Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль внутриутробных вирусных инфекций в патологии сердечно-сосудистой системы у новорожденных и детей раннего возраста

О-

•^г На правах рукописи

ЖДАНОВА Лада Игоревна

РОЛЬ ВНУТРИУТРОБНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ПАТОЛОГИИ СЕРДЕЧНО - СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У НОВОРОВДЁННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.

(14.00.09-Педиатрия) (¡$3.00.07 - Микробиология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в Российском Государственном медицинском университете, г. Москва.

Научные руководители: акад. РАМН,доктор медицинских наук,

профессор ВА.Таболин

доктор медицинских наук,

профессор Л.С.Лозовская

Официальные оппоненты: доктор медининских наук.

профессор В.Ф.Учайкин

доктор мслииинских наук.

профессор Ю.М. Бел озёр ов

Ведущая ор|анизаиия - Российский Университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы

Защита сосгоится " % 199в _ часов на заседании

Диссертационного совс!а Д. 084. 14.02 при Российском Государственном медицинском университете по адресу: 117869, Москва, ул. Островитянова. Д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ

Автореферат разослан "_"_1997 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор М. А. Фадеева

Актуальность проблемы. Заболевания сердечно-сосудистой системы представляют одну из актуальных проблем педиатрии. Среди первичпых поражений сердца у новорождённых детей ведущее место принадлежит врождённым порокам (ВПС), частота которых очень высока и доходит до 8 на 1000 живорождённых детей (Nora J.J., 1971, Warkany J., 1971.Bankl G., 1980, Бураковский В.И., 1982). За последние 20 лет значительно возросла также распространённость диагностируемых в раннем возрасте миокардитов и кардиомиопатий (Greenwood RJD., 1976, Woodruff J£., 1980, Goodwin JP., 1982, Белоконь НА., 1984, Yoshida M. et al„ 1995, Wigle E.D., 1995).

Хотя некоторые ВПС, по данным литературы, имеют наследственную природу и наблюдаются при определённых хромосомных и моногенных синдромах (Лазюк Г.И. и соавт., 1983), большинство из них связано с нарушением формирования сердца на 2 - 8-й неделе развития под влиянием различных тератогенных факторов, ведущее месго из которых, по-видимому, занимают вирусные инфекции (Бочаров Е.Ф., 1980. Moller 1., Neal W., 1981. Jacobson iL. et al.f 1991, Цинзерлииг A.B. и соавт., 1992). По литературным данным, в качестве основных карднотропных вирусов, ответственных за развитие ВПС, рассматривают пикорнавнрусы группы Коксаки (Braun G, Kamnas R„ 1972, Burch G.E., 1972, Лозовская Л.С. и соавт., 1978, Королькова ЕЛ. и соавт., 1989, Наговицына Е.Б. и соавт., 1991). Установлена также этиологическая связь пороков сердца, диагностируемых у новорождённых детей, с врождённой краснухой (Cooper L., 1985, Чернова М.П. и соавт., 1987, Бахмут Е.В., 1990). С различными внутриутробными вирусными инфекциями (преимущественно с Коксаки-вирусной и гриппозной), перенесёнными в более поздние сроки гестации или непосредственно перед родами, могут быть связаны также миокардиты и другая врождённая патология сердца (Kibrick S., Benirschke К., 1956, 1958, Ритова В.В., 1967, Overall J., 1980, Cherry JX>„ 1981, Наговицына Е.Б., 1991, HaddadJ, Gut JP., 1993).

Следует подчеркнуть, что поражение сердца, как и других органов плода, может произойти в результате трансплацентарной передачи вирусов не только от матери, перенесшей острое вирусное заболевание во

время беременности, но и от матери с персисгентной (хронической) формой вирусной инфекции (Лозовская Л.С. и соавт., 1985, НапБЬалу ДВ., 1985, ХелленовЭА., 1988, Мишина Н.В., 1992).

В большинстве исследований для оценки роли определённых вирусных инфекций в формировании различной патологии у детей, в том числе поражения сердца, используются результаты серологического и/или вирусологического обследования на определённую вирусную инфекцию, реже на ограниченную группу вирусов. Учитывая широкую распространённость различных вирусов в природе, а также возможность их длительной персисгенции в организме человека, можно предположить одновременное или последовательное заражение плода на протяжении 40 недель гестации вирусами, принадлежащими к разным таксономическим группам.

В связи с этим, представляет интерес изучение вклада различных, в том числе смешанных вирусно-вирусных инфекций, в патологию сердечнососудистой системы плода и новорожденного, а также возможности последующей персиаспции вирусов в организме детей с врождённой патологией сердца.

Цепь работы: установки» значение различных внутриутробных вирусных инфекций в эгиопато!снсзе врождённых поражений сердечнососудистой системы, выявляемых у новорождённых и детей раннею возраста: обосновать применение противовирусных препаратов в терапии данного контингента детей.

Задачи исследования:

1. Определить этиологическую структуру вирусных инфекций у новорождённых детей и детей раннего возраста с врождённой патологией сердца.

2. Изучить связь диагностируемых у детей внутриутробных вирусных инфекций с показателями высокого риска вертикальной передачи вирусов, персистирующих в организме матери, а также с трансплацентарной передачей вирусов от матери, перенесшей острую вирусную инфекцию вовремя беременности.

3. Изучить персистенцию кардиотропных вирусов в организме детей с врождённой патологией сердца при катамнестическом наблюдении.

4. Обосновать показания к применению противовирусной терапии в комплексном лечении детей с врождённым поражением сердца.

Научная новизна.

Впервые проведено параллельное вирусологическое обследование детей с врождённой патологией сердечно-сосудистой системы и их матерей на представительную группу широко распространённых вирусов 5-ти таксономических групп. Установлено, что подавляющее большинство новорождённых детей с патологией сердца имеет смешашгую вирусно-вирусную инфекцию. При этом у детей с тяжёлым, комбинированным поражением сердца выявляются наиболее сложные вирусно- вирусные ассоциации, представленные не менее чем тремя вирусами, а также наиболее высокий уровень активности вирусной инфекции.

Подтверждена ведущая роль энтеровирусов (Коксаки А и В, энтсро 68-71) в этиологии органических поражений сердца у детей (ВПС. кардиомиопатия, кардит). Впервые установлено участие энтеровирусной инфекции в формировании I ипоксической кардиопатии (гранзиторной дисфункции миокарда) у новорожденных. Показано, что вирусы краснухи, кори, цитомегалии. герпеса простого выявляются у дегей с патологией сердца, как правило, только в ассоциации с вирулентными вирусами, преимущественно с эшсровирусами и, реже, с вирусами гриппа.

Доказана противовирусная эффективность высокоочищснного иммуноглобулина и виферона при лечении детей с врождённой вирусной инфекцией, сопровождающейся поражением сердца. Установлено, что достоверное снижение активности вирусной инфекции наблюдается на протяжении 1-го месяца после лечения этими препаратами, с последующим восстановлением уровня активности. .

В процессе катамнестического наблюдения на протяжении первого года жизни установлена персистенция в организме детей с врождённой патологией сердечно- сосудистой системы большинства вирусов, обнаруженных у них в периоде новорождённости, в том числе кардиотропных вирусов Коксаки В типов 1-5 и Коксаки А 13. Показано, что у детей с врождённым поражением сердца и подтверждённой в неонатальном периоде внутриутробной вирусной инфекцией, как правило,

имеется сочетанная патология, включая поражение ЦНС и различные проявления соматических заболеваний.

Практическая значимость.

Полученные данные позволяют рекомендовать метод дифференциальной этиологической диагностики с использованием РНИФ для обследования всех детей с врождённой патологией сердца, а также их матерей на представительную группу вирусных инфекций.

На основании полученных результатов о роли внутриутробных вирусных инфекций в патологии сердца у детей, а также о снижении их активности на фоне лечения противовирусными препаратами, следует считать теоретически обоснованным и практически целесообразным применение иммуноглобулина и виферона в пред- и послеоперационном периодах у дс1сй с врождёнными пороками сердца, а также у детей, не нуждающихся в операции, но имеющих выраженные признаки системной - патоло! ии с поражением ЦНС и других органов. «-■■; Учтивая „читальную персистсннию вирусов, а также наличие

и. различной соматической патологии и частые интсркуррсншыс инфекционные заболевания у детей данной фуппы. рекомендуется включение в их терапию поддерживающих курсов метаболических прспараюв (кокарбоксилаза, рибофлавин, пиридоксаль- фосфа1. липоевая кислота, паптотснат кальция, лимонтар), а 1акже выссжоочищснною иммуно1 лобулина по показаниям: при операционном вмешательстве и других стрессовых сигуациях.

Основные положения диссертации обсуждены на пленарном заседании педиатрической секции Московского общества детских врачей (Москва, 1997), научно- практических конференциях «Гипоксические кардиопатии у новорождённых» (г. Москва, ноябрь 1995) и «Дискуссионные вопросы применения иммуноглобулинов у детей» (г. Москва, май 1996).

Апробированные методы диагностики и лечения детей с врождённой вирусной инфекцией и патологией сердца используются в работе отделений Городского перинатального кардиологического центра при 67 ГКБ (г. Москва), отделения новорождённых акушерско-

гинекологического корпуса ЦКБ Медицинского центра Управления делами Президента РФ.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6-ти глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего ^в отечественных и -///иностранных источников, иллюстрирована 33 таблицами, 5~рисунками, ¿"выписками из историй болезни.

Материалы и методы исследования.

Под наблюдением находилось 75 детей с клинически выраженной патологией сердца в возрасте от 2 дней до 2 лет жизни и 48 практически здоровых детей соответствующего возраста.

Все дети с врождённой патологией сердца поступали и находились на лечешга в отделениях першттального кардиологичекого центра при 67 ГКБ г. Москвы.

По возрастному критерию все обследованные дети с патологией сердца были разделены на группу новорождённых (45 детей) и старшую группу - от 1 до 24 месяцев жизни (30 детей).

Новорождёшнле дети поступали в отделение из различных родильных домов г. Москвы на 2- 5 сутки жизни. Дети второй возрастной группы с врождённой патологией сердца поступали в отделение впервые или повторно, по направлению районной поликлшппси или из других детских больниц г. Москвы.

Контрольную группу составили 28 здоровых новорождённых детей, родившихся в акушерско-гннекологическом корпусе ЦКБ (гл. врач -Е.Н.Зарубина), а также в физиологическом отделении родильного дома № 25 (гл. врач-Левантовская И.В.), и 20 детей в возрасте от 1 до 24 месяцев, проходивших плановое диспансерное обследование на базе районной поликлиники при 13 ДКБ им. Н.Ф.Филатова.

По нозологическим формам все дети с врождённой патологией сердца были разделены нами на группу детей с оргшшческим поражением сердца (ОПС) - 55 детей и группу детей с преобладанием изменений функционального характера - транзиторной дисфункцией миокарда (ГДМ) - 20 детей.

Абсолютное большинство детей (54) с органическим поражением сердца составили дети с врождёнными пороками сердца (ВПС). Нами была выделена группа новорождённых детей - 16 (29%) - с наиболее сложными, комбинированными ВПС, сопровождавшимися выраженными симптомами недостаточности кровообращения (НК 2 А - 2 Б стадии). Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) диагностирована у 2 (3,6%) детей, у одного из которых имелся ВПС. Диагноз врождённого кардита установлен у 2 (3,6%) детей; оба ребёнка имели также ВПС.

Группу из 20 больных с ТДМ составили дети, перенесшие внутриутробную гипоксию и / или гипоксию в родах, у которых в раннем неонаталыюм периоде наблюдались признаки НК. Клинические симптомы заболевания у детей данной группы имели транзиторный характер и исчезали, в большинстве случаев, в срок от нескольких дней до нескольких недель.

В неонаталыюм периоде тяжесть состояния детей обеих групп была обусловлена, в подавляющем большинстве случаев, сочеташюй патологией. При этом у детей с ОПС достоверно чаще, по сравнению с детьми с ТДМ, наблюдались: патологическая потеря массы тела и плоская весовая кривая (43,6% и 20,0%), общий отёчный синдром (21,8% и 0%), инфекционная патология: пневмония (27,3% и 10,0%), инфекции мочевыводящих путей (14,5% и 0%), а также пороки и аномалии развития других органов (23,6% и 5,0%, соответственно).

Тяжёлая форма внутриутробной инфекции с признаками генерализации процесса - внутриутробной гипотрофией, гепатоспленомегалией, гемолитической анемией, тромбоцитопенией, затяжной желтухой смешанного характера, тяжёлым поражением ЦНС, других органов и систем наблюдалась у 9 (12%) обследованных детей основной группы. При этом у 8 детей с тяжёлой формой инфекции диагностирована ОПС, у 1 ребёнка - ТДМ.

В катамнезе наблюдалось 56 детей основной группы с врождённой патологией сердца, у которых было проведено анкетирование и клиническое обследование в динамике. У 25 детей основной группы с врождённой патологией сердца и подтверждённой в неонаталыюм периоде внутриутробной вирусной инфекцией было проведено повторное

вирусологическое обследование на протяжении первых 6-12 месяцев жизни. Дети обследовались повторно от 1 до 3 раз, в том числе на фоне лечения противовирусными препаратами (иммуноглобулином и/или вифероном).

Всего обследовано 75 детей и 40 матерей. Наряду с общепринятыми методами (общие анализы крови, мочи, биохимические анализы крови, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование головного мозга и других органов), в обязательные методы исследования включались: электрокардиография, ЭХО - кардиография. При катамнесгическом обследовании 12 детям проведена

кардиоинтервалография.

С целью выявления риска внутриутробных вирусных инфекций проводилось клинико- эпидемиологическое исследование. В качестве показателей риска внутриутробной инфекции мы рассматривали, во-первых. наличие в анамнезе у матерей обследованных деттй следующих показателей высокого риска вер шкальной передачи энтеровнрусов: самопроизвольных выкидышей. преждевременных родов, мертворождений. хронических заболеваний и таких осложнений течения настоящей беременности, как у!роза прерывания, гестоз, острые инфекции мочевыводящих путей н обострение хронических болезней. Кроме того, регистрировались перенесённые во время беременности острые респираторные и 1риппоподобныс заболевания, контакты с инфекционными больными и рецидивы герпетической инфекции.

Дифференциальная этиологическая диагностика вирусных инфекций у детей и их матерей проводилась, согласно методическим рекомендациям Л.С Лозовской и соавт. (1992), на основании обнаружения различных вирусных антигенов методом непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) в эпителиальных клетках осадка мочи с использованием набора типоспецифических сывороток к 45 вирусам 5 таксономических групп, а именно: к пикорнавирусам (Коксаки А и В, энтеро 68-71, полиомиелита), ортомиксовирусам (гриппа А, В и С), вирусам группы герпеса (цитомегалии, герпеса простого типов 1 и 2), а также к вирусам кори и краснухи. По результатам, полученным в РНИФ, определялись этиология

и морфометрический показатель активности вирусной инфекции у обследуемого ребёнка.

Для анализа полученных данных использовались стандартные методы математической статистики.

Работа выполнена на кафедре детских болезней №2 (зав. каф. -акад.РАМН, д.мл., проф. ВА.Таболин), РГМУ (ректор - акад. РАМН, д.мл, проф. В.НЛрыгин) на базе отделении Городского перинатального кардиологического центра при 67 ГКБ (зам. гл. врача по детству - НА. Чернявская), в лаборатории вирусологии НИИ педиатрии РАМН (руководитель -д.мл.,проф.Л.С.Лозовская).

Результаты исследования и их обсуждение.

При клинико- эпидемиологическом анализе показа!ели высокого риска вертикальной передачи энтеровирусов выявлены в мшсринском анамнезе у подавляющего большинства (98.7%) обследованных нами дс!сй с врожденной патологией сердца, в том числе у 55 (100%) дек-й с ОПС и у 19 (957,.) ДС1СЙ с ТДМ. Острые рсспираюрные и 1рнппоподобнмс заболевания во время беременности были о> мечены у 41 (54.7"Х>) макри. Наличие ОРЗ в 1-м триместре беременности несколько чаше о!мсчалось в анамнезе у ма1срсй. родивших детей с ОПС. чем у ма!срсй. родивших детей с ТДМ (29,0% и 15,0%, соответственно). Рецидивы I српешческой инфекции во время беременности выявлены в материнском анамнезе у 5 (6.7%) дс1сй основной группы. В 2-х наблюдениях (2.7%) отмечался риск заражения плода вирусом краснухи: в одном из них наблюдался кош акт с больным краснухой, в другом - мать перенесла краснуху в 1 триместре беременности.

В целом хотя бы один показатель риска внутриутробной вирусной инфекции обнаружен в анамнезе абсолютно у всех обследованных нами детей с врождённой патологией сердца.

Контрольная группа в нашем исследовании была представлена здоровыми детьми, в материнском анамнезе которых при предварительном отборе не были выявлены показатели риска внутриутробных вирусных инфекций.

Анализ вирусологического обследования больных и здоровых детей двух возрастных групп показал, что вирусная инфекция, преимущественно

смешанная, у детей с врождённой патологией сердца выявлялась нами достоверно чаще, чем у здоровых детей соответствующего возраста (см табл. 1). При этом у подавляющего большинства детей с патологией сердца одновременно обнаруживались от 2 до 10 вирусов. У детей контрольной группы смешанная вирусная инфекция, представленная 2-мя вирусами, выявлялась в единичных случаях.

Наиболее часто у больных детей двух основных возрастных групп мы выявляли энтеровирусы (91,1% и 83,3%, соответственно), достоверно реже - вирусы гриппа, цитомегалии, герпеса простого, кори и краснухи (табл.1). Достоверных различий по частоте выявления антигенов различных вирусов у детей двух возрастных групп с врождённой патологией сердца обнаружено не было. Высокая частота выявления различных вирусных инфекций у больных детей старшей возрастной фуппы косвенно свидсюльсгвуст о персистенцин вирусов в организме детей с врожденной паюлогией сердца. Следус1 отмегигь. что вирус ци I омег алии. 1ак же как вирусы герпеса простого, кори с краснухи обнаруживались нами у больных детей, как правило, в ассоциации с вирулентными энгсровирусами или, реже, с вирусами 1риппа. Вне ассоциации с эигсровирусами и вирусами гриппа перечисленные выше вирусы выделялись с мочой только у практически здоровых дегей контрольных фупп.

Сопоставление параллельного вирусологического обследования 40 матерей и их новорождённых детей позволило сделать заключение о трансплацентарной передаче вирусов, обнаруживаемых у детей с врождённой патологией сердца.

У детей с ОПС, по сравнению с детьми с ТДМ (см табл.2), достоверно чаще (р<0,02) обнаруживались энтеровирусы типов 68-7 1, а также вирус краснухи. При этом только у одного ребёнка с синдромом врождённой краснухи мы наблюдали изолированное выделение с мочой вируса краснухи. У остальных детей этот вирус обнаруживался в ассоциации с энтеровирусамн, в т.ч. Коксаки А и В. Выявлена также тенденция к более частому обнаружению у дегей с ОПС, по сравнению с детьми с ТДМ, энтеровирусов остальных 3-х трупп, а также вирусов

Таблица 1. Частота выявления различных вирусных инфекций у детей с врождённой патологией сердца.

Соавниваемме пзугп гсы летей

Антигены вирусов новорожд. дета с пат. сердца п- 4$ здоровые новорожд. дстн п»28 Р< дети от 1мес до 2 лет с пат.ссрдш п-30 здоровые дети п-20 р<

п. С/.) п| (%) п, (% п| (%)

ЭНТЕРО- в т.ч.: Коксакн Л Ко кс а км В Энтеро 68-71 Полиомиелита 41 (91,1) 38 (84,4) 24 (53,3) 22 (48.9) 20 (44,4) 3 (10,7 0 (0) 0 (0) 2 (7,1) 1 (3,6) 0,00 0,00 0,00 0,00 0.00 25 (83,3 1 20 (66,7 1 О (43,3] 13 (43Л) 12 (40.0) 2 (10,0) 1 (5,0) 0 (0) 0 (0) 1 (5.о; 0,001 0,001 0,001 0,001 0.01

Цнтомегалнн 26 (573) 2 (7,1) 0,001 9 (30.0) 3 (15.0) 0.05

Герпеса простого, в т.ч.: типа 1 тина 2 16 (35,6) 10 (22,2) 9 (20.0) 2 (7.1) 1 (3.6) 1 (3.6) 0,01 0,02 0,05 12 (40,0 8 (26.7 8 (26.7 > 2 (10,0 1 (5.о; 1 (5,0 0.02 0.05 0,05

Краснухи 13 (28,9) 0 (0) 0.00 7 (23.3 1 (5,о; 0,05

Корн 18 (40,0] 1 <3,6 0.00 12 (40.0 0 (0) 0,001

Гриппа* 21 (65,6) 1 (5,0) 0,00 10 (41.7) -

ВСЕГО детей с вирусной инфекцией, в т.ч. со смешанной 44 (973) 42 (93,3) 7 (25,0) 2 (7,1) 0,00 0,001 28 (93,3) 27 (90,0) 6 (30,0) 2 (10,0) 0,001 0,001

Примечание:

п - количество обследованных на данную инфекцию детей; ш - количество детей с подтверждённой вирусной инфекцией;

* - на вирусы гриппа А, В и С обследованы 32 новорождённых и 24 ребёнка старшей возрастной группы с врождённой патологией сердца, а также 20 здоровых новорождённых детей.

Таблица 2. Частота выявления различных вирусных инфекций у новорождённых и детей раннего возраста с органическим поражением сердца (ОПС) и транзиторной дисфункцией миокарда (ТДМ).

Антигены вирусов: Соавннвг емые гоуппы .четей

дети с ОПС п= 55 Р< дети с ТДМ п= 20 Р< здоровые п=48

п. (%] Р (%) п1 (%)

ЭНТЕРО-в т.ч.: Коксаки А Коксаки В Энтеро 68-71 Полиомиелита 50 (90,9) 44 (80,0) 30 (54,5) 30 (54,5)" 26 (47,3) 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 16 (80,0 14 (70,0) 7 (35,0) 5 (25,0) 6 (30,0) 0,001 0,001 0,001 0,05 0,05 5 (10,4) 1 (2.1) 0 (0) 2 (4Д) 2 (4.2)

Цитомегалии 29 (52,7) 0,001 6 (30,0) н\з 5 (10,4)

Герпеса простого, в т.ч.: типа 1 типа 2 19 (34.5) 12 (21.8) 12 (21.8) 0.01 0,01 0,01 9 (45,0) 6 (30.0) 5 (25.0) 0,01 0,05 0,05 4 (8,3) 2 (4.2) 2 (4.2)

Краснухи 18 (32.7)- 0,001 2 (ю,о; н\) 1 (2.1)

Корн 24 (43.6) 0,001 6 (30,0 0,02 1 (2.1)

Гриппа* 21 (53.8) 0,001 10 (58,8) 0,001 1 (5.0)

ВСЕГО детей с полтверд. вирусной инфекцией, в т.ч. со смешанной: 53 (96.4) 50 (90,9) 0,001 0,001 19 (95,0) 19 (95,0 0,001 0,001 13 (27.1) 4 (8,3)

Примечания:

1) р < - по сравнению с контрольной группой;

2) ** - данный показатель в группе детей с ОПС достоверно превышает

соответствующий показатель в группе детей с ТДМ при р<0,02;

3) * - на вирусы гриппа А, В н С обследованы 39 детей с ОПС, 17 детей с ТДМ и 20

детей объединённой контрольной группы.

цитомегалии и кори. Таким образом, подтверждая участие вируса краснухи в этиологии ВПС, мы считаем необходимым подчеркнуть, что у обследованных нами больных с ВПС вне ассоциации с энтеровирусами

1.4

вирус краснухи был обнаружен только у I ребёнка (1,8%), тогда как энтеровирусы вне ассоциации с вирусом краснухи - у 33 (60,0° о).

Общая активность, как правило, смешанной вирусной инфекции, оцениваемая по морфометрическому показателю активности репликации вирусов в эпителиальных клетках мочевых путей, у детей с ОПС была достоверно выше (р < 0,01), чем у детей с ТДМ (7.80 ± 0,84 и 4,90 ± 0,57, соответственно), главным образом за счёт высоких морфометрических показателей активности энтеровирусной и краснушной инфекций. Эти данные согласуются с приведёнными выше данными о более тяжёлом течении периода новорождённосги, с высокой частотой сопутствующей инфекционной и соматичес-кой патологии у детей с ОПС по сравнению с детьми с ТДМ.

С максимальной частотой (100° о) вирусная инфекция выявлялась у 16 детей со сложными, комбинированными ВПС и у 9 дегей с тяжёлой формой врождённой вирусной инфекции. V дс1сй этих ;даух групп обнаружены наиболее представительные вирусно-вирусныс ассоциации, состоящие из 3-10 вирусов, а также максимальный уровень активности вирусной инфекции.

При параллельном вирусологическом обследовании двух детей с дилаганионной кардиомиопатией (ДКМП) и их матерей была выявлена смешанная вирусная инфекция, представленная вирусно-вирусными ассоциациями, состоящими из вирусов Коксакн А. Коксаки В и штаммов энтеровирусов 68-71. Кроме того, у одного ребёнка, как и у его матери, был обнаружен цитомегаловирус. При этом определённые кардиотропные вирусы (Коксаки В1, В2, а также А5 и А13) были одновременно идентифицированы у детей с ДКМП и у их матерей.

При сопоставлении анамнестических данных и результатов вирусологического обследования 45 новорождённых дегей с патологией сердца, мы подтвердили связь врождённой энтеровирусной и смешанной инфекции у детей, во-первых, с показателями высокого риска вертикальной передачи вирусов от матерей с персистентной формой соответствующей инфекции и, во-вторых, с острыми вирусными инфекциями, перенесёнными матерью во время беременности. Обнаружено, что риск внутриутробного заражения энтеровирусами

возрастал при увеличении степени отягощённости материнского анамнеза и достигал 100° о при наличии в анамнезе у матери 3-х и более показателей высокого риска вертикальной передачи энтеровирусов. В контрольной группе, при тщательном сборе анамнеза, показатели риска вертикальной передачи энтеровирусов были выявлены у 3 новорождённых. Именно у этих 3-х детей энтеровирусные антигены были идентифицированы в эпителиальных клетках осадка мочи.

Установлено, что частота выявления у новорождённых с патологией сердца энтеровирусов практически не зависела от наличия в материнском анамнезе острых респираторных и гриппоподобных заболеваний, перенесённых в сезон эпидемического подъёма энтеровирусной инфекции. Таким образом, врожденная энтсровирусная инфекция у детей с патологией сердца связана, преимущественно, с вертикальной передачей энтеровирусов 01 матери с хронической формой данной инфекции. Выявлена связь врожденной фиппозпой инфекции (фипп А и В) у новорожденных с наличием осфых инфекционных заболеваний, псрснссенных ма1срыо во время беременности в сезоны эпидемическою подъёма заболеваемости фиппом и осфыми респираторными инфекциями.

При ка1амнсстнчсском наблюдении у детей с врождённой патологией сердца и пол1всрждсииои внутриутробной вирусной инфекцией в конце первою и в начале в юрою года жизни была отмечена отсроченная патология ЦНС. реже - других соматических органов. При этом более тяжёлые проявления перинатальной энцефалопатии (задфжка темпов психо-моторного развития, гипертензионно-гидроцефальный синдром) достоверно чаще наблюдались у детей с органической патологией сфдца. Кроме того, у детей с внутриутробной вирусной инфекцией выявлена склонность к частым инфекционным бактериальным и вирусным заболеваниям, в т.ч. с осложнённым течением.

При проведении выборочного повторного вирусологического обследования 25 детей в динамике на протяжении пфвых 6-12 месяцев жизни, нами были получены прямые доказательства персистенции большинства вирусов, обнаруженных у детей при рождении. Анализ пфсистенции в организме детей с врождённой патологией сфдца

определённых кардиотропных вирусов Коксаки был проведён нами путём идентификации 6 вирусов Коксаки группы В, а также вируса Коксаки А 13 у 21 ребёнка с подтверждённой в неонатальном периоде соответствующей врождённой энтеровирусной инфекцией. Так, кардиотропные вирусы Коксаки группы В, а именно В 1 - В5, были обнаружены нами повторно у всех 10 (100%) обследованных в динамике детей; при этом у 6 (60%) детей персистенция вирусов продолжалась до 7-12 месяцев (период наблюдения). У 2-х из них наблюдалась одновременно персистенция 2 вирусов данной группы: В2 и В4 у одного и В1 и ВЗ у другого ребёнка. У 4-х детей, обследованных повторно во втором полугодин жизни, вирус с мочой не выделялея (см рисунок 1).

Вирус Коксаки А 13 был обнаружен нами повторно у 7 (63,6%) из 11 обследованных в динамике детей; при этом у 6-ти из них вирус псрсистировал на протяжении 2 - 4-х месяцев жизни и только у одного ребёнка был обнаружен и в 9-ти месячном возрасте при последнем обследовании. Отсутствие выделения вируса при повторном обследовании не исключает возможность его персистснции. т.к. вирусурия выявляс!ся, как правило, при поступлении вируса в кровь на фоне активации эндогенной инфекции.

Противовирусная эффективность высокоочишепного

иммуноглобулина для внутривенного введения и виферона была показана при вирусологическом обследовании в динамике 35;илсй первых месяцев жизни с врождённой патологией сердца и подтверждённой смешанной вирусной инфекцией. Так, у детей, получавших противовирусные препараты, через 7-14 дней после окончания курса лечения было отмечено достоверное снижение частоты обнаружения в моче энтеровирусов (см рис. 2), а также вирусов цитомегалии, краснухи и кори. В группе сравнения у 9 1,7% детей по-прежнему сохранялась вирусурия.

Всего же положительная динамика в виде снижения активности вирусной инфекции отмечалась у 21 (91,3%) из 23 детей, получавших противовирусные препараты, и только у 4 (33,3%) из 12 детей группы сравнения. Разница статистически достоверна (р<0,001). Достоверное снижение частоты обнаружения большинства вирусов, а также морфомегрического показателя активности вирусной инфекции

наблюдалось на протяжении 1 месяца после лечения с последующим повышением активности вирусной инфекции._ . . _

Рисунок №1. Перснстешщя вирусов Коксакп группы В в организме 10 детей с ВПС.

№№

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 мес

1_I_I_I_L

Условные обозначения: | - возраст ребёнка на момент вирусологического обследования; [~~| - вирусурия отсутствует;

- наличие вирусурии и степень её активности;

Рисунок №2. Частота выявления энтеровпруспой инфекции у детей с врождённой патологпей сердца, получавших (группа 1) и не получавших (группа 2) противовирусные препараты (иммуноглобулин и / или виферои), в динамике наблюдения.

% 100-,

ЭНТЕРОВИРУСЫ

100%

93,8%

до лечения через 1-2 недели через 1-2 месяца после лечения после лечения 1-е обследование 2-е обследование 3-е обследование

период

новорожд. через 1-2 недели через 1-2 месяца 1-е обследование 2-е обследование 3-е обследование

Условные обозначения: Вирусы:

УН - Коксаки А Н - энтеро 68-71

И - Коксаки В ■ - полиомиелита

- достоверное снижение активности вирусной инфекции по сравнению с исходным уровнем

При вирусологическом обследовании детей в катамнезе (через 1 - 2 месяца) мы не выявили достоверных различий в частоте повторного обнаружения вирусов в группах детей, получавших и не получавших противовирусные препараты в периоде новорождённости. Однако, выявлено достоверное снижение морфометрического показателя активности вирусной инфекции, в основном, за счёт снижения активности энтеровирусной и цитомегаловирусной инфекций у детей, получавших иммуноглобулин и/или виферон. У детей группы сравнения при обследовании в катамнезе суммарный морфометрический показатель активности вирусной инфекции практически не изменялся и в целом был выше, чем у детей основной группы.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать заключение о том, что у детей с врождённой патологией сердца и наличием в материнском анамнезе показателей высокого риска вертикальной передачи энтсровирусов, с высокой степенью вероятности выявляется смешанная врождённая вирусная инфекция. Как правило, в ассоциации с энтеровирусами у детей с патолошей сердца выявляются вирусы гриппа, цитомсгалии. корн, краснухи и 1српеса простого. Высокая частота выявления этсровирусов. в т.ч. кардиофопных вирусов Коксаки А и В, у детей с врождённой паюлошей сердца и у их матерей позволяст подтвердим» ведущую роль эшеровируснои инфекции в патолопти сердечно-сосудистой системы у дстей раннею возраста. По-видимому, тяжесть и вид поражения сердца и др\ги\ ор| анов плода зависит, прежде всего, от сроков !сстанин. кстда происходи! срыв адаптации с активацией эндогенной инфекции у матери и доил вируса, поступающего в организм плода через планету. Хроническая форма вирусной инфекции у матери определяет высокий риск повтриой передачи плоду на протяжении беременности перенстнруюшнх кар.июфопных вирусов. В роли дополнительных этиологических факюров могут выступать возбудители острых вирусных инфекционных заболеваний, перенесённых во время беременности. Интенсивное размножение сразу нескольких вирусов в организме плода может определять тяжесть врождённой и перинатальной патологии. Транзиторная дисфункция миокарда, по-видимому, наблюдается у детей с более высоким уровнем адаптации материнского организма к эндогенной вирусной инфекции. Срыв адаптации в данной группе происходит в интранаталыюм периоде, на фоне острой гипоксии в родах.

Вирусы, попадая в организм плода на ранних стадиях его развития, продолжают персисгировать в поражённых органах и тканях на протяжении всего периода гестации, а также после рождения ребёнка. Этим, по-видимому, объясняется наличие сочетанной патологии сердца (врождённых пороков и кардиомиопатии, врождённых пороков и транзиторной дисфункции миокарда), а также отсроченной патологии, в т.ч. ЦНС и других соматических органов у наблюдавшихся нами детей.

выводы.

1.При вирусологическом обследовании на представительную группу вирусов внутриутробная вирусная инфекция. преимущественно смешанная, диагностирована у 97,8% новорождённых с врождённым органическим поражением сердца (врождённые пороки, днлатационная кардиомиопатия, врождённый кардит) и с транзиторной дисфункцией миокарда. При этом показано, что первое место по частоте выявления у больных детей принадлежит вирулентным энтеровнрусам (91,1%), в т.ч. Коксаки А и В, полиомиелита, энтеро 68-71, второе - вирусам гриппа А, В и С (65,6%). Реже и только в ассоциации с перечисленными вирусами первых двух групп у больных выявляются вирусы цнтомегалии (57,8%), кори (40,0%), герпеса простого типов 1 и 2 (35,6%) и краснухи (28,9%).

2.При выборочном вирусологическом обследовании матерей больных новорождённых детей в 97,5% наблюдений выявлена энтеровирусная инфекция, в 68,7% - вирусы гриппа А, В и С. В ассоциации с вышеперечисленными вирусами выявлялись вирусы цитомегални (57,5%), кори (55,0%),герпеса простого (52.5%) и краснухи (52,5°о).

3.При сопоставлении данных параллельного вирусологического обследования матерей и их новорождённых лег ей подтверждена грансплацентарная передача абсолютного болыпинсгва вирусов, обнаруживаемых у детей с врождённой патолог ией сердца.

4.У детей с врождённым поражением сердца, обследованных в возрасте от 1 до 24 месяцев, вирусная инфекция, преимущественно смешанная, выявлена в 93,3% наблюдений. Спектр и частота диагностированных у детей данной группы вирусных инфекций практически не отличались от выявленных у новорождённых дегей.

5.Показано, что энтеровирусная инфекция, диагностируемая у новорождённых и детей раннего возраста с врождённым поражением сердца, связана, преимущественно, с вертикальной передачей вирусов данной группы от матерей с персисгентной формой соответствующей инфекции. Показатели высокого риска вертикальной передачи энтеровирусов выявлены в анамнезе у 100% матерей, родивших детей с врождённой патологией сердца.

6.Выявлена связь врождённой гриппозной (А и В) инфекции у больных новорождённых детей с наличием в материнском анамнезе острых респираторных и гриппоподобных заболеваний, перенесённых в сезон эпидемического подъёма заболеваемости гриппом. Частота выявления энтеровирусов у детей не зависела от наличия в материнском анамнезе острых инфекционных заболеваний в сезон эпидемического подъёма энтеровирусных инфекций.

7.У детей с органическим поражением сердца достоверно чаще, чем у детей с транзиторной дисфункцией миокарда, обнаруживались вирусы: энтеро 68-7 1 (54,5% и 25,0%) и краснухи (32,7% и 10,0%, соответственно). Выявлена тенденция к более частому обнаружению у дегей с органическим

поражением сердца вирусов Коксаки (А и В), полиомиелита, цитомегалии и кори.

8.Выявлена прямая зависимость тяжести поражения сердца, а также системной патологии (с полиорганными поражениями) от активности вирусной инфекции и количества различных вирусов, присутствующих в организме больных детей.

9.При повторном обследовании детей с врождённой патологией сердца на протяжении 1-го года жизни подтверждена персистенция кардиотропных вирусов Коксаки А и В.

Ю.Показана противовирусная эффективность высокоочищенного иммуноглобулина и виферона у детей с врождённой патологией сердца. Достоверное снижение частоты обнаружения большинства вирусов, а также морфометрического показателя активности вирусной инфекции наблюдалось на протяжении 1 месяца после лечения с последующим повышением активности вирусной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.Целесообразно обследован, всех дс!сй с врождённой патлогией сердца и их матерей на представительную фуппу широко распросфанённых вирусов, в первую очередь, на энтеровирусы.

2 Для вирусологического обследования детей с врождённой патолотией сердца и их матфей целесообразно использован, доступный и высоко информативный метол днфффсшшх'тьно-эт полот ичсской диапюстики с идентифи- кацией вирусных антшенов в эпителиальных клетках осадка мочи на основании реакции непрямой иммунофлюоресцеттции (РНИФ).

3.Выявление роли внутрнуфобных вирусных инфекций, в пфвую очфедь энтфовирусной, в этиопатогенезе врождённой патологии сфдца у детей позволяет рекомендовать включение в комплексную тфапию противовирусных препаратов (высокоочищенного иммуноглобулина и виферона). Применение этих средств показано для лечения детей с тяжёлой формой инфекции с признаками генфализации, а также с целью подготовки детей с врождёнными пороками сфдца к опфационному вмешательству. При этом желательно проведение опфации не позднее, чем чфез 10 - 15 дней после окончания курса лечения противовирусными федствами.

4.Учитывая кратковременный эффект от противовирусной тфапии и высокий риск активации эндогенной вирусной инфекции при опфационном вмешательстве, целесообразно введение иммуноглобулина данному контингенту детей и после опфации.

5.Наличие хронической формы врождённой вирусной инфекции с субклиническим течением, выявляемое у большинства детей с

врождёнными пороками сердца, не должно считаться противопоказанием к проведению операции в случае её необходимости.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Персистирование врождённой вирусной инфекции у детей раннего возраста с врождёнными пороками сердца. // Материалы республиканской научно-практической конференции '«Актуальные вопросы перинатологии». Россия, Екатеринбург, 15-17 апреля 1996 г.-с.246-247 (Соавт.: Лукина Л.И.,Котлукова Н.П., Чернявская НА.).

2. Миокардиальная дисфункция у новорождённых, перенесших гипоксию. // Мат. респ. научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатологии». Россия, Екатеринбург, 15-17 апреля 1996 г. - с. 247-248 (Соавт.: Лукина Л.И., Котлукова Н.П.. Чернявская НА., Симонова Л.В.)

3. Противовирусная эффективность иммуноглобулина и виферона у детей с врождёнными пороками сердца. // Мат. IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». г.Москва, 8-12 апреля 1997 г.- с.219 (Соавт.: Лозовская Л.С.,Таболин В А.)

4. Значение различных вирусных инфекций в патологии сердечнососудистой системы у детей раннего возраста. И В сб. "Актуальные вопросы кардиологии детского возраста". Москва. 1997. - с. 55-6 1 (Соавт.: Лукина Л.И., Котлукова Н.П., Ерофеева М.Е., Кондрашина И.Н.)

5. Лечение врождённых вирусных инфекций у детей раннего возраста с поражением сердечно-сосудистой системы. // В сб. "Актуальные вопросы кардиологии детского возрасга". Москва. 1997. - с. 6 1- 65 (Соавт.: Лозовская Л .С., Котлукова Н.П., Карпова ОЛ.)

6. Внутриутробные вирусные инфекции в патологии сердца у детей раннего возраста // "Клинический вестник". -1997, №2, с. 37-40 (соавт.: Таболин В А., Зарубина E.H., Кожевникова Г.М.)

7. Лечение врождённой вирусной инфекции у детей раннего возраста с поражением сердечно-сосудистой системы Л "Клинический вестник". -1997,№2, с. 41-43 (Соавт.: Лозовская Л.С., Кожевникова Г.М.).