Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Роль методов лучевой диагностики в оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

имени H.H. БЛОХИНА» РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

На правах рукописи

04201355993

БЛУДОВ

Александр Борисович

РОЛЬ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ КОСТЕЙ

V

14.01.12 - онкология, 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук ШИРЯЕВ Сергей Вадимович

доктор медицинских наук МАЧАК Геннадий Николаевич

Москва 2013

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВИ - взвешенное изображение

ВКИ - весовой коэффициент информативности

ЗФГК - злокачественная фиброзная гистиоцитома кости

KB - контрастное вещество

МРТ - магнитно-резонансная томография

МРТ-ДК - магнитно-резонансная томография с динамическим

контрастированием

ОССЮ - опухоли семейства саркомы Юинга ПЭТ - позиторнно-эмиссионная томография

ПЭТ-РКТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная

рентгеновской компьютерной томографией

РКТ - рентгеновская компьютерноая томография

РИД - радиоизотопная диагностика

РФП - радиофармпрепарат

ТОСГ - трехфазная остеосцинтиграфия

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

XT - полиохимиотерапия

18-ДФГ - 17-дезоксифторглюкоза

67Ga - Галлий-67

"П1Тс - Технеций-99

"mTc-MDP - Технеций-99-метилендифосфонат

99mTc-MIBI - Технеций-99-гекса-2-метоксиизобутилизонитрил

201Т1 - Таллий-201

207Т1 - Таллий-207

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ стр. 4-12

Глава 1. УСПЕХИ И НЕУДАЧИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ КОСТЕЙ МЕТОДАМИ ЛУЧЕВОЙ ДИАЕНОСТИКИ стр.13-29

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ И СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА стр. 30-50

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.Информативность рентгенографии в оценке эффективности лечения больных с саркомами костей стр. 51-62

3.2.Информативность рентгеновской компьютерной томографии в оценке эффективности лечения больных с саркомами костей стр. 63-69

3.3.Информативность рентгеновской ангиографии в оценке эффективности лечения больных с саркомами костей стр. 70-72

3.4.Информативность магнитно-резонансной томографии в оценке эффективности лечения сарком костей стр. 73-79

3.5. Диагностическая ценность методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) стр. 80-92

3.6. Информативность изменения размеров и объема опухоли в оценке эффективности лечения больных с саркомами костей стр. 93-101

3.7. Информативность трехфазной остеосцинтиграфии в оценке эффективности лечения сарком костей стр. 102-110

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФОРМАТИВНОСТИ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ И РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ОБСЛЕДОВАНИЯ стр. 111-117

ВЫВОДЫ стр. 118-120

ЗАКЛЮЧЕНИЕ стр. 121-129

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ стр. 130-138

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Саркомы костей являются редкими первичными злокачественными опухолями скелета, которые в России выявляются в 1,3 случаях на 100000 населения, составляя не более 1,5% среди всех злокачественных опухолей человека. В 2009 году в России количество больных с первичными злокачественными опухолями костей составило 1777 взрослых и 124 детей до 14 лет, а удельный вес злокачественных опухолей костей в структуре заболеваемости взрослых у мужчин был равен 0.41%, у женщин - 0.30%), у детей - 4.9% и 4.2% соответственно [1].

Достигнутые в последние десятилетия успехи лечения высокозлокачественных сарком костей, прежде всего, связаны с разработкой и применением неоадьювантного подхода, который предполагает проведение индукционной (предоперационной) химио- или химиолучевой терапии, хирургического лечения и адъювантной химиотерапии, адаптированной к степени патоморфоза удаленной опухоли. С учетом биологических особенностей высокозлокачественных сарком костей химиотерапия до операции обосновывается необходимостью раннего воздействия на субклинические метастазы, стремлением уменьшить размеры первичной опухоли, улучшив тем самым условия выполнения органосохраняющих вмешательств, а также увеличить выживаемость и повысить качество жизни больных [2]. Новый неоадъювантный подход улучшил непосредственные и отдаленные результаты лечения сарком. Его строгое соблюдение позволяет достичь общей пятилетней выживаемости на уровне 75-85%, а органосохраняющие операции выполнимы у 85-95%) больных [3]. Применение рациональной стратегии программного лечения достоверно увеличило пятилетнюю безрецидивную выживаемость пациентов с опухолями семейства саркомы Юинга до 73% [4].

«Золотым стандартом» оценки терапевтического лечения считается определение степени лечебного патоморфоза опухоли с помощью гистологических методов диагностики. Гистологический ответ - важный критерий для планирования адъювантной химиотерапии. Наиболее точная

оценка изменений в опухоли в ответ на проводимое лечение на основании гистологических методов исследования возможна только на оперированном материале после всех курсов предоперационной химиотерапии. Однако для более точного определения лечебного патоморфоза необходимо исследовать как можно больше образцов из различных участков удаленной опухоли [5]. Кроме того, не у всех больных с саркомами костей применяется хирургическое лечение. В этой группе больных лечебный патоморфоз опухоли затруднительно оценить гистологическими методами исследования.

На сегодняшний день не менее важной задачей является определение ответа опухоли после первых 2-3 курсов предоперационной химиотерапии. В такой ситуации оценка эффективности проводимой химиотерапии на основании методов лучевой диагностики становится еще более актуальной. Ранняя и точная оценка ответа опухоли способствует улучшению непосредственных результатов за счет выявления группы больных слабо реагирующих на первоначальную схему лечения. На основании характера изменений в опухоли планируется хирургический этап лечения, а также целесообразность применения послеоперационной лучевой терапии или высокодозной химиотерапии.

В мире активно занимаются усовершенствованием методов лучевой диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей. Наряду с первоначально используемыми методами лучевой диагностики, такими как рентгенография и РКТ [6-10], для решения этой задачи стали применять ангиографию [6, 11, 12], УЗИ с допплерографией [13-15], остеосцинтиграфию ' с различными радиофармпрепаратами [16-19], стандартную МРТ и методику МРТ с динамическим контрастированием [20-28], а также ПЭТ [29,30].

Рентгенография была первым методом лучевой диагностики, с помощью которого оценивали эффективность лучевого или химиотерапевтического лечения сарком костей. Применение рентгеновской компьютерной томографии повысило чувствительность и специфичность оценки эффективности проводимого лечения. Позже начали проводиться

исследования, целью которых было выявить преимущества и недостатки УЗИ с допплерографией. стандартной МРТ и методики МРТ с динамическим контрастированием. При УЗИ затруднен анализ изменений в опухолях, которые не формируют внекостный компонент или сопровождаются наличием внекостного компонента небольших размеров. Большие надежды были связаны с внедрением в клиническую практику магнитно-резонансной томографии, однако, в дальнейшем проведенные клинические исследования выявили некоторую ограниченность этого метода. Особое значение стали придавать методам, которые позволяли оценивать васкуляризацию опухоли. К таким методам относятся рентгеновская ангиография, трехфазная остеосцинтиграфия и методика МРТ с динамическим контрастированием. Недостатками рентгеновской АГ считаются инвазивность метода и использование только качественных характеристик для оценки эффективности терапевтического лечения. Наиболее обсуждаемой за последнее десятилетие была методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК). Методика позволяла наиболее точно выявлять остаточную «живую опухолевую ткань». Однако, ввиду сложности технического исполнения и дороговизны этой методики, применении ее в стандартном алгоритме больных в процессе мониторинга предоперационной XT остается спорным вопросом. Крайне противоречивы сведения об информативности методов ядерной медицины в отношении оценки эффективности предоперационной XT, точность которой колеблется от 57% при ПЭТ с 18-ДФГ [30] до 100% при остеосцинтиграфии с применением 99тТс [16,17] или 207Т1 [18,19]. В литературе приводятся данные анализа результатов планарной и трехфазной остеосцинтиграфии с использованием радиофармпрепаратов, созданных на основе различных радионуклидов: "mTc-MDP, 201xi и 207Т1 и позитронно-эмиссионной томографии с использованием 18-ДФГ [18, 19, 29, 30, 35,36]. В России исследований, посвященных оценке эффективности предоперационной химиотерапии сарком костей с использованием РКТ, стандартной МРТ и методики МРТ-ДК не проводилось. Сообщается об немногочисленных

наблюдениях сравнения рентгенографии и МРТ в оценке локальной распростаненности остеосарком [31].

Обширность и противоречивость публикуемых данных об оценке эффективноти терапевтического лечения сарком костей свидетельствует об актуальности и нерешенности этой проблемы. Сохраняется необходимость продолжения поиска методов лучевой диагностики, способствующих улучшению этой оценки.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель исследования. Повышение информативности методов лучевой

диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у

больных с саркомами костей.

Для решения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. разработать методику магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

2. разработать признаки различных методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

3. определить показатели информативности лучевых методов диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей на различных этапах обследования

4. провести сравнительный анализ информативности лучевых методов диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

5. разработать алгоритм применения методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

Научная новизна и практическая значимость исследования. Впервые в России разработана и внедрена методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием с использованием ультрабыстрых (не более 1.5 сек.) протоколов исследования для оценки эффективности предоперационной ХТ у больных с саркомами костей. Впервые разработаны «решающие правила», основанные на совокупности признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ), полученных с использованием различных методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационного химиотерапевтического лечения больных с саркомами костей. Впервые проведен сравнительный анализ информативности различных методов лучевой диагностики с использованием разработанных «решающих правил» для оценки эффективности химиотерапевтического лечения. Впервые на основании многофакторного анализа признаков и разработанных «решающих правил» обоснованы оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами костей на различных этапах обследования в процессе проведения предоперационной ХТ.

Разработанные «решающие правила», основанные на совокупности признаков различных методов лучевой диагностики, повысят качество оценки эффективности химиотерапевтического лечения, т.к. могут быть использованы как в обучающем процессе последипломного образования, так и в практической деятельности врачей. Разработанные оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами костей для мониторинга предоперационной ХТ улучшат качество оценки эффективности неоадьювантной ХТ, сократят время исследования и уменьшат его стоимость.

Основные положения, выносимые на защиту.

На основании проведенного анализа данных, полученных при применении методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей, разработаны «решающие правила», при помощи которых разграничиваются группы больных с благоприятным и неблагоприятным прогноз. Группа больных с благоприятным прогнозом ассоциирована с III- IV степенью лечебного патоморфоза удаленной опухоли, с неблагоприятным - с 1-Й степенью лечебного патоморфоза. Разработанные «решающие правила» представлены совокупностью различных признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ). Совокупность признаков с их ВКИ позволяют более объективно оценивать изменения в опухоли в процессе проведения предоперационной ХТ.

Сравнительный анализ информативности «решающих правил» методов лучевой диагностики позволил разработать алгоритм обследования больных с саркомами костей для оценки эффективности предоперационной ХТ. В алгоритме обследования больных в процессе предоперационной ХТ необходимо сочетать анатомо-топографические и функциональные методы, отражающие как качественные так и количественные признаки, а именно рентгенографию или рентгеновскую компьютерную томографию, стандартную магнитно-резонансную томографию и трехфазную остеосцинтиграфию. При невозможности проведения трехфазной остеосцинтиграфии ее необходимо заменить на методику магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием.

Внедрение результатов исследования. Фрагменты работы неоднократно докладывались: на московском обществе медицинских радиологов, всероссийских форумах лучевых диагностов, съезде лучевых диагностов и научно-практических конференциях. Разработанные алгоритмы обследования и признаки, прогнозирующие ответ опухоли на проводимую ХТ, используются в процессе мониторинга больных с саркомами костей врачами НИИ КО «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО.

Апробация диссертации состоялась 12 октября 2012 года на совместной конференции с участием отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии, лаборатории радиоизотопной диагностики, отдела общей онкологии, отделения химиотерапии, отдела патологической анатомии опухолей человека, отделения рентгенодиагностики НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 4 тезиса.

Личный вклад автора. Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, а также методический подход для их осуществления разработаны автором лично. Весь проспективный материал (53%) с 2009 по 2012 годы, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. Ретроспективный материал с 2000 по 2008 годы проанализирован автором лично.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 138 печатных страницах. Работа состоит из четырех глав: «Успехи и неудачи оценки эффективности лечения сарком костей методами лучевой диагностики», «Общая характеристика больных, методов обследования и статистического анализа», «Результаты и обсуждение», «Сравнительная характеристика информативности методов лучевой диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии и разработка алгоритма обследования» и разделов «Введение», «Заключение», «Выводы» и «Список литературы». Диссертация иллюстрирована 16 рисунками и содержит 27 таблиц. Библиографический список включает 90 работ, из них 10 отечественных и 80 иностранных авторов.

Глава 1

УСПЕХИ И НЕУДАЧИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ КОСТЕЙ МЕТОДАМИ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ

Эволюция методов лечения остеосаркомы происходила по мере расширения знаний о ее биологии. До 70-х гг. прошлого столетия хирургический метод являлся основным, при этом диагноз остеосаркома практически всегда предполагал выполнение калечащей операции. Это было продиктовано принципами онкологического радикализма. Только адекватное хирургическое вмешательство гарантировало локальный контроль. Уровень ампутации определялся с учетом возможности распространения опухоли по костно-мозговому каналу и наличия так называемых «skip - метастазов» (англ. skip-прыгать). При поражении дистального отдела бедренной кости и выполнении ампутации стопы и голени на уровне в средней или верхней трети бедра рецидивы отмечались у 15% больных [32]. �