Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль лимфоидной системы в развитии хронического гломерулонефрита



I ЛЕНИНГРАДСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ВДЩИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.П.ПАВЛОВА

гП7 /Л

На правах рукописи

РАКИГЯНСКАЯ ИРИНА АШСЙМОВНА УДК 616.611-002-036.12:612.42

РОЛЬ ЛИШЩНОЙ СИСГЕШ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА ( ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА, ПРОГНОЗА И ПУТИ КОРРЕКЦИИ )

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени доктора медицински* наук

Ленинград - 1989

Работа выполнена в I Ленинградском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте вмени академика И.П.Павлова.

Научный консультант - З.Д.Н. РСОСР доктор медицинских наук профессор С.И.Рябов

Официальные оппоненты: З.Д.Н. РСЗСР, доктор медицинских наук, профессор К.М.Саргаева

Члвн-кор. АШ ССОР, доктор медицинских наук, профессор Г.И.Алекоеев

Доктор медицинских наук, профессор В.П.Днгин

Ведущая организация: Центральный Ордена Ленина Институт Усовершенствования врачей .

Защита состоится " * 198 г.

в час, на заседании Специализированного Совета

№ 074.37.01 при 1 Ленинградском Ордена Трудового Красного Знамени дадациноком институте имени академика И.П.Павлова (Ленинград,* 197089, ул.Л.Толстого,. 6/8) в зале заседаний Ученого Совета (главное здание).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан " " 198 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета, профессор

Я.В.Еяагосклоаная

- з -

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Б настоящее время ведущими неханиг »ш в пат ого по зо хронического гломерулонефрита считаются изкг> ншя б системе иммунного гомеостаза. Классичесопли теорияик арушония иммунитета при развитии хронического гломерулонефри-з являются "кшупокоышшксная" и "анкггэлъиач" (иьсоп ?л. *ъ 1., 1961; 1агпог к.А.ой агД967). В основном, эти юор:ш редполагаот нарушения в гуморальном звоне иммунитета. Многое оторы указывают на ведущее место аутоиммунна нарушений в мыушшх ыехашкзмах патогенеза гломзрулонефрита (Серов В.В, 968, Дцгпп З.П. 1970, Тареова И.Е.-1982; 1988; ЕоокИп Н.В. зк а1,, 1970). Поэтому гломерулоиефрзт л рассматривается как утокглупная патология с ишунокошлзксииш и антитсльнш моха изыата (Зотиков З.А., 1582; Сэров В.В„ и соавт. 1283).

В последние года в литературе появился ряд шторосних ра-от„ посвященных изучении Т-клеточного звена иммунитета (иа^а (С. аЬ 1984;Вэпв М.й.е(з а1.,1985; Ноокэ Б.Н. ей а1.1987).

■аботы посвяцэнц гаучскил Т-лимфоцитов как в периферической .рови, так и в почечной ткани. Данные исследования, по сущест-|у, лишь констатируют изиопешя в субпопуллциошшх взатаоотно-гаиияз при разтк клишжоч.юр$сяогзп2С1шх формах гломерулонеф-жга {Сп^поН Ь.аЬ агЕ982;1,1п СЛ. ей а1.1986) „ Приведенные юзультатн исследований не соответствуют друг другу, поэтому 'РУД^О оцз кить роль и яначеиие этих субпопуляциошшх нарупегшй з патогенезе глокерулонефрята. Данные по изучении иифг^-граця: точечной ткани моноиуклварагли периферической крови так яв не ^азот ответа на патогенетическую значимость Т-клеточных элеыен-гов в развитии и прогрессировав гломерулонефрита (Шилов Е.И, I соавт. 1986;поХаосо Р»Е. ей а1., 1987;НоЗЛвпотШ з.й. ь а1», 1988). В литературе отсутствуют данные по изучений ран того лимфолдногэ ростка я первичных лгшфоидянх оргаип - косг-иого мозга и тимуса и их ршш в иммунных механизмах патогенеза иронического- глошрулонефрнта. На основания последних достаке-юШ в разработке ишдувологпчоскях Основ патогенеза, классические концепции пересматриваются (Серов В.В,, Варшавский В.А., 1987), емэвтся доказательства о том, что "игдчунокошлексная" а "антительная* теории патогенеза не могут у из объяснить тех разнообразных-проявлений в юшпгазскоЭ, морфологической я пыыу

нолопгческой картина хроничаского гломарулонефрита ( НшпЬигеа «г., 1681). В связи с этим появились исследования, посвящай-ныа новый подходам к терадии (з«оГап1 $. еь а1.,1281; Тлитй в. ее а1., 1984) данные которых свидетельствуют о патогене

тичаской роли цнркулирувдих лиыфоидных елементов в развитии гломерулолефрита.

Неопределенность в вопросах патогенеза, а так же низкая вффэктшжость патогеноотчеркой цстостатической терапии данног еаболевания послужили основанием дня проведения дашюй работу

ЩИЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить роль лшфоидной системы в раз витии и црограсслровании разных клинико-морфологичаских форм хронического гломарулонефрита, включая изучение первичных лиы фощщшс органов - костного мозга п тимуса.. На основании полученных результатов разработать схему ишуномодулирувдай терапии лиыфопоэза, как базисную дот проведения активной датоота-тичаской терапии,

ОСНОВШВ ЗЩЧИ ИСОЛЕДЗВАШШ:

1. Иссладованиа аутоиммунных нарушений при различных кли ншсо-дарфо логических формах хронического гломаруяонофрита и объяснение их значения в развитии и прогрессировашш заболэва нзя.

2. Изучение субпопуляцдонного оостава зрелых ишунокошо тднтных Т-лиюфоцитов, их функциональное состояние при разных юшнико-^орфаиогических формах хронического глшорулонефрита,

3. Изучение регенераторной функции ранних недпфферевдиро ванных лиыфоидных предшественников о маркерным ферментом -концевая дезоксинуклеотидилтрансфэраза и их роль в процессах регенарации почечной ткани при гломерулонефрита,

4. Изучение функционального состояния первичных лимфоид-ных органов - костного мозга и тимуса в развитии и црогреосир вании хронического гломарулонафрита.

5. Обоснование патогенетических механизмов хронического гломарулонефрита.

6. Проведение апробации и внедрение в клиническую практи ку нового метода иммупокорретаруедеЕ терапии, направленной на

- 5 -

ыуляцив лимфопооза у больных гломерулонофритом.

ОСНОВНШ ПОЛОШЙЯ, ВЫНОСЙШ НА ЗАЩИТ:

Обоснование положения о вторичных механизмах форшрова-I иммунных комплексов, отсутствия их диагностической значл-¡тп и первичной патогенетической роли в развитии юшнико-эфологичэских форм хронического глошрулог->фрита.

Обоснование вопроса о вторичности аутоиммунных нарушений 5 хроническом глоглерулонефрите.

Обоснованна положения об отсутствии ролл зрелых ишуно-лпетентннх лимфоцитов в первичных механизмах развития хро-зеского глокерулонефрита.

Обоснование первичной патогенетической значимости ранних дифференцированных лшлфоидных предшественников с маркерным рмонтом - концевой дззокспнуклоотндилтрансферазой в развитии злачных клиюосо-шрфологичэских форм хронического гломеруло-фрита, а так .т.о установление периодов дефицитных состояний продукции этих лиыфоидних элементов в костном мозге.

Обоснованно положения о регенераторной (трофической)' Функ и ранних лимфоцитов о маркерам концевая дезоксинуклеотлдил-аксехзраза и их роли в процессах регенерации почечной ткани у льных хроническим гломерулонефритом.

Обоснование пзрвпчпсстя поражения лшлфопдного ростка кост го мозга и ранних элементов диыфопоээа в патогенезе хроничво го глошрулонефрита и вторичного развития функциональной не-ютаточности корковой зоны тимуса.

Разработка гипотезы о первичном дефекте раннего звена лив >поэза в патогенезе хронического гдомерулонефрита, что послу-1ло основой для схемы патогенеза заболевания.

Способ пшуномодулируетцей терапии хронического гломеруло->фрита, направленной на стимуляции дшфопоэза и игракцей роль »пеной дога проведения активной цитостатичэской терапил.

НАУЩАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Разработана схема патогенеза хро-пеского гломерулонефрита, в которой центральное место отво-1тся нарушила раннего лшфогтоэза. С новых позиций рассматря-ается иммунный мехапизм патогенеза хронического гломерулонеф-

ркта (ХГН). Установлено, что изменения в системе гуморального, эвена иммунитета развиваются вторично и но играют ведущей роли в патогенезе ХГО. Шлсазако, что процсосы аутоишунгаацип носят вторичный характер в патогенетических механизмах и развиваются при прогрессировал™ ГШ и присоаданонии нефротического синдрома (НС). Показано, что одним из центральных механизмов патогенеза ХИ являются нарушения раннего лшлфопоаза - субпопуляции недифференцированных неиммунокошетентных лгалфоидных цред-шественшшэв, несущих маркерный фермент концевую дезоксинук-леотвдилтрансферазу (ТДГ-лклфоциты). Ранние ляыфоидаые элементы с маркером ТДТ являются источником и переносчиком регенераторной информации, участвуя в процессах регенерации клеток, стимуляции пролиферации лимфоидшзс элементов, в осуществлении трофического обеспечения клеток органа. Впервые на основе изучения первичных лиыфоидаых органов показано, что исходно на уровне костного мозга иыеетоя недостаточная продукция рашшх лимфшдаых предшественников. Установлено, что периоды недостаточной продукции лимфоидных ТДГ-элсментов периодически резко усугубляются, особенно при развитии и прогрессировали!! нефротп ческого синдрома. Установлено, что следствием развивающегося и прогрессирующего дефицита продукции ТДО-лимфоцитов является развитие вторичной функциональной недостаточности тимуса, кото рая прогрессирует по мера хронизации процесса и присоединения ЕС. На основании вша излоаоннцх результатов исследования разработан новый метод иммуностимулирующей терапии лимфолоэза путем аутошолотрансплактацки костного мозга с последующим введением препаратов тимуса, в качества 'базисного для активной цит о статичо с кой терапии^

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗШШОСТЬ РАБОТЫ. Разработаны катоды шмуис логического обследования, выявлящие нарушения в системе лимфе пдного гомеостаза, которые могут быть широко внедрены в практическое здравоохранение для обследования неврологических беда них. Разработана схема ишуйомодулврувдой терапии, включающая в себя аутошелотранешгантадеш костного мозга и введение препаратов тимуса. Предложены критерии отбора больных для проведения данной схемы, терапии я методы, осуществляющие контроль

- 7 -

i эффективностью этой схет.

РЗШЗА1ЩЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОШШЙ. Метод гагауномодули-тацей терапии внедрен в практическую работу неврологических ■делений кафэдрц пропедевтики внутренних болезной I ЛШ шл. изд. И.П.Паысва, городской бояьшщн Л 25, городского нефро-)глчоского диспансера.

По материалам диссертации опубликовано 14 работ. Матери-си диссертация отражены в монографии "Почки л система пмму-[тота", издательство Наука, 1989. Имеется авторское свидетель :во па изобретение Л 1364340.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материала диссертации долояеяы на Ш «союзном съезда нефрологов, г.Киов, 1986; Научно-пракпгчес->й' конференции "Гломерулокефрити", Ленинград, IS37; 1У Плону-) Союзной Проблемной комиссия "Нефрология", г.Тбилиси, 1287; юоданиях Ленинградского научного общества нефрологов (1285, 1Во); Созотско-Лольском сикпозиуко по заболеваниям почек, •Гданьск, IS88; УП Пленуме Правления Всесоюзного научного 5едства нефрологов, г.Новосибирск, 1283; на заседании проблем гА комиссии по нефрологии I Ш\ им.акад.К.П.Паплова (1988, 389).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа состоит из 231 страниц «а™ эписного текста и включает введении, сень глав, обсуждение, акточение, выводы, практические рекомендации, список литсрату :i. В работе представлено: 47 таблиц, ' II рисунков, I схема, казатэль литература включаот 51 работу отечественных а 195 абот иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЗТОШ ИСШДШАШЯ. Обследование било прове-оно у 264 больных (140 музчзш и 124 жшщшш) хроническим гло~ зрулонефритом. Морфологически у 85 больных был мембрадазно-ролиферативяый гломарулонефрит (1.ШГН) (из них у 55 - нефроти-2ский синдром), у 53 - мвибранозтй гло:.:орулоискрит (!Я"Н) (из пс у 36 - кефротпческий синдром), у 107 - мзз пнтаально-проли-ераттзяый гломарулонефрит (МзППО (из них у 7 -нефротичеекзй

' чндрои), у 19-фокальный гломерулосклероэ (ФГСК) (из них у 16 -нофроткческий синдром). Нефротический синдром характеричовал-ся снижением общего балка сыворотки (42,1-48,7 г/л), гипоальбу-миношей (40,2-43,85^), снижением А/Г коэффициента (0,54-0,8), гипорхолестерлнемиой (8,78-9,6 шоль/л), высокой суточной пою рей белка (0,72-8,76 г/с),а так же наличном отеков и артериальной гипертензией. В качество контроля обследованы 55 практи чоспи здоровых доноров. У всех больных были изучены биохишчео кие показатели: общий белок сыворотки, альбумин, Л/Г коэффициент, холестерин сыворотки; функциональная способность почек оценивалась по суточной потере белка, кроатинину сыворотки, юху бочковой фвльтрашш.Кмлунологичесюю показатели: общая геыо литическая активность комплемента по 50$ гемолизу ( Rabat а., каувг м., 1208),уровень CI<j,n СЗ-фрагаентов комплемента по I0Q гемолизу (Вавилова Л.1Л.1285), иммуноглобулины в сыворотке кров (¡¿incini G. et ai., 1955),циркулирующие иммунные комплокоы (Riho J. et öl., 1979),антигенный состав циркулирующих иммун ных комплексов ferangeot L.»Pillot J., 1975),тя,!унофлюорео центное исследование ткани почек больных ( Coons А.Н., Kaplan ы.н.,1951),антитела к антигену базальной мембраны клубочков до норской почки в сыворотке (Boyden St., 1951),приготовление ан тигена базальной момбраны донорской почки и аутоантнгена из би пспШюго материала (Spiro R.G., 1967),аутоантитела к аутоант гену почки больного (Boyden St.,1951) аутоантитела к ауто-Т-лимфоцитам больного (Вязов O.E. Додааева Ш.Х.,1973),тимусный с вороточный фшстор (Bach J., Dardenne М., 1973).Субпопу ляцйоша состав периферической крови:содержание Т-лиыфоцитов (Е-РОК) ( Bach J., 1973), Т-лпыфоциты с рецепторами к Ес-фрагментагл Icj6 и IcjM (Новиков Д.К.1987),ауторозеткообразующпе Т-димфоциты (Кип mochi 1?. et в1.,1983),В-лщ$0ЦИТЫ (EAC-POK) (Bianco О. et а!., 1970),В-лимфоциты с поверхностными иммуноглобулинами ( Соопв А.н.,Kapinn М.Н., 1951) .иымунофшэоросцентное определение

цитоплазматических иммуноглобулинов , В-опшфоцитов («огввп

с.Р., 1978), фракция ранних недифг ^ренцированншс лимфоцитов с маркером концевая дезоксинуклеотидилтрансфераза (TJÜ -лимфоциты) (Щутко А.Н. и соавт. 1983),функциональная актив-

[Ость циркулирующее Т-лиыфоцптов в реакции бласттрансформа-сии на ФГЛ (Schutt с. et т., 1978), определение сенспбплн-¡одни ллмфоцитоз на почечный аутоантпген (Чернушешсо Е.Ф, и ¡оавт. IS85). Статистическая обработка матери&та проводилась la микрокалькуляторе Scientific calculator EC-40I3, Radio shnck, Japan, Статистическую обработку проводили с

гомощью параметрических и пепарамэтрических мотодов. Использо-залл fe -критерий Стъвдента, дисперсионный анализ, метод (XII2) З'-квадрат для четырехпольной таблицы Фппэра, рассчитывали ко-»ффпциенты корреляции "г "л коэффициенты корреляционного от-юшения " Критический уровень достоверности принимали завнш 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСЛДЕНИЕ. Частота вшшюши аутоаити-гал па аутоантиген собственной почечной ткани исходно низкая ¡I7-20/J) и уменьшается по мере прогрессировали! и развитая юфротического мящрома (10-12$). То есть, выход в перифоричео ::оо русло тканевого аутоактнгепа уменьшен исходно, и прпсутст-зузт в концентрациях низе физиологических, что прямо противоречит пололо iriro об аутоиммунной природе гломерулонефрита, так raí: аутоиммунной патологии дсяяна сопутствовать повышенная .тродукцпя аутоантптел. Не бит выявлены аутоантитела на ауто-1Чшплфоцитц (пир 1:2 - 1:4), пшюибилпзация лимфоцитов собст-пенной тканью почти у больных (1,73 -- 2,32 од.) не превышает контрольных значений соответствующих состоянию физиологической сенсибилизации. Частота выявления циркулирующих иммунных (ЦИК) комплексов при разных клшшко-морфодогических формах гломерулонефрита не превпяаэт 33,3 - 42,86 %. Нам не удалось выявить повышение частоты ЦИК при развитии и прогрессировании нефро-гичзского синдрома (НС) (25 - 42,86 %). Отсутствуют корреляционные зависимости биохимических показателей и суточной потери белка от повезенного уровня ШК, так ко отсутствуют корреляционные связи сывороточных иммуноглобулинов, комплемента и антител от повышенного уровня ЦИК в сыворотке. По составу пммуно-глобулинов S, А, Н, СЗ-фракции комплемента и антигена базаль-ной мембраны ЦИК не являются специфичными доя определенной морфологической формы гломерулонефрита.- Отсутствует взаимо-

лвязь мевду составом ЦИК и отложившихся комплекоов на базаль-ной мембране при разных морфологических формах гломерулонефри-та. , Отсутствие корреляционных связей с активностью

цроцасса и развитием пефротического синдрома, не выявлено диагностической значимости ыеадг составом ЩК и морфологической картиной заболевания, что даот основание говорить о вторичнос-ти механизмов формирования иммунных комплексов как в периферии так и местно на мембрана, за счет продукции антител на структурно измененные антигенные участки базалыюй мембраны, поврал денной в результате реализации на ней иммунологических реакций не являющихся строго специфичными для определенной формы гломе руловдфрита.

При изучении В-звена иммунитета не выявлены изменения в составе зрелых В-лимфоцитов (ЕАС-РОК и с иммуноглобулиновыми рецепторами 1ср, частота антителосокретируемых В-кшзток но превышает 0,4 % у больных с непрерывнс-рещцщвирущим НС, но не ео всех группах больных. Это подаверадается и нормальным содержанием сывороточных иммуноглобулинов, которые' косвенно отразают уровень суммарных антител (сбрасываемые мембранные и.з,1уноглобулиновые молекулы и выделяемые цитоплазматичоскке иммуноглобулины).

Показано, что гипокомияементошя мсеет иметь место при ли бой клинико-морфололгческой форме гломерулонефрита (табл. I), при этом не наблюдается четкой связи между снипением уровня комплемента, повышенным уровнем Ц/Ж в сыворотке и отлокением фракции СЗс на базальной мембране. Гипокомилементемия не является строгим диагностическим признают.! ШГН, возможно она развивается за счет гипооинтоза фрагментов комиломента, функциональной неполноценности всей системы в целом. При активации - системы комплемента по классическому или/и альтернативному пути происходит связывание С1с^и СЗ-фрагментов с активными участ каш иммуноглобулгшовых молекул антител в составе ЦИК, или встраивание в структурную решетку комплекса, что подтверждается соответствующими корреляцюшшмн связями от ЦИК: = - 0,43 £ 0,2, Р£ 0,05 и СЗ от ЦК: ^ - 0,47 £ 0,2 (Р^кО.05) при МзПГН без НС; 01^, от ЩК: 4 - - 0,66 д 0,27 СР^ 0,05) при ЮТ с НС; 01с^от ЦИК: = - 0,98 д 0,08 и СЗ от ЦИК:

Таблица I

Частота встречаемости повшонного уровня циркулирующих ншунншс комплексов, сшпоиия общей гемолитической активности комплемента в сшзоротке и отложения СЗс-фракцяи на базальной мембране (в процентах)

-1--—|—:-1--

лагноз Поишонний Сшшэние общей Отлокепия СЗс-

уровеиь ЩК в гемолитической бракцпи на ба-сцворотке активности кон зальной мемб-шгомента в сн- ране воротке

ПШ (суммарно)-вэ Н!

11ГН (суммарно) НС

ПИТ (с нормаль-ил уровнем ком-ломента):

вз НС

ГО

ЖЯ (с исходной шюкомгогеыенте-зей):

ез Ж

! Ш

га без НС

{га о ж

ЯХЖ с НС 1з1ШН оез НС

30% 29,1$

25% 21,2%

30%

22,73%, 29,4$ 27,78$ 31,25% 26%

30,1?. 42,6%

0% 0%

хОи/,

1007.

11,7$

25%

31,25%

15%

71% 65%

68% 54%

72% 66% 36% 34% 12,5% 36%

• • - 12 -

- 0,86 ± 0,18 при МИШ с исходной ишокомплементешей с ГО: (Р^ 0,001 а? А 0,01); Сз от Щ1К = - 0,85 ± 0,18 при 'ППН с исходно нормальным уровнем комплемента с ГО (Р<£= 0,01). При этом отмечается и достоверное (Р ^ 0,05) снижение = 8,75 ± 2,35 титр-ед.; Сз = 13,71 ± 5,49 титр.ед.) фракций кош лзмента по маре прогрессирования Ш, что свидетельствует о вто ричном вовлечении системы комплемента в реализацию иммунологических реакций на базальной мембране по ыерэ црогрессирования процесса и развития НС.

При изучении основных субпопуляций зрелых Т-^яимфоцитов (Е-РСК), а так же с рецепторами к Рс-фрагментам и 1<|М (Т^ к Т//) не удалось вшвить различия по абсолютному и процентномз содержанию этих фракций при различных клишпкмлорйологкческих формах гломерулонефрита, но по море црогрессирования НС происходит достоверное (Р ^ 0,05) увеличение процентного и абсолютного содержания зрелых Т-^шлфоцитоЕ. (Е-РОК) по сравнению о исходным значением в данной группа, но при этом не отличается от контрольных значений нормы (Р>0,05). ШЕН без НС: 48,3 + 2,145 %; 0,860 + 0,165 в I л х Ю9; при Г.ЩГН с непрершшо-рецидивирующям НС: 57,6 £ 2,4 1,360 ±. 0,108 в I л х Ю9; МГН без НС:48,25 ¿3,5 %; 0.79С + 0,120 в I л х Ю9; при Ш с нопрерывпо-роцидивзрующим НС: 56,8 + 2,28$; 1,210 £ 0,197 в I Л х 10®; ФГСК без НС: 49,2 £ 1,6%; 0,808 ± 0,126 в I л х Ю9; при ФГСК с непрерывно-рецидивирующим НС: 54,6 ± 1,82$; 0,990 £ 0,110 в I л х 10". Исключение представляют ранние акторозетко-образувдие Т-лимфоциты, которые определяются в очень низком проценте у больных без НС (2,15 ± 0,87 $) и практически но выявляются при развитии НС (0,9 £ 0,28$) особенно при непрерывно рецидивирующем его течении (0,29_+ 0,014$).

При изучении функционального состояния лимфоцитов в реакции бласттрансформации (РБТ) на митоген ФГА было выявлено снижение абсолютных значений величин индекса стимуляции лимфоцитов (ИС) независимо от пролиферативных процессов в почке ( Р^0,05 ).По мера развития и црогрессирования НС величина НС неуклонно падаот до минимальных значений, Учитывая, что при НС имеет место увеличение потери белка, что свидетельствует о ка--чественвом изменении барьерной функции почек и может состоять

з ослабления реабсорбцнрущэй функции эпителия канальцев.Поэтому, по специфичности изменения роакции бласттпаксформацни шшфоцктов, а точнее по субпопуляцли, обеспечивающей интонсив-.чость ее протекания, мсяно думать о взаимосвязи этой субпопулл чип или самой РБТ с функциональной полноцонностыо канальцэвого эпителия. С целью более дотального изучо!шя ПС у больных гло-мерулспофритом с ЕС и без него бша выявлен^ нестабильность этого показателя, как при однократном исследовании у больных л здоровых доноров, так и при длительном (в течение П недоль о интервалом в 7 дней исследовании). С этой целью били подобраны больные попарно, с 1.ТШЛГ с НС л без НС. Больные с НС различались по тяг-ости: -'дебют КС; 2 - КС, связанный с обострением ШШ; 3 - непрерывно роцидивпруидий НС. Пара состояла: "больной Г,ШП1 + больной 1.ШП1 + НС". Одновременно исследовались (НС) содэсг.са-ime 2-РОК и удельная активность 'ТДГ. Значения показателя НС пэ риодичеекц менялись з той или иной степени, в результате бша выявлена прямая корреляционная зависимость величина НС от амплитуды колебаний характерна для кадпого больного и самые наименьше значения показателей наблюдаются у больного с непрерыв но-рецидивирувщш НС. Быс01сая степень вариабельности результатов однократных измерений но отличается от вариабельности много кратных измерешй у кахдого больного, и является достоверным (Р^ 0.05). Поэтому колебания показателя КС во времени следует признать характерными для любой формы глсморулонефрт-а. Снгкс-ние средних колебаний ИС а его среднего значения во временя мояет слузпть мерой степени тяжести заболевания,корреляционное отношение зависимости значении КС у 3 больных с Ш от средней амплитуды колебаний второго индекса составляет: >у=ч-0,91±0,08;Р ¿.0,01;что указывает на высокую степень неравноценности состоя 1шя болыщх в данной группе. При ХГН моает отсутствовать досто' верное снижение ИС л его вариабельности, хотя при длительном исследовании этих показателей может выявиться тендонция к их сшшешш, что следует рассматривать как приближение развития ЕС. ^ак'ле выявлена прямая корреляционная связь средних- значэ-

ниц ИС' от содараания в общей фракции лимфоцитов ТДТ-клеток:

= + 0,87 ± 0,07; Р^ 0,001. Особенно рззко сникенио сдельной активности ТДТ выраяено при сншашш средних значешй 11С и их даспарсзй. При этом наблюдается обратная корреляционная зависимость средних значений ИС от среднего процентного значения с о дергания зрелых Т-чши.5фоцитов в периферической крови:

- 0,93 ± 0,06; Р^. 0,001, что выявляется на фоне достоверного увеличения 0,01) абсолютного числа лт'фоцитов крови у больных гломерулонефритом с КЗ. Обнаружение существования естественной периодичности ответа лимфоцитов на ФГА у больных с НС указывает на возможное следствие уменьшения поступления в кровь ТДГ-*шшфоцитов, что может быть следствием либо уменьшения их продукции, либо увеличением объема их диффе ренцировка в зрелка формы. Это ыоано предполагать исходя пз увеличения количества зрелых (2-Р010 по ыере сшшегагя способности лимфоцитов к ответу на ©ГА <1= - 0,93 £ 0,06; Р^= 0,01.

При изучении влияния экзогенной ТДГ на утилизацию 3Н-тиш Дина пролиферирующими лимфоцитами (табл. 2) установлено, что добавление экзогенной ТДГ к но стимулированным лимфоцитам но вызывает дополнительного синтеза ДНК, следовательно, в этих условиях фермент заметных стимулирующих свойств не проявляет. Б присутствии ФГА система реагирует на добавление ТДТ дополнительным усилением включения 3Н-тямидииа в ДНК,- но степень отол усиления различна. Максимальное усиление наблюдается в тех слу чаях, когда $ГА-стимуляция в культурах лтлфоцитов не достигает значений, близко: к максимальным. При высоких и максимальных уровнях £ГА~ст1шуляции усилония стимуляции не происходит и дано имеется тенденция к некоторому ослаблению стимуляции ДНК, но на подтверздонному статистически. Иными словами, не обладая свойством са!лостоятельно вызывать бласттрансформацию лимфоцк-тов, ТДГ способствует более полному ее протеканию в тех условл ях, тогда необходимые дня этого факторы присутствуют в системе в недостаточном количестве. Таким образом, фермент ТДТ ыожет быть отнесена к факторам, обеспечивающим синтез ДНК в условиях его стимуляции штогеноы ФГА, что позволяет рассматривать низко дифференцированные ТДО-лшфощгаы в качества трофических, учаотвукщих в пролиферации лиыфоидной ткани.

Таолица 2

Влитию концевой дозоксипуклеотидотранофэразы па утилизацию 3Н-тг11.птд1ша лимфоцитами периферической крови in vitroв присутствии и отсутствии ФГА

Доноры Радиоактивность ДНК. етдумин на Хтаьчп Влияние в контроле в присут- в присут- в присут-Ш ^

wi70d (003 ш п ctbigi ств1ш степи ф1а

С'ГЛ) ТДГ £>ГЛ ТЦ н муляцшсг

I 112 121 ЗЬ4 3327 13,29

2 ИЗ 264 471 28У9 7, ТУ

3 321 375 bOÖ 3090 14,97

4 238 292 661 409 0,40

5 213 ГЬ7 1148 4083 4,14

6 109 129 usa 3I4Ï 2,b9

7 244 289 IISÜ libb 0,96

8 3G4 370 4165 Ь591 1,38

9 293 285 4380 5098 1,17

10 2од • »*> ATt 1 4572 3IbI 0,677

11 332 277 10588 9415 0,89

12 407 312 16335 5035 0,29

13 27В 289 16632 8736 0,52

s Рассчитало как отгюпишэ (ФГА * ГО) / (ФГА)„ где ОГА п ФГА ГО - радио актпнгасть ДНК в коптроло, в присутствии ФГА и в щггсутстпзл ОГА п-ГО соответотвошго.

Иопользуя РБТ лимфоцитов периферической крови в качестве .• модели пролифоративного цроцесса в лимфоидкой ткани, мы vm-вили статистически достоверную связь между интенсивностью синтеза ДЕЖ в стимулированной мнтогеном культуре и содержанием в ней до начала стимуляции фракции незрелых клеток, несущих ТДТ ( = + 0,66 ± 0,26; Р = 0,05). Обнаружение фермента ТДГ во внеклеточной среде синтез олигомеряых дезоксирибонуклеотидных ферментов, а так же эксперименты с добавленном экзогенного фермента в культуру стимулированных лимфоцитов (табл. 2), в которых получено усиление синтеза ДШ, .обратно пропорционально предшествующему уровню этого процесса ( - 0,74 ± 0,21; Р 4-0,001), позволял? сделать предположение об использовании продуктов работы форманта во внеклеточной сродз окружающими яиифоцитаыи в качества роутилкзируеыого пластического материала и о причастности ОТ к факторам трофического обеспечения лимфоидиых клеток. Стимуляция синтеза ДЕ к усилению пролиферации клеток представляется результатом активации наиболее общего и не специфического механизма, объединяющего спевдфшф тех или иных биологических активных веществ и воздействий и включающего в себя умеренную деструкцию части лимфоидншс элементов.

Собственные данные и результаты литературы позволили нам сформулировать общую гипотезу о трофической функции раншос недифференцированных ТДГ-лимфоцитов и рассмотреть роль этих клеток в патогенезе хронического гломерулонефрита, ого развития и прогрессирования. В периферической крови постоянно циркулирует определенная концентрация свободного аутоантигена, которая способна участвовать в рогенэраторпых процессах ткани, как в физиологических условиях, так и при повреждении органа. Это предполагает состояние механизма обратной связи в физиологичес ких условиях продукции лимфоцитов, переносящих регенераторную информацию. Поддержание обратной связи по времени может подпер живаться путем динамического равновесия между протеканием восстановительных процессов в органе и его выключением. Согласно нашим данным, субпопуляцией, осуществляющей трофетеское'обеспе чанне ткани почки являются ТДГ-лимфоцитн, которые учаотвуют в поддержании как физиологической, так и репаративной регенераци

органа. У бальных хроническим гломерулонзфритом исходно отмеча отся сниг.эш10 продукции TÍT-лпыфоцитов в костном мозга, что вц энваот снизонпе содержания этих клеток в периферическом русло, так как умоньиен их выброс в кровь, пзриодами до полного исчез новеняя в периферии, что подтверждается корреляционным отноше-ниом этой связи: 4 = + 0,78 ¿ 0,21; Р = 0,005, При непрерывно-рецидивирущем ¡1С удельная активность ТДГ минимальная (3314 ±-1045 имп/шн; у доноров: 14844 ± 3266 имп/шн, 0,05), пери одами определяются нулоБые значения удельной активности ОТ кшс в костном мозге, так и в периферической крови, то ость про, исходит истощение раннего лшлЗшдного ростка по мера прогресси ровшшя НС, следствием яеляэтся недостаточное поступленио ТДГ-лимфоцитов из костного мозга через кровь в корковую зону тимуса. В результате развивается вторичная функциональная неполноценность тимуса, проявлящачся сшпхонием выброса в периферичес кое русло тимусного сывороточного фактора (ТСО) (табл. 3). Уровонь ТСФ прямо зависит от содержания в крови удельной активности ТДГ: для больных гломерулонефрктом без Ш - + 0,94 ± 0,09 (?¿» 0,001), для больных о ЕС - l^e + 0,94 + 0,09 (P¡4 0,001). Содержание ТОО не оказывает влияние на даффоренцаровку зрелых иммунокоглнетептннх Т-^лигйоцитов, так как их содержите остается в пределах нормальных значении п па шзот тенденции к ушпызонню по мере снкдсетя содержания ТСФб Продуцентом ТС2 являются стромзльпые клетки корковой зоаы, а ггк г.с ТДТ-янгкфо-циты, заселявдяе эту зону, из этого вытекает, что'по мера про-грессировангя гломарулонефрита и развития НС, происходит, втори чное развитие функциональной неполноценности тимуса. Таким образом, для развития ВЗ характерно смещение равновесия субпо-пулящшкого состава лимфоцитов в сторону уменьпепия ранних малоцродставительных форгл в система, вкличавдй первг ншэ орга нн лимфопродукцни - костный мозг, тимус и периферическуа кровь. Но такое смещение равновесия на сопровождается соответствугзщи-мп изменениями антител к почечному антигену, поэтому возникает трудности в объяснении патологии о позиции аутоиммунных ыэха-визмов. В периоды сшкения продукции ТДГ-клзюк в костном мозга и уменьшения ш; выхода в периферическое русло, происходит наруиевиз физиологической регенерации почечной ткани. Так как

- хе -

Таблица 3

Содеряание сывороточного гимуоного фактора в периферической крова у сольных хроническим гломерулонею-ритон .

Диагноз Сывороточный тимусннй Процент

фактор выявления

logg титра титр сыворотки Хронический глэыэру- Ыуггопш:

лонофрит (сумтрная 4,1 + 0,3 1:16-1:32 100%

группа) без Ш Ейнаотш:

4,53+0,'¿8 1:16-1:64 100%

Хронический гломеру-лошсрюит (суммарная группа) с НС:

даоют НС Мужчины:

0,47±р,09х 1:2-1:4 40% '

Еенщины; _

и,64±.0Д4* 1:2-1:8 42,9% Ш связан1шй с обо- Мужчины: ж

стрением хроническо- 0,3115,09" 1:2-1:4 16,'/% го гломерулонедата

0,27tP,0'^ 1:2-1:4 23,08% кепреривно-рецпдиви- Ыуячиныд

рувдии НС • OiOtP.O" - - - 0% Еэнщаны: „

О,07+0,02я 1:2 ' 7,14% Контроль здоровых Мулсчпны:

доноров 4,4tP,34 1:16-1:64 100% Дзншпш:

5,6tP,I7 I:I6-I:32ö 10П%

К - значения "Р" меньше 0,05 в сравнении о нормальной группой доноров.

пронесен физиологической и рапяративпой регенерации в целом тлеют сходство, то молшо ождать, что в золе поврогдашгя органа, соответствошю периодам -продукции "Щ-клеток, моаот происходить "атипическая" репарация с распрострапешюм соединительной ткали, способно;'! замещать ткань специфичную для органа, следовательно, не происходят полного восстановления утрачешпсс структур. II наоборот, в периоды достаточного повтугиешш ТЛ-клеток, идет процесс физиологической регопврации за счет пеане специфичных высокодпффоренцированннх клеток, способных вступить в фазу штоза. При развитии в организме недостаточного бы хода в периферию органоспецифичаского аутоаятлгена происходит нарушение гомеостатистического равновесия меяду уровнем аутоая ткгена и Т^-лшфоциташ, но способного осуществлять.стимуляцию ТДТ-пролимфоцэтов в костном мозге, пасущих регенорацпопную информацию для оргапа. Итак, на основании разобранных ыеханиз-мов вовлечения в процессы патогенеза ранних недиффоротдароваи-ных лголфоидти; прадиестветшков с маркером концевая дезокси-нуклеотидклтрансфзраза (ТДГ) нами бщга произведена попытка сформулировать принципиально иную схему латогепеза гломеруло-нефркта, в которой центральное место отводится нарушениям з п;тс-теме лшфолдного ростка на уровне костномозгового кровзтворешя в общей схеме изменагшй иммунного гомэостаза. Суть схемы патогенеза сводится к рассмотрении патологии на уровне раннего в фопезза костнп"п-г1т,пмт'о кроветворения, как основной системы, поддерпиБакцзй гомеостаз организма. Нарушение лимфопсэза заклю чается"в'дефиците продукции ранних недиЛрэрэнщгровгпик нешму некомпетентных ТДГ-яимфоидных элементов. Снижение продукции этих клеток в костпом мозге наступает периодически к монет про исходить под влиянием различных факторов, в том числе лнфокзи-онных антигенов, возможно за счет генетической предрасположенности г. недостаточной продукции этого -фермента, причины в настоящее время не ясны. Следствием угнетения лнмфопдногб ростка является недостаточный выход ТДГ-лкл|оцитоз в периферическое' русло, которое усугубляется при прогресслрояании процесса и развитии ЕС. На этом фоне вмрийо'ароисхйдп*\'развй5Йб .йгйВДрг? . овальной недостаточнобтг тйтгуса^'за'счет 'зшубтеваяйя'кортй-кальной зоны.' заселяемой ТЙТ-клеука-лк*;' м^ируигз-айиз !коа?но-

го мозга. Б результате запустовапия кортикальной зоны уменьшится продукция суммарного гормона, выделяемого в кровь -тш.1усного сывороточного фактора, ' вдлоть до полного ого исчезновения в оыворотко при прогрессировагаш НС. Развивающийся дефицит ТДТ-клеток ведет к нарушению нормальной физиологической регонерации тка1Ш, разрушению и изменению антигенной структуры ткани базальной мембраны, выходу.в кровь измененного антигена, который может стимулировать проду1сцшо антител и формирование шмушшх комплексов не только в русле, но и местно па мембране, при этом вовлекается система компломента, полинуклеары, лимфоциты, моноциты, макрофаги, что приводит к .дальнейшему, вторичному повроэдениа базалыгой мембраны в зоне формирования комплексов и реализации иммунологических реакций. Уменьшение активного неизмененного аутоантигена в периферической хфова, исходно, не способствует дополнительной стимуляции про.цукции ТДО-клэток в костном мозге. Образуется замкнутая система. При прогрессироваши гломерулонзфркта и развитии НС появляются вто-рютые иммунологические реакции, водущие к срыву иммунологической толерантности и развитию аутоиммунных нарушений, которые в большей степени проявляются и реализуются на базальной мембране, являясь результатом ранее возникших первичных нарушений в системе лимфопоэза. Схема данного механизма патогенеза гломору лоиофрита представлена на схеме I. Вышеприведенная схема патогенеза основывается на представлении об участии лт'юцитов в поддержании структурной целостности почки при физиологических условиях и. главная роль в этом механизме отводится. ТДГ-лимфо-пдшш прелаасгвешшка'Л. Рази^ле IIC сопро воздастся оцэ большим дефедитов ТДТ-влеток в периферии, являясь следствием истощения ' продукции костномозговнх ТД-клеток, которое возникает периодически. Важным направлением оценки патогенетического значения Д9ф;"т1та продукции клеток-прэдасственников костного мозга в развитии хронического гломерулопефрита и црогрессировашш ПС : является попытка профилактики и терапии этого дефицита. То есть достижение ослабления степени выраженности клинических и лабораторных диагностических признаков НС в результата стимуляции у больных лимфопоэза могло бы указать на патогенетическую роль ослабления герминативного потенциала костного мозга, в частное

Схема I. Им.упные механизмы развитая хронического глэмерулопойрита

-22 _

ти его лимфоидного ростка.

"ехаиизм терапевтического действия включает в себя стимуляцию ранних лшлТюидных предаествешшков, дафщ^ит которых яшш ется существенным качественным признаком как самого гломоруло-нофрита, так и присоединившегося НС, поэтому наиболее перспективным выглядит подход, состоящий в непосредственном получении эффекта стимуляции ликфопоэза, без предварительной фазы его угнетения, которой всегда сопутствует применение щэтлофосфана. Такой подход молет быть осущсствлон в виде аутсмлалотрансплан-тации (ЛОТ) костного мозга. Механизм действия АЫТ костного ыоз га обусловлен следущшк моментами: I) введение в пориферичос-коо русло недостающего количества ОТ-полссительцнх клеток, значительного количества млелокариоцитов; 2) действие продуктов распада (деградации) клеток костного мозга как мощного био логического стимулирующего фактора на кроветворение, на процессы размножения костномозговых клеток, на стимуляцию рагонера-цшг лимфоидного ростка (Абдулкадыров К.1Л., Шабашш В.И., 1976). Отработка схемы проводилась в три этапа: первоначально мы проводили чистую А'ЛТ костного мозга. AMT осуществлялось по общо-принятой методам из грудшш, однократно в полном объемо. (Llopo зов H.A. п соазт., 1973; Абдулкадыров K.M., Шабалин В.И. 1975) Группа больных состояла из 20 человек, из них у 13 - ШИ1, у. 2 - Ш1, у 2 - МзПГН и у 3 - ФГСК. Сродник возраст 22 + 3,1 года. Больные в этой группе были ранее лечены гопелофосфаном иди цреднязолоноы, у всех был НС при разной клпнико-шрфологичес-кой картине и у 7 человек ХПН Ia - 116 ст. Оценка результатов производилась через 20 педаль от проведения Ai.IT.' Результат эф-' фокта AMT зависит от количества ядросодергездих элементов в костномозговом пунктате (рабочий диапазон составляет 2,0 - 2,5 х I0i0 ядросодераащих элементов при однократном заборе из грудины) h от количества-удельной активности ТДГ в костном мозге и в периферии. В качества контрольной группы была подобрана хру- • ппа больных из 20 человек, получащнх тарашш по схеме p.Kincaid-Smith et ai, . Подбор осуществлялся о учетом пола, воз-

раста, длительности заболевания, шрфолопгчоской форш гломе-. рулонефрита, неэффективности предыдущего курса лочения и при ■ Еданти-шости исходных показателей до начала терапии.

Достоверную тенденции (Р-^ 0,01) к нормализации при Л1-.ГГ костного мозга ииели биохимические показатели (исхода из срод-!шх величин), так г.е улучшились клпничасгсга показатели. Кмму-нологпческио пскгватели после А1/ГГ существенно не изменились. Эффективность лечения Л'.ГГ и по стандартной схоме Р.к1пса1с1-5п11№ ей в1. оценивалась по соотношешш числа пациентов с положительной дииамс:ой показателей к числу пациентов с отрицатель пой динамикой показателей поело торапии. Эти соотношения для всех показателей били обработаны с помощью четырехпольных таб- . лиц о вычислением достоверных различий мсяду сравниваемыми методами по формула Фшэра. По клиническим показателям и суточной потери белка большей эффективностью обладает ЛМГ, из ш.:чуноло-гичоских показателей единственным информационным оказался ПС лимфоцитов в РЕГ на ФГА, причем имеется в виду увеличение числа больных, у которых А1.1Г костного мозга вызывала положительную' динамику через 5 месяцев. Такие, только при наличии достаточно го количества ядросодеряавдх элементов (не менее 2,0 х Ю10) и достаточного количества удольной активности ТДТ костного мозга. Итак, из 20 больных - удовлетворительный'эффект наблюдался у Л болышх (до 3-х лет эти больные, но получали цитостатической те рашш); положительная динамика и стабилизация влинико-дабора-торных показателей - у 6 больных (до 2-х лет б месяцев находз-■тгипт. без питостатпчоской торопил); У 7 больных эффекта не было, вновь назначена цитостатическая терапия, но без эффекта; у 3 больных ухудыение, прогрессирование ХПН, у I из них наступила смерть - (больной был взят на ЛГ-ГГ с ХПН 11Б). У всех 77бояышх (без эффекта после AJ.1T) исходно до начала процедуры А!£Г били начальные проявления ХПН. Из кратко приведенных данных видно, что добиться результата у больных раков леченых активной терапией, длительно болеших непрершю-ре^гдивируицлм НС и началь ними проявлениям! ХПН проводить А2.И нецелесообразно и получить эффект у этой категории больных практически нввоглжно, таз: как длительность течения КС и развитие 2ПН неуклонно ведет к истощению ллифопопза раннего компермента ТЛ-клегок, периоды дефицита продукции ТДГ-пролта1фоцетов'увеличиваются во времени, компенсаторные гозмогкостп лямфопоэза резко умвнылавтея по, мерз длительности и хронизацип процесса. Следствием, ¿шгекатэциы

::з ирогросснрования раннего лшфопоэза, является отсутствие .■ффокгстности Ai.iT костного мозга у такой категории больных, так как не представляется возможным получить достаточное коли "оство эндогенных ТДТ-клеток, что л отражается на результатах :ч)раловтыческого эффекта этой процедуры. Сама процедура АЯ вы зываот неоднозначные цзиененпя в звоне лимфопоэза, которые являются наиболео вероятными следствиями этой процедуры. У больных с исходно нормальным содержанием ТДГ-глеток в крови до перосадкн - пересадка чороз I месяц после ео осуществления при водит не к увеличению показателям наоборот к некоторому спине шсэ ого. Лииь у больных, имеющих исходно снижение значения ТДТ-клеток в крови по сравнению с нормой", АУТ костного мозга вызывала чорез I месяц после ее осуществления некоторый прирост ТДТ-клоток в крови, которому и сопутствовали тсраповтичео кие следствия ( = + 0,70 + 0,27, Р^ 0,05). Отсдца вытекает заключение о том, что ожидаемш! эффект стимуляции лиыфопоэза, А1.ГГ костного мозга может вызвать преимущественно у больных с четко вцражошшм дефицитом ТДТ-клеток. Косвенны;.! подтверждением связи тераповтичоского аффекта с нормализацией лпмфопоэза в ре рультате AI.IT могут служить данные о полежгтельной динамике индекса стимуляции через I месяц после АЛТ (4,8 + 1,28 ед. , и 20,2 д 2,02 ед.; Р^ 0,05). Это заключение можно сдолать на основании выявленной зависимости величины индекса стимуляции РЕГЛ от присутствия во фракции мононуклеаров периферической кро ви ТДГ-положнтельных клоток. У болышх гломерулоиефритом + 0,85 + 0,11; Р4 0,001, у больных с НС + °>31 ± °>08г р £ 0,001. Б целом, эффект от АМГ непродолжителен, хотя стабилизация процесса, улучшение общего состояния больных 'держится 1-2,5 года, С целью сравнения терапевтического эффекта Ai.IT коегчого мозга нами был апробирован •биологический препарат ти-ыуса-Т-си:тивин в сочетании со схемой Р.К1псаЫ-Зт1й1 в с а1. у 13 больных. У С больных бил НС, подтвержденный биохимически и клинически, предыдущее лечение было неэффективно. Курс Т-активина назначался до начала схемы цитостатикаж и через месяц. Адекватность суточной дозы Т-активина подбиралась по увеличение концентрации ТСО в 1,5-2 раза от исходцого, степень эффективности курсовой г дозы Т-акгивипа оценивалась по измене-

пию величины HC в РБТЛ и содержанию ТС5. Изменения Т- субпопуляций (E-РОК) (Т . Ту/ ) но отмечались, тш: как до курса Т-актпвяна они находились в пределах варианта нормы. Добиться увеличения концентрации ТС5 до нормальных величин почти не удалось, хотя концентрация достоверно (P-¿ 0,01) увеличивалась после курса. Если эффекта от терашш но наблюдалось, то уровень ТСФ быстро падал до пего дне: величин после окончания полной схемы лечения. Это свидетельствует о том, что биологический продукт тимуса - T-активип (или его аналоги) но монет восполнить имеющийся недостаток продукции этого фактора (гормона) в организме. То есть, функциональную недостаточность тимуса восстановить таким вариантом заместительной' тера rom не удается, что является еще одним подтверждением вторичной недостаточности тимуса и нарастанлоы истощения лимфопро-дукцил раннего ростка на уровне костномозгового кроветворения Величина ИС йри положительной динамике клинико-лаборатор ных показателей достоверно возрастала (Р^ 0,01), существенно отметить, что Т-активин не оказывал значительного влияния на спонтанное включение 3Н-та.ндана в синтез ДЩх мононуглеаров (Р;* 0,05), хотя тенденция к увеличению синтеза ДНК скорее всего указывала па усиление пролиферации ранних лшфоэдних предшественников, так как содержание зрелых Т-лшлфоцдтов оста валось nocToiTKHini, в пределах контрольных значешй;. Чорез 5 недель отмечалось достоверное (P¿ 0,05) сшшоние суточной потери белка, шзшгение общего болка сыворотки (P^L 0,05), улучшение общего самочувствия, уменьшение отеков. На фоне предварительного курса Т-активина раньше во времени наступаот более выраженный терапевтический эффокт от активной цитостатл ческой терапии, у одного больного ;.ШК с НС в результата этой схемы лечение наступила полная pei-ссспя НС (суточная- потеря болка уменьшилась с 12 г/с до "следов", нормализовались общие анализы мочи и протеинограмма). Для сравнения эффективности двух методов терапии AMT костного мозга и курса Т-активииа о общепринятой схемой цитостатнческой терапии была проведена обработка всех изучаемых показателей методом ХИ-юзадра? дтя четырехпольной таблицы Фишера, в результате на удалось еияенТь достоверного различия по результатам изменения биохишческсх.

- 26 -

гс/цунодогпческях л клинических показателей.

Итак, проводить стимуляцию лимфопоэза одним из этих мою дов неэффективно, так как эффект либо не успевает развиться, либо, .очень не продолжителен по времени, что свидетельствует ■ о недостаточной адекватности стимулирующего воздействия на регенерацию компартмента раннпх ТДТ-полояительных клеток. Что еще раз подтверждает правоту разрабатываемых нами представлений о патогенетических механизмах развития хронического гло-мерулошфрита. Поражение Т-клеточного звона леята на столь ранних этапах продукции яиыфохдных предаствештков, что вос-полштть дефокг на отом уровне и выразишь отопи регенерации компартмента протикоцптарннх ОТ-клеток, начиная с ранних эта пов диффоренцировки, введением экзогенного биологически актив ного препарата тимуса или массивными дозами проектов деструк ции костного мозга вместе с ТДГ-клетками, почти не удается, иначе говоря, эффект развивается ио в полном'объеме. Исходя из этих данных,.мы решил объединить эти дво схемы терапии в одну единую, с цолью пролонгирования и усиления терапевтического эффекта взаимным воздействием АНТ костного мозга и препа ратов тимуса на ранний ллмфопоэз.

Схема включала в себя курс Т-актлвияа (тималина) в течение 10-12 дней, через 6-7 дней после окончания курса цровода-лась АМГ костного мозга в полном объеме, спустя 6-7 дней поело АМГ вновь назначался пропарат тимуса на 10-12 дней, затем курс цитостатической тераппи либо пульс-тераши глюкокортико-цдаш. Группа больных состояла из 8 больных (З-ЖН, 2-МПГН, . 2-ГЛзПШ, 1-5ГСК). У всех больных был НС, ранее только двое получали активную цитостатическую терапию. Б результате проведенной схемы лечения у 4 больных (у 2-МГН + НС; и у 2-Мз^ГН + Ш) наступила полная ремиссия, причем I больная получала только иммуномодулярующую терапию без дальнейших цито-статических препаратов. Количество ядросодердащих элементов у этих больных было от I.S8 до 2,8 х I010. Стабилизация клинико. -лабораторных показателей наступила у I больного (1,8 х Ю10); отсутствие эффекта наблюдалось у 3-х больных (1,6 - 1,7 х ТО1"); причем у одного, исходно до терапии бала ХИН ЗБ, после начала вдплуноотимуляции наступило резкое прогуессировашге ХПН

и больной бил переведен на лечение гемодиализом (I,G х Iüxtj), ранее проводимая цитостатичоская терапия у этого больного била не эффективна. Динамика биохимических показателей в группе о ремиссией соответствовала: СПБ - 7,65 ± 3,39 г/с стала 0,0 ¿0,0 г/с (Pd 0,0 5 ), общий болок сыворотки 47,77 ± 5,03 г/л стал 65,8 х 8»ез г/л, (Р> 0,05), альбумин, сыворотки 33,Ü £ 5,32 % ста! 51,0G ± 4,77£, (Р^ 0,05), Л/Т коэффициент -0,55 + 0,09 стал 1,05+0,1 (Р^ 0,01), холестерин сшэоротки -14,4 ± 0,29 ммолъ/л стал 8,86 £ 2,06 ммоль (Р>0,05) СОЭ 60,0 + 2,35 мм/час стала 11,3 ± 3,24 мм/час (Р^: 0,001). В этой группе больных с ремиссией отмечалась следующая днпа'.кка типологических показателей: ПС был 4,53 + 1,37 стал 33,94 ± 2,82 ад. (Р^, 0,001), спонтанный синтез ДНК был 230 + 17,5С ищ/ши стач 397 + 32,6 имп/мип (Р«£ 0,01), ТС2 был 0,67 + 0,2 loi? g титра стал 6,0 + 0,72 титра (Р^ 0,01), осталь ные показатели по субпопуляциопнсму составу Т и B-звена не изменились, так до отсутствовали изменения в гуморальном звена иммунитета. У воох1 больных отмечалось улучшение общего само-чувстзия, нормализация артериального 'давления до I20/80-S0 ш рт.ст., отсутствие отоков.

Итак, следствием втекающим из полученных данных, .чатяот ся разработка показаний для проведения нммуностпмулирукцей схемы терапии, направленной ira регенерации рапного компартией та недифференцированных ТДТ-клоток, участвующих в обоспочошш ропаратпвной регенерации ткани почки, в процессах пролиферации клеточных элементов и реутшшзахнш распада клеточной Д!И, показана в том случав, если: I) у больного имеет место Епер-Еые развившийся НС при любой клшшкочлорфологической форме хронического гломерулонощрита; 2) отсутствие предыдущей актиз ной цитостатической терапии; 3) отсутствие начальных проявлений ЗШН} 4) наличие дефицита ТДТ-клеток в периферической крови и близкое к нор!,;ально1лу содеряакле ТЛ-элемснтс-в в костном мозге; 5) осуществление контроля подбора яндзЕЯДуальноЭ адекватной дозы препарата тимуса по возрастанию содержания ТС5.

С учетом полученных нами .результатов а данивх латердтури о роли ранних неЕлмупохсоыпатвнттк линфоидпых предазстзеню:-ков в регенераторных процессах, мы попытались сформулировать

общую гипотезу о тропической функции находящихся на ранней стают! разлития юдшТфоронцировакных лимфоидных клеток-предшественников зрелых ишунокомпотентных субпопуляцпй. Эй: клет ки рассматривается лишь как резерв ишунокомпотентных фракций, лишешшй самостоятельной функции в оргатзме. Однако, в настоящее время представления о меточной структуре и функции развиваются по пути установления взаимосвязи между стадной развития клеточных элокоцтов и выполнением присущих 011 определенных физиолошчески обусловленных задач в тканях и целостном организме. На основании получошшх данных наш бша разработана принципиально Ш1ая схема патогенеза хронического гломорулонэорита, в которой центральное место отводятся нарушениям в спстомо лпмфопоэза. Суть патоготтичоского механизма заключается в рассмотрели патологии на уровне нарушения лим-фопдного ростка костномозгового гтовотворошгя, основной системы, поддерживающей гомеостаз организма. Нарушения в системе ли:.!фопооза проявляются в дофпцпте продукция ранних ТДТ-подссш тельпых лимфоидных предшественников. Снижение продукции этих глоток носит периодический характер к может наступать под влиянием различных факторов, шфекциоппых мутагенов, может быть за счот генетической предрасположенности к недостаточности продукции .данного форманта, причины эти йога но ясны. Б результате угнетения раннего лпмфопоэза происходит уменьшеш;о выброса ТДТ-клеток в периферическое русло, которое имеет тенденцию к усугублении по перо прсгрессироваш:я ироцосса и разш тия НС. Недостаток ТДТ-клеток в крови вызывает развитие вторичной функциональной недостаточности кортикальной зоны тимуса, которое проявляется уменьшением выброса в кровь- тимусного сывороточного фактора. Функциональная недостаточность тимуса прогрессирует по море црогресспрования гломерулонефрита. Так »о деф длт продукции ТЛГ-клоток приводит к нарушению процессов физиологической регенерации почечной ткани, периодическому разрушению структурных элементов почки, что является измененным антигеном базальной мембраны, который может стимулировать развитие нарушений в гуморальном звене иммунитета. Нарушение метаболизма и трофического обеспечения ткани приводит к уменьшению поступления в кровь нормального физиологического 1 аутоалтигена базальной мембраны, концентрация ого в крови .да-

дает и он hû споообон осуществлять вторичную стимуляцию продумай ТДГ-клоток в костном мозге, которые несут регенераторную информацию. По мере прогрессирования гломерулонефркта и присоединения НС, дефицит продукции лимфоидпых элементов усугубляется и процесс приобретает необратимый характер замкнутей системы. На фоне нарушений раннего лиыфопоэза вторично происходит развитие иммунопатологических реакций с вовлеченном гуморального звена иммунитета и развитием вторичных аутоиммунных нарушений в системе иммунного гомеостаза, реализуемые в большей степени постно, на Сазатьной мембрано. На основание данной схемы патогенеза наш продлонена и разработана схема иммупостимуляции лш.кТювдного ростка с целью исскуотвенного восстановления л:шфопоэза путем регенерации компартмента ранних ТДГ-клетос. Схема разработана в качестве базисной для проведения активной цитостатической терапии,

ВЫВОДИ.

, I. IIa основании полученных результатов разработана схема патогенеза хронического гломерудонефррта, где ведущоо место отводится нарушению в системе лимфопоэза па уровно костпомозхо вого кроветворония.

2. Выявлена центральная патогенетическая роль в развитии и прогрессировавии глшерулонофрита ранних недифференцированных лиук^йндных йрс^ссгвснкнхов с маркортлл ферментом концевая дезоксииуклеотидялтрансфераза. Показана /я vitra их роль впролпфергцшг лимфовднцх элементов, стимуляции синтеза ДЭК, реутилизатл продуктов распада ДНК погибающих клеток. То есть участие в процессах регенерации органа.

3. Получены прямые доказательства ослабления костномозгового лимфопоэза m мере прогрессировать гломерутонефрктг. и присоединения нофротического синдрома.

4. Выявлена вторичная функциональная недостаточность тимуса, ого кортшальной зоны, проявлявшаяся в снисенил продукции тимического сывороточного Доктора, которое прямо зависит от уровня удельной активности концевой дезоксинуклеотиднлтраш феразы в периферической крови.

5. Развитие нофротического синдрома н ого прогрессировать происходит на фоне смещэшш равновесия субюпуляцлонного состава л;плфоцлтов в сторону уменьшошш ранних педиуТхзронци-рованных элементов в системе, включающей поршчные органы лимйопродукщш - костный позг, тпмус и связывающую пх периферическую кровь.

6, Установлена высокая вариабельность ответа лшлфоцитов коот доноров у больных хронически,t гломерулонофритогл на фи-тогл:?оген in vitro при повторных измзрениях индекса стимуляции, объясняющая его вариабельность. Показана возможность разделения больных хроническим гломерулонофритогл с нофротичэс заггл синдромом и без него по степени тяяостя на основании изучения индекса стимуляции лимфоцитов и ого вариабельности.

V. У больных с различная кстшм-морфсаогпческшли форма ш хронического гломэрулопефрлгга не выявлено патогенетической значимости: а) циркулирующее антител к антпгону базальной мембраны: б) аутоалтлтел к аутоаптпгону почки больного; в) аутоантагел к ауто-Т-лимфоцитам; г) не выявлено патогоио-шческой значимости циркулирующих жя.(ушйк ко:.пхлаксов при раз . личных клшппсочлорфатогичаскгк формах гломорулолофрлта, отсут ствуот взаимосвязь ыаг^ду даркулирукерыи л отлодившмися кшуп ниш комплексами в почечной ткана по антигенному составу, вхс дящих в них иммуноглобулинов и СЗ-фракции комплемента, антигена базальной мембраны клубочков; д) отсутствуют пзгленешш в зрелом В-звоно гммупитета, а так ло поре напряжение антите-лохфодуцирующкх клеток в сторону увеличения их содержания; к) но выявлено сенсибилизации лимфоцитов на собствешшй ткано вой аутоантигоп почки больного. Состояние сенсибилизации лимфоцитов соответствует физиологическим значениям.

8. У больных хроническим гломорулонафритом тлеется исход- • нов сш^зение содераапия в периферической крови тканевого ауго;. антигоиа почечной иж, что создает затруднениям в интерпретации патологии, как состояния, связанного о аутоиммунным

> процеосом.

9. Показано, что состояние гипокошлементемпи моаот иметь место прп любой клгашко-шрфологической форме гломорулонефри-та и не .являатся основнш в патогенеза именно мембранозно-

пролифератпвкой формы. Отсутствует взаимосвязь между уровнем комплемента сыворотки и отлокешгем СЗ-фракции на базальнэй мембране. Участио системы комлломента предполагает ого реализации непосредственно на базашгой мембране хслу бочков.

10. Но выявтоно изменения в субгопудяцпошюм составо зрелого иммунокошетентпого Т-ззена у больных хроническим гломерулонефритоп. Но при развитии '¡афотического синдрома имвот мосто увеличение общих розеткообразуюцих Т-ддафоцпгов по сравненш о исходным содержанием.

11. Разработана принципиально новая схема иммуностпму-ляцпи лимфопоэза путем аутомлелотраксплантгции костного мозга с последующим введением препаратов тимуса (Т-активин или тималин), в качестве базисной для проведения активной цито-статической терапии.

прлшчссии; РЕкамащши

. Разработанная схема ямыуномодулирующей терапии направлена на стимуляцию раннего лпмфошэза, ,то есть на репарацию компартмекта ранних лпмфоидиьк элементов, несущих маркор -концевую дезокскнуклеотидилтршсферазу на уровне костномозгового лимфошэза. Данная схема, включающая в себя ЛИГ костного мозга в полном объеме, о последующим введением биологически активных ирйиарысв ~гмуса таи тималин) показана в

том случав, если: I) у больного впервые развился КС при любой клииико-морфологичоской формо гломерулопефрита; 2) отсутствие предыдущей активной цитостатичоской терапии; 3) отсутствие тачальных проявлений ХИН; 4) наличие дефицита ТДТ-положятель-ных элементов в периферической крови п близкое к нормальному содержать ТДГ->>пмфоцитов в костном мозге; 5) осуществление контроля подбора индивидуальной адекватной дозы препаратов тимуса по возрастают содержания ТСЗ.

Получены даипыо, на основании которых могло судить о степени тяжести НС по данашкэ хмлуналогпчоскнх показателей.

СШЕОК РАБОТ, ОШ'БШ'КШЛНШХ Ш ТЕ.Е ДИССЕРТАЦИИ

1. Изучение некоторых показателей клеточного иммунитета у больных хроническим глшорулэ нефритом с нефротнческгш синдромом. Ц Клинические и морфологические аспекты патологии висцеральных систом. Сборгапс научных трудов I ЛШ ш.акад. И.П.Павлова под ред. профессора'Л.Б.Поташова. Д., IS83. -

С.35-37.

2, Роль концевой дезокетнуклеотнтоштрансферазы в стимуля цпи синтеза ДШС лимфоцитов под влиянием 5ГА // Цитология, IS83. - Т.25, - tf 10. C.I2I2-I2I5. (Соавт. А.И.Шутко, Н.Н. Шатигаша). ■

3. Ковдойая дазсксинумеотидилтрансфераза кшс компонент в реакции стимуляции лимфоцитов // Тезисы Всесоюзного Симпозиума по проблеме "Шдпаторц иеушюго ответа в эксперименте и клдшпео", сентябрь 1933, г.Горысий. - С,37. (СоаЬт. Д.Н.Шутко, Н.Н.Иатинина).

4. Ивдзкс стимуляции лимфоцитов периферической крови у больных хроническим гломерулонефритом // Кяздшчэская медици-ка. I98S. - Т.64. - й 2. - C.I05-IIQ (Соазт. С.И.Рябов, А.Н.Щутко, Н.Н.Шатшшна).

5. Гоиосорбцая в комплексном лечошга псориазического артрита //. Вестник дерматологии и венерологии, 1983. - Л 3. - С.43-48. (Соавт. И.М.Разиатовский, ГХШостка, Б.Г.Лукичев, Ь'.В.Хватов, А.Н.Ваоильев).

6. Прогностическая значимость иммунологических показателей для сценки эффективности цктостатической терапии гяошру-лонофритов // Ш Всесоюзный Съозд Нефрологов. Тезисы докладов, г.Кизв,. 1986. - Т.2, - С.98. (Соавт. А.А.Кисина).

7, Роль функционального состояния лимфоцитов в этиопато-геызе гломерулонефрпта // 1У Пленум Союзной Проблемной Кошс-г сии "Нефрология", сентябрь, Г.Тбдлиси. - 1987. - С.24-25. (Соавт. С.И.Рябов).

8, Изменения системы комплемента при геыатурических формах гломерулонефрита. // Пленум Правлешш Всесоюзного тучного общества юфрологов. Тезисы докладов, октябрь, г.Цовоси-бврск. - 1988. -, С.55. (Соавт. И.Н.Петрова).

9. Нефротический синдром (кшшсо-глорфологичоскио, иммунологические к биохимические аспекты) // Терапевт.арх. -1988. - Т.60. - В 5. - С.24-20. (Соавт. С.И.Рябов, В.В.Козлов, А.Д.Кожевннков, А.З.Смирнов, В.Я.Плоткш).

10. Способ лечения хронического гломорулонефрпта, ослог.-ненпого нефротическлм синдромом // Авторское свидетельство

1364340 (СССР) Воя. из обр. 1880. - й I. - С. 11-14. (Соавт. С.И.Рябов, А.Н.Еутко, Н.Н.Шатшшна&.

11. О механизмах развития хронического пнторстщкалького нефрита // Клиническая медицина. - 1369. - Т.67. - й 2. -

С. 60-53. (Соавт. 1<!.С.Команденко, А.А.Николаева).

12. Тубулоинтерстшгаалыше поражения почек в прогрес-сироваюш хронической почечной недостаточности // Клкигчоская патофизиология почек и водно-солевого обмена. Тезисы докладов. г.Калуга, 1969. - С.67 (Соазт. Ы.С.Хомаддеико).

13. Изменения першчньк лнмфопдаых органов при хроническом гломерулопефрите // Клиническая медицина. - 1989. - Т.67»

- В 2. - С.58-60. (Соавт. А.Н.Шутко, Н.Н.Шатинша).

14. Механизм развития лекарственной нефропатии // Терапевт. арх. - 1989. - Т.61. -ё6, - С.36-38 (Соавт. Ы.С.Коман денко, Б.И.Шулутко, Б.А.Зусь).

15. йя.туполэгячсокне аспекты патогенеза хронического гло мерулонофрлта // Терапевт, арх. - 19'Т», - Т.61. - .'г 6. -С.25-28. (Соавт. С.И.Рябов).

13*.,,Яочки и система иммунитета // Издательство "Наука".

- 1989. - 228 с. (Соавт. С.И.Рябов, А.Н.Щутко).

Р-нт ШЙ,».2Л,тД00 «-316741' 16.06.89 Восйдатш).