Скорость активации желудочков сердца и гены-кандидаты ишемической болезни сердца при остром коронарном синдроме. Вклад этих факторов в течение и исходы заболевания

Чуваева, Ирина Олеговна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Скорость активации желудочков сердца и гены-кандидаты ишемической болезни сердца при остром коронарном синдроме. Вклад этих факторов в течение и исходы заболевания

ДИССЕРТАЦИЯ

Скорость активации желудочков сердца и гены-кандидаты ишемической болезни сердца при остром коронарном синдроме. Вклад этих факторов в течение и исходы заболевания - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Чуваева, Ирина Олеговна Челябинск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Скорость активации желудочков сердца и гены-кандидаты ишемической болезни сердца при остром коронарном синдроме. Вклад этих факторов в течение и исходы заболевания

На правах рукописи

УЛЦ'-Т'- -

ЧУВАЕВА Ирина Олеговна

СКОРОСТЬ АКТИВАЦИИ ЖЕЛУДОЧКОВ СЕРДЦА И ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ. ВКЛАД ЭТИХ ФАКТОРОВ В ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 О ИЮН 2010

Челябинск-2010

004604988

Работа выполнена на кафедре терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» (г. Челябинск)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Волкова Эмилия Григорьевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шапошник Игорь Иосифович

доктор медицинских наук, профессор Шалаев Сергеи Васильевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Екатеринбург)

Защита состоится «22» июня 2010г. в _ часов на заседании

диссертационного совета К.208.019.01 при ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Росздрава» (454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Росздрава» (454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287).

Автореферат разослан < о<.саЛ_2010г.

Учёный секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

А.И. Кузин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

По данным Всемирной Организации Здравоохранения, сердечнососудистые заболевания являются главной причиной смертности в мире и составляют в структуре смертности 30% от всех смертей. В России смертность от болезней системы кровообращения является одной из самых высоких в мире, и в 2008 году составила 832 случая на 100 тыс. населения (Госкомстат, 2008).

Острый коронарный синдром, объединяя два наиболее грозных проявления ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), характеризуется чрезвычайно высокими уровнями летальности (5-30%) в остром периоде и смертности (55-80 на 100 тыс. населения) (Р. Г. Оганов, 2008; Е. И. Чазов, 2009; С. В. Granger et al., 2003).

ОКС, даже у переживших острый период заболевания пациентов, характеризуется высоким уровнем повторных сердечных атак и коронарных событий, приводя и в отдалённые периоды к высоким уровням смертности, инвалидизации, больших трудовых потерь (С. А. Бойцов, 2009; Н. А. Грацианский, 2009; К. A. A. Fox et al., 2006; С. P. Gale et al., 2009).

Исход ОКС во многом определяется функциональным состоянием миокарда, в котором электрическая активность сердца играет одну из ведущих ролей, поскольку она является триггером для сократительной способности и энергетического обеспечения миокарда, оказывая влияние на состояния прекондиционирования, станнинга и гибернации (Е. Braunwald, R. Kloner, 1982; С. Е. Murry, 1986; S. H. Rahimtoola, 1986; D. Yellon, 1994).

В то же время в патогенезе развития ОКС основополагающими механизмами являются процессы тромбообразования, которые запускают сложные каскадные процессы, определяют состояние сосудистой стенки, как инфаркт-связанных артерий, так и других сосудов, что в конечном итоге определяет объём поражения мышцы сердца (Е. Falk, 1983; M. J. Davies, A. Thomas, 1984; V.Fuster, 1990).

Скорость активации желудочков является наиболее чувствительным маркёром изменения ЭАС. Как было установлено ранее, снижение величины САЖ является маркёром неблагоприятного течения при хронических формах ИБС (Э. Г. Волкова, 1989, 2005; С. Ю. Левашов, 1996, 2009) и при ОИМ (Э. Г. Волкова, 1989, 2002; Г. Ш. Малкиман, 2007). Однако вклад скоростных характеристик ЭАС в прогнозирование исходов после перенесённого ОКС остаётся недостаточно изученным.

В последние годы активно изучается роль генов-кандидатов в развитии предрасположенности к ИБС и инфаркту миокарда. Наиболее изученными в этом плане являются гены, продукты экспрессии которых участвуют в процессах тромбообразования, в метаболизме липидов, контролируют функциональное состояние эндотелия (J. Innerariti et al., 1987; F. Cambien et al., 1992; J. E. Hixson et al., 1995; S. Doix et al., 2003). Вместе с тем, количество проспективных исследований, направленных на изучение роли различных генетических факторов в предсказании неблагоприятного исхода после ОКС, остаётся весьма незначительным (Т. М. Morgan, L. Xiao, P. Lyons et al., 2008).

В настоящее время доказано, что скоростные показатели ЭАС и процессы атеротромбоза являются генетически детерминированными параметрами. В совокупности оба этих фактора и их влияние на прогноз после ОКС не изучались, в то же время можно предположить, что их эффективность для индивидуализации прогноза будет значительной. Это послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Разработать новые маркёры течения и исходов ОКС на основе проспективного многопланового изучения скоростных детерминант ЭАС во взаимосвязи с особенностями генетического профиля.

Задачи исследования

1. Оценить скоростные показатели ЭАС у больных ОКС.

2. Изучить изменчивость генов-кандидатов ИБС (полиморфизмы G(-455)A гена FGB, С(-1654)Т гена PROC, С(-516)Т гена АРОВ) у пациентов с ОКС.

3. Провести анализ развития осложнений заболевания (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нефатальный инсульт, осложнённый атеросклероз периферических артерий) в зависимости от скоростных характеристик ЭАС и наличия генетических маркёров.

4. Выявить наиболее неблагоприятное в прогностическом плане сочетание показателей ЭАС и генетических вариантов у пациентов с ОКС.

5. Выделить независимые предикторы неблагоприятного течения ОКС при двухлетнем наблюдении и научно обосновать возможность их практического использования с целью выявления пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Научная новизна

Впервые проведено многоплановое изучение скоростных характеристик ЭАС у пациентов с ОКС в момент стабилизации их состояния с учётом анамнестических данных, биохимических и эхокардиографических показателей. Впервые определено, что для больных с ОКС, имеющих отягощенный по сердечно-сосудистой патологии анамнез, характерно увеличение степени электрической неоднородности миокарда.

Впервые установлена взаимосвязь между увеличением частоты развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и риска смерти в течение 2 лет после ОКС и снижением значений скоростных детерминант ЭАС с одновременным увеличением их гетерогенности, что позволяет отнести величину САЖ и её неоднородности к критериям (маркёрам) исхода.

Впервые изучена распространённость генотипов полиморфных маркёров генов фибриногена, протеина С и аполипопротеина В у больных ОКС, проживающих в Челябинской области. Выявлены ассоциации некоторых из них с клиническими особенностями заболевания, наличием факторов риска ИБС и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, скоростными детерминантами ЭАС.

Впервые у пациентов-жителей Челябинской области обнаружена ассоциация аллели Т и генотипов СТ и ТТ полиморфного маркёра С(-1654)Т гена PROC с неблагоприятным течением ИБС и низкой выживаемостью после ОКС.

Впервые установлено синергичное негативное влияние на течение и исходы ОКС снижения скоростных детерминант ЭАС и носительства аллели Т полиморфизма С(-1654)Т гена PROC.

Впервые установлено, что полиморфный маркёр С(-1654)Т гена PROC и степень электрической неоднородности миокарда в зоне инфаркта или ишемии являются независимыми предикторами развития сердечно-сосудистых катастроф в целом, а значение средней САЖ - предиктором наступления сердечно-сосудистой смерти в течение 2 лет после ОКС.

Практическая значимость

Определены клинические, биохимические, электрофизиологические и генетические маркёры неблагоприятного течения ИБС, на основе которых созданы математические модели для оценки риска развития сердечнососудистых осложнений и наступления смерти в течение 2 лет после перенесённого ОКС.

Внедрение этих моделей в медицинскую практику позволит проводить стратификацию риска у пациентов, перенесших ОКС, и тем самым индивидуализировать мероприятия по вторичной профилактике заболевания.

Положения, выносимые на защиту

• ОКС сопровождается существенным снижением САЖ как в зоне некроза или ишемии, так и вне этих зон, при этом наличие в анамнезе различной сердечно-сосудистой патологии сопровождается прогрессирующим снижением величин скоростных показателей ЭАС с одновременным увеличением их гетерогенности.

• Увеличение риска развития неблагоприятных событий в течение 2 лет после ОКС достоверно связано со снижением скоростных детерминант ЭАС, а также с увеличением электрической неоднородности миокарда.

• Носительство генотипов СТ и ТТ полиморфного маркёра С(-1654)Т гена РЯОС ассоциировано с увеличением частоты и количества сердечнососудистых осложнений, в том числе смерти, при двухлетнем наблюдении.

• Снижение значений САЖ и носительство аллели Т полиморфизма С(-1654)Т гена РЯОС в своём негативном влиянии на течение ОКС действуют синергично.

• Полиморфный маркёр С(-1654)Т гена РЯОС и величина показателя неоднородности САЖ в зоне инфаркта или ишемии являются независимыми предикторами развития неблагоприятных исходов, а значение средней САЖ - предиктором наступления сердечно-сосудистой смерти в течение 2 лет после ОКС.

Апробация диссертации Основные результаты исследования, представленные в диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях Российского национального конгресса кардиологов в 2007 и 2008 гг. (Москва), на заседаниях Областного научного общества врачей-кардиологов и функциональных диагностов, а также на научно-практической конференции, посвященной 30-летию кафедры терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Челябинск). По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 1 - в рецензируемом научном журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в работу кардиологического отделения № 1 МУЗ ГКБ № 3 г. Челябинска.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 22 рисунками. Библиографический указатель включает 221 источник (63 отечественных и 15 зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы исследования

В рамках российского многоцентрового проспективного исследования обследовано 142 пациента (103 мужчины и 39 женщин) в возрасте от 34 до 82 лет (средний возраст составил 57,2+9,4 лет), госпитализированных в кардиологические отделения МУЗ ГКБ № 3 г. Челябинска по поводу ОКС. Диагноз ОКС выставлялся в соответствии в соответствии с Российскими рекомендациями, разработанными Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2001, 2004).

80 больных (56,3%) на момент поступления в стационар имели диагноз ОКС с подъёмом сегмента БТ, 62 человека (43,7%) - диагноз ОКС без подъёма сегмента БТ. У 52 пациентов (65,0%) с подъёмами сегмента БТ на ЭКГ при поступлении ОКС впоследствии трансформировался в (^-инфаркт миокарда, у 5 пациентов (6,3%) - в не(3-инфаркт миокарда, у 23 больных (28,7%) - в нестабильную стенокардию. При отсутствии подъёмов сегмента БТ на ЭКГ 53 пациентам (85,5%) в дальнейшем был выставлен диагноз нестабильной стенокардии, 8 больным (12,9%) - острого инфаркта миокарда без зубца 1 человеку (1,6%) - (^-позитивный инфаркт миокарда.

Во время госпитализации в кардиологический стационар все пациенты-участники исследования получали стандартную терапию ОКС. Поддерживающее лечение больных после выписки осуществлялось в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению стабильной

стенокардии, разработанными Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2004).

Методы исследования Всем пациентам при включении в исследовании проводилось клиническое, лабораторное и инструментальное обследование.

Клиническое обследование включало в себя изучение анамнеза путём опроса и анализа амбулаторных карт, физикальное обследование с измерением АД, ЧСС, антропометрией.

Проводилось взятие крови для определения биохимических показателей (глюкоза крови, общий холестерин, холестерин липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицериды, мочевая кислота, креатинин) и генетических маркёров (полиморфизмы С{-455)А гена РОЗ, С(-1654)Т гена РЯОС, С(-516)Т гена АРОВ). Исследование полиморфизма генов проводилось в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного научного центра РФ «ГосНИИ генетика» (Москва).

Инструментальное обследование включало в себя трансторакальное эхокардиографическое исследование и регистрацию ЭКГ и её первой производной. Расчёт скоростных показателей ЭАС проводился по методу профессора Э. Г. Волковой (2002). Скорость активации и показатель неоднородности САЖ левого желудочка у всех пациентов определялись в среднем, у пациентов с диагнозом инфаркта миокарда - в зоне инфаркта и вне её, а у больных с нестабильной стенокардией - в зоне ишемии и вне её.

Дизайн исследования Исследование было организовано, как проспективное когортное двухлетнее наблюдение (рис. 1).

Формирование когорты, критерии включения и

исключения 1 месяц 6 месяцев 12 месяцев 24 месяца

клиническое, О-О-О-О-

лабораторное, -

обследование,

генетический регистрация конечных точек

анализ, ЭКГ, ЭХОКГ

Рис. 1. Дизайн исследования

Критерии включения в исследование:

• Наличие диагноза ОКС при поступлении в стационар

• Стабилизация состояния - отсутствие в течение предшествующих 10 дней таких событий как: 1) рецидив инфаркта миокарда; 2) повторные симптомы ишемии длительностью более 10 минут у пациента, получающего оптимальную медикаментозную терапию; 3) повторные ишемические изменения ЭКГ; 4) повторное повышение уровня кардиоспецифических ферментов

• Подписанное добровольное информированное согласие пациента на участие в исследование

Критерии исключения из исследования:

• Отсутствие согласия больного на участие

• Невозможность контакта с ним после выписки из стационара

• Наличие сопутствующих хронических заболеваний в тяжёлой и терминальной стадиях

Контроль производился через 1, 6, 12 и 24 месяца с момента включения в исследование путём телефонного контакта или амбулаторного приёма. Во время контрольных обследований регистрировались конечные точки, уточнялись жалобы пациентов, получаемая ими терапия, производилось физикальное исследование, регистрация ЭКГ.

Неблагоприятными исходами (или конечными точками) считали развитие любого сердечно-сосудистого события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нефатальный инсульт, осложнённый атеросклероз периферических артерий), а также все случаи проведения реваскуляризации. Факт и дату развития конечных точек устанавливали на основании данных медицинской документации.

Методика анализа результатов исследования

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы SPSS 13,0 for Windows. Рассчитывались следующие величины: среднее значение, стандартное отклонение, медиана, t-критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни, Хи-квадрат Пирсона, двусторонний точный критерий Фишера, относительный риск с определением 95% доверительного интервала. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Для оценки выживаемости пациентов в течение 24 месяцев после перенесённого ОКС использовали метод Kaplan-Meyer. Для моделирования

прогноза пользовались методом бинарного логистического регрессионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованной когорты

35,2% обследованных пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда, 64,1% до включения в исследование страдали стенокардией. 4,9% больных перенесли нарушения мозгового кровообращения, 13,4% пациентов страдали атеросклерозом периферических артерий, более половины включённых пациентов (55,6%) имели в анамнезе симптомы хронической сердечной недостаточности. В обследованной когорте высокую частоту встречаемости имела артериальная гипертония (81,7%), у 7,7% обследованных в анамнезе был диагностирован сахарный диабет. Из факторов риска наибольшую частоту встречаемости (66,2%) имела отягощенная наследственность по сердечнососудистым заболеваниям. 50% пациентов с ОКС курили на момент включения в исследование, доля лиц с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) составила 43%, осведомлённость больных с ОКС о наличии у них в анамнезе дислипидемии -47,9%. Таким образом, все включённые в исследование пациенты имели высокую распространённость факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а по клинической картине характеризовались выраженными процессами атеросклероза с преимущественным поражением коронарных артерий.

Оценена репрезентативность исследуемой группы больных путём её сопоставления с пациентами крупных международных (GRACE, ENACT, ACS-Registry) и российских (РЕКОРД) регистров ОКС (А. Д. Эрлих, Н. А. Грацианский, 2009; К. А. А. Fox et al., 2000; P. G. Steg et al„ 2002). В ходе проведения сравнительного анализа установлено, что когорты больных сопоставимы по основным показателям (анамнестические данные, наличие факторов риска, полученное лечение).

Скоростные показатели ЭАС у больных с ОКС

При исследовании скоростных показателей ЭАС найдено, что величина САЖ у пациентов с ОКС достоверно ниже, а ПНСАЖ варьирует в пределах нормальных значений (рис. 2).

46,9 е-1

37,3 с1* 36,6 с"1** 36 «

^ I I

О Ь....................................Т.......................................1....................................Т....................................■<■

12 3 4

*, *», *** - р<0,05

Рис. 2. Скоростные детерминанты ЭАС у пациентов с ОКС в сравнении с нормальными показателями.

1 - САЖ средняя; 2 - САЖ в зоне инфаркта или ишемии; 3 - САЖ вне зоны инфаркта или ишемии; 4 - САЖ у здоровых (по данным профессора Э. Г. Волковой, 1989, 2004)

Установлено, что группа пациентов с перенесённым в анамнезе инфарктом миокарда имеет достоверно более низкие показатели средней САЖ (36,8 с" против 37,6 с1, р=0,021) и САЖ вне зоны инфаркта или ишемии (36,0±2,8 с'1 против 37,2±2,8 с"', р=0,02).

Обнаружено, что отягощение анамнеза различными сердечнососудистыми заболеваниями у больных с ОКС сопровождается увеличением электрической неоднородности миокарда (табл. 1).

Табл. 1.

Показатели неоднородности скорости активации желудочков в зависимости от

анамнестических данных

Критерий ПНСАЖ ПНСАЖ в зоне инфаркта или ПНСАЖ вне зоны

средний, % ишемии, % инфаркта или

(Ме) (ц±с) ишемии, % (Ме)

Да Нет Р Да Нет Р Да Нет Р

ИМ 34,6 28,2 0,03 22,4+16,8 14,7±11,3 <0,01 26,2 20,2 0,09

НРС 35,1 28,7 0,19 19,8+10,4 16,8+11,8 0,31 29,1 21,5 0,03

НМК 43,7 29,2 0,1 28,6+14,5 16,8+13,7 0,03 31,3 21,7 0,09

ХСН 31,2 28,0 0,12 18,8±15,1 15,8+12,2 0,22 24,2 18,5 0,04

АПА 30,3 29,5 0,93 23,7±20,3 16,4+12,5 0,04 20,7 22,4 0,75

Повышение среднего ПНСАЖ ассоциировано с наличием инфаркта миокарда в анамнезе, повышение ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии - с наличием в анамнезе инфаркта миокарда, инсультов, атеросклероза периферических артерий, повышение ПНСАЖ вне зоны инфаркта или ишемии - с наличием в анамнезе нарушений ритма сердца и хронической сердечной недостаточности.

Особенности генетического профиля пациентов с ОКС

Изучение характера распределения генотипов полиморфизма G(-455)A гена FGB у больных с ОКС позволило выявить 101 (77,7%) гомозиготу GG, 28 (21,5%) гетерозигот AG и 1 (0,8%) гомозиготу АА. Частота аллели G составила 0,88, частота аллели А - 0,12. С учётом малого количества носителей генотипа АА (1 человек) для проведения сравнительного анализа эта группа была объединена с носителями генотипа AG. Сравнительный анализ групп пациентов с различными генотипами установил, что носители генотипа GG достоверно моложе (56,1±9,4 против 60,8+9,3 лет, р=0,02), у них ОКС чаще трансформировался в инфаркт миокарда (53,5% против 27,6%, р=0,01), достоверно чаще встречалась гипергликемия (15,2% против 0%, р=0,02), а также они имели более высокий уровень глюкозы крови (4,0 ммоль/л против 3,8 ммоль/л, р=0,049).

Варианты С/Т полиморфизма С(-1654)Т гена PROC у больных с ОКС позволили сформировать три группы: 67 пациентов (47,2%) имели генотип СС, 22 пациента (15,5%) - генотип 7Т, а 53 человека (37,3%) оказались гетерозиготными и обладали генотипом СТ. Частота аллели С составила 0,66, аллели Т - 0,34. При проведении сравнительного анализа пациенты-носители мутантной аллели Т (генотипы СТ и ТТ) были объединены в одну группу. Носители аллели Т чаще имели в анамнезе сахарный диабет (12% против 3%, р=0,045), а также имели достоверно более высокую частоту встречаемости гипергликемии на момент стабилизации состояния (17,3% против 6,2%, р =0,043).

Генотип СС полиморфного маркёра С(-51б)Т гена АРОВ имели 82 пациента с ОКС (62,6%), генотип СТ- 39 пациентов (29,8%) и генотип ТТ- 10 человек (7,6%). Частота аллели С составила 0,78, аллели Т- 0,22. Установлено, что обладатели генотипа ТТ имеют достоверно более высокий уровень ЛПВП, чем у носителей генотипов СС и СТ (1,2+0,3 ммоль/л против 0,9±0,2 ммоль/л соответственно, р=0,02).

Клинические исходы у больных и их взаимосвязь со скоростными детерминантами ЭАС и генетическими факторами

За двухлетний период наблюдения конечных точек достигли 49 пациентов (34,5%), из них 17 человек (12%) умерли. В 11 случаях причиной смерти оказался ОИМ, в 5 случаях - острая коронарная недостаточность, 1 пациент умер от причины, не связанной с сердечно-сосудистой патологией.

У 7 человек (4,9%) за период наблюдения произошёл нефатальный инфаркт миокарда, у 31 человека (21,8%) - эпизоды нестабильной стенокардии, у 2 пациентов (1,4%) - нефатальные инсульты, 2 человека (1,4%) были прооперированы по поводу атеросклероза периферических артерий.

36 пациентов (25,4%) после перенесённого ОКС достигли конечных точек однократно, у 13 больных ОКС (9,2%) за период наблюдения зарегистрировано 2 и более конечные точки.

Пациенты, достигшие коронарных конечных точек, имели достоверно более низкие значения средней САЖ и более высокий ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии (рис. 3).

40 30 20 10 0

22%*

f» 15%

■ достигли КТ

в не достигли КТ

САЖ 12 сред. ПНСАЖ в зоне

- р=0,018; ** - р =0,006

Рис. 3. Значения скоростных детерминант ЭАС в зависимости от достижения конечных точек.

Применение метода Kaplan-Meyer выявило, что более высокую частоту развития сердечно-сосудистых катастроф и меньший срок дожития до конечной точки в течение 2 лет после ОКС имели больные со снижением значений САЖ средней (рис. 4) и САЖ в зоне инфаркта или ишемии (рис. 5) менее 35 с', причём кривые выживаемости расходятся, начиная с первых месяцев наблюдения.

Дожитие до конечной точки

0,4

0,20-

0 200 400 600 800

Срок наблюдения, дни

Рис. 4. Ассоциация между средними значениями скорости активации желудочков и частотой развития коронарных конечных точек.

1 - пациенты со средней САЖ не менее 35 с"1; 2 - пациенты со средней САЖ менее 35 с"1

Дожитие до конечной точки

0,20

"I I-1---1--1 —

0 200 400 600 800

Срок наблюдения, дни

Рис. 5. Ассоциация между значениями скорости активации желудочков в зоне инфаркта или ишемии и частотой развития коронарных конечных точек.

1 - пациенты с САЖ в зоне инфаркта или ишемии не менее 35 с'1; 2 -пациенты с САЖ в зоне инфаркта или ишемии менее 35 с"1

Особый интерес для анапиза представляла группа лиц с наиболее неблагоприятным течением ИБС, а именно 16 больных, умерших в течение 2 лет после ОКС от ОИМ, процедур реваскуляризации коронарных артерий или внезапной сердечной смерти. Умершие пациенты достоверно отличались более низкими значениями средней САЖ (35,5 с ' против 37,6 с"1, р=0,003), САЖ в зоне инфаркта или ишемии (34,3±4,7 с"' против 36,8±4,1 с"', р=0,036), САЖ вне зоны инфаркта или ишемии (35,2±2,8 с1 против 37,0±2,8 с"', р=0,028), а также более высоким ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии (24,7+21,7% против 16,6±12.6%, р=0,038). Снижение САЖ в зоне инфаркта или ишемии менее 35 с' также ассоциировано с высоким риском развития летального исхода в течение 2 лет после ОКС (рис. 6).

Выживаемость 1,00,8 0,60,40,20"

---I I I г

О 200 400 600 800

Срок наблюдения, дни

Рис. 6. Ассоциация между выживаемостью и величиной скорости активации желудочков в зоне инфаркта или ишемии.

1 - пациенты с САЖ в зоне инфаркта или ишемии не менее 35 с1; 2 -пациенты с САЖ в зоне инфаркта или ишемии менее 35 с"1

Среди пациентов, достигших коронарных конечных точек, а также с неоднократным развитием неблагоприятных исходов, была достоверно выше частота носителей генотипов СТ и ТТ полиморфизма С(-1654)Т гена РВ.ОС (рис. 7).

р=0,035

Достигли КТ Не достигли 1 КТ 2 и более КТ

кт

*, ** -р<0,001

Рис. 7. Распределение генотипов полиморфизма С(-1654)Т гена PROC в зависимости от частоты и количества коронарных точек

С помощью метода Kaplan-Meyer установлено, что аллель Т полиморфного маркёра С(-1654)Т гена PROC ассоциирована с худшим течением заболевания и более коротким сроком дожития до конечной точки (рис. 8).

Дожитие до конечной точки

0,2-

I ! I I Г

о 200 400 600 800

Срок наблюдения, дни

Рис. 8. Ассоциация между частотой развития сердечно-сосудистых конечных точек и различными генотипами полиморфизма С(-1654)Т гена PROC.

1 - пациенты с генотипами СС; 2 - пациенты с генотипами СТ и ТТ

Носительство аллели Т увеличивало риск сердечно-сосудистой смерти в 4,5 раза (ОР=4,55 [ 1,13:21,22], р=0,014).

Выявлены наиболее неблагополучные в плане прогноза сочетания: наличие генотипов СТ и ТТ полиморфного маркёра С(-1654)Т гена РИОС и снижение значения САЖ в зоне инфаркта или ишемии менее 35 с"1, а также носительство аллели Т и снижение среднего значения САЖ менее 35 с"'. Пациенты с ОКС, обладающие сочетанием этих признаков, имели более короткий срок дожития до конечной точки по сравнению с больными, имеющими эти признаки по отдельности (табл. 2).

Табл. 2

Анализ вероятности наступления коронарных конечных точек в зависимости от скоростных показателей электрической активности сердца и различных вариантов полиморфизма С(-1654)Ттет Р1ЮС

Параметры Дожитие до конечной точки, дни Иапк р

САЖ в зоне инфаркта или ишемии менее 35 с"1 есть 488,7 0,019

нет 607,2

САЖ средняя менее 35 с"1 есть 478,3 0,011

нет 587,9

Полиморфизм С(-1654)Т гена РЯОС СТ+ТТ 503,3 <0,001

СС 636,8

САЖ в зоне инфаркта или ишемии менее 35 с"1 + генотип СТили ТТ есть 430,2 0,008

нет 596,5

САЖ средняя менее 35 с"' + генотип С7или ТТ есть 449,3 0,033

нет 578,6

Таким образом, снижение значений САЖ и носительство аллели Т полиморфизма С(-1654)Т гена РКОС в своём негативном влиянии на течение ОКС действуют синергично, достоверно уменьшая время дожития до конечной точки.

Независимые предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 2 лет после ОКС

С помощью бинарного логистического регрессионного анализа были построены математические модели, которые позволяют прогнозировать вероятность наступления любого сердечно-сосудистого события и сердечной смерти у больных в течение 2 лет после ОКС. Структура моделей включает в

себя коэффициенты регрессии, оценку их значимости, уравнение прогноза, константу уравнения прогноза, уровень значимости модели в целом и стандартную ошибку прогноза. Вероятность наступления неблагоприятного события для конкретного пациента может быть рассчитана по следующей формуле:

(1)

где е - математическая константа, равная 2,72; z = В1 х XI + В2 х Х2 + ... + Вп х Хп + а ,

где В1, В2, Вп - коэффициенты регрессии независимых переменных; XI, Х2, Хп - значения независимых переменных; а - константа.

После расчёта р полученный показатель умножается на 100 и выражается в процентах риска неблагоприятного исхода у данного больного.

Константа уравнения прогноза развития любого сердечно-сосудистого события равна -3,531. В данном случае значение z рассчитывают по следующей формуле:

Z = - 3,531 - 1,173 х Нарушение синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости в анамнезе 1 - 1,175 х Рецидив инфаркта миокарда во время госпитализации 2 + 1,665 х Гипергликемия 3 + 0,006 х Мочевая кислота (ммоль/л) - 0,742 х PROC 4 + 0,051 х ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии (%)

Примечания:

1 - при наличии нарушений синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости в анамнезе в формулу подставляется 0, при отсутствии - 1

2 - при наличии рецидива инфаркта миокарда во время госпитализации в формулу подставляется о, при отсутствии - 1

3 - при наличии гипергликемии на момент стабилизации состояния в формулу подставляется 0, при отсутствии - 1

4 - при наличии генотипа CT или TT в формулу подставляется 0, при генотипе СС- 1

Уровень значимости для модели в целом составил <0,001. Вероятность безошибочного прогноза составила 79%.

Константа уравнения прогноза сердечно-сосудистой смерти равна 8,128. Значение z в данном случае рассчитывается по формуле: Z = 8,128 -1,26 х Гипергликемия ' - 0,266 х CA Ж средняя (с1) Примечание:

1 - при наличии гипергликемии на момент стабилизации состояния в формулу

подставляется 0 , при отсутствии - 1

Вероятность безошибочного прогноза модели составила 89,9% при уровне статистической значимости < 0,001.

Высокая информативность включённых в прогностические модели факторов обусловила достаточные уровни их статистической значимости и довольно высокую вероятность безошибочного прогноза, что позволяет рекомендовать их к применению в рутинной кардиологической практике.

ВЫВОДЫ

1. Величина САЖ у пациентов с ОКС существенно снижена как в зоне некроза и ишемии, так и вне этих зон. При этом наличие в анамнезе у больных инфаркта миокарда и другой сердечно-сосудистой патологии ассоциируется с прогрессирующим увеличением неоднородности электрических процессов в миокарде.

2. У пациентов с ОКС - носителей генотипа СС полиморфизма С(-455)А гена ТОВ установлено более раннее по возрасту развитие коронарных событий, большая частота трансформации ОКС в ОИМ и наличия гипергликемии. Обнаружено наличие взаимосвязи между наличием генотипов СТ и 7Т полиморфного маркёра С(-1654)Т гена РИОС и большей частотой встречаемости сахарного диабета и гипергликемии. Выявлена взаимосвязь генотипов СС и СТ полиморфизма С(-516)Т гена АРОВ с понижением уровня ЛПВП.

3. Снижение значений САЖ в зоне инфаркта или ишемии менее 35 с"1 сопровождается увеличением риска развития сердечно-сосудистых катастроф в 1,65 раза, а снижение величины средней САЖ менее 35 с"1 увеличивает этот риск в 1,85 раза. У больных со снижением величины САЖ средней, в зоне и вне зоны инфаркта или ишемии, а также с повышением ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии обнаружена более высокая вероятность наступления сердечно-сосудистой смерти в течение 2 лет после ОКС. При наличии величины САЖ в зоне инфаркта или ишемии менее 35 с"1 риск постгоспитального летального исхода увеличивается в 2,82 раза.

4. Установлена взаимосвязь между наличием у пациентов генотипов СТ и ТТ полиморфизма С(-1654) Т гена РЯОС и увеличением частоты и количества неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 2 лет после ОКС. Носительство аллели Т увеличивает риск наступления любого неблагоприятного исхода в 3,05 раза, а риск наступления смерти -в 4,55 раза.

5. Выявлены неблагоприятные в плане прогноза сочетания характеристик электрической активности сердца и генетических факторов. Ими являются наличие у пациента генотипов СТ или ТТ полиморфного маркёра С(-1654) Т гена PROC совместно со сниженными менее 35 с"' значениями средней САЖ или САЖ в зоне инфаркта или ишемии.

6. Установлены независимые предикторы развития неблагоприятных коронарных событий в течение 24 месяцев после ОКС : а) для сердечнососудистых точек в целом - наличие в анамнезе нарушений синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости, рецидив инфаркта миокарда во время госпитализации по поводу ОКС, наличие гипергликемии, уровень мочевой кислоты, генотипы СТ и ТТ полиморфизма С(-1654)Т гена PROC, значение ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии; б) для сердечно-сосудистой смерти - наличие гипергликемии во время госпитализации по поводу ОКС и величина средней САЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Наряду со стандартным клиническим обследованием предлагается больным с ОКС после стабилизации состояния проводить исследование скоростных детерминант электрической активности сердца с помощью регистрации первой производной ЭКГ и анализ венозной крови для определения генетического варианта полиморфизма С(-1654)Т гена PROC, уровней глюкозы и мочевой кислоты. Для стратификации пациентов по степени риска неблагоприятного течения заболевания целесообразно использовать значения САЖ средней из 12 отведений, в зоне и вне зоны инфаркта или ишемии, а также величину ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии.

Применение математической модели для определения прогноза у пациентов с ОКС позволяет индивидуализировать стратегию их дальнейшего ведения и будет служить основанием для применения более агрессивных методов вторичной профилактики в группе больных высокого риска.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Волкова, Э. Г. Методология и предварительные результаты исследования роли генетических факторов в оценке риска у больных, перенесших острый коронарный синдром /Э. Г. Волкова, И. О. Гузь //Новые технологии профилактики, диагностики и лечения в клинике внутренних болезней: мат обл. науч.-практ. конф., посвящённой 25-летию кафедры терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной

медицины УГМАДО. - Челябинск, 2005. - С. 25-26.

2. Гузь, И. О. Изучение вклада генетических факторов в оценке риска у больных, перенесших острый коронарный синдром /И. О. Гузь //Задачи кардиологии в реализации национального проекта «Здоровье»: мат. первого съезда кардиологов Уральского Федерального округа. -Челябинск, 2006. - С. 54-55.

3. Гузь, И. О. Роль наследственных факторов в развитии заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца /И. О. Гузь, И. В. Миронова, А. И. Палкина //Задачи кардиологии в реализации национального проекта «Здоровье»: мат. первого съезда кардиологов Уральского Федерального округа. - Челябинск, 2006. - С. 51-53.

4. Гузь, И. О. Скоростные детерминанты электрической активности сердца у пациентов с обострением ишемической болезни сердца /И. О. Гузь, Э. Г. Волкова // Задачи кардиологии в реализации национального проекта «Здоровье»: мат. первого съезда кардиологов Уральского Федерального округа. - Челябинск, 2006. - С. 50-51.

5. Гузь, И. О. Влияние «классических» факторов риска сердечнососудистых заболеваний на выживаемость пациентов, перенесших острый коронарный синдром, по данным одногодичного мониторинга /И. О. Гузь, М. П. Маргарян, Э. Г. Волкова //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7(6), Приложение 1. - С. 105-106.

6. Гузь, И. О. Изучение роли особенностей генетического профиля пациентов, перенесших острый коронарный синдром, в прогнозировании осложнений ишемической болезни сердца /И. О. Гузь, Э. Г. Волкова, М. П. Маргарян //Мат. III съезда кардиологов Уральского Федерального округа. - Тюмень, 2008. - С. 24-26.

7. Затейщиков, Д. А. Лечение больных, перенесших острый коронарный синдром, по данным российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования /Д. А. Затейщиков, Э. Г. Волкова, И. О. Гузь, М. А. Евдокимова, О. Ю. Асейчева, А. С. Галявич, С. Н. Терещенко, Н. А. Казиолова, М. Г. Глезер, А. В. Ягода, Л. И. Кательницкая, С. В. Шлык, Е. В. Хоролец, О. П. Донецкая, О. С. Чумакова, В. Б. Закирова, Е. С. Красильникова, Н. А. Джаиани, Н. Д. Селезнева, В. С. Осмоловская, Е. В. Акатова, И. В. Тимофеева, О. И. Боева, М. П. Маргарян, В. О. Константинов, Н. Б. Тимофеева, Т. Н. Бакланова, Н. Е. Резниченко, Е. Ю. Панфилова, Б. А. Сидоренко //Фарматека. - 2009. - № 12. - С. 109-113.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АПА - атеросклероз периферических артерий

ДИ - доверительный интервал

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КТ - конечная точка

ЛПБП - липопротеиды высокой плотности

НМК - нарушение мозгового кровообращения

НРС - нарушение ритма сердца

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОР - относительный риск

ПНСАЖ - показатель неоднородности скорости активации желудочков

САЖ - скорость активации желудочков

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭАС - электрическая активность сердца

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХОКГ - эхокардиография

ЧУВЛЕВА Ирина Олеговна

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2010

Отпечатало в ПЦ «ПРИНТМЕД». Подписано к печати 19.05 2010 г. Объем 1 п.л. Формат 64x84. Гарннтура «Times New Roman суг». Бумага для офисной техники. 80 мг/м2. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Чуваева, Ирина Олеговна :: 2010 :: Челябинск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современная эпидемиологическая ситуация по сердечно-сосудистым заболеваниям.

1.2. Терминология и патогенез острого коронарного синдрома

1.3. Изменение скоростных детерминант электрической активности сердца на разных этапах адаптации миокарда к ишемии.

1.4. Современные представления о роли генетических факторов в развитии предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям.

1.5. Изучение прогноза у пациентов после острого коронарного синдрома: современное состояние проблемы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Дизайн исследования.

2.4. Методика анализа результатов исследования.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННОЙ

КОГОРТЫ.

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованной группы.

3.2. Данные лабораторных и инструментальных обследований и основные лечебные мероприятия, проведённые у пациентов-участников исследования.

3.3. Сравнительный анализ обследованной группы с пациентами крупных международных и российских регистров острого коронарного синдрома.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ СЕРДЦА И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ

КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ.

4Л. Скоростные показатели электрической активности сердца у больных с острым коронарным синдромом.

4.2. Особенности генетического профиля пациентов с острым коронарным синдромом.

Глава 5. КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ У БОЛЬНЫХ В ТЕЧЕНИЕ 2 ЛЕТ ПОСЛЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ, ФАКТОРАМИ РИСКА, ЛАБОРАТОРНЫМИ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫМИ ДАННЫМИ.

5.1. Структура клинических исходов у больных в течение

2 лет после острого коронарного синдрома.

5.2. Клинико-анамнестические характеристики, факторы риска, данные лабораторных и инструментальных исследований в определении двухлетнего прогноза у больных с острым коронарным синдромом.

5.3. Независимые предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца в течение 2 лет после острого коронарного синдрома по данным бинарного логистического регрессионного анализа.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Чуваева, Ирина Олеговна, автореферат

Сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смертности в мире и составляют 30% от всех смертей в год (WHO, 2004; ASA/AHA, 2005). В России смертность от болезней системы кровообращения является одной из самых высоких в мире, её уровень в 2008 г. составил 832 случая на 100 тыс. населения (Госкомстат, 2008).

В последние годы активно изучается роль генетических факторов в развитии предрасположенности к ИБС и инфаркту миокарда. Наиболее изученными в этом плане являются гены, продукты экспрессии которых участвуют в процессах тромбообразования, в метаболизме липидов, контролируют функциональное состояние эндотелия (J. Innerariti et al., 1987; F. Cambien et al., 1992; J. E. Hixson et al., 1995; S. Doix et al., 2003). Однако, следует отметить, что количество проспективных исследований, направленных на изучение роли различных генетических факторов в предсказании неблагоприятного исхода у больных после обострения ИБС, остаётся весьма незначительным (Т.М. Morgan, L. Xiao, P. Lyons et al., 2008).

Цель исследования Разработать новые маркёры течения и исходов ОКС на основе проспективного многопланового изучения скоростных детерминант ЭАС во взаимосвязи с особенностями генетического профиля.

Задачи исследования

1. Оценить скоростные показатели ЭАС у больных с ОКС.

2. Изучить изменчивость генов-кандидатов ИБС (полиморфизмы G(-455)A гена FGB, С(-1654)Т гена PROC, С(-51б)Т гена АРОВ) у пациентов с ОКС.

3. Провести анализ развития осложнений заболевания (сердечнососудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нефатальный инсульт, осложнённый атеросклероз периферических артерий) в зависимости от скоростных характеристик ЭАС и наличия генетических маркёров.

5. Установить независимые предикторы неблагоприятного течения ОКС при двухлетнем наблюдении и научно обосновать возможность их практического использования с целью выявления пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Научная новизна Впервые проведено многоплановое изучение скоростных характеристик ЭАС у пациентов с ОКС в момент стабилизации их состояния с учётом анамнестических данных, биохимических и эхокардиографических показателей. Впервые определено, что для больных с ОКС, имеющих отягощенный по сердечно-сосудистой патологии анамнез, характерно снижение значений САЖ с одновременным увеличением степени электрической неоднородности миокарда.

Впервые изучена распространённость генотипов полиморфных маркёров генов фибриногена, протеина С и аполипопротеина В у больных ИБС, проживающих в Челябинской области. Выявлены ассоциации некоторых из них с клиническими особенностями заболевания, наличием факторов риска ИБС и сопутствующих ССЗ, скоростными детерминантами ЭАС.

Впервые у пациентов - жителей Челябинской области обнаружена ассоциация аллели Т и генотипов СТ и ТТ полиморфного маркёра С(-1654)Т гена PROC с неблагоприятным течением ИБС и низкой выживаемостью после перенесённого ОКС.

Впервые установлено, что полиморфный маркёр С(-1654)Т гена PROC и степень электрической неоднородности миокарда в зоне инфаркта или ишемии являются независимыми предикторами развития сердечнососудистых катастроф в целом, а значение средней САЖ - предиктором сердечно-сосудистой смерти в течение 2 лет после ОКС.

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

• Для ОКС характерно существенное снижение САЖ как в зоне некроза или ишемии, так и вне этих зон, при этом наличие в анамнезе различной сердечно-сосудистой патологии сопровождается прогрессирующим снижением величин скоростных показателей ЭАС с одновременным увеличением их гетерогенности.

• Носительство генотипов СТ и ТТ полиморфного маркёра С(-1654)Т гена PROC ассоциировано с увеличением частоты и количества сердечно-сосудистых осложнений, в том числе смерти, в течение 2 лет после ОКС.

• Снижение значений САЖ и носительство аллели Т полиморфизма С(-1654)Т гена PROC в своём негативном влиянии на течение ИБС действуют синергично.

• Полиморфный маркёр С(-1654)Т гена PROC и величина ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии являются независимыми предикторами развития неблагоприятных исходов, а значение средней САЖ -предиктором наступления сердечно-сосудистой смерти в течение 2 лет после ОКС.

Апробация диссертации

Основные результаты исследования, представленные в диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях Российского национального конгресса кардиологов в 2007 и 2008 гг. (Москва), на заседаниях Областного научного общества врачей-кардиологов и функциональных диагностов, а также на научно-практической конференции, посвященной 30-летию кафедры терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Челябинск). По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 1 - в рецензируемом научном журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ.

Внедрение результатов исследования

Структура и объём диссертации Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 30 рисунками. Библиографический указатель включает 234 источника (67 отечественных и 167 зарубежных).

Заключение диссертационного исследования на тему "Скорость активации желудочков сердца и гены-кандидаты ишемической болезни сердца при остром коронарном синдроме. Вклад этих факторов в течение и исходы заболевания"

ВЫВОДЫ

2. У пациентов - носителей генотипа GG полиморфизма G(-455)A гена FGB установлено более раннее по возрасту развитие коронарных событий, большая частота трансформации ОКС в ОИМ и наличия гипергликемии. Обнаружено наличие взаимосвязи между наличием генотипов СТ и ТТ полиморфного маркёра С(-1654)Т гена PROC и большей частотой встречаемости сахарного диабета и гипергликемии. Выявлена взаимосвязь генотипов СС и СТ полиморфизма С(-516)Т гена АРОВ с понижением уровня ЛПВП.

3. Более высокая вероятность дестабилизации ИБС в течение 2 лет после ОКС ассоциирована со снижением значений САЖ средней и в зоне инфаркта или ишемии, а также с повышением ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии. Снижение значений САЖ в зоне инфаркта или ишемии менее 35 с"1 сопровождается увеличением риска развития сердечнососудистых катастроф в 1,65 раза, а снижение величины средней САЖ менее 35 с"1 увеличивает этот риск в 1,85 раза. У больных со снижением величины САЖ средней, в зоне и вне зоны инфаркта или ишемии, а также с повышением ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии обнаружена более высокая вероятность наступления сердечнососудистой смерти в течение 2 лет после ОКС. При наличии величины САЖ в зоне инфаркта или ишемии менее 35 с"1 риск постгоспитального летального исхода увеличивается в 2,82 раза.

4. Установлена взаимосвязь между наличием у пациентов генотипов СТ и ТТ полиморфизма С(-1654) Т гена PROC и увеличением частоты и количества неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 2 лет после ОКС. Носительство аллели Т увеличивает риск наступления любого неблагоприятного исхода в 3,05 раза, а риск наступления смерти - в 4,55 раза.

5. Выявлены неблагоприятные в плане прогноза сочетания характеристик ЭАС и генетических факторов. Ими являются наличие у пациента генотипов СТ или ТТ полиморфного маркёра С(-1654) Т гена PROC совместно со сниженными менее 35 с"1 значениями средней САЖ или САЖ в зоне инфаркта или ишемии.

6. Установлены независимые предикторы развития неблагоприятных коронарных событий в течение 24 месяцев после ОКС : а) для сердечно-сосудистых точек в целом - наличие в анамнезе нарушений синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости, рецидив инфаркта миокарда во время госпитализации по поводу ОКС, наличие гипергликемии, уровень мочевой кислоты, генотипы СТ и ТТ полиморфизма С(-1654)Т гена PROC, значение ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии; б) для сердечно-сосудистой смерти - наличие гипергликемии во время госпитализации по поводу ОКС и величина средней САЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Наряду со стандартным клиническим обследованием предлагается больным с ОКС после стабилизации состояния проводить исследование скоростных детерминант ЭАС с помощью регистрации первой производной ЭКГ и анализ венозной крови для определения генетического варианта полиморфизма С(-1654)Т гена PROC, уровней глюкозы и мочевой кислоты. Для стратификации пациентов по степени риска неблагоприятного течения заболевания целесообразно использовать значения САЖ средней из 12 отведений, в зоне и вне зоны инфаркта или ишемии, а также величину ПНСАЖ в зоне инфаркта или ишемии.

Высокая частота факторов риска и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ОКС является научной основой для разработки стратегии более интенсивного, а главное, контролируемого лечения с проведением необходимой коррекции доз лекарственных препаратов у лиц с артериальной гипертонией, дислипидемией, сахарным диабетом, стабильной стенокардией.

Установление у пациентов с ОКС носительства генотипов СТ и ТТ полиморфизма С(-1654)Т гена PROC может служить основанием для проведения углублённого обследования их родственников первой степени родства молодого возраста с целью своевременного выявления у них факторов риска ССЗ и наличия ИБС и проведения комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Чуваева, Ирина Олеговна

1. Аксенович, Т. И. Генетический анализ : этапы развития, проблемы и перспективы развития / Т. И. Аксенович // Информационный вестник ВОГиС. 1999. - № 10. - С. 6-12.

2. Антонов, В. Н. Спектр скоростных характеристик электрической активности сердца и состояние коронарного кровотока у больных стенокардией : дис. . канд. мед. наук / В. Н. Антонов. Челябинск, 1997. - 148 с.

3. Бабский, Е. Б. Динамика энергетического обмена в миокарде в течение сердечного цикла / Е. Б. Бабский, Е. В. Богданова // Метаболизм миокарда : материалы 1 совет -американ. симп. М., 1975. - С. 260267.

4. Барр, Р. К. Электрокардиограмма и её связь с возбуждением сердца / Р. К. Барр // Физиология и патофизиология сердца. 1988. - Т. 1. -С. 214-241.

5. Белоусов, Д. Ю. Потребность и потребление антитромбоцитарных препаратов у постинфарктных больных в РФ / Д. Ю. Белоусов, О. И. Медников // Качественная Клиническая Практика. 2003. - № 1. - С. 60-70.

6. Биленко, М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М. В. Биленко. М.: Медицина, 1989. - 368 с.

7. Богова, О. Т. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз / О. Т. Богова, И. И. Чукаева // Рос. кардиол. журн. 2003. - № 4. - С. 95-97.

8. Ю.Войтенко, В. П. Балансовый наследственный полиморфизм и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в популяциях семнадцати стран Европы. Сообщение 1. Корреляционный анализ / В. П. Войтенко // Генетика. 1984. - Т. 20. - № 3. - С. 512-512.

9. П.Волкова, Э. Г. Изучение скорости процесса деполяризации желудочков сердца у больных сочетанными и изолированными формами ишемической болезни сердца и гипертонической болезни : автореф. дис. . канд. мед. наук / Э. Г. Волкова. Челябинск, 1976. - 19 с.

10. Гафаров, В. В. Инфаркт миокарда : 27-летние тренды заболеваемости, смертности, летальности в России (программы ВОЗ «Регистр острого инфаркта миокарда», «Моника») /В. В. Гафаров // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - Т. 4. - № 2. - С. 77.

11. Грацианский, Н. А. Нестабильная стенокардия / Н. А. Грацианский // Болезни сердца и сосудов : рук. для врачей : В 4 т. / под ред. Е. И. Чазова. М. : Медицина, 1992. - Т. 2. - С. 74-77.

12. Демографический ежегодник России. М. : Госкомстат России, 2008. -557 с.

13. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации III пересмотр 2007. М., 2007. - 23 с.

14. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). М., 2008. - 32 с.

15. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации. М., 2007. — 146 с.

16. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. М., 2004. 28 с.

17. Диагностика острого коронарного синдрома без стойких подъёмов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. М., 2001. - 32 с.

18. Зависимость инфаркт-лимитирующего эффекта ишемического прекондиционирования миокарда от продолжительности тестовой ишемии миокарда / И. О. Блохин, М. М. Галагудза, Т. Д. Власов и др //

19. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2008. - Т. 94. - № 7. - С. 785789.

20. Зверев, Я. Ф. Ингибирование NaVTf" обмена как новый подход к защите миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения / Я. Ф. Зверев, В. М. Брюханов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2003. - Т. 2. - № 3. - С. 16-34.

21. Ионные каналы в кардиомиоцитах млекопитающих / С. А. Кодиров, В. JI. Журавлёв, Т. А. Сафонова и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2004. - Т. 3. - № 4. - С.27-41.

22. Ишемическая болезнь сердца /О. П. Шевченко, О. Д. Мишнёв, А. О. Шевченко и др. М. : Реафарм, 2005. - 416 с.

23. Клочков, В. А. Исследование скорости реполяризации у больных ишемической болезнью сердца при велоэргометрической пробе : дис. . канд. мед. наук / В. А. Клочков. Саратов, 1983. - 148 с.

24. Конев, С. В. Трансмембранный электрический потенциал как регулятор функциональной активности биомембран / С. В. Конев, Г. В. Каллер // Биофизика. 1988. - Т. 33, Вып. 6. - С. 1018-1022.

25. Кэмпбелл, В. Ф. Международное руководство по инфаркту миокарда : пер. с англ. / В. Ф. Кэмпбелл. М.: Медицина, 1997. - 87 с.

26. Левашов, С. Ю. Взаимосвязь скоростных детерминант электрической активности сердца с состоянием липидного обмена и морфофункциональными показателями миокарда у больных стенокардией : дис. . канд. мед. наук. Пермь, 1996. - 146 с.

27. Литвицкий, П. Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда / П. Ф. Литвицкий, В. А. Сандриков, Е. А. Демуров. М.: Медицина, 1994. - 316 с.

28. Маколкин, В. И. Изменения первой производной ЭКГ при ишемической болезни сердца / В. И. Маколкин, О. Р. Носова, Н. С. Морозова // Кардиология. 2009. - № 1. - С. 14-18.

29. Малкиман, Г. Ш. Электрическое ремоделирование миокарда и его взаимосвязь с факторами риска и прогнозом у мужчин с острым коронарным синдромом : автореф. дис. . канд. мед. наук. -Челябинск, 2007. 22 с.

30. Медико-демографические показатели Российской Федерации 2006 г. : статистич. материалы. М., 2007. - 191 с.

31. Меерсон, Ф. 3. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф. 3. Меерсон. М. : Медицина, 1984. - 270 с.

32. Мычка, В. Б. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / В. Б. Мычка, И. Е. Чазова, Р. Г. Оганов // Consilium-medicum.-2009.-T. 11.-№ 1.-С. 105-111.

33. Новый способ оценки индивидуального сердечно-сосудистого суммарного риска для населения России / Р. Г. Оганов, С. А. Шальнова, А. М. Калинина и др. // Кардиология. 2008. - № 5. - С. 87-91.

34. Оганов, Р. Г. Болезни сердца / Р. Г. Оганов, И. Г. Фомина. М. : Лиггерра, 2006. - 1328 с.

35. Оганов, Р. Г. Демографические проблемы как зеркало здоровья нации / Р. Г. Оганов, Ю. М. Комаров, Г. Я. Масленникова // Профилактическая медицина. 2009. - № 2. - С. 3-8.

36. Панченко, Е. П. Механизмы развития острого коронарного синдрома / Е. П. Панченко // РМЖ. 2000. - Т. 8. -№ 8. - С. 359-363.

37. Полиморфизм гена фактора свёртывания VII и риск инфаркта миокарда у больных с ишемической болезнью сердца / Д. Джирелли, К. Руссо, П. Феррарези и др. // Междунар. медицин, журн. 2001. -№ 1. - С. 3-13.

38. Полиморфные маркёры С(-426)Т гена F5 и С(-677)Т гена MTHFR ассоциированы с ранним развитием инфаркта миокарда / Д. А. Затейщиков, Д. А. Чудакова, Е. Н. Данковцев и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - Т. 4. - № 2. -С.123-123.

39. Постнов, Ю. В. О мембранной концепции первичной артериальной гипертензии (К развитию представлений о природе гипертонической болезни) / Ю. В. Постнов // Кардиология. 1985. - № 10. - С. 63-71.

40. Ранняя диагностика и прогнозирование ишемической болезни сердца : пособие для врачей / Э. Г. Волкова, С. Ю. Левашов, А. А. Разживин и др. Челябинск, 2003. - 32 с.

41. Роль микоплазменных инфекций в развитии острого инфаркта миокарда : факты и предположения / И. П. Арлеевский, О. А. Чернова, Л. А. Танеева и др. // Рос. кардиол. журн. 2000. - № 4. - С. 28-31.

42. Сайгитов, Р. Т. Прогнозирование госпитальных исходов при остром коронарном синдроме / Р. Т. Сайгитов, М. Г. Глезер, Д. П. Семенцов и др. // Рос. кардиол. журн. 2006. - № 2. - С. 42-50.

43. Связь I/D-полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с наследственной предрасположенностью к инфаркту миокарда / Н. А. Малыгина, И. В. Костомарова, А. С. Мелентьев и др. // Клиническая медицина. 2002. -№ 8. - С. 25—29.

44. Скрининг больных ишемической болезнью сердца с использованием многофакторного дискриминантного анализа ЭКГ / О. К. Рыбак, Я. П. Довгалев, Н. Ю. Дурнова. А. Н. Бурлака // Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. - Т. 6. - № 1. - С. 76-81.

45. Сопоставление прогностического влияния острофазовых белков (СРБ, орозомукоид, гаптоглобин) при инфаркте миокарда / И. И. Чукаева, О. Т. Богова, В. А. Алёшкин и др. // Человек и лекарство : тез. докл. Рос. нац. конгр. М., 2001. - С. 500.

46. Сперелакис, Н. Физиология и патофизиология сердца / Н. Сперелакис. -М., 1990.-Т. 1.-С. 118-126.

47. Спиридонова, М. Г. О роли полиморфных вариантов гена 5,10— метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в патогенезе сердечнососудистых заболеваний / М. Г. Спиридонова, В. А. Степанов, В. П. Пузырев // Клиническая медицина. 2001. - № 2. - С. 10-16.

48. Структурные единицы в задаче прогноза исхода трансмурального инфаркта миокарда / И. М. Гельфанд, М. JI. Извекова. A. JI. Сыркин и др. // Информатика и медицина / под ред. И. М. Макарова. М. : Наука, 1997.-С. 49-72.

49. Ступаков, И. Н. Смертность от ишемической болезни сердца в Российской Федерации / И. Н. Ступаков, Р. Г. Гудкова // Здравоохранение. 2008. - № 7. - С. 21-34.

50. Сыркин, A. JI. Инфаркт миокарда / А. Л. Сыркин. М. : МИА, 2003. -397 с.

51. Сыркин, А. Л. Электрокардиография для врачей общей практики : учеб. пособие для послевуз. образования / А. Л. Сыркин. М. :1. Медицина, 2007. 176 с.

52. Ухватова, И. В. Проблема экономической эффективности в выборе вариантов оказания медицинской помощи при остром коронарном синдроме / И. В. Ухватова // Заместитель главного врача. 2008. - № 6. - С. 6-10.

53. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины : пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М. : Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

54. Шахнович, Р. М. Острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST: руководство / Р. М. Шахнович. М. : ГЭОТАР -Медиа, 2010. - 376 с.

55. Шилинскайте, 3. И. Высокочастотные компоненты ЭКГ у здоровых лиц различного возраста и больных, перенесших инфаркт миокарда / 3. И. Шилинскайте // Материалы конференции по возрастной и экспериментальной кардиологии. Владимир, 1968. - С. 356.

56. Эрлих, А. Д. Независимый регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара / А. Д. Эрлих, Н. А. Грацианский // Атеротромбоз. 2009. -№ 1(2).-С. 105-119.

57. Якушин, С. С. Инфаркт миокарда / С. С. Якушин. М. : ГЭОТАР -Медиа, 2010. - 224 с.

58. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes / D. Hasdai, S.

59. Behar, L. Wallentin et al. // Eur. Heart J. 2002. - V. 23. - N. 15. - P. 1190-1201.

60. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia / D. Marks, M. Thorogood, H. Andrew et al. // Atherosclerosis. 2003. - N. 168. - P. 1-14.

61. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome. Estimating the risk of 6-month post discharge death in an international registry / K. A. Eagle, M. J. Lim, О. H. Dabbous et al. // JAMA. 2004. -V. 291.-P. 2727-2733.

62. A young adult with coronary artery and jugular vein thrombosis: a case report of combined protein S and protein С deficiency // O. Cakir, O. Ayyildiz, A. Oruc, N. Eren // Heart Vessels. 2002. - V. 17. - N. 2. - P. 74-76.

63. Abnormal glucose metabolism in acute myocardial infarction influence on left ventricular function and prognosis / D. E. Hofsten, В. B. Logstrup, J. E. Moller et al. // J. Am. Coll. Cardiol. Img. 2009. - V. 2. - N. 5. - P. 592599.

64. Additional risk factors influence excess mortality in heterozygous familial hypercholesteroiaemia / E. J. Sijbrands, R. G. Westendorp, P. M. Lombardi et al. // Atherosclerosis. 2000. - N. 149. - P. 421-^25.

65. Alderman, M. H. Serum uric acid as a cardiovascular risk factor for heart disease / M. H. Alderman // Current Hypertension Reports. 2001. - V. 3. -P. 184-189.

66. Ambrose, J. A. Thrombosis in ischemic heart disease / J. A. Ambrose, M.

67. Weinrauch // Arch. Intern. Med. 1996. - 156. - P. 1382-1394.

68. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction / J. A. Ambrose, M. A. Tannenbaum, D. Alexopouluos et al. // J. Amer. Col. Cardiol. 1988. - 12. - P. 56-62.

69. Angiotensin converting enzyme gene deletion allele is independently and strongly associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction / E. Arbustiuni, M. Grasso, R. Fazani et al. // Br. Heart J. 1995. - N. 74. - P. 584-591.

70. Antman, E. M. Guidelines for the diagnosis and management of unnstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: proposed revisions. International Cardiology Forum / E. M. Antman, К. M. Fox // Am. Heart J. 2000. - V. 139. - N. 3 - P. 461^175.

71. SO.Apolipoprotein В signal peptide and apolipoprotein E genotypes as determinants of the hepatic secretion of VLDL apoB in obese men / F. M. Riches, G. F. Watts, F. M. van Bockxmeer et al. // J. Lipid. Res. 1998. -N. 39.-P. 1752-1758.

72. Apolipoprotein B: structure, biosynthesis and role in the lipoprotein assemblt proctss. / S. O. Olofson, G. Bjursell, K. Bostrom et al. // Atherosclerosis. 1987. - N. 68. - P. 1—17.

73. Argaud, L. Myocardial metabolism abnormalities durinf ischemia and reperfusion / L. Argaud, M. Ovize // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 2000. - V. 93.-N. l.-P. 87-90.

74. Aronson, D. Mechanisms determining course and outcome of diabetic patients who have had acute myocardial infarction / D. Aronson, E. J. Rayfield, J. H. Chesebro // Ann. Intern. Med. 1997. - V. 126. - P. 296306.

75. Assessment of absolute risk of death after myocardial infarction by use of multiple-risk-factor assessment equations : GISSI-Prevenzione mortalityrisk chart / R. Marchioli, F. Avanzini, F. Barzi et al. / Eur. Heart J. 2001. -V. 22.-P. 2085-2103.

76. Azar, R. R. The inflammatory etiology of unstable angina / R. R. Azar, D. D. Waters // Am. Heart J. 1996. - Vol. 132. - P. 1101-1106.

77. Barakat, K. Acute myocardial infarction in women: contribution of treatment variables to adverse outcome / K. Barakat // Amer. Heart J 2000.- V. 140 . P. 740-746.

78. Barry, W. H. Mechanisms of myocardial cell injury during ischemia and reperfusion / W. H. Barry // J. Card. Surg. 1987. - V. 22. - N. 3. - P. 375383.

79. Beditt, E. P. Viruses in the etiology of atherosclerosis / E. P. Beditt, T. Barrett, J. K. McDougall // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. - Vol. 80. -N. 20.-P. 6386-6389.

80. Bertina, R. M. Protein С deficiency and venous thrombosis the search for the second genetic defect / R. M. Bertina // Thromb. Haemost. - 2000. - V. 83.-P. 360-361.

81. Blood glucose may condition factor VII levels in diabetic and normal subjects / A. Ceriello, D. Giuglano, A. Quatraro et al. // Diabetologia. -1988.-V. 31.-P. 889-891.

82. Braunwald, E. Unstable Angina : A Classification / E. Braunwald I I Circulation. 1989. - V. 80. - P. 410-415.

83. Budaj, A. Magnitude of and Risk Factors for in-Hospital and Postdischarge Stroke in Patients with Acute Coronary Syndromes. Findings from a Global Registry of Acute Coronary Events / A. Budaj // Circulation. 2005. - V. 111.-P. 3242-3247.

84. С reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease / J. Danesh, J. G. Wheeler, G. M. Hirschfield et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - V. 350. - P. 1387-1397.

85. Capone, R. J. Events in the cardiac arrhythmia suppression trial : baseline predictors of mortality in placebo-treated patients / R. J. Capone, Y. Pawitan, N. el-Sherif // J. Am. Coll. Cardiol. 1991. - V. 18. - P. 14341438.

86. Chandra, N. C. Observations of the treatment of women in the United States with myocardial infarction : a report from the National Registry of Myocardial Infarction-I / N. C. Chandra // Arch. Intern. Med. 1998. - V. 158.-P. 981-988.

87. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components implications for consequences of plaque rupture / A. Femandez-Ortiz, J. Badimon, E. Falk et al. // JACC. 1994. - 23. - P. 1562-1569.

88. Cohen, R. A. Dysfunction of vascular endothelium in diabetes mellitus / R. A. Cohen // Circulation. 1993. - V. 87. - P. 67-76.

89. Comparison of prognosis of acute myocardial infarction in insulin-treated diabetic women versus men. The SPRINT Study Group / C. Milo, H. Reicher-Reiss, U. Goldbourt et al. // Am. J. Cardiol. 1994. - V. 74. - P. 1275-1276.

90. Coronary anatomy and arteriography in patients with unstable angina pectoris / H. W. Alison, R. O. Russel, J. A. Mantle et al. // Am. J. Cardiol. -1978.-V.14.-P. 201-209.

91. Coronary vasospasm as apossible cause of myocardial infarction : a conclusion derived from the study of preinfarction angina / A. Maseri, A. L'Abbate, G. Baroldi et al. // N. Engl. J. Med. 1978. - 299. - P. 12711277.

92. C-reactive protein : relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men / M. A. Mendall, D. P. Strachan, L. Butland et al. // Eur. Heart J. 2000. - V. 21. - P. 1584-1590.

93. C-reactive protein and incident coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Study / A. R. Folsom, N. Aleksic, D. Catellier et al. // Am. Heart J. 2002. - V. 144. - P. 233-238.

94. C-reactive protein, interleukin-6, and fibrinogen as predictors of coronary heart disease : the PRIME Study / G. Luc, J. M. Bard, I. Juhan-Vague et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - V. 23. - P. 1255-1261.

95. Сайгитов, P. Т. Прогнозирование постгоспитальной летальности у мужчин и женщин, наблюдавшихся по поводу острого коронарного синдрома / Р. Т. Сайгитов, М. Г. Глезер, Д. П. Семенцов // Российский кардиологический журнал. 2006. - № 3. - С. 41-48.

96. D allele of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for secondary cardiac events after myocardial infarction / M. Voshida, N. Iwai, N. Ohmichi et al. // Int. J. Cardiol. 1999. - N. 70. - P. 119—125.

97. Danesh, J. Chronic infections and coronary heart disease : is there link? / J. Danesh, R. Collins, R. Peto // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 430-436.

98. Davidson, N. O. Apolipoprotein В : mRNA Editing, Lipoprotein Assembly, and Presecretory Degradation / N. O. Davidson, G. S. Shelness // Ann. Rev. Nutr. 2000. - N. 20. - P. 169—193.

99. Davies, M. J. A macro and micro view of coronary view of coronary vascular insult in ischemic heart disease / M. J. Davies // Circulation. -1990.-82.-P. 38^16.

100. Davies, M. J. Thrombolisis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death / M. J. Davies, A. Thomas // N. Engl. J. Med. 1984. -310.-P. 1137-1140.

101. Diabetes and mortality following acute coronary syndromes / S. M. Donahoe, G. C. Stewart, С. H. McCabe et al. // JAMA. 2007. - V. 298. -N. 7.-P. 765-775.

102. Diagnosing and Managing Unstable Angina / E. Braunwald, R. H. Jones, D. B. Mark et al. // Circulation. 1994. - V. 89. - P. 1449-1468.

103. Differing relationships of methylenetetrahydrofolate reductase genotypes with cardiovascular risk in familial and polygenic hypercholesterolemia / A. S. Wierzbicki, M. Lambert-Hammil, E. Junadi et al. // J. Cardiovasc. Rise. -2000.-N. 7.-P. 431—434.

104. Dynamic prognostication in non-ST-elevation acute coronary syndromes: Insights from GUSTO-IIb and PURSUIT / W. C. Chang, E. Boersma, С. B. Granger et al. // Am. Heart J. 2004. - V. 148. - P. 62-71.

105. Effect of the autonomic nervous system dysfunction on the circadian pattern of myocardial ischemia in diabetes mellitus / S. Zarich, S. Waxman, R. T. Freeman et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - V. 24. - P. 956-962.

106. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability / L. M. Biasucci, G. Liuzzo, R. L. Grillo et al. // Circulation. 1999. - 99. - P. 855-60.

107. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina / L. M. Biasucci, A. Vitelli, G. Liuzzo et al. // Circulation. 1997. - V. 96. - N. 6. - P. 20992101.

108. Ernst, E. Fibrinogen an independent cardiovascular risk factor / E. Ernst // J. Ing. Mod. - 1990. - V. 227. - P. 365-372.

109. Esmon, С. T. Protein С anticoagulant pathway and its role in controlling microvascular thrombosis and inflammation / С. T. Esmon // Crit. Care Med. 2001. - V. 29. - N. 75. - P. 48-52.

110. Examination of the platelet membrane glycoprotein Ilb-IIIa complex and its interaction with fibrinogen and other ligands by electron microscopy / J. W. Weisel, C. Nagaswami, G. Vilaire, J. S. Bennett // J. Biol. Chem. 1992. -V. 267.-P. 16637-16643.

111. Exposure of adhesion molecules on activated platelets in patients with newly diagnosed IDDM is not normalized by near-normoglycemia / D.

112. Tsclmepe, E. Driesch, B. Schwippert et al. // Diabetes. 1995. - V. 44. - P. 890-894.

113. Falk, E. Coronary plaque disruption / E. Falk, P. K. Shan, V. Fuster // Circulation. 1995. - 92. - P. 657-671.

114. Falk, E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis / E. Falk // Br. Heart J. 1983. - 50. - P. 127-334.

115. Familial defective apolipoprotein B-100 is clinically indistinguishable from familial hypercholesterolemia / J. C. Defesche, K. L. Priker, M. R. Hayden et al. // J. Arch. Int. Med. 1993. - V. 153. - N. 20. - P. 23492356.

116. Fang, J. Serum uric acid and cardiovascular mortality The NHANES 1 Epidemiologic Follow-up Study, 1971-1992 / J. Fang, M. H. Alderman // JAMA. - 2000. - V. 283. - P. 2404-2410.

117. Fasting glucose is an important independent risk factor for 30-day mortality in patients with acute myocardial infarction / M. Suleiman M, H. Hammerman, M. Boulos et al. // Circulation. 2005. - V. 111. - P. 754760.

118. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study / W. B. Kannel, P. A. Wolf, W. P. Castelli, R. B. DvAgostino // JAMA. 1987. -V. 258.-P. 1183-1186.

119. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke / M. Martiskainen, T. Pohjasvaara, J. Mikkelsson et al. // Stroke. 2003. - N. 34.-P. 886-891.

120. Fuster, V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology / V. Fuster // Circulation. 1994. - 902. - P. 2126-2146.

121. Gawaz, M. Evaluation of platelet membrane glycoprotein in coronary heart disease / M. Gawaz, F.-J. Neumann, A. Schomig // Circulation. 1999. - N. 12.-P. 1-10.

122. Genetic and metabolic factors predicting risk of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia / T. J. Smilde, S. van Wissen, H. Wollersheim, J. J. Kastelein // Neth. J. Med. 2001. - N. 59. - P. 184—195.

123. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci / F. Schachter, L. Faure-Delanef, F. Guenot et al. // Nature Genet. 1994. - N. 6. - P. 29—32.

124. Glucose normalization and outcomes in patients with acute myocardial infarction / M. Kosiborod, S. E. Inzucchi, H. M. Krumholz et al. // Arch. Intern. MED. 2009. - V. 169. - N. 5. - P. 438-446.

125. Goldstein, J. Familial hypercholesterolemia / J. Goldstein, H. Hobbs, M. Brown // The metabolic and molecular bases of inherited disease / Eds. C. Scriver, A. Beaudet, W. Sly, D. Valle. New York, 2001. - P. 2863-2913.

126. Goya Wannamethee, S. Serum uric acid is not an independent risk factor for coronary heart disease / S. Goya Wannamethee // Current Hypertension Reports. 2001. - V. 3. - P. 190-196.

127. Green, F. G. Genetic determinants of arterial thrombosis / F. G. Green, S. Humphries // Baillieres Clin. Haematol. 1994. - V. 7. - P. 675-692.

128. Hamberg, M. Thromboxanes : a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides / M. Hamberg, J. Svensson, B. Samuelsson // PNAS USA. 1975. - 72. - P. 2294-2298.

129. Herlitz, J. Mortality and morbidity during a five-year follow-up of diabetics with myocardial infarction / J. Herlitz, K. Maimberg, B. W. Karlson // Acta. Med. Scand. 1988. - V. 244. - P. 31-38.

130. Impact of C-reactive protein and fibrinogen on cardiovascular prognosis in patients with stable angina pectoris : the AtheroGe/ie study / J.-M. Sinning,

131. C. Bickel, С.-М. Messow et al. // Eur. Heart J. 2006. - V. 27. - P. 29622968.

132. Impact of fasting glycemia on short-term prognosis after acute myocardial infarction / B. Verges, M. Zekker, G. Dentan et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. - V. 92. - N. 6. - P. 2136-2140.

133. Inflammation and acute coronary syndromes / L. M. Biasucci, G. Liuzzo,

134. D. S. Angiolillo et al. // Herz. 2000. - V. 25. - N. 2. - P. 108-112.

135. Inflammation, Pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels / P. M. Ridker, N. Rifai, M. A. Pfeffer et al. // Circulation. 1998. - V. 98. - P. 839-844.

136. Ischemic heart disease associated with protein С deficiency / M. Ninomiya, H. Makuuchi, T. Ohtsuka, S. Takamoto // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2001. - N. 20. - P. 883-885.

137. Kosiborod, M. Blood glucose and its prognostic implications in patients hospitalized with acute myocardial infarction / M. Kosiborod // Diabetes and Vascular Disease Research. 2008. - Vol. 5. - N. 4. - P. 269-275.

138. Lane, D. A. Role of hemostatic gene polymorphism in venous and arterial thrombotic disease / D. A. Lane, P. J. Grant // Blood. 2000. - N. 5. - P. 1517-1529.

139. Lefkovits, J. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine / J. Lefkovits, E. F. Plow, E. J. Topol // N. Engl. J. Med. 1995. -V. 332.-P. 1553-1559.

140. Lensing, A. W. A. Recurrent deep vein thrombosis and 2 coagulation factor gene mutations : que vadis? // A. W. A. Lensing, M. H. Prins // Thromb. Haemost. 1999. - V. 82. - P. 1564-1567.

141. Libby, P. Molecular bases of the acute coronary syndromes / P. Libby // Circulation. 1995. - V. 91. - P. 2844-2850.

142. Libourel, E. J. Protein C/S ratio, an accurate and simple tool to identify carriers of a protein С gene mutation / E. J. Libourel, J. R. Meinardi, P.-J. de Kam // British J. of Haematology. 2002. - N. 2. - P. 615-618.

143. Lipid rich plaque with thrombus are common in unstable rest angina: observation from atherectomy tissue analysis / S. K. Sharma, B. Fyte, R. Bongu et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - V. 25. - P. 768-776.

144. Long term prognosis after myocardial infarction in men with diabetes / G. Divenstam, A. Aberg, R. Bergstrand R. et al. // Diabetes. 1985. - V. 34. -P. 787-792.

145. Luddington, R. Mutational analysis of the human protein С gene / R. Luddington // Methods in molecular medicine. 1999. - V. 31. - P. 239247.

146. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture / P. R. Moreno, E. Falk, I. F. Palacios et al. // Circulation. -1995.-V. 90.-P. 775-778.

147. Macrophages, smooth muscle cells and tissue factor in unstable angina: implications for cell mediated thrombogenicity in acute coronary syndromes / R. R. Moreno, V. H. Bernard, J. Lopesz-Cuellar et al. // Circulation.1996. V. 94. - P. 3090-3097.

148. Maimberg, К. Myocardial infarction in patients with diabetes mellitus / K. Maimberg, L. Rydim // Eur. Heart J. 1988. - V. 9. - P. 259-264.

149. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2000. - N. 21. -P. 1406-1432.

150. Mann, J. M. Plaque constituens in patients with stable and unstable angina: an atherectomy study / J. M. Mann, J. C. Kaski, S. Arie // J. Am. Coll. Cardiol. 1995 - V. 25. - P. 901-905.

151. Marlar, R. A. The protein С system howcomplex is it? / R. A. Marlar // Thromb. Haemost. - 2001. -V. 81. - P. 756-757.

152. Matching the intensity of risk factor management with the hazard for coronary disease events. Pathogenesis of coronary disease : the biologic role of risk factors / V. Fuster, A. M. Gotto, P. Libby, McGill. // JACC. 1996. -V. 27. - P. 964-976.

153. McGill, J. B. Factors responsible for impaired fibrinolysis in obese subjects and NIDDM patients / J. B. McGill, D. J. Schneider, C. L. Arfken // Diabetes. 1994. - V. 43. - P. 104-109.

154. Mitchell, B. D. Use of genetic epidemiological methods to study complex genetic diseases / B. D. Mitchell, B. Dyke // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis.1997.-N. 7.-P. 467-479.

155. Mortality differences between men and women following first myocardial infarction / J. Marrugat, J. Sala, R. Masia et al. // JAMA. 1998. - V. 280.1. P. 1405-1409.

156. Multiple Biomarkers for the Prediction of First Major Cardiovascular Events and Death / T. J. Wang, P. Gona, M. G. Larson et al. // N. Engl. J. Med. 2006. - V. 355. - P. 2631-2639.

157. Myhlestein, J. B. The link between Chlamydia pneumonia and atherosclerosis / J. B. Myhlestein // Infect. Med. 1997. - N. 14. - P. 380382, 392, 426.

158. Myocardial Infarction Redefined-A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology / American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - N. 36. - P. 959-1062.

159. O'Brien, I. A. The influence of autonomic neuropathy in insulin-dependent diabetes / I. A. O'Brien, J. P. McFadden, R. J. Corrall // Q. J. Med. 1991. -V. 79.-P. 495-502.

160. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCPI) / B. Rigat, C. Hubert, P. Corvol, F. Soubrier // Nucl. Acids Res. 1992. - N. 20. - P. 1433.

161. Pitt, B. Evaluation of the postinfarct patient / B. Pitt // Circulation. 1995. -V. 91.-P. 1855-1860.

162. Plasma fibrinogen and coronary risk factors : The Scottish Heart Study / A. J. Lee, W. C. S. Smith , G. D. O. Lowe et al. // J. Clin. Epidemiol. 1990. -V. 43.-P. 913-919.

163. Platelets in diabetes : the role of the hemostatic regulation in atherosclerosis / D. Tschijepe, P. Rrjesen, B. Schwippert B, F. A. Gries // Semin. Thromb. Hemost. 1993. - V. 19. - P. 122-128.

164. Polymorphisms of factor V, factor VII, and fibrinogen genes : relevance to severity of coronary artery disease / X. L. Wang, J. Wang, R. M. McCredie et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - V. 17. - P. 246-251.

165. Polymorphisms of the angiotensin-converting-enzyme gene in subjects who die from coronary heart disease / A. E. Evans, O. Poirier, F. Kee et al. // Q. J. Med. 1994. - N. 87. - P. 211—214.

166. Predictors of 90-day outcome in patients stabilized after acute coronary syndromes / L. K. Newby, M. V. Bhapkar, H. D. White et al. // Eur. Heart J. 2003. - V. 24. - P. 172-181.

167. Predictors of hospital mortality in the Global Registry of Acute Coronary Events / С. B. Granger, R. J. Goldberg, O. Dabbous et al. // Arch. Intern. Med. 2003. - V. 163. - P. 2345-2353.

168. Prevalence and significance of cardiovascular risk factors in a large cohort of patients with familial hypercholesterolaemia / P. R. De Sanvage Nolting, J. C. Defesche, R. J. Buirma et al. // J. Int. Med. 2003. - N. 253. - P. 161—168.

169. Prognosis in diabetics with chest pain or other symptoms suggestive of acute myocardial infarction / J. Herlitz, B. W. Karlson, N. Edvardsson et al. // Cardiology. 1992. - V. 80. - P. 237-245.

170. Prognostic significance of the change in glucose level in the first 24 h after acute myocardial infarction : results from the CARDINAL study / A. Goyal, K. W. Mahaffey, J. Garg et al. // Eur. Heart J. 2006. - V. 27. - N. 11. - P. 1289-1297.

171. Prothrombotic genetic risk factors in young survivors of myocardial infarction / D. Ardissino, P. M. Mannucci, P. A. Merlini et al. // Blood. -1999.-V. 94.-P. 46-51.

172. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricaemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease / R. J. Johnson, S. D. Kivlighn, Y-G. Kim et al. // Am. J. Kidney Dis. 1999. - V. 33. - P. 225234.

173. Release of prostaglandins and thromboxane into the coronary circulation in patients with ischemic heart disease / P. D. Hirsh, L. D. Hillis, W. B. Campbell et al. // N. Engl. J. Med. 1981. - 304. - P. 685-691.

174. Ridker, P. M. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction / P. M. Ridker, R. J. Glynn, С. H. Hennekens // Circulation. 1998. - V. 97. - P. 2007-2011.

175. Ridker, P. M. Inflammation, infection, and cardiovascular risk : how good is the clinical evidence? / P. M. Ridker // Circulation. 1998. - V. 98. - P. 1671-1674.

176. Risk scores for risk stratification in acute coronary syndromes : useful but simpler is not necessary better / A. T. Yan, R. T. Yan, M. Tan et al. // Eur. Heart J. 2007. - V. 28. - N. 9. - P. 1072-1078.

177. Schulman, S. P. Prognostic cardiac catheterization variables in survivors of acute myocardial infarction : a five year prospective study / S. P. Schulman, S. C. Achuff, L. S. Griffith // J. Am. Coll. Cardiol. 1988. - V. 11. - P. 1164-1172.

178. Scores for post-myocardial infarction risk stratification in the community / M. Singh, G. S. Reeder, S. J. Jacobsen et al. // Circulation. 2002. - V. 106. -P. 2309-2314.

179. Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients / M. H. Alderman, H. Cohen, S. Madhavan, S. Kivlighn // Hypertension. 1999. - V. 34. - P. 144-150.

180. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and Death : The Framingham Heart Study / B. F. Culleton, M. G. Larson, W. B. Kannel, D. Levy // Ann. Intern. Med. 1999. - V. 131. - P. 7-13.

181. Shed membrane n'dcro particles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques : a role of apoptosis in plaque thrombogenicity / Mallat, B. Hugel, J. Ohan et al. // Circulation. 1999. - 99. - P. 348-353.

182. Smith, J. W. Prognosis of patients with diabetes mellitus after acute myocardial infarction Я. W. Smith, F. I. Marcus, R. Serokman // Am. J. Cardiol. 1984. - V. 54. - P. 718-721.

183. Steinberg, D. Oxidative modification of LDL and atherosclerosis / D. Steinberg // Circulation. 1997. - V. 95. - P. 1062-1072.

184. Sudden death, impaired glucose tolerance and diabetes in Japanese American men / J. D. Curb, B. L. Rodriguez, С. M. Burchfiel et al. // Circulation. 1995. - V. 91. - P. 2591-2595.

185. Surgical removal of native aortic valve thrombosis associated with acute myocardial infarction and protein С deficiency; report of a case / Y. Yokoyama, H. Satoh, A. Kurata et al. // Kyobu Geka. 2009. - V. 62. -N. 3. - P. 238-240/

186. Tang, E. W. Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome / E. W. Tang, С. K. Wong, P. Herbison // Am. Heart J. -2007. V. 153. - N. 1. - P. 29-35.

187. Tesfamariam, B. Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction / B. Tesfamariam // Free Radic. Biol. Med. 1994. - V. 16. - P. 383-391.

188. The complete sequence and structural analysis of human apolipoprotein B-100 : relationship between apo-B-100 and apo-B-48 forms / C. Cladaras, M. Hadzopoulou-Cladaras, R. T. Nolte et al. // EMBO J. 1986. - N. 5. - P. 3495—3507.

189. The impact of diabetes on survival following myocardial infarction in men vs women. The Framingham study / R. D. Abbott, R. P. Donahue, W. B. Kannel, P. W. Wilson // JAMA. 1988. - V. 260. - P. 3456-3460.

190. The ins/del polymorphism in the signal sequence of apolipoprotein В has no effect on lipid parameters / D. Gaffney, D. J. Freeman, J. Shepherd, C. J. Paskard // J. Clin. Chim. Acta. 1993. - V. 218. - N. 2. - P. 131-138.

191. The multifunctional protein С system / F. Espana, P. Medina, S. Navarro et al. // Current Medicinal Chemistry Cardiovascular and Hematological Agents. - 2005. - V. 3. - N. 2. - P. 119-131.

192. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes / V. Fuster, L. Badimon, J. J. Badimon et al. // N. Engl. J. Med. -1992. 326. - P. 242-250.

193. The relation of diabetes to the severity of acute myocardial infarction and post-myocardial infarction survival in Mexican-Americans and non-Hispanic whites / P. R. Orlander, D. C. Goff, M. Momssey et al. // Diabetes. 1994. - V. 43. - P. 897-902.

194. Thromboxane A2 in vasotonic angina pectoris. Evidence from direct measurements and inhibitor trials / R. M. Robertson, D. Robertson, L. Roberts et al. // N. Engl. J. Med. 1981. - V. 304. - P. 998-1003.

195. Thromboxane release in coronary artery disease. Spontaneous versus pacing induced angina /J. Mehta, P. Mehta, R. Feldman, Ch. Horaiek //Am. Heart J. 1984. - 107. - P. 286-292.

196. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores : sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS / P. A. Goncealves, J. Ferreira, C. Aguiar, R. Seabra-Gomes // Eur. Heart J. 2005. - V. 26. - P. 865-872.

197. Tissue factor modulates the thrombogenicity of human atherosclerotic plaques / V. Toschi, R. Gallo, M. Lettino et al. // Circulation. 1997. -V. 95. - P. 594-599.

198. Umeda, F. Reduced stimulatory activity on prostacyclin production by cultured endothelial cells in serum from aged diabetic patients / F. Umeda, T. Inoguchi, H. Navata // Atherosclerosis. 1989. - V. 75. - P. 61-66.

199. Unstable angina. A comparison of angioscopic findings between diabetic and nondiabetic patients / J. A. Silva, A. Escobar, T. J. Collins et al. // Circulation 1995. - V. 92. - P. 1731-1736.

200. Urinary albumin excretion, cardiovascular disease, and endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus / C. D. Stehouwer, J. J. Nauta, G. C. Zeidenrust et al. // Lancet 1992. - V. 340. - P. 319-323.

201. Vaccarino, V. Long-term outcome of myocardial infarction in women and men : a population perspective / V. Vaccarino // Am. J. Epidem. 2000. -V. 152.-P. 965-973.

202. Vasoreactivity of the culprit lesion in unstable angina / P. Bogarty, D. Hackett, G. Davies, A. Maseri // Circulation. 1994. - V. 90. - P. 5-11.

203. Weitz, J. I. Neutrophils and the protein С pathway / J. I. Weitz .//Blood. -2003.-N. 102.-P. 1152-1153.

204. When and why a water -soluble antioxidant becomes pro-oxidant during copper-induced low-density lipoprotein oxidation: a study using uric acid /

205. M. Bagnati, С. Perugini, С. Cau et al. // Biochem. J. 1999. - V. 340. - P. 143-152.

206. Wiman, B. Correlations between fibrinolytic function and acute myocardial infarction / B. Wiman, A. Hamsten // Arteriosclerosis. 1990. -V. 10. - P. 1-7.

207. Woo, K. S. Factors affecting outcome after recovery from myocardial infarction / K. S. Woo, H. D. White // Ann. Rev. Med. 1994. - V. 45. - P. 325-339.

208. Zuanetti, G. Influence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction : data from the GISSI-2 study / G. Zuanetti, R. Latini R., A. P. Maggioni // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - V. 22. - P. 1788-1794.

Оглавление диссертации Чуваева, Ирина Олеговна :: 2010 :: Челябинск

Введение диссертации по теме "Кардиология", Чуваева, Ирина Олеговна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Чуваева, Ирина Олеговна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций