Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Систолическая функция левого желудочка при кардиомиопатии, индуцированной доксорубицином и лучевой терапией у больных раком молочной железы

На правах рукописи

Супрончук Наталия Владимировна

Систолическая функция левого желудочка при кардиомиопатии, индуцированной докрорубицином и лучевой терапией у больных раком молочной железы.

14.00.06 - кардиология 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2008

003454584

Работа выполнена на кафедре терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины, на кафедре онкологии и радиологии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Челябинск) и на базе ГЛПУ «Челябинский областной клинический онкологический диспансер».

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Волкова Эмилия Григорьевна

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор.........................................Важенин Андрей Владимирович

доктор медицинских наук,_____

профессор............................................[Дмитриев Вячеслав Леонидович!

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор.........................................Привалов Алексей Валерьевич

доктор медицинских наук.................Закирова Нэлли Эриковна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» (г. Екатеринбург)

диссертационного ри ГОУ ДПО «Уральская

государственная медицинская академия дополнительного образования Росздрава» г. Челябинск, пр. Победы, 287.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь диссертаций иного совета

доктор медицинских наук, профессор А.И. Кузин

Защита состоится

часов на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Современное лечение рака молочной железы, включающее полихимиотерапию (ПХТ) с доксорубицином и лучевую терапию, позволило существенно улучшить результаты лечения, увеличить количество длительно «живущих» пациентов. С другой стороны, химиотерапия и лучевая терапия, несмотря на различные и далеко не полностью изученные механизмы повреждения миокарда, приводят к развитию глубоких структурно-функциональных изменений в мышце сердца, и как следствие - развитие сердечной недостаточности [Варфоломеева С.Р., 2004; Patt A.D., 2005] и увеличения смертности женщин от сердечно - сосудистой патологии.

Комбинация вызванных антрациклином и его метаболитами повреждений миокарда, репаративные процессы, развивающиеся при этом, получили название «антрацикпин - индуцированной кардиомиопатии». Это дозозависимое, некоронарогенное, очаговое заболевание миокарда, проявляющееся структурно-функциональными изменениями ЛЖ (ремоделированием), прогрессивным снижением функции ЛЖ с развитием застойной сердечной недостаточности (ЗСН) [Капелько В.И., 1999; Justin F.L et al., 2005].

Доксорубицин (адриабластин, адриамицин, доксолем) широко применяется в лечении злокачественных новообразований, вызывает угнетение активности миокарда, приводит к развитию ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), кардиомиопатии и трудно поддающейся лечению ЗСН [Ватутин Н.Т. и др., 2003; Justin F.L. et al., 2005].

Максимально допустимая кумулятивная доза для доксорубицина составляет 550 мг/м2, а при сочетании с лучевой терапией на область средостения - 450 мг/м [Переводчикова Н.И., 2000]. По данным исследований токсические изменения миокарда регистрируются уже на дозе в 40 мг/м2, а первые клинические признаки кардиотоксичности могут проявиться уже через 3 месяца с момента введения препарата [Cardinale D. et al., 2002, Justin F.L. et a!., 2005].

Лучевая терапия также оказывает комплекс клинически манифестирующих поражений тканей сердца, развивающихся вследствие облучения области средостения [Ярмоненко С.П., 1988; Prosnitz R.G., В. Marks L.B., 2005]. При этом в раннем периоде чаще развиваются асептические воспалительные процессы - перикардит, миоперикардит [Гальперин Э.К., 1999], а в позднем - глубокие фиброзные изменения [Москалев Ю.И., 1991; Constine LS. et al., 1996], являющиеся в свою очередь причинами сердечно-сосудистых осложнений - нарушением ритма и проводимости, развитием сердечной недостаточности [Гальперин Э.К., 1999; Prosnitz R.G, 2005]„

Совокупность изменений сердца под воздействием лучевой терапии получила название «радиационно - индуцированной болезни сердца».

Таким образом, применение химиотерапии и лучевой терапии при лечении больных раком молочной железы приводит к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН). ХСН - это патофизиологический синдром, при котором в результате того или иного заболевания сердечно - сосудистой системы происходит снижение насосной функции, что приводит к дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца рч^егУ. а1., 2006].

По результатам фармако - экономических анализов, на лечение ХСН в странах Европы и США ежегодно расходуется 1-2% всего бюджета здравоохранения, что в 5 раз превышает затраты, направленные на лечение всех форм злокачественных новообразований [Фомин И.В. и др., 2006]. В целом, по России от сердечно - сосудистых заболеваний в возрасте 25 - 64 лет умирают 36% мужчин и 40,5% женщин, что в 2,5 раза выше, чем в среднем в Европе [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007].

Развитие СН происходит по единым патофизиологическим законам вне зависимости от этиологии повреждения [Марев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др., 2007] и невозможно без снижения насосной способности сердца, которая определяется эффективностью его систолической и диастолической функций [Бойцов С А., 2005].

Для оценки функционального состояния миокарда ЛЖ в процессе химиотерапии доксорубицином самым доступным и информативным методом по-прежнему остается ЭхоКг, поскольку, электрокардиография (ЭКГ) в процессе лечения доксорубицином не отражает происходящих нарушений ЛЖ, а эндомиокардиальная биопсия не может быть рекомендована для повседневного использования [Гершанович М.Л., 2001; Катамадзе Н.А. и др., 2005]. Первоначально, токсическое влияние антрациклинов на инотропную функцию ЛЖ определяли по изменению ФВ в динамике [Гершанович М.Л., 2001]. Но есть данные, что ФВ не является чувствительным и ранним показателем нарушений систолической функции ЛЖ [Гершанович М.Л., 2001; воеШа^ О. е1 а1.,2002].

В последние годы появились работы, изучающие диастолическую дисфункцию ЛЖ на фоне химиолучевой терапии злокачественных опухолей. В одной из последних работ было выявлено раннее дозозависимое нарушение скоростных характеристик электрической активности сердца и диастолической функции ЛЖ на фоне терапии доксорубицином и ДГТ рака молочной железы. Также были получены данные, что предшествующая заболеванию раком молочной железы артериальная гипертензия существенно увеличивает повреждающее действие антрациклиновых антибиотиков и лучевого облучения на

миокард, по сравнению с таковыми у женщин без предшествующей артериальной гипертензии [Бабина И.Л., 2008].

Вместе с тем, в современной литературе недостаточное количество работ, изучающих структурно-функциональные изменения миокарда ЛЖ на фоне сочетания терапии доксорубицином и лучевой терапии. Механизмы ремоделирования, его детерминанты и гемодинамические эффекты, в зависимости от дозы доксорубицина остаются до конца не изученными. С одной стороны, широкое применение препарата в онкологической практике, успехи в лечении злокачественных новообразований и рост числа длительно 'живущих' пациентов, с другой стороны, увеличение смертности от сердечно-сосудистой патологии у женщин, у которых в предшествующем периоде не было поражения сердечно - сосудистой системы диктует необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Цель исследования - определить детерминанты ранних изменений систолической функции левого желудочка при кардиомиопатии, индуцированной доксорубицином и лучевой терапией и на основе полученных данных теоретически обосновать терапевтические подходы к её коррекции.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. изучить особенности систолической функции и структурно -функционального ремоделирования миокарда ЛЖ у больных раком молочной железы в зависимости от различных кумулятивных доз доксорубицина и ДГТ

2. оценить глобальную систолическую функцию ЛЖ, фракцию выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ), фракцию укорочения волокон миокарда ЛЖ (РЭ), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда ЛЖ (\/с0 на фоне терапии доксорубицином, ее изменения у больных раком молочной железы в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и ДГТ

3. определить взаимосвязи между показателями геометрического ремоделирования миокарда в зависимости от различной величины суммарной дозы доксорубицина и ДГТ у больных раком молочной железы на основе мониторинга детерминант систолической функции ЛЖ

4. сравнить показатели систолической функции и структурно -функциональных изменений ЛЖ в зависимости от локализации опухоли

Научная новизна исследования.

Впервые применен подход мониторинга систолической функции ЛЖ в зависимости от разовых и полученных кумулятивных доз доксорубицина, а также после проведения ПХТ и ДГТ. Это позволило получить новые данные, раскрывающие некоторые особенности патогенетических механизмов развития систолической дисфункции у

данной группы пациентов. Установлено, что увеличение кумулятивной дозы доксорубицина сопровождалось увеличением массы миокарда ЛЖ, расширением полости ЛП и ЛЖ развитием эксцентрической гипертрофии, а при увеличении дозы доксорубицина до 304,02±4,75 мг/м и проведении лучевой терапии - трансформацией эксцентрической гипертрофии в концентрическую гипертрофию.

Практическая значимость.

Динамическое наблюдение пациентов, включая

эхокардиографическое исследование, в процессе химиолучевого лечения с применением доксорубицина, позволяет выявлять развитие патологических изменений на раннем (доклиническом) этапе и обосновывает применение своевременной терапевтической коррекции до появления клинической симптоматики.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кардиотоксический эффект антрацикпинов проявляется запуском механизмов ремоделирования левого желудочка и характеризуется развитием дозозависимых изменений миокарда левого желудочка. Так признаки эксцентрической гипертрофии миокарда определяются на кумулятивной дозе доксорубицина в 108,66±4,66 мг/м2 и 193,45±4,37 мг/м2, а доза 304,02+4,75 мг/м2 приводит к формированию концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка, которая, как известно, увеличивает риск преждевременной смертности от сердечной недостаточности;

2. Трансформация систолической эллиптификации левого желудочка в сферификацию является предиктором дисфункции левого желудочка, а в последствии и сердечной недостаточности, когда общепринятые параметры гемодинамики еще остаются в пределах нормы;

3. Фракция выброса левого желудочка не является клиническим маркером структурно-функциональных изменений миокарда в раннем периоде, а достоверно изменяется только при прогрессировании процесса;

4. Увеличение дозы доксорубицина и дополнительное применение лучевой терапии вызывают компроментацию левого предсердия, что проявляется дозозависимым увеличением ИЛП с максимальным значением показателя в группе химиолучевого лечения рака левой молочной железы;

5. Разработано теоретическое обоснование превентивной терапии систолической дисфункции, которая развивается у пациентов с индуцированной химиотерапией доксорубицином и лучевой терапией на органы средостения.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования применены в лечебно - диагностической работе Челябинского областного клинического онкологического

диспансера. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении семинарских и практических занятий на кафедре онкологии и радиологии, на кафедре терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины ГОУ ДПО УГМАДО, на кафедрах онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО ЧелГМА.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации доложены на заседании областного научного общества онкологов (Челябинск, 2005), 1-ом Российско - Чешском медицинском форуме (2006). По теме диссертации издано 5 работ, одна из которых опубликована в рецензируемом научном журнале.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста. Состоит из введения, шести глав, списка библиографии, включающего 202 источников, из них 123 иностранных. Работа содержит 19 таблиц, 37 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Дизайн исследования

Из сплошной выборки пациенток, (п=879) проходивших 2004-2005 г.г. лечение по поводу РМЖ в Челябинском областном клиническом онкологическом диспансере было отобрано 120 женщин в возрасте до 55 лет. Из этой группы 36 человек имели критерии исключения (наличие какого-либо сердечно-сосудистого заболевания в период предшествующий основному заболеванию - раку молочной железы). В процессе исследования еще 28 пациенток выбыли из основной группы по различным причинам, одна из ведущих причин была -невозможность проведения динамического наблюдения. Таким образом, основную группу исследования составили 56 женщин с заболеванием РМЖ в возрасте до 55 лет (средний возраст 43,32±0,91), не имеющие в предшествующий период сердечно -сосудистых заболеваний и полностью прошедшие запланированную ПХТ и лучевую терапию.

Критерии включения. В исследование были включены женщины в возрасте до 55 лет, с диагнозом РМЖ>2 стадии, которые дали согласие на динамическое наблюдение в течение всего курса лечения. Всем пациенткам был запланирован полный курс ПХТ и ДГТ. Отсутствие кардиологической патологии было подтверждено данными анамнеза, опросником Роуза, ЭКГ, 2мЭхоКГ.

Наличие любого из ниже перечисленных заболеваний служило критерием исключения из исследования:

. ИБС,

• Артериальная гипертензия,

• Пороки сердца,

• Кардиомиопатии любой этиологии, предшествующие онкологическому заболеванию,

• ПХТ и ДПГ в анамнезе,

• низкая комплаентность пациенток.

В качестве группы контроля выступила та же группа пациенток в исходном состоянии, до начала лечения РМЖ (п=56, возраст от 26 до 55 лет, средний возраст 43,32±0,91). В дизайне исследования также была предусмотрена группа сравнения (п=25, средний возраст 44,3±1,44 года), которую составили пациенты той же возрастной группы, но имевшие не злокачественный, а доброкачественный опухолевый процесс в молочной железе (ФАМ). Таким образом, всего была обследована 81 пациентка (основная группа, п=56 человек и группа сравнения, п=25 человек). Основная группа и группа сравнения не отличались по возрасту и по основным параметрам. Группа сравнения и группа контроля позволили выделить компонент влияния именно злокачественного опухолевого процесса на систолическую функцию миокарда и его реализацию на лечебные мероприятия.

В основной группе распределение больных по стадиям согласно классификации TNM (2002) было следующим: На стадия (T1N1M0, T2N0M0) - 20 человек, lib стадия (T2N1M0, N3NOMO) - 12 человек, Illa стадия (T1N2M0, T2N2M0, T3N1M0, T3N2M0) - 11 человек, lllb стадия (Т4МлюбоеМ0, ТлюбоеШМО) -13 пациенток.

В соответствии с поставленными задачами больные были подразделены на 5 групп в зависимости от дозы доксорубицина, применения ДГТ:

1. группа контроля, пациентки до начала лечения (п=56, возраст от 26 до 55 лет, средний возраст 43,32±0,91),

2. доза доксорубицина 110,16±4,53 мг/м2 - 39 человек;

3. доза доксорубицина 193,45±4,37 мг/м2 - 40 человек;

4. доза доксорубицина 304,02±4,75 мг/м2 - 41 человек;

5. доза доксорубицина 294,85 мг/м2±5,13+ДГТ - 40 человек (7 пациентов получали лучевую терапию в динамическом режиме фракционирования, остальные 33 человек - в традиционном режиме). Средняя СОД лучевой терапии составила 42,95+0,37 Гр. У 25 пациенток был РЛМЖ (5а подгруппа), а у 15 - РПМЖ (5Ь подгруппа).

Методы исследования и лечения:

1. анкетирование на выявление сердечно - сосудистых заболеваний (опросник Роуза)

2. ЭхоКг

3. комплексное лечение РМЖ

Всем исследуемым до начала лечения выполнялось 2мЭхоКГ на аппарате Siemens G-50, затем исследование повторялось в процессе и по завершению ПХТ, а также непосредственно сразу после окончания ДГТ.

Комплексное лечение РМЖ включало применение хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечения и соответствовало принятым стандартам лечения онкологических больных. Пациентки получали ПХТ с доксорубицином от 4 до б циклов по схеме ФАС (циклофосфан 500 мг/м2, 5-фторурацил 500 мг/м?, доксорубицин 50 мг/м2, внутривенно в первый день, интервал между циклами 21 день) или САФ (циклофосфан 100 мг/м2 с 1 по 14 день внутримышечно, 5-фторурацил 500 мг/м2 и доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 день, повторение цикла каждые 4 недели). Исследование проводилось в первые 2-3 дня после введения курсовой дозы. Максимальная кумулятивная доза доксорубицина проводимого курса лечения не превышала 550 мг\м2.

Лучевая терапия проводилась в предоперационном и послеоперационном режимах. В зону облучения входили первичная опухоль/послеоперационный рубец и зоны регионарного метастазирования (надключичные, подключичные и парастернальные лимфатические узлы). Дистанционная гамма терапия проводилась на аппаратах "АГАТ - Р", "Рокус - AM" в двух режимах фракционирования - динамическом и традиционном. Разовая доза для динамического режима фракционирования составила 3 фракции по 4 Гр, затем по 2 Гр 5 раз в неделю, до СОД 38 Гр (44 изоГр) на молочную железу и пути лимфооттока. Для традиционного режима фракционирования РОД=2 Гр, 5 раз в неделю до СОД 44 Гр на область рубца и пути лимфооттока. Лучевая терапия на послеоперационное ложе и регионарные лимфатические узлы проводилась через две-три недели после хирургического лечения в традиционном режиме. Средняя суммарная доза ДГТ составила 42,95±0,37 Гр.

Определяемые параметры:

По данным эхокардиографического исследования на аппарате "Siemens G-50" (Германия) определяли структурно - геометрические параметры и показатели систолической функции ЛЖ.

К структурно - геометрическим показателям относились:

• размеры ЛЖ - конечно - систолический КСР ЛЖ (см) и конечно - диастолический КДР ЛЖ (см), при М - модальной визуализации в парастернапьной позиции;

• толщина задней стенки ЛЖ в систолу и диастолу - ТЗСЛЖэ и ТЗСЛЖс! (см) в М - режиме из парастернального доступа;

• индекс относительной толщины стенок в диастолу (ОТС) по формуле

ОТС = (ТМЖП+ТЗС)ЖДР, N 0,45 и менее;

• индекс сферичности (ИС) в систолу и диастолу по формуле MCs= КСР/продольный размер ЛЖ в систолу;

HCd = КДР/продольный размер ЛЖ в диастолу;

. ММЛЖ = 1,04 х [(ТМЖП + ТЗСЛЖ + КДРЛЖ)3 - КДРЛЖ3] -13,6 (г) (R.B. Devereux, N. Reicheck, 1977), где ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка (г); ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки (см), КДРЛЖ - конечно -диастолический размер левого желудочка (см); 1,04 -коэффициент плотности миокарда. Полученные объемные показатели и ММЛЖ индексировали по отношению к площади поверхности тела. ИММЛЖ определяли по формуле:

• ИММЛЖ = ММЛЖ/площадь поверхности тела (г\м?). Площадь поверхности тела определяли по "Nomogram for estimation of adult surface area from height and body mass", разработанной Du Bois и Du Bois. За верхнюю границу N ИММЛЖ для женщин принимали стандартный критерий 110 г\м2.

• ИЛП=ЛП/площадь поверхности тела, м2 Систолическая функция миокарда ЛЖ оценивалась по следующим

показателям:

• конечно - систолический (КСО ЛЖ, мл) и конечно -диастолический объемы ЛЖ («ДО ЛЖ, мл);

• ударный объем сердца (УО, мл), который вычислялся, как разница КДО и КСО;

• минутный объем кровотока (МОК, мл/мин)

• фракция выброса ЛЖ, характеризующая глобальную сократимость ЛЖ, рассчитывалась по формуле ФВ=(УО/КДО ЛЖ)х100%;

• фракция укорочения волокон миокарда ЛЖ - FS, вычисляемая как:

FS=(KflP - КСР/КДР)х100%;

• скорость циркулярного укорочения волокон миокарда ЛЖ по формуле Vcf=FS%/LVET, где LVET- период изгнания ЛЖ.

• интегральный систолический индекс ремоделирования (ИСИР), рассчитываемый какФВ/HCd (Васюк Е.А. и соавт., 2003);

• миокардиапьный стресс по меридиану (МС, г/см2) в систолу и диастолу:

ММСс = 0,334 х АДс х KCP/T3Cs х [1+(ТЗСс/КСР)]; ММСд = 0,334 х АДд х КДРЯЗСё х [1+(T3Cd/KflP)]; где АДс - систолическое артериальное давление, АДд -диастолическое артериальное давление.

На основании значений ИММЛЖ и ОТС ЛЖ выделяли следующие геометрические типы ЛЖ:

1. нормальная геометрия (ИММЛЖгИ, ОТС<0,45);

2. концентрическое ремоделирование (ИММЛЖ^, ОТС>0,45);

3. концентрическая гипертрофия (ИММЛЖ>М, ОТС>0,45);

4. эксцентрическая гипертрофия (ИММЛЖ>Ы, ОТС<0,45) (А. Сапаи, Р?.В. йеуегеих 1994).

Анализ полученных данных.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета статистических программ "ЗТАТСТЮА 6.0", ^а^эоИ, 2001). На первом этапе статистического анализа рассчитывались общепринятые показатели описательной статистики: среднеарифметическая величина (М), стандартное отклонение (а), средняя ошибка средней арифметической (т), пределы колебаний показателей (минимальный - максимальный).

Уровень значимости различий (р) был принят равным 0,05, т.е. достоверными считались различия при р<0,05.

С помощью критерия х2-тест Пирсона все параметры, были исследованы на предмет нормальности их распределений. Эмпирические распределения параметров значимо отклонялись от нормального распределения, что ограничивало возможность применения параметрических методов проверки статистических гипотез.

Динамику изменения параметров систолической функции в каждой группе исследовали с использованием непараметрического критерия Вилкоксона, предназначенного для сопоставления показателей, измеренных в процессе лонгитюдного исследования (несколько замеров на одной и той же группе одного и того же показателя).

На втором этапе применялся корреляционный анализ (коэффициент ранговой корреляции Спирмена).

РЕЗУЛЬТАТ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Характеристика клинических показателей у больных раком молочной железы в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и лучевого лечения.

Изменение объемных характеристик, демонстрирующих прогрессирующее увеличение толщины стенок и полости ЛЖ в обе фазы сердечного цикла, проявлялось достоверным увеличением ТЗСЛЖэ, ТЗСЛЖс!, КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, КДО ЛЖ и КСО ЛЖ во всех исследуемых группах. В подгруппах 5а и 5Ь была выявлена несколько иная тенденция: ТЗСЛЖ в систолу и диастолу была достоверно (р <0,001) выше в группе рака левой МЖ. Напротив, линейные и объемные размеры ЛЖ были выше в подгруппе 5Ь (КДР ЛЖ 4,7 уэ 4,73; КСР ЛЖ 2,77 уб 2,84; КДО ЛЖ 104,16 УЭ 106,2; КСО ЛЖ 30,16 УБ 31,6), хотя эта разница была статистически незначима (р>0,05).

и

5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 I 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5

2_

Г"**-

-КДР

- кср таслж<1 таслж з

¿9? > ^

£

/ >

<3

где р<0,05 *; р<0,01 ** Рисунок 1. Изменения КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, ТЗСЛЖэ, ТЗСЛЖс! в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина, применения ПХТ с доксорубицином и ДГТ.

130,0 120,0 110,0 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0

- --.—■■-- ■—

А

& А*

^ А"» А

^ 4 4

- ксо кдо

где р<0,05 *; р<0,01 ** Рисунок 2. Изменения КСО ЛЖ, КДО ЛЖ в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина, химиолучевого лечения.

Изменения ФВ и РЗ ЛЖ были статистически не значимы (р>0,05). Максимальное снижение ФВ регистрировалось в четвертой группе (304,02+4,75 мг/м2) и составляло 4,32%. На этой же дозе доксорубицина снижение РБ ЛЖ составило 5,33%. Снижение этих показателей было не существенно. Предложенный Гершанович Л.М. [Гершанович М.Л., 2001] кардиомониторинг динамического наблюдения за ФВ ЛЖ с целью прогнозирования кардиотокеичности антрациклина, а также как критерий прекращения ХТ у значительной группы пациенток, страдающих РМЖ, получающих ДГТ и ХТ с доксорубицином, в нашем исследовании оказался

малочувствительным. Напомним, было рекомендовано, в случае снижения ФВ ЛЖ на 15% от исходного уровня или на 10% и более от нижней границы нормы (при N ФВ ЛЖ 55% и более) ХТ антрациклинами прекращать.

Таблица 1

Показатели ФВ, ЯБ в зависимости от кумулятивной дозы

1 руппа Группа Группа Г руппа Группа Группа 5а Группа

1 1 2 3 4 5 ПХТ+ДГТ 5Ь

контрол (110,1 (193,45± (304,0 (294,8 лмж ПХТ+ДГ

ь 6+4,53 4,37 2+4,75 5+5,13 Т

мг/м2) мг/м2) мг/м2) мг/м2 + ПМЖ

ши

ФВ Г 72,9+1,0 73,16+ 70,39+1, 69,75+ 70,93± 71,63±1,73 69,77±

(%) 4 1,42 15 1,25 1,3 1,96

РБ 42,05+0, 42,85+ 40,22+0, 39,81± 40,76± 41,38±1,39 39,73±

(%) 91 1,21 97 1,04 1 08 1,71

где р<0,05 *; р<0,01 ** Скорость циркулярного укорочения волокон миокарда ЛЖ Чей тепа неоднонаправленную тенденцию: рост дозы доксорубицина сопровождался постепенным снижением показателя Vcf, хотя данные изменения не были достоверны (р>0,05) и не было выявлено значимой корреляционной зависимости. Сочетание ХТ с доксорубцином и ДГТ привело к увеличению показателя с 1,3 до 1,44 (р<0,05), что составило 10,77%. В группе РЛМЖ показатель был максимальным и равнялся 1,46.

1,5 1,5 1,4 1,4 1,3 1,3 1,2

ГТ> , / /

. ' ■ ' '- щ 1 Мй

X • V / Й .; ■ . !

, ..;• - - .V ' ■;■>

■ ■ - ; 5

/ ^ ^ ^ ^ ^

*?> <$> ф> V у

-УСТ

Рисунок 3. Изменения УсГ в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина, применении доксорубицина и ДГТ. Одновременно с объемными параметрами во всех группах происходил достоверный (р<0,05) прирост ММЛЖ и ИММЛЖ. За 6 циклов ПХТ, на общей дозе доксорубицина в 304,02±4,75 мг/м2 ММЛЖ

увеличивалась на 43,22%, а ИММЛЖ на 39,76% от исходного. Проведение ДГТ вызывало дополнительное увеличение ММЛЖ на 1,7%, а ИММЛЖ на 1,15%. При сравнении с группой контроля ММЛЖ после поведения ДГТ и ХТ с использованием доксорубицина увеличилась на 45,59%, ИММЛЖ в аналогичном сравнении на 40,97%. В группе химиолучевого лечения более значимое увеличение ММЛЖ и ИММЛЖ соответствует РЛМЖ. Таким образом, химиолучевое лечение РЛМЖ вызывает повышение ММЛЖ на 51,15% и ИММЛЖ на 48,57% относительно группы контроля. В группе химиолучевого лечения РПМЖ рост относительно контрольной группы ММЛЖ составил 36,34%, а ИММЛЖ - 28,29%.

260,0 240,0 220,0 200,0 £■ 180,0 160,0 140,0 120,0 100,0 4

**

** **

г V Я

у

"

I

г .-г;

!-- г"1

<У* 4 я

/ я / ^ /

4 с0' ^ фр V V

где р<0,05 *; р<0,01

Рисунок 4. Изменения ММЛЖ в зависимости от этапа лечения.

150,0 140,0 130,0 120,0

ю

% 110,0 ^ 100,0 90,0 30,0 70,0

А*

** « г—

—, .ъ* ■■А А **

■

у

% ■"у !

ч

—-

Ш ИММЛЖ I

л» «г> /А к- 0

о/ / С* ^ "

■ где р<0,05 *; р<0,01 *

Рисунок 5. Изменения ИММЛЖ в зависимости от суммарной дозы доксорубицина, а также в случае сочетания ПХТ с доксорубицином и ДГТ.

Увеличение ММЛЖ, по мере нарастания кумулятивной дозы доксорубицина, сопровождалось ростом индекса ОТС во всех группах, однако достоверными (р<0,05) эти изменения оказались только в четвертой группе (304,02±4,75 мг/м2). Геометрия ЛЖ в группах исследуемых больных изменялась следующим образом: - дозы 110,16±4,53 и 193,45±4,37 мг/м2 характеризовались развитием эксцентрической гипертрофии ЛЖ (ИММЛЖ>^ ОТС<0,45). На дозе доксорубицина 304,02±4,75 мг/м2 происходит рост толщины стенок ЛЖ, ОТС ЛЖ, и как результат - трансформация эксцентрической гипертрофии в концентрическую гипертрофию (ИММЛЖ>М и ОТС>(},45).

Таблица 2

Типы структурно - геометрической перестройки ЛЖ в зависимости

иммлж ОТС Геометрия ЛЖ

Группа контроля 95,04+2,57 0,4±0,01 Нормальная геометрия ИММЛЖ£1Ч д\т2 ОТС<0,45

110,16+4,53 мг/м2 128,35+6,15 0,42+0,01 Эксцентрическая гипертрофия ИММЛЖ>М д\т2 ОТС<0,45

193,45±4,37 мг/м2 116,6+3,84 0,43+0,01 Эксцентрическая гипертрофия ИММЛЖ>Ы д\т2 ОТС<0,45

304,02+4,75 мг/м2 132,46±4,53 0,47+0,01 Концентрическая гипертрофия ИММЛЖ>Ы д\т2 ОТОО,45

294,85+5,13 мг/м2 + ДГТ 133,98+5,56 0,49+0,02 Концентрическая гипертрофия ИММЛЖ>Ы д\т2 ОТОО,45

ПХТ+ДГТ РЛМЖ 141,2+7,3 0,5+0,02 Концентрическая гипертрофия ИММЛЖ>Ы д\т2 ОТОО,45

ПХТ+ДГТ РПМЖ 121,93+7,58 0,46±0,02 Концентрическая гипертрофия ИММЛЖ>Ы д\т2 ОТС>0,45

Увеличение ОТС ЛЖ отражает неблагоприятный процесс преобладания гипертрофии ЛЖ над его дилатацией и является важным компонентом адаптивного характера ремоделирования ЛЖ,

Проведение полного курса химиолучевого лечения вызывает увеличение степени гипертрофии. В результате мы получили на начальных дозах адриабластина формирование дезадаптивного эксцентрического варианта ремоделирования миокарда ЛЖ. Увеличение доз доксорубицина, проведение лучевой терапии, особенно у пациенток с опухолью левой молочной железы вызывает увеличение массы миокарда ЛЖ и формирование концентрической гипертрофии ЛЖ. Известно, что увеличение ММЛЖ является более строгим предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности, чем уровень АД и другие факторы риска [Преображенский Д.В. и др., 2003; Флоря В.Г., 1997]. Исследованиями М. Koren и соавторами было показано, что наихудший прогноз в плане осложнений и смертности регистрировался преимущественно у пациентов с концентрической гипертрофией миокарда ЛЖ [Koren M.J. et al., 1991].

В группе контроля ЛЖ имел форму вытянутого эллипса со значением ИС 0,47±0,01 в систолу и ИС 0,71 ±0,01 в диастолу. У пациентов с антрациклиновым поражением миокарда происходило изменение геометрии ЛЖ от эллипсоидной к более сферичной. Увеличение показателей HCs и HCd наблюдались уже во второй группе больных (110,1б±4,53 мг/м2), а по мере увеличения дозы цитостатика, по окончании химиолучевого лечения, изменения индексов сферичности сохраняются. Не смотря на то, что группа химиолучевого лечения и характеризовалась некоторым повышением показателей ИС в систолу и диастолу, различий в подгруппах 5а и 5Ь (в зависимости от локализации опухоли МЖ) выявлено не было. Возможно, это связано с тем, что процесс изменения геометрии ЛЖ, обусловленный сочетанием химиолучевого воздействия, занимает более длительный период времени, чем продолжительность нашего исследования.

0,80

0,70

0,60 0,55 0,50 0,45 0,40

/S

.о*

<S> ,4

ч<Ь* & # #

-ис d ис s

где р<0,05 *; р<0,01

Рисунок 6. Динамика изменений ИСб, ИСс! в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина, сочетания ПХТ с доксорубицином

и лучевой терапией.

В качестве показателя, отражающего взаимосвязь систолической функции ЛЖ с особенностями его геометрии, мы использовали отношение ФВ/ИСс! - интегральный систолический индекс ремоделирования (ИСИР) [Васюк Ю.А., 2003]. Производный показатель, позволяющий оценить сократительную способность миокарда в зависимости от степени его сферификации, был достоверно (р<0,05) ниже во всех трех группах химиотерапии по сравнению с группой контроля. Низкие значения ИСИР указывают на снижение сократительной способности миокарда, связанные с изменением геометрии ЛЖ и развитием сферификации. В группе химиолучевого лечения, в подгруппах по локализации опухоли сниженные показатели ИСИР также сохранялись (р>0,05).

Рисунок 7. Изменения ИСИР в зависимости от этапа лечения РМЖ.

Миокардиальный стресс характеризирует силу натяжения волокон миокарда на единицу поперечного сечения стенки ЛЖ и является количественным отражением величины пред- и постнагрузки ЛЖ. В конце диастолы он отражает преднагрузку, а в конце систолы -постнагрузку. ММС является одним из наиболее ценных прогностических факторов развития ХСН [Преображенский Д.В., 2003]. В нашем исследовании снижение миокардиального стресса в систолу было выявлено уже на дозе доксорубицина в 304,02+4,75 мг/м2, что сохранялось в группах химиолучевого лечения (р>0,05). Максимальное уменьшение ММСэ (40,56±2,69) было выявлено в группе пациенток с левосторонней локализацией опухоли, на 11,79% от исходных данных.

где р<0,05 *; р<0,01 ** Рисунок 8, Динамика показателей ММСв, ММСс! в зависимости от кумулятивной дозы доксоруб^цина, химиолучевой терапии РМЖ. Миокардиальный стресс в диастолу постепенно снижался по мере увеличения дозы доксорубицина. Проведение ХТ с доксорубицином и ДГТ вызывала большее снижение ММСс! (р<0,05), а самый низкий показатель ММСс} (95,53±4,31) регистрировался в группе химиолучевого лечения РЛМЖ (р<0,05). Снижение миокардиального стресса в систолу и в большей степени в диастолу может объясняться компенсаторным характером гипертрофии миокарда ЛЖ, направленную на нормализацию ММС.

Рисунок 9. Изменения ЬУНТ в зависимости от этапа лечения РМЖ.

Период изгнания ЛЖ - 1_\/ЕТ увеличивался по мере роста кумулятивной дозы доксорубицина. Однако использование химиолучевого лечения РМЖ приводило к снижению периода изгнания ЛЖ (р<0,01), но существенной разницы в зависимости от локализации опухоли выявлено не было(р>0,05).

Применение ДГТ и доксорубицина в лечении РМЖ вызывает изменения не только ЛЖ. Анализируя полученные данные, были выявлены изменения полости ЛП. Показатель ИЛП увеличивался по мере роста суммарной дозы доксорубицина. После проведения 6 циклов ПХТ (304,02±4,75 мг/м2) ИЛП увеличился на 11,38% (р<0,05). Сочетание ХТ и ДГТ приводит к росту ИЛП на 15,57% от исходного показателя (р<0,05). Максимальное расширение полости ЛП регистрировалось в группе химиолучевого лечения РЛМЖ - ИЛП больше контрольного показателя на 17,37% (р<0,05).

Таблица 3

Динамика показателя ИЛП в зависимости от суммарной дозы

Группа Группа Группа Группа Группа Груп Груп Значимость

1 2 3 4 5 па 5а па 5Ь различий

(контр (110,1 (193,4 (304,0 (294,85+ ПХТ+ ПХТ+ между

оль) 6±4,53 5±4,37 2+4,75 5,13 ДГТ ДГТ группами на

мг/м2) мг/м2) мг/м2) мг/м2 + ЛМЖ ПМЖ каждой

ДГТ) стадии

лечения

ИЛП 1,67+ 1,83± 1,84± 1,86+ 1,93± 1,96+ 1,87+ Р 3.1 <0,05

0,04 0,05 0,04 0,04 0,05 0,06 0,08 Р 4 К <0,01

Р 5.1 <0,001

Р 5а.1<0,01

Р 5.4<0,05

Гемодинамические изменения характеризовались достоверным ростом УО во второй группе. Максимальное увеличение УО было зарегистрировано на дозе доксорубицина в 110,16±4,53 мг/м2. К концу лечения (ПХТ и ДГТ), значение УО оставалось выше контрольного, хотя и без статистической значимости. Существенных различий по УО в группах 5а и 5Ь выявлено не было (р>0,05). МОК также достоверно увеличивался на фоне проводимого лечения. Максимальное значение МОК, аналогично и УО, было зарегистрировано во 2 группе (110,16±4,53 мг/м2). Группа пациенток с левосторонней локализацией опухоли характеризовались более выраженным повышением МОК.

Таблица 4

Динамика УО ЛЖ, МОК в зависимости от этапа лечения РМЖ

Группа Группа Группа Группа Группа 5 Группа (руппа Значимость

1 2 3 4 (294,85± 5а 5 Ь различий

(контро (110,16 (193,45 (304,02 5,13 ПХТ+ ПХТ+ между

ль) ±4,53 ±4,37 ±4,75 мг/м2 + ДП" ДГТ группами на

мг/м2) мг/м2) мг/м2) ДГТ) ЛМЖ пмж каждой

стадии

лечения

УО ГУГббР 86,05± 74,35± 75,22± 74,18±3,1 73,84± 74,73± Р2.1 <0,001

(мл) 2,65 3,4 3,52 2,97 3,59 6,0

МОК 5171,2± 6440,05 5508,17 5898,7± 6234,56± 6271,8± 6172,49 Р 2.1 <0,01

(мл/ 205,25 ±322,23 ±289,12 260,52 323,55 441,61 ±469,09 Р 4.1 <0,01

мин) Р 5 1 <0,01

Структура и функция ЛЖ тесно взаимосвязаны. Возникновение дисфункции ЛЖ сопровождается включением комплекса компенсаторных механизмов, как срочных, так и долговременных, целью которых является поддержание насосной функции сердца и сердечного выброса. Срочные компенсаторные механизмы включают механизм Франка - Стерлинга, повышение хроно- и инотропной активности миокарда в ответ на активизацию адренергических систем. Это объясняет первоначальное увеличение МОК, УО, ФВ ЛЖ и РБ ЛЖ в начале химиотерапевтического лечения, когда суммарная доза доксорубицина составила 110,16+4,53 мг/м2 Сч°за доксорубицина, соответствующая 2 циклам ПХТ по схеме РАС или САЯ). Дилатация полости ЛЖ также является ранним ответом желудочков на повреждающие воздействия и направлена на сохранение нормального УО за счет увеличения КДО ЛЖ. Этим можно объяснить снижение УО и МОК, начиная с третьей группы, а также относительную «стабилизацию» показателей.

Длительное повреждающее действие на миокард ограничивает значение срочных компенсаторных механизмов и способствует установлению длительных компенсаторных механизмов, включающих увеличение объема и массы ЛЖ. Доза доксорубицина 110,16±4,53 мг/м2 и 193,45±4,37 мг/м2 характеризовалась развитием эксцентрической гипертрофии ЛЖ. Увеличение кумулятивной дозы доксорубицина до 304,02±4,75 мг/м2 вызывало формирование концентрической гипертрофии ЛЖ. Концентрическая гипертрофия ЛЖ сохранялась при сочетании ХТ и лучевой терапии, причем степень гипертрофии миокарда ЛЖ последовательно возрастала от четвертой группы к пятой, и была максимальной в 5а подгруппе (пациентки с опухолью ЛМЖ).

Утрата нормальной эллипсоидной формы ЛЖ на фоне химиотерапии доксорубицином и ДГТ, является ранним признаком поражения сердца, который предшествует и может стать в будущем

пусковым стимулом к развитию ХСН [Флоря В.Г. и др., 1997], поскольку геометрия ЛЖ играет центральную роль в нормальной функции и в процессе ремоделирования сердца при различных сердечно-сосудистых заболеваниях.

Полученные нами данные согласуются с исследованием С. ТотНпвоп [Флоря В.Г., 1997], где при изучении геометрии ЛЖ после серии инъекций доксорубицина, по мере развития кардиомиопатии, было выявлено раннее нарушение систолической эллиптификации ЛЖ, в то время как общепринятые параметры гемодинамики (ФВ, УО) еще оставались в пределах нормы. В нашем исследовании изменения сферичности и массы миокарда ЛЖ также не сопровождалось достоверным снижением ФВ.

Прогрессирующее увеличение массы миокарда, дилатация полостей, изменение геометрических полостей желудочков, комплексное нарушение структуры и функции сердца в ответ на повреждающую перегрузку или утрату части жизнеспособного миокарда - все это определяет ремоделирование сердца. Первоначально компенсаторный, процесс прогрессирующей гипертрофии и дилатации ЛЖ сопровождается дальнейшим нарушением систолической и диастолической функций желудочков, увеличением потребности миокарда в кислороде, изменением субэндокардиального кровотока, нарушениями биоэнергетики миокарда и увеличением риска развития опасных для жизни желудочковых аритмий. На определенном этапе заболевания «синдром ремоделированного сердца» или «структурная кардиопатия» отводит на второй план важность этиологического повреждающего механизма и определяет качество жизни и прогноз больных.

Всё изложенное позволяет говорить о самых начальных проявлениях ремоделирования сердца у больных с исходно нормальными структурно-функциональными характеристиками ЛЖ.

Ремоделирование сердца не должно рассматриваться как общий стереотипный процесс. Изучение и понимание физиологической и патогенетической роли ремоделирования в каждом конкретном случае позволит выработать алгоритм терапевтической помощи, избежать необоснованных назначений. Тем самым оптимизировать подход к лечению сердечно - сосудистых заболеваний у пациентов после проведенного химиолучевого лечения с использованием кардиотоксичных препаратов, лучевой терапии на органах средостения.

Выводы.

1. Начальные признаки токсического воздействия доксорубицина на систолическую функцию ЛЖ проявляются уже в дозе 110,16±4,53 мг/м .

2. Химиотерапия доксорубицином вызывает увеличение линейных размеров ЛЖ, увеличение толщины стенок ЛЖ, и как следствие увеличение ММЛЖ и ИММЛЖ.

3. Процесс ремоделирования ЛЖ является дозозависимым. Одной из особенностей применения антрацикпинов является развитие эксцентрической гипертрофии миокарда ЛЖ на кумулятивной дозе доксорубицина в 110,16+4,53 мг/м2 и 193,45±4,37 мг/м2, с последующей трансформацией в концентрическую гипертрофию миокарда ЛЖ на дозе 304,02+4,75 мг/м2.

4. Рост кумулятивной дозы доксорубицина сопровождается расширением полости левого предсердия: доза 304,02±4,75 мг/м2 вызывает увеличение ИЛП на 11,38%, химиолучевая терапия характеризуется увеличением ИЛП на 15,57%, а в группе пациенток с заболеванием левой молочной железы регистрируется увеличение индекса на 17,37%.

5. Сочетание лучевой терапии и ХТ с доксорубицином вызывает прогрессирующее ухудшение показателей структурно-функциональных характеристик миокарда ЛЖ по сравнению с раздельным применением доксорубицина и химиолучевой терапией.

6. Фракция выброса ЛЖ снижается только на дозе 193,45±4,37 мг/м2 и не может служить показателем кардиотоксичности на первоначальных этапах терапии при использовании низкодозового лечения.

7. Мониторинг эхокардиографических показателей до начала терапии, во время химиолучевого лечения и в отдаленные сроки является наиболее объективным методом оценки структурно-функциональных изменений миокарда ЛЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется до начала лечения в план обследования онкологических пациентов включить ЭхоКГ с определением показателей систолической функции ЛЖ и структурно-функциональных характеристик ЛЖ.

2. В целях ранней диагностики кардиомиопатии, индуцированной доксорубицином и ДГТ, рекомендуется мониторинг систолической функции ЛЖ каждые 2 цикла ПХТ, а также по завершению лучевой терапии.

3. Развитие концентрической гипертрофии считать дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений у данной группы больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Супрончук Н.В. Динамика показателей глобальной сократительной способности миокарда левого желудочка у больных раком молочной железы при использовании

антрациклинсодержащих схем химиотерапии / В.Л. Дмитриев, A.B. Важенин, В.А. Колтышев // Актуальные вопросы медицинской науки, технологий и профессионального образования. Юбилейный выпуск. - Челябинск, 2005 г. - с. 203.

2. Супрончук Н.В. Динамика показателей глобальной сократительной способности миокарда левого желудочка больных раком молочной железы в процессе химиолучевого лечения // Труды Челябинской областной ассоциации онкологов 2004-2005 гг. Заседание 11 мая 2005 года. - Иероглиф,2006. -Том 9, №29.-С. 1208-1209.

3. Супрончук Н.В. Влияние антрациклинсодержащих схем химиотерапии у больных раком молочной железы на инотропную функцию и ремоделирование левого желудочка / В.Л. Дмитриев, A.B. Важенин, Ал. Ан. Фокин, В.А. Колтышев // Первый съезд кардиологов Уральского Федерального Округа. Задачи кардиологии в реализации национального проекта «Здоровье». -Челябинск, 2006 г. - с. 202.

4. Супрончук Н.В. Инотропная функция и ремоделирование левого желудочка у больных раком молочной железы на фоне лечения антрациклинсодержащими схемами химиотерапии / В.Л. Дмитриев, A.B. Важенин, В.А. Колтышев // Материалы российской научно - практической конференции «Современные методы лечения злокачественных новообразований: достижения и неудачи». - Барнаул, 2006 г. - с. 339.

5. Супрончук Н.В. Роль доксорубицина в патогенезе ремоделирования левого желудочка и сердечной недостаточности у больных раком молочной железы / В.Л. Дмитриев, A.B. Важенин, О.А Гладков // Сибирский онкологический журнал. -2007 г. - №3-4. - С. 26-31.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДГТ- дистанционная гамма - терапия

КДО ЛЖ - конечно - диастолический объем левого желудочка

КСО ЛЖ - конечно - систолический объем левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИЛП - индекс левого предсердия

ИСс! - индекс сферичности в диастолу

ИСв - индекс сферичности в систолу

ИСИР - интегральный систолический индекс ремоделирования МОК - минутный объем кровотока

ОТС ЛЖ - относительная толщина стенок левого желудочка ПХТ- полихимиотерапия РМЖ - рак молочной железы СН - сердечная недостаточность

ТЗСЛЖб - толщина задней стенки левого желудочка в диастолу ТЗСЛЖв - толщина задней стенки левого желудочка в систолу УО - ударный объем ФАМ - фиброаденома ФВ - фракция выброса

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХТ-химиотерапия

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКг - эхокардиография

РБ - фракция укорочения

1_\/ЕТ- период изгнания ЛЖ

ММСс! - миокардиальный стресс в диастолу

ММСэ - миокардиальный стресс в систолу

\Zcf- скорость циркулярного укорочения волокон миокарда ЛЖ

На правах рукописи

Супрончук Наталия Владимировна

Систолическая функция левого желудочка при кардиомиопатии, индуцированной доксорубицином и лучевой терапией у больных раком молочной железы.

14 00.06 - кардиология 14 00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2008

Подписано к печаш 18.11 2008 г. Формат 60x84 1/16 Объем 1,0 уч -изд л. Заказ № 526 Тираж 100 экз Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ЧГПУ 454080, г. Челябшск, пр Ленина, 69