Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Роль механизмов эндотелий-зависимой вазорелаксации в реализации эффектов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца

&КІВСБКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Сг>

На правах рукопису

КОРЖ ОЛЕКСІЙ МИКОЛАЙОВИЧ

РОЛЬ МЕХАНІЗМІВ ЕНДОТЕЛІЙ-ЗАЛЕЖНОЇ ВАЗОРЕЛАКСАЦІЇ В РЕАЛІЗАЦІЇ ЕФЕКТІВ ІНГІБІТОРІВ АНПОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ

14.01.11 — Кардіологія '

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ' ступеня кандидата медичних наук

Харків — 1997

Роботу виконано в Інституті терапії АМН України, м.Харків.

Науковий керівник — академік НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Мала Любов Трохимівна

Офіційні опоненти — доктор медичних наук, професор

Провідна установа — Український науково-дослідний інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска, м.Київ

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 02.38.02 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 310022, м.Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківського державного медичного університету (м.Харків, пр.Леніна, 4).

Автореферат розісланий_: *•!____1997 р.

Латогуз Іван Кіндратович

кандидат медичних наук Шустваль Микола Федорович

Захист відбудеться “Л ? ” 'ХСДІН/І 1997 р. 00'" годині

Вчений секретар спеціалізованої ради кандидат медичних наук

Овчаренко Л.І.

Актуальність проблеми. Серед серцево-судинних захворювань особлива роль належить ішемічній хворобі серця (ІХС), як однієї з провідних причин захворюванності, інвалідизації й смертності. В зв’язку з цим проблема розуміння особливостей патофізіології процесу у конкретного хворого і наступного призначення йому адекватної терапії набувають все більшого значення, бо раціональна тактика лікування дозволяє стабілізувати перебіг хвороби, підвищити працездатігість, зменшити ризик ускладнень, покращити прогноз ІХС.

В останні роки особливу увагу вчених привертає дослідження функції ендотелію (Z.H.Yang et al., 1990; H.Tomoda, 1993; T.F.Luscher et al., 1995, 1996), який відіграє фундаментальну роль в регуляції судинного тонусу і гемостазу.

Порушення ендотеліальної функції має велике значення в патогенезі ІХС, зокрема в патогенезі стенокардії (P.M.Vanhout-te, 1989; С.Knight et al., 1995; C.В.Treasure et al., 1995). Таким чином, розробка методів раціональної терапії ІХС з урахуванням взаємодії лікарських препаратів з факторами, продукованими ендотелієм (ендотелій-1, простациклін, ендотеліальний фактор релаксації (ЕФР)), відкриває великі перспективи в комплексному розумінні патогенетичних механізмів ІХС і удосконаленні фармакологічної корекції порушень коронарного кровообігу, що викликаються атеросклерозом і спазмом коронарних судин.

Інтенсивне дослідження механізмів дії інгібіторів ангіо-тензинперетворюючого ферменту (АПФ) дозволило встановити нові можливості терапевтичного використання цих лікарських препаратів. Здатність інгібіторів АПФ зменшувати периферичний судинний опір, не спричиняючи рефлекторної тахі-

кардії, сприятливий їх вплив на механізми нейрогуморальної регуляції і ліпідний обмін, а також здатність викликати регресію гіпертрофії гладеньких м'язів в коронарних судинах, дозволили висунути припущення, що інгібітори АПФ можуть бути використані як антиангінальні препарати. Але доцільність використання інгібіторів АПФ для лікування стенокардії до цього часу не обгрунтовано. Суперечливими є дані нечисленних клінічних досліджень відносно ефективності інгібіторів АПФ у хворих на ІХС із стабільною стенокардією (В.1.Метелиця з співавт., 1991, 1996; \У.Н.\/ап СіІяі еі аі., 1991; Р.ТЬигтапп еі аі., 1992; О.ТгіУопі еі аі., 1992).

Не вивченими залишаються питання про роль ендотелій-залежних механізмів вазорелаксації в реалізації ефективності інгібіторів АПФ, зв'язок їх з антиангінальною дією цих препаратів, змінами гемодинаміки, активності калікреїн-кінінової системи. Не розроблені диференційовані підходи до фармакотерапії ІХС інгібіторами АПФ на основі врахування початкового стану ендотеліальної функції і змін її в динаміці лікування хворих на ІХС.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи — підвищити ефективність лікування ІХС на основі вивчення механізмів ен-дотелій-залежної вазорелаксації, взаємного зв’язку їх зі змінами гемодинаміки та ліпідного обміну при лікуванні інгібіторами АПФ.

При виконанні роботи були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити стан механізмів ендотелій-залежної вазорелаксації у хворих з різною тяжкістю клінічного перебігу ІХС.

2. Визначити взаємозв'язок між показниками ендотелій-залежної вазорелаксації і станом гемодинаміки та ліпідного обміну.

3. Провести комплексну клініко-біохімічну оцінку анти-аптіпальної терапії інгібіторами АПФ, як при мопотерапії, так й при одночасному призначенні нітратів.

4. Вивчити динаміку показників ендотелій-залежної вазо-релаксації і калікреїн-кінінової системи в процесі монотерапії інгібіторами АПФ і їх комбінації з нітратами.

5. З допомогою математичного аналізу розробити критерії індивідуального прогнозу ефективності антиангінальної терапії інгібіторами АПФ.

Наукова новизна. В даній роботі виявлена залежність ступеня порушень механізмів ендотелій-залежної вазорелаксації від тяжкості клінічного перебігу ІХС.

Встановлені особливості змін показників ендотеліальної функції в динаміці лікування ІХС інгібіторами АПФ і їх комбінацією з нітратами в зіставленні з клінічним ефектом і гемо-.динамічними змінами.

Встановлено зв’язок між показниками калікреїн-кінінової системи та ендотелій-залежної вазорелаксаціі при терапії інгібіторами АПФ.

Доведено, що антиангіальиа ефективність інгібіторів АПФ супроводжується покращенням ендотеліальної функції.

Вперше за допомогою системного аналізу досліджена специфіка структурної перебудови функціональних систем організму хворих при лікуванні інгібіторами АПФ.

Також вперше визначено критерії прогнозу ефективності антиангінальної терапії інгібіторами АПФ і встановлена прогностична інформативність клініко-функціональних і біохімічних параметрів.

Практичне значення роботи. Як результат проведеного дослідження виявлена важлива роль визначення ендотеліальної

функції у хворих на ІХС, що дозволяє підвищити якість ранньої діагностики порушень коронарного кровообігу.

Доведена ефективність і перевага застосування комбінованої терапії інгібіторами АПФ і нітратами у хворих на стенокардію.

Розроблено прогностичні критерії, які дозволяють клініцисту проводити диференційований підбір хворих для анти-ангінальної терапії інгібіторами АПФ і таким чином підвищити ефективність лікування.

Апробація і реалізація результатів роботи. Матеріали дисертації доповідались і обговорювались на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1995, 1996), на засіданнях Харківського наукового медичного товариства (1 995), II Республіканській науковій конференції "Нове в клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів" (Харків, 11-12 грудня 1996 року), Республіканській науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців "Сучасні фундаментальні та прикладні проблеми в клініці внутрішніх захворювань" (Харків, 17 квітня 1997 р.). Вони були представлені на XVIII Конгресі Европейського товариства кардіологів (Бірмінгем, 1996), VI Всесвітній конференції по клінічній фармакології і терапії (Буенос-Айрес, 1996), 59 конгресі Польського товариства кардіологів (Варшава, 1996).

Результати роботи впроваджені в практичну роботу Інституту терапії АМН України, 26 клінічної лікарні м.Харкова, обласної клінічної лікарні м.Харкова, Балаклійської центральної районної лікарні, в санаторіях акціонерного товариства "Укрпрофоздоровниця" (м.Одеса), а також в навчальний процес Дніпропетровської державної медичної академії.

Публікації. Матеріали дисертації відображені в 11 друкованих працях. Опубліковано 3 статті в журналах, 3 — в матеріа-

лах науково-практичних конференцій. Надруковано тез доповідей — 5.

Декларація особистого внеску в розробку наукових результатів. що виносяться до захисту. Самостійно проводив обстеження та підбір хворих з ІХС з використанням клініко-інстру-ментальних та лабораторних методів, підбір діференційованої терапії та контроль за ефективністю лікування, проводив статистичну обробку отриманих результатів та їх аналіз, оформляв дисертаційну роботу.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 212 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, 2 розділів огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, заключення, висновків та практичних рекомендацій, списку літератури. Бібліографічний покажчик включає 362 роботи, із яких 28 на українській і російській мовах, 334 — зарубіжні джерела. Робота ілюстрована II рисунками та 22 таблицями.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи

Об'єктом дослідження були 118 хворих на ІХС, які знаходились на лікуванні в клініці Інституту терапії АМН України. Із них було, 86 осіб чоловічої і 32 — жіночої статі; середній вік хворих — 55,3±5,9 років.

Клінічними формами ІХС були стабільна стенокардія 11 -IV функціональних класів (106 хворих) і нестабільна стенокардія (12 хворих). Діагноз встановлювався на основі скарг хворого, анамнезу, даних об'єктивного обстеження, лабораторних та інструментальних методів дослідження. Функціональний клас стабільної стенокардії встановлювали згідно класифікації Канадської асоціації кардіологів, в модіфікації ВКНЦАМН СРСР

(метод, рекомендації, 1984): II функціональний клас встановлено у 43 осіб, III — у 49 та IV — у 14 хворих.

Контрольна група була представлена 21 особою — 12 хворих на нейроциркуляторну дистонію і 9 — клінічно здорові .люди.

Всі хворі були ретельно клінічно обстежені. Вміст ендо-теліиу-1 виявляли радіоімунологічним методом за допомогою стандартних наборів фірми DRG (США). Концентрацію стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ1а встановлювали імуноферментним методом за допомогою наборів реактивів Центру медичної біотехнології "АСПИД" (Росія), а рівень циклічного 3'-,5'-гуанозінмонофосфату (цГМФ) — за допомогою наборів реактивів АО "Біоімуноген" (Росія). Ліпідний спектр крові досліджували на автоаналізаторі "Corona" (Швеція), ти-пування гіперліпідемій (ГЛП) проводили по D.S.Fredrickson (1965). Показники калікреїн-кінінової системи крові — вихідна протамінрозщеплююча активність плазми (ВПРА), прекалі-креїн (ПКК), швидкореагуючий (ШІК) і повільнореагуючий інгібітор калікреїну (ПІК) — визначали за методикою К.М.Ве-ремеєнка (197В). Гемодинамічні параметри оцінювали методом ехокардіографії на апараті "Aloka" SSD-280 (Японія) за загальноприйнятою методикою (Н.М.Мухарлямов, 1987). Дослідження індивідуальної толерантності до фізичного навантаження виконували на велоергометрі фірми "СЕКА" (Німеччина) за методикою безперервно щаблезростаючого навантаження (В.С.Гаси-лін, Б.А.Сидоренко, 1987).

Всі результати досліджень були оброблені за допомогою методу варіаційної статистики на IBM PC 486DX2-66. Крім параметричних методів статистичного аналізу використовувались також непараМетричні методи — критерій знаків і критерій Вілкоксона. Системний аналіз сукупності ознак, що вивчали-

ся, проводився методом кореляційних структур (А.М.Зосімов, 1982, 1993). Суть цього методу полягає в тому, що порівнювані кореляційні структури оцінювались за 3 кількісними показниками. Для встановлення ступеня жорсткості кореляційних структур був використаний середній кореляційний коефіцієнт (СКК), який визначався як середньоарифметична величина всіх значущих зв'язків структури. Другий показник характеризував ступінь лабільності (синхронізації) зв'язків ознак структури і був названий коефіцієнтом лабілізації (КЛ). Вираховували його

за формулою: КЛ = —^ -100%, де N — сума зв'язків, утворених кожним елементом структури, п — кількість ознак структури. Третій показник оцінював якісну відмінність порівнюваних структур за допомогою показника кореляційної різниці

(ПКР), визначеного за формулою ПКР = —100%, де 3 — сума збіжних зв'язків порівнюваних структур, Н — сума незбіжних зв'язків.

При розробці прогностичних критеріїв вживали послідовну процедуру Вальда-Генкіна (1964).

Результати досліджень та їх обговорення

В результаті проведеного дослідження встановлено, що тяжкість клінічних проявів ІХС пов'язана з ступенем порушень ендотеліальної функції, що проявилось збільшенням вмісту вазоконстриктора ендотеліну-1 і зменшенням активності вазоре-лаксуючих субстанцій — простацикліну і ЕФР.

Рівень ендотеліну-1 збільшувався по мірі наростання тяжкості стенокардії, досягаючи суттєвої різниці порівняно з контролем у хворих стабільною стенокардією IV функціонального класу (р<0,05) і прогресуючою стенокардією напруги (р<0,01).

У хворих на нестабільну стенокардію виявляли максимальне значення рівня ендотеліну-1 (17,42+1,94) пг/мл, що більше, ніж в два рази перевищує його рівень у осіб контрольної групи — (8,32± 1,71) пг/мл. Вивчення залежності між вмістом стабільного метаболіту простацикліна 6-кето-ПГФІа і тяжкістю клінічного виявлення 1ХС визначило достовірний негативний кореляційний зв'язок (г=-0,58; р<0,01) між цими параметрами. Також виявлена достовірна негативна кореляційна залежність (г=-0,37; р<0,05) між рівнем цГМФ і тяжкістю клінічного перебігу 1ХС, що свідчить про зниження активності ЕФР (Н.М.Уаг-gas еі аі., 1991; \V.Linz сі аі., 1995) і, таким чином, ендотелій-залежної вазорелаксації у хворих на 1ХС.

Таким чином, порушення відношення синтезованих і вивільнюваних ендотелієм вазоконстрикторних і вазорелаксу-ючих факторів при ІХС може підвищувати вазоконстрикторні реакції, зменшувати локальний кровообіг і вести до активації циркулюючих тромбоцитів.

Про важливу роль порушень ліпідного обміну в розвитку ендотеліальної дисфункції свідчать слідуючі виявлені достовірні кореляційні зв'язки: між вмістом ендотеліну-1 і рівнем загального холестерину (ЗХС) (г =+0,59; р<0,05), ендотеліном-1 та холестерином ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) (г=+0,47; р<0,05), 6-кето-ПГФ1а і ХС ЛПНЩ (г - -0,52; р<0,05), цГМФ і ХС ЛПНЩ (г=-0,37; р<0,05).

Таким чином, патогенетичним фактором дестабілізації ІХС являється не тільки прогресивне зростання системного чи коронарного атеросклерозу, але й порушення балансу між ендотелі-альними вазоконстрикторними і вазорелаксуючими чинниками.

Аналіз здобутих даних свідчить про зв'язок між порушеннями функціонального стану ендотелію і калікреїн-кінінової

системи і дозволяє висловити припущення про компенсаторно-пристосовне значення помірної активації калікреїн-кініно-вої системи при розвитку дисфункції ендотелію.

В проведеному дослідженні вивчено вплив антиангіналь-ної терапії інгібіторами АПФ і нітратами на стан ендотеліаль-ної функції у 85 хворих на ІХС з стабільною стенокардією.

В групу, що одержували інгібітори АПФ, ввійшли 19 хворих стабільною стенокардією II функціонального класу. З них 11 хворих одержували каптоприл ("капотен" в добовій дозі 5075 мг) і 8 — еналаприл ("енап", "вірфен" — 10-20 мг на добу). З метою порівняння антиангінального ефекту інгібіторів АПФ, 14 хворим на стабільну стенокардію II функціонального класу проводилась монотерапія ізосорбіду динітратом. Комбіновану терапію інгібітором АПФ і ізосорбіду динітратом одержували 52 хворих на стабільну стенокардію II та III функціонального класу. З них 31 хворий одержував каптоприл і 21 — еналаприл в комбінації з ізосорбіда динітратом. Курс лікування продовжувався від 18 до 21 доби.

Дані про динаміку вмісту ендотеліну-1, б-кето-ПГФ1а і цГМФ під впливом терапії інгібіторами АПФ і нітратами приведені на рис.1.

Використання непараметричного методу для пов'язаних виборок (метод Вілкоксона) виявило істотне (р<0,05) зменшення рівня ендотеліну-1 і збільшення концентрації 6-кето-ПГФІа, а також тенденцію збільшення рівня цГМФ. При цьому не виявлено значних відмін між каптоприлом і еналаприлом в їх впливі на вміст ендотеліна-1, стабільного метаболіту простацикліну і цГМФ.

Отже терапія інгібіторами АПФ приводила до нормалізації відношення ендотеліальнпх вазоконстрикторних і вазоре-

лаксуючих факторів, що дозволяє говорити про сприятливий вплив інгібіторів АПФ на механізми ендотелій-залежної вазо-релаксації.

Аналіз антиангінальної ефективності виявив, що у хворих на ІХС, які не відмічали помітного покращення від лікування інгібіторами АПФ, не тільки не виникло істотного підвищення толерантності до фізичного навантаження та покращення показників гемодинаміки, але й не відмічалось значних змін рівнів ендотеліну-1 і 6-кето-ПГФ1а. Ці дані вказують на важливу роль впливу на механізми ендотелій-залежної вазорелак-сації в антиангінальній дії інгібіторів АПФ.

Аналіз динаміки показників калікреїн-кінінової системи дозволяє прийти до висновку, що інгібітори АПФ підвищують вміст брадикініну в крові за рахунок зменшення його розпаду

інгібітор АПФ

ізосорбіда

динітрат

□ ендотелій-1

□ 6-кето-ПГФіа ИцГМФ

-36.1

інгібітор АПФ + ізосорбіда динітрат

Рис. 1. Вплив інгібіторів АПФ і ізосорбіда динітрата на вміст ендотеліну-1, 6-кето-ПГФіа та цГМФ

в кінці метаболічного ланцюгу калікреїн-кінінової системи. За механізмом зворотнього зв'язку зниження синтезу прекалікреїну із-за його зменшеної потреби, а отже й калікреїну, викликає компенсаторно-пристосовне зменшення кількості його швид-кореагуючих інгібіторів.

Кореляційний аналіз виявив достовірні зв'язки змін калікреїн-кінінової системи і ендотеліальних факторів. На основі одержаних фактів можна говорити про специфічність змін показників, що характеризують ендотеліальну функцію, по відношенню до активності калікреїн-кінінової системи, а також про вплив кінінів на функціональний стан ендотелію в динаміці лікування інгібіторами АПФ.

Під впливом монотерапії ізосорбіда дипітратом відмічено суттєве (р<0,05) підвищення вмісту 6-кето-ПГФ]а і цГМФ. Як відомо, цГМФ передає судинні та інші ефекти нітратів на різні органи-мішені. Зниження рівня ендотеліну-1 носило характер тенденції без статистично вірогідної різниці (р>0,05).

Комбінована терапія інгібіторами АПФ і ізосорбіда дині-тратом викликала певне (р<0,05) зменшення концентрації ендотеліну-1 в плазмі, а також більш виражене, ніж при монотерапії кожним з препаратів, збільшення вмісту 6-кето-ПГФ1а і цГМФ. .

Таким чином, сумісне призначення інгібіторів АПФ і нітратів супроводжується потенціюванням їх ефективності на ендотеліальну функцію.

В цьому дослідженні не одержано суттєвої різниці між каптоприлом і еналаприлом в посиленні дії нітратів на функцію ендотелію.

З метою комплексної оцінки ефективності терапії, в цій роботі був проведений системний аналіз з допомогою методу

кореляційних структур. В якості компонентів системи використано показники ендотеліальної функції (ендотелій-1, 6-кето-ПГФІа і цГМФ); калікреїн-кінінової системи (ПКК, ВПРА, ШІК), ліпідного обміну (ЗХС, ХС ЛПНЩ, холестерин ліпопро-теінів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ)), клініко-функціо-нальні показники (частота ангінозних приступів, вираженість задишки, фракція викиду).

Найбільш виразні системні зміни кореляційних структур виникли після комбінованої терапії (рис.2).

Після лікування в кореляційній структурі відбулися суттєві системні зміни, які себе проявили в зменшенні загального числа кореляцій (КЛ=27,27%) і тісноти зв'язків (СКК.=0,37) на фоні посилення домінування внутрішньосистемної синхронізації показників над міжсистемною (КЛво мс=4І,65%-22,22%), що свідчить про зниження функціональної напруги систем організму під дією терапії і покращення її компенсаторних можливостей.

На фоні комбінованої терапії також відмічена значна якісна перебудова по характеру кореляцій (ПКР=53%). Після лікування змінилася і системоутворююча ознака структури. Якщо до терапії нею був ендотелін-1, то після лікування—прекалі-крєїн.

Специфічним моментом перебудови функціональної системи організму під впливом комбінованої терапії стало покращення функціонування системи ендотелію при активації системи кінінів. Таким чином, цей вид терапії відносно специфічний і спрямований в більшій мірі на корекцію порушень ен-дотелій-залежної вазорелаксації.

Після монотерапії ізосорбіда динітратом виявлені позитивні зміщення в функціонуванні ендотеліальної системи. Однак системоутворююча ознака (ендотелін-1) зосталася тією ж.

. Рис. 2. Кореляційні структури параметрів хворих, які лікувались інгібіторами АПФ та ізосорбіда динітратом

1 - ендотелін-1 5 - ШІК 9 - ХС ЛПНЩ -------слабкий позитивний зв’язок

2 - 6-кето-ПГФш 6-ПКК 10-фракція викиду ....... слабкийнегативний_зв’язок

3 - цГМФ 7-ЗХС 11 - частота ангінозних приступів середній позитивний зв язок

4-ВПРА 8-ХС ЛПДНЩ 12 - вираженість задишки ------- середн.и негативнии зв язок

Це свідчить про те, що як до, так і після терапії, провідним патогенетичним фактором був ендотелін-1 і лікування кардинально на цей показник не вплинуло.

Після монотералії інгібіторами АПФ кореляційна структура в значній мірі перебудувалась (ПКР=60%). Звертає увагу зменшення функціональної напруги і зміцнення компенсаторних властивостей системи. На користь цього свідчить зменшення загальної інтеграції структури (КЛдо=34,85%, КЛпісля=24,05%) і значне збільшення домінування внутрішньоеистемних кореляцій над міжсистемними (2,00 і 2,77 відповідно).

Однак, під впливом терапії не відбулася зміна системоутворюючої ознаки структури, якою залишився показник вмісту ен-дотеліну-1. Ці дані підкреслюють, що інгібітори АПФ не приводять до повного отримання патогенетичної домінанти в функціональній системі, як це спостерігалось при комбінованому вживанні препаратів. Результати системного аналізу не суперечать клінічним даним, згідно з якими антиангінальний ефект при використанні інгібіторів АПФ спостерігався лише у 37% хворих. Тому при призначенні інгібіторів АПФ потрібен диференційований підхід, для чого доцільно розробити прогноз ефективності терапії.

В цьому дослідженні визначено критерії прогнозу ефективності інгібіторів АПФ у хворих на 1ХС з стабільною стенокардією. Із 14 ознак, які були проаналізовані, прогностичною інформативністю характеризувались 11. Серед вказаних ознак найвищу інформативність мали показники 4-х з них: ПКК, Ш1К, 6-кето-ПГФ1а і ендотелін-1; помірну інформативність: ХС ЛПДНЩ, цГМФ, ВПРА, вік хворих; низьку інформативність виявили: фракція викиду, ЗХС, потужність порогового навантаження. Не мали прогностичного значення такі параметри як ХС ЛПНЩ, стать хворих, частота ангінозних приступів.

Апробація розроблених критеріїв показала, що при рівні надійності >95%, у половини хворих прогностичні критерії дозволяють надійно прогнозувати ефективність лікування.

Проведене дослідження переконливо свідчить про важливість і перспективпість диференційованого підходу до медикаментозної корекції ІХС з урахуванням впливу лікарських засобів на ендотелій-залежні механізми вазорелаксації.

ВИСНОВКИ

1. Для хворих на ІХС характерним є розвиток ендотелі-альної дисфункції, яка грає системоутворюючу роль в патогенезі захворювання та виявляється як в збільшенні вмісту вазоконстриктора ендотеліну-1, так й в зменшенні активності ва-зорелаксуючих субстанцій — просгацикліну і ЕФР.

2. Порушення ліпідного обміну сприяє прогресуванню ен. дотеліальної дисфункції, що виявляється в посиленні дисбалансу

між ендотеліальними вазоконстрикторами і вазодилятаторами.

3. Антиангінальна ефективність інгібіторів АПФ супроводжується поліпшенням функціонального стану ендотелію за рахунок нормалізації співвідношення між ендотеліальними ва-зоконстрикторними та вазорелаксуючими факторами.

4. В результаті системного аналізу виявлені значні зміни

кореляційних структур в системі ендотелію під впливом інгібіторів АПФ, які виразились в їх якісній перебудові, в зменшенні загальної кількості зв'язків, посиленні щільності внутрішньо-системних кореляцій та збільшенні домінування внутрішньо-системної інтеграції параметрів над міжсистемного. ’

5. Ефект впливу інгібіторів АПФ на ендотеліальну функцію залежить від їх дії на активність калікреїн-кінінової системи, яка реалізує вплив інгібіторів АПФ на ендотелій.

6. При комбінованому лікуванні інгібіторами АПФ та нітратами відмічається потенціювання їх терапевтичної дії, яке супроводжується синергизмом їх впливу на механізми ендотелій-залежної вазорелаксації.

7. Розроблені за допомогою математичного аналізу прогностичні критерії дозволяють проводити диференційовану терапію інгібіторами АПФ у хворих на стенокардію. Найбільш інформативними критеріями прогнозу антиангінальної ефективності інгібіторів АПФ виявляються: вміст прекалікреїну, вміст швидкореагуючого інгібітора калікреїну, рівень стабільного метаболіту простацикліна 6-кето-ПГФ1а та ендотеліну-1.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В план комплексного обстеження хворих на 1ХС доцільно включати визначення рівня ендотеліну-1 та 6-кето-ПГФ1ц у плазмі.

2. Для диференційованого лікування хворих на стенокардію інгібіторами АПФ доцільно використовувати розроблену прогностичну таблицю: при досягненні суми прогностичних параметрів -+13 й більше, прогнозують з ймовірностю 95% ефективність антиангінальної терапії. Коли сума дорівнює -13 і менше, прогнозують відсутність ефекту терапії інгібіторами АПФ. При сумі нижче порогової -- прогноз непевний.

3. На користь сприятливого прогнозу антиангінальної терапії інгібіторами АПФ свідчить: вміст ПКК більш 9,00 мкмолей аргініну/хв/100 мл плазми, ШІК > 1,30 мкмоль/хв., 6-кето-ПГФ1а — (75,1-85,0) пг/мл, ендотелій-1 > 12,1 пг/мл, ХС ЛПДНЩ > 35 мг/дл, цГМФ > 5,00 пмоль/мл, ВПРА - (3,854,29) мкмолей аргініну/хв/100 мл плазми, вік до 48 років, фракція викиду до 51%, ЗХС < 220 мг/дл, потужність порогового навантаження < 105 Вт.

Несприятливий прогноз ефективності визначають: ПКК < 9,00 мкмолей аргініну/хв/100 мл плазми, ШІК 5 1,29 мкмоль/ хв., 6-кето-ПГФІа < 75,0 пг/мл і > 85,1 пг/мл, ендотелін-1 < 12,0 пг/мл, ХС ЛПДНЩ < 35 мг/дл, цГМФ < 5,00 пмоль/мл, ВПРА ^ 3,85 і > 4,30 мкмолей аргініну/хв/100 мл плазми, вік після 48 років, фракція викиду > 51,0%, ЗХС > 235 мг/дл, потужність порогового навантаження > 105 Вт.

4. В комплекс фармакотерапевтичних засобів при лікуванні стабільної стенокардії III функціонального класу рекомендовано включати нітрат (ізосорбіда динітрат) та інгібітор АПФ (каптоприл, еналаприл).

СПИСОК РОБІТ,

ЯКІ ОПУБЛІКОВАНІ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Эндотелиальные вазоактивные медиаторы и сердечно-.сосудистая патология //Вестник проблем биологии и медицины. — 1996. — №5. — С.42-53 (співавт. Л .Б.Балковая).

2. Роль эндотелиального фактора релаксации в патогенезе ишемической болезни сердца //Вестник проблем биологии и медицины. — 1996. — №6. — С.83-91.

3. Калликреин-кининовая система больных ИБС в динамике лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента //Вестник проблем биологии и медицины. — 1997. — №3.—С.29-35.

4. Уровень эндотелина-1 в плазме при ишемической болезни сердца н возможность его коррекции с помощью ингибитора ангиотензинпревращающего фермента //Матеріали 5 конгресу кардіологів України (12-14 травня 1997 р., Київ). — Український кардіологічний журнал. — 1996. — додаток до №3. — С.50.

5. Состояние механизмов эндотелий-зависимой вазорелаксации при ишемической болезни сердца //Медицина сегодня

и завтра. — Сборник научных работ молодых ученых и специалистов ХГМУ, — Харьков, 1996. — С. 106-107.

6. Изменение эндотелий-зависимой вазорелаксации под влиянием ингибиторов АПФ у больных ишемической болезнью сердца //Медицина сегодня и завтра. — Сборник научных работ молодых ученых и специалистов ХГМУ. — Харьков, 1996.

— С.60-61 (ствавт. Л.Б.Балковая, О.В.Жмуро).

7. Изменение функции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях //Проблемы и перспективы развития кардиологии. — Сборник научных трудов Института терапии АМН Украины. — Харьков, 1996. — С.32-38 (ствавт. JI.Б.Балковая).

8. Эффекты ингибиторов АПФ на эндотелиальную функцию у больных ИБС //Курортная реабилитация больных. — Материалы республиканской научно-практической конференции. — Одесса, 1996. — С. 135-136.

9. Специфичность изменения функции эндотелия по отношению к активности калликреин-кининовой системы в динамике лечения ингибиторами АПФ //Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней. — Тезисы докл. республиканской научно-практической конф. молодых ученых и специалистов. — Харьков, 1997. — С.50.

10. Критерии прогноза антиангинальной эффективности ингибиторов АПФ //Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней. — Тезисы докл. республиканской научно-практической конф. молодых ученых и специалистов. — Харьков, 1997. — С.50-51.

11. Influence of АСЕ inhibitor on plasma endothelin-1 in angina pectoris patients //18th Congress of the European Society of Cardiology. — Birmingham, United Kingdom, 1996. — Eur.Heart J. — 199fr.

— Vol. 17. — P.352 (with L.Malaya, T.Clienchik, T.Lozik, A.Zhmuro).

АННОТАЦИЯ

Корж А.Н. Роль механизмов эндотелий-зависимой вазорелаксации в реализации эффектов ингибиторов ангиотензинпре-нращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца. • Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 — кардиология. Харьковский государственный медицинский университет, 1997.

Защищается диссертационная работа, которая содержит результаты исследований по изучению роли механизмов эндотелий-зависимой вазорелаксации в патогенезе ишемической болезни сердца и механизме действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Установлено, что для больных ИБС характерно развитие эндотелиальной дисфункции, выражающейся как в увеличении содержания вазоконстриктора эндотелина-1, так и в уменьшении активности вазорелаксиру-'ющих субстанций — простациклина и эндотелиального фактора релаксации. Ангиангинальная эффективность ингибиторов АПФ сопровождается улучшением функционального состояния эндотелия за счет нормализации соотношения между эндотелиальными вазоконстрикторными и вазодилатирующими факторами. Доказано, что при комбинированном лечении ингибиторами АПФ и нитратами отмечается потенцирование их терапевтического действия, сопровождающееся синергизмом их влияний на механизмы эндотелий-зависимой вазорелаксации.

SUMMARY

Koizh A.N. The role of endothelium-dependent vasorelaxation mechanisms in angiotensin-converting enzyme inhibitors efficacy in patients with coronary artery disease.

Candidate dissertation on specialities 14.01.11 — Cardiology, Kharkov state medical university, 1997. .

The submitted dissertation presents the results of studies of endotheiium-dependent vasorelaxation mechanisms in coronary artery disease (CAD) and in angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors efficacy. It was established that CAD is characterized by endothelial, dysfunction development. The patients with CAD have increase in endothelin-1 level and decrease in vasorelaxation substances activity — prostacyclin and endothelium-derived relaxing factor. Antiangina] efficacy of ACE inhibitors is accompanied by normalization of endothelial vasoconstrictor and vasodilator factors that leads to improvement of endothelial function. It has been proved that in combined therapy of ACE inhibitors and nitrate is marked by potentiation of their therapeutic action what is accompanied by influences synergism on endothelium-dependent vasorelaxation mechanisms.

Ключові слова: IXC, інгібітори АПФ, ендотелій-1, ендо-телій-залежна вазорелаксація.