выводы

1. У больных ГЦР (п = 448) достоверным фактороми риска развития опухоли является инфицирование вирусами гепатита В и/или С (47,8%) с поражением печени на стадии цирроза печени (59,6%). Среди больных ГЦР с портальной гипертензией (как признака цирроза печени) (п=267) маркеры вирусов гепатита В и С были выявлены у 195 (73,0%): маркеры вируса гепатита В обнаружены у 96 (36,0%) пациентов, маркеры вируса гепатита С - у 93 (34,8%), маркеры НВУ/НСУ-коинфекции - у 6 (2,2%).

2. Мультикиназный ингибитор сорафениб эффективен у пациентов с распространенным ГЦР: объективный эффект - 4,6%, стабилизация процесса — у 70,0%, медиана времени до прогрессирования - 5,2 мес., медиана общей выживаемости - 10,9 мес., однолетняя выживаемость -45,7%.

3. Сорафениб обладает умеренной токсичностью и удовлетворительной переносимостью. Наиболее часто встречались ладонно-подошвенный синдром (46,9%), диарея (44,6%), кожная токсичность (38,5%), артериальная гипертензия (36,9%). Снижение дозы сорафениба потребовалось у 36% больных в связи с кожной токсичностью (6,9%), ладонно-подошвенным синдромом (6,9%), диареей (7,7%), артериальной гипертензией (1,5%).

4. На продолжительность жизни больных ГЦР при терапии сорафенибом достоверно влияют такие факторы, как общее состояние пациента по ECOG (общая выживаемость в группах больных с ECOG 0-1 и ECOG 2 - 12,0 мес. и 1,9 мес. соответственно, р<0,0001), функциональное состояние печени по классу Child-Pugh (Child-Pugh класс А и класс В -11,9 мес. и 3,5 мес. соответственно, р=0,02) и стадия опухолевого процесса по BCLC (стадии В и С по BCLC - 16,5 мес. и 8,8 мес. соответственно, р=0,04). Такие факторы, как пол (р=0,26), возраст (р=0,48), вирусная этиология поражения печени (р=0,056) и наличие признаков портальной гипертензии (р=0,45) не оказывют влияния на результаты лечения ГЦР.

5. Сорафениб назначался пациентам в австрийской когорте пациентов при более продвинутой стадией ГЦР по сравнению с российской, в связи с чем медиана общей выживаемости достоверно отличалась в двух когортах (7,4 мес. и 10,9 мес. соответственно, р=0,019). В сопоставимых по стадии ГЦР подгруппах российской и австрийской когорт больных медианы общей выживаемости не отличались.

Список работ по теме диссертации в журналах, рекомендованных ВАК

1. Бисовская, Ю.В. Сорафениб в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака / Ю.В. Бисовская, В.В. Бредер, М.И. Секачева, С.Ю. Слетина, О.П. Сотникова, Е.В. Поддубская, И.С. Базин, В.А. Горбунова // Фарматека Специальный выпуск. Гепатология. — 2012. - С.42-49.

2. Бисовская, Ю.В. Сорафениб в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака: анализ российской и австрийской когорт больных / ЮЛ. Бисовская, В.А. Горбунова, В.В. Бредер, М. Пинтер, М. Пек-Радосавлевич // Клиническая фармакология и терапия. - 2014,Т. 23, №2 - С.16-21.

3. Бисовская, Ю.В. Успешное лечение сорафенибом распространенного гепатоцеллюлярного рака: клиническое наблюдение / Ю.В. Бисовская, В.В. Бредер, Б.М. Медведева, В.А. Горбунова // Клинические проблемы в онкологии. - 2014,- Т16, №2 - С. 60-64.

Тезисы конференций и другие работы

4. Долгушин, Б.И. Рекомендации по диагностике и лечению гепатоцеллюлярного рака / Ю.И. Патютко, В.А. Горбунова, В.В. Бредер, В.Ю. Косырев, Э.Р. Виршке, Е.С. Чучуев, Ю.В. Бисовская // ФГБУ РОЩ им Н.Н. Блохина РАМН. - 2012 . Версия 1 - С.1-18.

5. Bisovskaya, Y. Comparative outcome of sorafenib treatment in Central Europe and Russia / Y. Bisovskaya, M.Pinter, V.Breder, V.Gorbunova, M.Peck-Radosavljevic // UEGW congress, Amsterdam, Nederland, Abstracts.- 2012,- P.l 176.

6. Бредер, В.В. Результаты российского многоцентрового клинического исследования «Экзорум/т1ЮЬГОХ6» в первой линии лечения распространенного рака толстой кишки / Бредер В.В., Горбунова В.А.,

Орел Н.Ф., Сакаева Д.Д., Шабаева М.М., Орлова КВ., Карпенко Т.Д., Борисова Т.А., Бисовская Ю.В., Емельянова Г.С., Лукъянченко А.Б. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена,- 2012,- Т2. №2 - С.42-52.

7. Бредер, В.В. Вектибикс в терапии химиорезестентного метастатического рака толстой кишки. Ретроспективный анализ результатов лечения в отделении химиотерапии / В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел, КВ. Орлова, А.Е. Кузьминов, Т.А. Борисова, Ю.В. Бисовская, И.Н. Гагарин, H.H. Мазуренко, В.В. Мочальникова, E.H. Холявка // Онкологическая колопроктология.-2013.-Т.1, №1 - С.41-51.

8. Бычков, М.Б. Гемзар и Алимта в лечении злокачественных опухолей / А.Ф. Маренич, A.A. Коломейцева, Ю.В. Бисовская // Монография под редакцией академика РАЕН профессора М.Б. Бычкова.-2009., С.39-77.

Подписано в печать 24.09.14. Формат 60x84/16. Бумага офисная «ЭуейСору». Тираж 100 экз. Заказ № 497. Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24