Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Роль иммунокорригирующей терапии в лечении рака эндометрия

РГБ ОД

17 ¡¡:с;! т

На правах рукописи

БЕНЕДИКТОВА Марина Георгиевна

РОЛЬ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

14-00-14-ОНКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА, 2002

Работа выполнена в Тверском областном клиническом онкологическом диспансере (главный врач - И. К. Румянцева)

Научные нонсультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор биологических наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Е. Г. Новикова М. А. Демидова

В.В.Баринов Р. И. Якубовская В. Г. Бреусенко

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится 19 апреля 2002 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при МНИОИ им. П.А. Герцена по адресу: 125284, г. Москва, 2-ой Боткинский проезд, дом 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МНИОИ им. П.А. Герцена.

Автореферат разослан: 18 марта 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

И.А. Максимов

ь о

Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается тенденция к увеличению численности пациенток с гормонозависимыми опухолями репродуктивной системы. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женской половой сферы первое место занимает рак эндометрия (Чиссов В.И., Старинский В.В. и др., 2001). По данным международного агентства по изучению рака, стандартизованный показатель заболеваемости раком тела матки в экономически развитых странах в 2000 году составляет 15,5%ооо, а в России - 12,6%ооо (Старинский В.В. и др., 2001).

Существуют сведения, что при гормонозависимых злокачественных новообразованиях женских половых органов развиваются выраженные иммунные нарушения. Так, например, при раке эндометрия отмечаются существенные нарушения Т-клеточного иммунитета, проявляющиеся снижением функции вилочковой железы, появлением в циркуляции незрелых Т-клеток, нарушением баланса субпопуляций Т-лимфоцитов, а именно активацией супрессоров и угнетением хел-перов, снижением NK-активности (Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., 1995). В связи с выявленными изменениями иммунного статуса в программу лечения рака эндометрия целесообразно включать препараты корригирующие иммунитет и активирующие гемопоэз (Иванова А.Т., Иванов И.А., 1995). Иммунокоррекция позволяет улучшить общее состояние больных, предотвратить наступление цитопении, снять явления вторичного иммунодефицита, провести требуемое количество курсов полихимиотерапии, значительно снизить риск появления метастазов. При развитии устойчивости к полихимиотерапии в процессе лечения иммунокоррекция способствует восстановлению чувствительности к противоопухолевым средствам (Кузнецов В.П., Коробко-ва Л.И. и др., 1997, Гершанович М.Л. и др., 1998).

В настоящее время имеются эффективные иммуномодуляторы, которые могут быть использованы в качестве средств иммунологического сопровождения при проведении комплексного лечения злокачественных новообразований. Одними из наиболее перспективных препаратов для применения в онкологической практике являются отечественные индукторы интерфероногенеза, в том числе циклоферон, амиксин, имунофан и ликопид. Циклоферон индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы; стимулирует стволовые клетки костного мозга, увеличивая образование гранулоцитов; активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки; нормализует баланс между Т-хелперами и Т-су-прессорами (Левин А.Г., 1996, Сурков Н.Г., Берштейн Л.М. и др.,1996, Ершов Ф.И. и др., 1999, Романцов М.Г., Аспель Ю.В., 2000). В экспе-

риментах на животных была показана противоопухолевая активность циклоферона при карциноме Эрлиха и лейкозе у мышей, а также при лимфосаркоме Плисса у крыс (Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Коваленко

A.Л. и др., 1999). Другим индуктором интерфероногенеза является имунофан - производное активного участка тимопоэтина (Лебедев

B.В., Шеметова Т.М., 1998). Наряду с иммуномодулирующей активностью имунофан обладает выраженными антиоксидантными свойствами. Амиксин стимулирует образование в организме интерферонов а, р и у-типов; активирует стволовые клетки костного мозга; в зависимости от дозы усиливает антителообразование; активирует макрофаги и цитотоксические ЕК-клетки; увеличивает содержание противовоспалительных цитокинов; восстанавливает соотношение Т-хелпе-ры/Т-супрессоры (Турьянова М.Х.,1999). Способностью активировать интерфероногенез обладает также ликопид - глюкозаминилмурамил-дипептид, представляющий собой основной повторяющийся фрагмент клеточной стенки практически всех известных бактерий. Главной мишенью ликопида в организме являются клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Препарат, активируя макрофаги и моноциты, повышает активность лизосомальных ферментов, образование активных форм кислорода, поглощение и киллинг микробов, цитотоксические свойства по отношению к вирусинфицированным и опухолевым клеткам, экспрессию Н1-А-ОП-антигенов, синтез цитокинов (ин-терлейкина-1, фактора некроза опухоли, колониестимулирующего фактора и др.). Усиление синтеза ИЛ-1 и экспрессии Н1_А-0Я-антиге-нов на моноцитах ведет к стимуляции гуморального и клеточного иммунных ответов. Ликопид способствует усилению цитотоксических свойств лимфоцитов, естественных киллеров и моноцитов, активирует фагоцитоз и стимулирует лейкопоэз. Вместе с тем данные экспериментов показывают наличие у препарата отчетливого противоопухолевого эффекта (Пинегин В.В. и др., 1998, Яздовский В.В., 1999).

Оценка возможности использования отечественных иммуномо-дуляторов в качестве средств иммунологического сопровождения лечения онкологических заболеваний, в том числе органов женской половой сферы, является весьма актуальной, так как дорогостоящие иммуномодуляторы зарубежного производства недоступны большинству пациентов.

Цель работы. Повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных раком эндометрия за счет снижения осложнений от проведения химиолучевой терапии в результате применения иммунокорригирующей терапии.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:

1. Проанализировать особенности иммунного статуса, процессов эндогенного ауторозеткообразования и ферментативной активности лейкоцитов крови больных раком эндометрия.

2. Оценить в процессе динамического наблюдения частоту и тяжесть химиолучевых осложнений, а также качество жизни больных раком эндометрия при проведении общепринятой методики лечения.

3. Изучить влияние отечественных синтетических индукторов ин-терфероногенеза, препаратов тимуса и их аналогов на состояние иммунитета, процессов эндогенного ауторозеткообразования, ферментативной активности лейкоцитов крови, частоту и тяжесть осложнений лучевой и лекарственной терапии рака эндометрия.

4. Дать оценку качества жизни больных раком эндометрия при использовании иммунологического сопровождения стандартной схемы лечения.

5. Установить влияние иммунокорректоров на эффективность, качество и сроки проведения запланированного лечения

6. Провести сравнительный анализ эффективности новых отечественных иммуномодуляторов в качестве средств иммунологического сопровождения комплексного лечения больных раком эндометрия.

Научная новизна. Проведено изучение иммунного статуса больных атипической гиперплазией и раком эндометрия с учетом стадии заболевания. Получены сведения о том, что изменения иммунного статуса больных раком эндометрия в большинстве коррелируют со стадией процесса. Изучено влияние новых отечественных иммуномодулирующих средств на иммунный статус больных раком эндометрия с различными стадиями опухолевого процесса. Показано, что применение имунофана, ликопида, циклоферона и амиксина в качестве средств иммунологического сопровождения комплексного лечения рака эндометрия, повышает продолжительность и качество жизни пациенток, достоверно снижает тяжесть, а также частоту лучевых и лекарственных осложнений. Исследованы особенности процессов внутрисосудистого ауторозеткообразования лейкоцитов крови больных атипической гиперплазией и раком эндометрия и влияние на эти процессы различных иммуномодуляторов. Установлено, что индукторы интерфероногенеза (ликопид и амиксин) обладают способ-

ностью восстанавливать розеткообразующую способность нейтрофи-лов и моноцитов крови больных раком эндометрия. Выявлено, что при раке эндометрия отмечается существенное снижение уровня а-на-фтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови и миелопероксидазы в ней-трофилах, включение иммуномодуляторов в комплексное лечение уменьшает выраженность нарушений ферментативной активности лейкоцитов крови больных.

Практическая значимость работы. Выявленные иммунные и биохимические изменения в крови больных раком эндометрия, могут служить дополнительными критериями оценки динамики состояния больных раком эндометрия.

Выявленная эффективность препаратов имунофана, ликопида и циклоферона - является обоснованием для рекомендации использования их в клинике в процессе комбинированного и комплексного лечения.

Новые отечественные иммуномодуляторы не уступают по эффективности своим зарубежным аналогам, не являются дорогостоящими и имеются в свободной продаже в аптечной сети, а, следовательно, доступны широкому кругу больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Имунофан, ликопид, циклоферон и амиксин уменьшают частоту и тяжесть лучевых и химиотерапевтических осложнений, увеличивают продолжительность и повышают качество жизни больных раком эндометрия, способствуют соблюдению запланированного лечения, снижают сроки восстановительного периода после проведенной терапии и уменьшают число пациенток нуждающихся в мерах социальной защиты и реабилитации.

2. Современные отечественные иммуномодуляторы - имунофан, амиксин, циклоферон и ликопид оказывают корригирующее влияние на иммунный статус больных раком эндометрия, превосходя по многим критериям Т-активин и препарат а-интерферона - ви-ферон.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), на областных конференциях акушеров-гинекологов (Тверь, 1998, 1999, 2000, 2001), на заседании ученого совета РНПЦ «Гидробиос» (Москва, 2000), на конференции клинических и экспериментальных подразделений МНИОИ им. П.А. Герцена 31.01. 2002 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ в центральной печати, областных изданиях, опубликованы методические рекомендации для врачей, 2 рационализаторских предложения.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 217 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной материалам и методам, 2-х глав, в которых представлены собственные результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 187 отечественных и 216 иностранных источников. Диссертация содержит 29 рисунков, 25 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические исследования выполнены на базе Тверского областного клинического онкологического диспансера в 1989-2001 гг. Обследовано 890 пациенток, из них: 70 больных (средний возраст 49,5±2,1 лет) с атипической гиперплазией эндометрия и 820 пациенток (средний возраст 54,7±2,2 лет) с различными стадиями рака эндометрия: с IA - 175 (21,3%) женщин, IB - 190 (23,2%), 1С - 175 (21,3%), ПА - 38 (4,6%), IIB - 102 (12,4%), IIIA - 70 (8,5%), HIB - 21 (2,6%), IIIC - 49 (6,0%) пациенток; в группу сравнения вошли 50 практически здоровых женщин (в возрасте 50,5±2,3 года).

Для установления стадии рака эндометрия использовали классификацию FIGO; диагноз верифицировали гистологическим методом. Аденокарцинома эндометрия была выявлена у 89,5% больных, недифференцированный рак - у 2 % женщин, плоскоклеточный - у 1,5%, светлоклеточная аденокарцинома - у 1% и железисто-плоскоклеточный рак - у 6% обследованных пациенток.

Больные раком эндометрия (п=720), получавшие лечение по стандартной схеме с включением иммуномодуляторов, составили группу наблюдения и были разделены на 6 подгрупп. Женщины первой подгруппы получали в предоперационном периоде имунофан по 1 мл 0,05% раствора внутримышечно ежедневно в течение 3-х дней и затем 10 инъекций через день, начиная с 12-го дня после операции. Пациентки второй подгруппы получали ликопид по 10 мг ежедневно внутрь в течение 3-х дней в процессе предоперационной подготовки и начиная с 12-го дня после операции по 10 мг внутрь в течение 10 дней. Больным третьей подгруппы назначали внутримышечно цикло-ферон (2 мл 12,5% раствора) ежедневно в течение 3-х дней в процессе предоперационной подготовки, затем с 12-го дня после операции

по 2 мл внутримышечно в 1, 2, 4, 6, 9, 12, 14, 17, 20, 23, 26 и 29 дни лечения. Пациентки четвертой подгруппы получали амиксин по 0,25 г в сутки в течение 2-х дней в процессе предоперационной подготовки, затем с 12-го дня после операции по 0,25 г в сутки в течение 2-х дней и 0,125 г через день в течение 4-х недель. Больным пятой подгруппы вводили Т-активин по 1 мл внутримышечно в течение 3-х дней в процессе предоперационной подготовки и затем в течение 10 дней по 1 мл внутримышечно с 12-го дня после операции. Пациентки шестой подгруппы получали виферон ежедневно ректально по 500000 ME 2 раза в день в течение 3-х дней в процессе предоперационной подготовки и начиная с 12-го дня после операции в течение 30 дней по 500000 ME ректально.

Иммунокорригирующую терапию у больных с 1MB и IIIC стадиями заболевания осуществляли с началом проведения лучевой терапии. Кроме того, иммунокорригирующая терапия проводилась сразу после окончания 2-го и 4-го курсов химиотерапии. В этих случаях циклофе-рон назначали по 2,0 внутримышечно однократно в течение 10 дней, имунофан - внутримышечно ежедневно однократно в течение 10 дней, ликопид - по 10 мг перорально в течение 10 дней; амиксин - по 0,125 г через день в течение 10 дней; виферон - по 500000 ME ректально ежедневно 1 раз в день на ночь в течение 10 дней; Т-активин - внутримышечно по 1 мл ежедневно в течение 10 дней. В дальнейшем курсы иммунокорригирующей терапии рекомендовали повторять каждые 4 месяца.

Таблица 1

Распределение больных раком эндометрия по группам с учетом _стадии заболевания и метода лечения_

Группы Стадия заболевания Всего

IA IB 1С II IIIA 1MB, С

Контроль -без иммуно-модуляторов 20 20 20 20 10 10 100

Имунофан 25 30 25 20 10 10 120

Ликопид 25 30 25 20 10 10 120

Циклоферон 25 30 25 20 10 10 120

Амиксин 25 30 25 20 10 10 120

Т-активин 30 25 25 20 10 10 120

Виферон 25 25 30 20 10 10 120

Всего 175 190 175 140 70 70 820

Группу контроля составили больные раком эндометрия, получавшие лечение по стандартной схеме без включения иммуномодуля-торов (п=100). Распределение больных по группам показано в таблице 1.

Все пациентки с IA стадией и 339 больных (92,9%) с IB и 1С стадиями заболевания были прооперированны радикально; 26 пациенткам (7,1%) с IB и 1С стадиями была произведена простая экстирпация матки с придатками; 102 больным (72,9%) со II стадией была выполнена операция Вертгейма; 38 женщинам (27,1%) со II стадией в связи с наличием тяжелой сопутствующей патологии была произведена экстирпация матки с придатками; пациенткам с IIIA стадией выполнена экстирпация матки с придатками и резекция сальника.

В послеоперационном периоде больным раком эндометрия, начиная с IB стадии, проводили гормональную терапию 17-оксипроге-стерона капронатом (17-ОПК) и тамоксифеном. При IB стадии высоко- и умеренно- дифференцированной структуре опухоли печение осуществляли в течение 6 месяцев (17-ОПК по 500 мг внутримышечно через день - два месяца, затем в той же дозе два раза в неделю - два месяца, и далее 500 мг один раз в неделю в течение всего срока лечения. Одновременно с прогестагенами назначали тамоксифен по 20 мг внутрь однократно ежедневно в течение 6 месяцев). Пациенткам с 1С, ПА, ИВ, IIIA назначали 17-ОПК и тамоксифен на 3 года в том же режиме. Больным с NIB, NIC стадиями заболевания гормонотерапию назначали пожизненно, степень дифференцировки опухоли при этом не учитывали.

Гормональную терапию не проводили больным с IA стадией заболевания, а также пациенткам с плоскоклеточным, низкодиффе-ренцированным и недифференцированным раком эндометрия.

При IB стадии 139 пациенткам (73,2%) был проведен курс дистанционной гамма-терапии (ДГТ) и 51 больной (26,8%) - полный курс сочетанной лучевой терапии в связи с расположением опухоли в нижней трети полости матки или наличием низкой степени дифференцировки опухоли. При 1С, ПА, IIB, IIIA, IIIB, IIIC стадиях всем больным проводили сочетанную лучевую терапию. Курс ДГТ в послеоперационном периоде начинали на 11-14 день после операции.

При IIIA стадии рака эндометрия через 4 недели после окончания сочетанной лучевой терапии назначали химиотерапевтическое лечение, включающее 4 курса по схеме CAF или САР с интервалами в 3 недели. Пациенткам с IIIB, IIIC стадиями заболевания проводили паллиативное лечение, включающее сочетанную лучевую терапию и химиогормонотерапию.

Качество жизни больных раком эндометрия оценивали по шкале Карновского.

У всех обследованных женщин проводили изучение иммунного статуса до и после лечения. Выполнено 7920 анализов. Уровень CD3, CD4, CD8, CD19 определяли методом проточной цитометрии с помощью Simul SET System. Содержание иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG оценивали методом турбодиметрического анализа (Зацепина И.С., Добротин В.Е., 2001). Уровень циркулирующих иммунных комплексов определяли методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгли-коля (M.Digeon, M.Laver, J. Riza, J. F. Bach, 1977). Исследовали фагоцитарную активность лейкоцитов, проводили постановку НСТ-теста (цитохимический вариант теста восстановления нейтрофилами нит-росинего тетразолия по А.Н.Маянскому). У всех больных проводили подсчет лейкоцитарной формулы в мазках крови, окрашенных по Ро-мановскому-Гимзе, учитывая при этом число ауторозеток (клеточных ассоциаций, содержащих кроме розеткообразующей клетки не менее трех эритроцитов, плотно соединенных с лейкоцитом). Всего подсчитывали 200 лейкоцитов, определяя процентное содержание моноци-тарных, нейтрофильных и эозинофильных ауторозеток (Д.И.Бель-ченко, 1993). Активность а-нафтилацетатэстеразы лимфоцитов определяли цитохимически по Пирсу (Н.С.Кисляк, Р.В.Ленская, 1978). Содержание миелопероксидазы в нейтрофилах исследовали методом Грэхема-Кнолля.

Результаты исследования были обработаны статистически с применением стандартного пакета программ «Ms Excel' 2000» на ЭВМ IBM- Pentium 11-300. Большинство данных в диссертации представлены в виде M ± т. Для оценки достоверности различий 2-х выборок применяли как параметрический (парный и непарный t-критерий Стьюдента), так и непараметрические критерии. Для оценки достоверности различий качественных признаков использован критерий z. Одновременно проводили коррелятивный анализ с помощью определения коэффициента корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенного клинико-иммунологического обследования показали, что у большинства больных раком эндометрия имеются существенные изменения иммунного статуса, свидетельствующие о наличии вторичного иммунодефицита. Выраженность иммунологических сдвигов у больных раком эндометрия была связана со стадией заболевания. Уровень лимфоцитов в крови обследованных больных раком эндометрия был достоверно ниже, чем у гинеко-

логически здоровых женщин, причем у пациенток с IA стадией заболевания в среднем в 1,2 раза (р<0,05); у больных с IIIB стадией в 4,2 раза (р<0,01). Обнаружена корреляция (г=-0,9) между уровнем этих клеток в крови и стадией рака, о чем свидетельствовало постоянное снижение содержания лимфоцитов в крови пациенток при прогресси-ровании заболевания. Снижение уровня лимфоцитов в крови больных раком эндометрия сопровождалось достоверным уменьшением содержания различных субпопуляций этих клеток, в том числе CD3+, CD4+ и CD8+. Одновременно было обнаружено нарушение их соотношения, в частности постепенное снижение хелперного коэффициента (соотношение CD4+/CD8+). Наряду с этим было выявлено снижение содержания B-лимфоцитов, причем по мере увеличения стадии заболевания нарушение содержания этих клеток усиливались. Так, например, уровень CD 19+ в крови больных с метастатическим раком был в среднем в 2 раза (р<0,05) ниже, чем у гинекологически здоровых женщин и в среднем 1,8 раза (р<0,05) ниже, чем у пациенток с минимальным раком эндометрия. У больных атипической гиперплазией эндометрия общее число лимфоцитов и Т-лимфоцитов достоверно не отличалось, а уровни CD4+ и CD8+ были соответственно в 1,4 раза (р<0,05) и 1,6 раза (р<0,01) ниже, чем в группе гинекологически здоровых женщин.

Анализ данных цитохимического исследования показал, что у больных раком эндометрия наряду с количественными сдвигами содержания лейкоцитов в крови отмечались изменения их ферментативной активности. Так, средний цитохимический коэффициент для а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови пациенток с минимальным раком был в среднем в 1,2 раза (р<0,05) ниже, чем в группе гинекологически здоровых женщин, а у 86% больных с местно-распространенным и метастатическим раком а-нафтилацетат-эстераза в лимфоцитах цитохимическим методом не обнаруживалась. Между тем известно, что а-нафтилацетатэстераза входит в набор ли-зосомальных ферментов лимфоцитов и является маркером Т-лим-фоцитов (Мощиньски П., Легець Ч., 1988). Описано участие эстераз в киллерной функции Т-клеток (Кваглино Д., Хейхоу Ф.Г.Дж., 1983). Возможно, что выявленное понижение уровня а-нафтилацетат-эстеразы в лимфоцитах крови больных раком эндометрия свидетельствовало о снижении Т-клеточной активности. Обращает на себя внимание и тот факт, что тенденция к снижению уровня а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах (в среднем в 1,1 раза) отмечалась и у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия.

Одновременно было обнаружено снижение миелопероксидаз-ной активности нейтрофилов у больных метастатическим раком эндометрия. У пациенток с минимальным раком эндометрия средний цитохимический коэффициент для миелопероксидазы нейтрофилов достоверно не отличался от его значения в группе гинекологически здоровых женщин, вместе с тем процентное содержание клеток с резко положительной реакцией и отрицательной реакцией на фермент было в 2,4 раза (р<0,01) выше, чем у здоровых женщин. Между тем известно, что биологическая роль миелопероксидазы сводится к биохимической дезинтеграции фагоцитированного материала: бактерий, вирусов, грибов, микоплазм (Тищенко Л.М., Гусева С.А 1989, Коров-кин Б.Ф., Березов Т.Т. 1998), а рост активности миелопероксидазы может рассматриваться как проявление защитного механизма, охраняющего клетку от окислительного воздействия перекиси водорода (Шпак С.И., Проценко В.А. 1982). Изменение миелопероксидазной активности нейтрофилов у больных с атипической гиперплазией и раком эндометрия может рассматриваться как один из критериев функциональной неполноценности этих клеток.

Проведенное исследование показало, что у больных раком эндометрия отмечались существенные изменения процессов эндогенного ауторозеткообразования лейкоцитов крови. Феномен внутрисосу-дистого (эндогенного) ауторозеткообразования заключается в прилипании эритроцитов к моноцитам и гранулоцитам с образованием структур, внешне напоминающих розетки (Бельченко Д.И., Волкова О.В., 1997). Известно, что в циркулирующей крови всегда имеются эритроциты с измененными мембранами, являющиеся клетками-мишенями для иммуноцитов. Причем такими мишенями могут быть не только старые и поврежденные эритроциты, но и эритроциты, нагруженные иммунными комплексами, чужеродными антигенами. В основе иммунологического механизма данного явления лежит способность мембран эритроцитов при изменении их структуры фиксировать на себе антитела (преимущественно иммуноглобулины G). Моноциты и макрофаги, в свою очередь, имеют рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина G и рецепторы к компонентам комплемента. Это приводит к агглютинации лейкоцитами опсонизированных эритроцитов, их фагоцитозу и лизису макрофагами (Волкова О.В., 1998).

Выяснено, что завершающей стадией ауторозеткообразования является экзоцитарный лизис эритроцитов, являющийся результатом выхода лизосомальных ферментов из розеткообразующих клеток в экстрацеллюлярное пространство и последующего внедрения в эритроциты (Иидалов Н.В., Розинов Б.Н., Лысак В.Ф., 1990). Моноциты,

образующие внутрисосудистые ауторозетки, обнаруживали признаки активации, проявляющиеся в увеличении размеров этих клеток и появлении выростов цитоплазмы. При рассмотрении структуры ауторо-зеток четко выявлялись области контактов между розеткообразующи-ми клетками и эритроцитами, в области контактов наблюдалось уплотнение вещества цитомембран. Наблюдаемые изменения были обусловлены перемещением и последующим внедрением гидролитических ферментов из розеткообразующих лейкоцитов в фиксированные эритроциты. Выше изложенные факты позволяют рассматривать интенсивность внутрисосудистого ауторозеткообразования как один из показателей активности клеточного звена иммунной системы (Бельченко Д.И., Волкова О.В., 1994-2001; Шинкин С.М., 1999).

Общее число лейкоцитарных ауторозеток в крови больных раком эндометрия было достоверно (р<0,01) ниже, чем у гинекологически здоровых женщин. Наиболее существенно снижалось содержание моноцитарных ауторозеток, уровень этих клеток в крови больных с местно-распространенным и метастатическим раком эндометрия был в среднем в 5,6 раза (р<0,001) ниже, чем у гинекологически здоровых женщин и в 3,9 раза (р<0,01) меньше, чем у пациенток с минимальным раком эндометрия. Приведенные данные свидетельствуют о том, что постоянная опухолевая интоксикация изменяет структуру мембран клеток крови больных раком эндометрия таким образом, что нарушается взаимодействие между лейкоцитами и эритроцитами. В результате происходит наблюдающееся ослабление процессов ауторозеткообразования, что еще раз демонстрирует наличие вторичного иммунодефицита у пациенток.

Другим доказательством выраженной иммунодепрессии у больных раком эндометрия является значительное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов крови. Установлено, что коэффициент фагоцитарного числа у больных минимальным раком эндометрия был в среднем в 9 раз (р<0,01), а метастатическим - в 11,4 раза (р<0,001) меньше, чем у гинекологически здоровых женщин.

Отмечено, что при проведении стандартного лечения рака эндометрия без иммунологического сопровождения у пациенток сохранялись существенные изменения иммунного статуса, свидетельствующие о сохранении иммунодефицита.

Выявленные иммунные и биохимические нарушения явились обоснованием целесообразности введения иммуномодуляторов в схему лечения больных раком эндометрия. Наиболее перспективным в этом плане представлялось использование новых отечественных иммуномодуляторов, в том числе индукторов инферфероногенеза,

таких как имунофан, циклоферон, ликопид и амиксин. Эти препараты широко представлены в аптечной сети, не являются дорогостоящими, доступны широкому кругу пациенток и не уступают по эффективности зарубежным аналогам.

Результаты исследования показали, что 5-летняя выживаемость больных раком эндометрия группы наблюдения, получивших стандартное лечение с включением иммунокорригирующих средств, составила в среднем 70,6%, тогда как в группе контроля (больные раком эндометрия, получавшие лечение по стандартной схеме) этот показатель был равен 64,2%.

Таблица 2

5-летняя выживаемость больных раком эндометрия в 2000 г.

Группы наблюдения 1 стадия II стадия III стадия Всего

1А 1В 1С НА МВ 1ПА ШВ 1110

Стандартное лечение 95,8% 87,6% 78,9% 72,3% 67,9% 55,8% 31,4% 23,7% 64,2%

С имму-нокоррек-торами 98,1% 93,7% 85,9% 79,5% 75,3% 63,7% 38,9% 29,8% 70,6%

В таблице 2 приведена 5-летняя выживаемость больных группы наблюдения и группы контроля в зависимости от стадии заболевания. Как видно из таблицы 1, выживаемость больных раком эндометрия зависела от степени распространенности опухолевого процесса и эффективности проводимого лечения, что подтверждает актуальность раннего выявления и начала лечения заболевания. Анализ 5-летней выживаемости пациенток, проходивших лечение в ТОКОД в период с 1994 по 2000 гг. показал, что совершенствование лечения рака эндометрия путем включения в стандартную схему лечения иммунокорригирующих средств позволило суммарно увеличить этот показатель на 6,4%. Наиболее эффективно 5-ти летнюю выживаемость увеличивал имунофан, несколько слабее действовали ликопид и циклоферон (рис. 1).

78-

76-

та 74-ш

72-

70-

68-

66-

о; я

I п:

I- з

о. с

то то

СГ о-

X (и

то н &

X

га

-е-

о

X >. 5

СС 2

2 С

X ш

Ё

го

3

5 то

о о.

<и

-е-

о

X

о

о. ф

-е-

s т

Рис. 1. 5-летняя выживаемость больных раком эндометрия.

Положительным эффектом применения иммуномодуляторов при раке эндометрия было существенное повышение качества жизни больных. Число женщин с высокой оценкой качества жизни по шкале Карновского в группе пациенток, получавших имунофан, ликопид, амиксин и циклоферон было соответственно на 21,8%; 18,8%; 16,1% и 14,7% больше, чем в контроле. Т-активин и виферон действовали несколько слабее (табл. 3).

Повышение качества жизни больных раком эндометрия, получавших иммунокорригирующую терапию, вероятно, было связано с уменьшением числа и тяжести лучевых осложнений, а также нежелательных эффектов цитостатической терапии. Например, при проведении лучевой терапии в сопровождении иммунокорректорами не происходило значительного угнетения лимфопоэза, эритропоэза, гранулоцито-моноцитопоэза, а восстановление исходных значений показателей гемопоэза происходило гораздо интенсивнее в сравнении сданными пациенток контрольной группы.

Таблица 3

Влияние иммуномодуляторов на качество жизни больных раком эндометрия

Вид лечения Число больных раком эндометрия (%) с различной оценкой качества жизни по шкале Карновского

100 90 80 70 60 50 40

Без иммуномодуляторов 15,0 30,0 22,0 17,0 8,0 5,0 3,0

Имунофан 50,0 30,0 14,0 6,0 - - -

Ликопид 41,0 36,0 16,0 6,0 1,0 - -

Циклоферон 37,0 37,0 17,0 7,0 2,0 - -

Амиксин 31,0 33,0 21,0 11,0 4,0 - -

Т-активин 24,0 33,0 22,0 16,0 4,0 1,0 -

Виферон 18,0 33,0 23,0 18,0 6,0 2,0

Наиболее эффективным препаратом для коррекции гемопоэза оказался имунофан. В группе пациенток, получавших этот препарат, анемии отмечались на 16,4%, а выраженные лейкопении на 8,5% реже, чем в контроле (в группе контроля анемия отмечалась у 51,1% больных, а лейкопении у 67,3% пациенток). Другие иммуномодулято-ры были менее эффективны. Таким образом, применение иммуномодуляторов, особенно имунофана, в программе лучевой терапии рака эндометрия, уменьшив частоту гематологических осложнений, обеспечило соблюдение графика лечения.

Иммунокорригирующие средства способствовали уменьшению частоты и тяжести явлений общей вегетативной лучевой реакции (проявляющейся снижением аппетита, головной болью, тошнотой, общей слабостью, недомоганием и субфебрильной температурой тела). Наиболее существенно снижали проявления вегетативной лучевой реакции имунофан, ликопид и циклоферон (табл. 3). Несколько менее эффективными в этом отношении были амиксин и Т-активин. Применение виферона достоверно не изменяло частоту этих явлений.

В связи с тем, что нижний отдел мочевых путей попадает в зону облучения, при проведении лечения рака эндометрия появились лучевые реакции со стороны мочевого пузыря. Клинические проявления лучевых циститов были сходны с симптомами банальных циститов и субъективно выражались дизурией. Частота мочеиспускания составляла в среднем 15±3 раза в сутки, что вызывало нарушение сна и ухудшало качество жизни больных. Частота лучевых циститов при использовании имунофана и ликопида достоверно снижалась (табл. 4).

Тенденция к уменьшению частоты и тяжести лучевых реакций со стороны мочевого пузыря отмечалась также при использовании амикси-на и циклоферона. Виферон на частоту осложнений со стороны моче-выделительной системы достоверного влияния не оказывал.

Таблица 4

Влияние иммуномодуляторов на частоту лучевых реакций у больных раком эндометрия

Метод лечения Вегетативные лучевые реакции Абактери-альные циститы Катаральные циститы Поздние лучевые реакции Эрозивный цистит Язвенный цистит

Без иму-нокоррект оров 30 (37,5%) 23 (28,8%) 12(15,0%) 27 (33,8%) 15 (18,8%) 7 (8,8%)

Имуно-фан 16 (20,0%) 14 (17,5%) 6 (7,5%) 17(21,3%) 8 (10,0%) 2 (2,5%)

Циклоферон 19 (23,8%) 17(21,3%) 9(11,3%) 20 (25%) 10 (12,5%) 3 (3,8%)

Ликопид 20 (25,0%) 17(21,3%) 8 (10,0%) 20 (25%) 11(13,8%) 3 (3,8%)

Амиксин 23 (28,8%) 17(21,3%) 8 (10,0%) 21 (26,3%) 11 (13,8%) 3 (3,8%)

Т-активин 25 (31,3%) 20 (25,0%) 10 (12,5%) 23 (28,8%) 13 (16,3%) 4 (5,0%)

Виферон 27 (33,8%) 21 (26,3%) 11 (13,8%) 25 (31,3%) 15 (18,8%) 6 (7,5%)

При включении в общепринятую программу лечения имунофана частоту нарушений функций органов пищеварения удалось снизить на 43,7%, ликопида и циклоферона на 36,2%. Применение препаратов иммунологической коррекции дали возможность почти в 2 раза повысить аппетит и уменьшить число больных, у которых развивалась тошнота, на 10% уменьшить количество больных страдающих от вкусовых извращений и периодических перемежающих болей в животе.

Наиболее эффективными препаратами, уменьшающими число осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, были имуно-фан, ликопид и циклоферон. Применение имунофана позволило уменьшить число ранних лучевых реакций ЖКТ на 16,2%, ликопида на 13,7%, циклоферона на 11,2%. Несколько менее эффективно действовали амиксин и Т-активин. Виферон, способствовал снижению

числа ранних лучевых реакций желудочно-кишечного тракта только на 5,0% (табл. 5).

Таблица 5

Частота ранних лучевых реакций со стороны желудочно-кишечного _тракта у больных раком эндометрия__

Метод лечения Ранние лучевые реакции ЖКТ Нарушение стула Тенез-мы Лучевые ректиты Ректит катаральный Ректит эрозивный Ректит язвенный

Без иммунокорректоров 38 (47,5%) 39 (48,8%) 17 (21,3%) 30 (37,5%) 20 (25%) 8 (10%) 2 (2,5%)

Имунофан 25 (31,3%) 19 (23,8%) 9 (11,3%) 17 (21,3%) 12 (15%) 5 (6,3%) -

Ликопид 27 (33,8%) 23 (28,8%) 12 (15%) 21 (26,3%) 15 (18,8%) 6 (7,5%) -

Циклоферон 29 (36,3%) 25 (31,3%) 14 (17,5%) 22 (27,5%) 16 (20%) 6 (7,5%) -

Амиксин 30 (37,5%) 27 (33,8%) 14 (17,5%) 22 (27,5%) 16 (20%) 6 (7,5%) -

Т-активин 32 (40%) 33 (41,3%) 16 (20%) 25 (31,3%) 18 (22,5%) 7 (8,8%) -

Виферон 34 (42,5%) 27 (33,8%) 13 (16,3%) 21 (26,3%) 15 (18,8%) 6 (7,5%) -

Таким образом, включение имунофана, ликопида и циклоферо-на в комплексную терапию рака эндометрия улучшало переносимость лучевой терапии и не оказывало негативных побочных эффектов. В целом лучевые осложнения у пациенток группы наблюдения, получавших иммунокорригирующую терапию, регистрировались на 12,3% реже, чем в контроле. Уменьшение частоты и тяжести лучевых реакций при включении иммунокорректоров в схему лечения больных играло ведущую роль в соблюдении графика проведения лучевой терапии. Причем наиболее эффективным в этом отношении, из исследованных иммунокорректоров был имунофан, несколько слабее действовали циклоферон и ликопид. Виферон и Т-активин в качестве средств сопровождения лучевой терапии были неэффективны.

Комплексное лечение рака эндометрия на 3 этапе включало химиотерапию. Использование противоопухолевых препаратов в лечении больных раком эндометрия часто сопровождалось побочными реакциями. На степень выраженности токсичности химиопрепаратов оказывало влияние исходное общее состояние больного, оцениваемое по шкале Карновского. Снижение функциональной активности больных раком эндометрия ниже 50% по шкале Карновского требовало строгого мониторинга состояния больных и коррекции дозы проти-

воопухолевого агента. Наиболее грозными проявлениями токсичности цитостатиков при проведении лечения по схеме САР были нефроток-сичность, признаки которой регистрировались у 40% пациенток. Применение имунофана и ликопида позволило снизить частоту этого осложнения соответственно в 2 раза (р<0,05) и 1,5 раза (р<0,05). Остальные иммуномодуляторы достоверного влияния на этот показатель не оказывали (рис. 2).

о а. -8-<и X

45-^ 40

35302520 15-ЮН

5-

ск X сс X X

ГО го

I ь к -е- с о т о

о. с о Н

го го X 2

о. ГО го

X ш 1_

та 1- 3 1

I-

о

X

о а. а)

-е-

о

X

о а.

си ■&

Рис. 2. Влияние иммуномодуляторов на частоту нефротоксичности при проведении лечения больных раком эндометрия по схеме САР

0

Одним из наиболее опасных побочных эффектов цитостатиче-ской терапии, проводимой по схеме САР, было миелотоксическое действие. Миелодепрессивный эффект развивался в среднем на 9,5±1,2 день от начала введения химиопрепаратов. Однако в отдельных случаях угнетение гемопоэза отмечалось в более поздние сроки, поэтому контроль над показателями периферической крови продолжали до 3-6 недель. У пациенток группы контроля лейкопения была выявлена в 70% случаев, тромбоцитопения у 50% женщин, нейтропе-ния у 20% пациенток, анемия наблюдалась в 60 % случаев, тогда как

у больных из группы наблюдения эти осложнения регистрировались достоверно реже (рис. 3). Наибольший эффект отмечался при использовании имунофана и ликопида.

Рис. 3. Влияние иммуномодуляторов на частоту лейкопений и тром-боцитопений при проведении лечения больных раком эндометрия по схеме САР.

Гепатотоксический эффект был отмечен у 60% в больных, у которых не получали иммуномодуляторы. При включении в схему лечения имунофана, ликопида, циклоферона гепатотоксическое действие цитостатических препаратов уменьшилось в среднем в 2 раза (р<0,05).

В группе пациенток, получавших имунофан, отмечено снижение частоты тошноты и рвоты, кроме того, позволило снизить гепатоток-сичность цитотоксической терапии, что способствовало повышению аппетита, и было крайне важным для ослабленных больных. Несколько слабее действовали ликопид и цикпоферон. Применение виферо-на практически не оказывало влияния на частоту осложнений цито-статической терапии, и, соответственно, мало влияло на качество жизни пациенток (таб. 6).

Таблица 6

Влияние иммуномодуляторов на частоту осложнений со стороны органов пищеварения при проведении химиотерапии рака эндометрия

по схеме САР

Группы наблюдения Частота осложнений, %

Тошнота Рвота Снижение аппетита Признаки гелатотоксичности

Стандартная схема 100 80 100 60

Имунофан 50 40 20 20

Ликопид 60 60 30 30

Циклоферон 70 60 40 30

Амиксин 80 60 40 40

Т-активин 80 70 60 50

Виферон 90 80 80 50

Примечание: * - различие с контролем - стандартная схема (больные раном эндометрия, не получавшие иммуноноррен-ции) достоверно (р<0,05).

Включение иммунокорректоров в схему лечения рака эндометрия позволило соблюдать сроки и дозы введения химиопрепаратов. Наиболее эффективным в этом плане оказался имунофан. В группе женщин, получавших имунофан в период проведения химиотерапии, существенных осложнений, требующих пересмотра графика химио-терапевтического лечения отмечено не было

У больных, подвергшихся цитостатической терапии и лучевому лечению, отмечалось повышение заболеваемости вирусными инфекциями. В первую очередь отмечалась повышенная восприимчивость к экзогенной инфекции вирусами группы герпеса (herpes zoster, herpes simplex), цитомегаловируса Так, например, у 10,0% пациенток отмечались тяжелые случаи опоясывающего герпеса (herpes zoster). В то время, как применение иммунокорректоров позволило снизить восприимчивость к экзогенной вирусной инфекции до 2,9%. Иммуноде-

прессия способствовала учащению грибковой инфекции (в частности, у 15% женщин выявлен кандидомикоз различной локализации), в группе, где использовалась терапия сопровождения иммуномодуля-торами, кандидомикоз встречался в 10,1% случаев. При динамическом наблюдении у больных раком эндометрия, получавших иммуно-корригирующую терапию имунофаном, пикопидом, циклофероном и амиксином, выявлено достоверное уменьшение частоты ОРВИ по сравнению с заболеваемостью пациенток, не получавших иммуно-коррекции. Число пациенток, перенесших ОРВИ первые три месяца после окончания комбинированного или комплексного лечения, превосходило в два раза группу больных, где в стандартную схему лечения были включены иммунокорректоры.

Отмечено, что применение иммуномодуляторов повышает качество жизни больных не только в процессе лечения, но и после его окончания. Это дает возможность закончить реабилитационные мероприятия в более короткие сроки, сократив сроки временной нетрудоспособности, а также уменьшить число пациенток, нуждающихся в последующем направлении на Медико-социальную экспертную комиссию (МСЭК) для решения вопроса об установлении группы инвалидности. Сокращение сроков нетрудоспособности и снижение числа женщин, нуждающихся в средствах социальной защиты и реабилитации, после проведенной терапии по поводу рака эндометрия имеет социальную значимость, позволяя снизить финансовые затраты на проведение периода реабилитации.

Таким образом, включение иммунокорригирующей терапии в комплексное лечение больных раком эндометрия существенно повышало качество жизни пациенток, уменьшало частоту и тяжесть осложнений лучевой и химиотерапии, что способствовало соблюдению графика лечения. Наиболее предпочтительным оказалось применение имунофана и ликопида.

Включение иммунокорректоров в схему лечения позволило не только снизить частоту осложнений проводимой терапии, но и оказывало позитивное влияние на иммунный статус пациенток.

Было обнаружено, что при проведении стандартного лечения без иммунологического сопровождения общее число лимфоцитов в крови больных раком эндометрия было достоверно ниже, чем у гинекологически здоровых женщин. Так, например, содержание лимфоцитов в крови женщин с 1А стадией рака эндометрия было в среднем в 1,2 раза (р<0,05), а у больных с метастатическими формами в 4,2 раза (р<0,001) ниже, чем в контроле. Причем отмечалась выраженная корреляция (г=-0,9) между уровнем этих клеток в крови и стадией опухо-

левого процесса, что свидетельствовало о постоянном снижении содержания лимфоцитов в крови пациенток по мере прогрессирования опухолевого процесса. Одновременно было выявлено, что применение иммуномодуляторов уменьшало выраженность нарушений уровня лимфоцитов в крови. Влияние иммуномодуляторов на содержание лимфоцитов в крови больных раком эндометрия показано в таблице 7. Было выявлено, что наиболее эффективно препятствовали снижению уровня лимфоцитов в крови циклоферон и имунофан, несколько слабее действовали ликопид и амиксин. Виферон по активности соответствовал Т-активину.

Таблица 7

Влияние иммуномодуляторов на общее число лимфоцитов в крови больных раком эндометрия

Группы наблюдения Стадия опухолевого процесса

1А 1В 1С II ША ШВ

Лимфоциты, 10а кл/л

Стандартная схема 1,5±0,1 1,4±0,1 1,2+0,1 1,0+0,1 0,9±0,1 0,7+0,1

Ликопид 2,3±0,2* 2,1+0,2* 1,9±0,2* 1,6+0,2* 1,5+0,2* 1,5±0,2*

Имунофан 2,8±0,3* 2,0+0,3* 1,8±0,2* 1,7+0,2* 2,4±0,3* 1,7±0,2*

Амиксин 2,5±0,3* 2,3+0,2* 2,0±0,2* 1,7+0,2* 1,5±0,2* 1,3±0,1*

Т-активин 2,0±0,2* 1,9+0,2* 1,7±0,2* 1,5+0,2* 1,3±0,1* 1,2±0,1*

Виферон 1,9±0,2* 1,7±0.2 1,6±0,2* 1,5+0,2* 1,3±0,1* 1,2±0,1*

Циклоферон 2,7±0,3* 2,3±0,3* 2,0±0,2* 1,7+0,2* 1,5±0,2* 1,4±0,2*

Примечание: * - различие с контролем (больные раном, не получавшие иммунонорренции) достоверно (р<0,05).

Следует отметить, что иммуномодуляторы оказывали влияние на содержание различных субпопуляций лимфоцитов в крови больных раком эндометрия. Было выявлено, что содержание Т-лимфоци-тов (СОЗ+) у пациенток, получавших иммунологическое сопровождение, было достоверно выше, чем в контроле (табл. 7). Причем подобная закономерность отмечалась у женщин с различными стадиями опухолевого процесса. Наибольший эффект в этом отношении оказывал индуктор интерфероногенеза циклоферон. Остальные исследованные иммуномодуляторы по активности соответствовали Т-активину (табл. 8).

Таблица 8

Влияние иммуномодуляторов на содержание СЭЗ+ в крови больных раком эндометрия

Вид лечения Стадия опухолевого процесса

IA | IB | 1С | II | IIIA | IIIB

CD3+, %

Без иммуномодуляторов 49,0±4,5 43,0±3,7 40,0±3,3 38,0±3,7 33,0±3,2 27,0±4,1

Ликопид 67,0±6,3* 64,0±6,1* 61,0±6,0* 55,0+5,5* 50,0±5,0* 46,0±5,0*

Имунофан 69,1±6,9* 64,0+6,5* 51,0+5,2* 47,0±4,9* 43,0±4,3* 39,0+3,9*

Амиксин 69,0+6,7* 65,0±6,5* 63,0±6,3* 56,0±5,6* 51,0±5,0* 49,0±5,0*

Т-активин 64,0±6,4* 62,2±6,2* 60,1±6,0* 55,3±5,5* 52,1+5,2* 49,0+4,9*

Виферон 63,0±6,1* 61,0±6,0* 60,0±6,0* 57,0±5,5* 53,0±5,1* 51,0+5,0*

Циклоферон 71,0±7,0* 67,0±6,7* 63,0±6,0* 60,0±6,0* 56,0±5,5* 53,0+5,0*

Примечание: *- различие с нонтролем (больные раном, не получавшие иммунонорренции) достоверно (р<0,05).

Кроме того, было обнаружено, что иммуномодуляторы вызывали увеличение содержания Т-хелперов и Т-супрессоров в крови больных раком эндометрия. Наиболее эффективным в этом отношении был циклоферон. Имунофан в большей степени увеличивал содержание С04+, слабее действуя на уровень С08+. Одновременно отмечено, что иммуномодуляторы способствовали увеличению сниженного при раке эндометрия хелперного коэффициента С04+/С08+. Причем у больных с I стадией процесса этот показатель восстанавливался полностью (табл. 9).

Таблица 9

Влияние иммуномодуляторов на содержание СЭ4+ и Сй8+ в крови больных раком эндометрия

Вид лечения Стадия опухолевого процесса

IA | IB | 1С II MIA HIB

CD4+, %

Стандартная схема 30,0±2,9 28,0±2,3 27,0±2,2 25,0±1,9 22,0±2,5 18,0±1,6

Ликопид 37,0±3,7 35,0±3,3* 33,0±3,1* 30,0±3,0* 28,0±2,8* 26,0+2,5*

Имунофан 50,0±5,1* 48,0±4,7* 36,0±3,5* 32,0±3,1* 35,0±3,6* 26,0±2,6*

Амиксин 45,0+4,0* 43,0+4,1* 42,0±4,0* 37,0±3,7* 35,0±3,5* 33,0+3,3*

Т-активин 39,1±3,9* 37,4±3,7* 36,0±3,6* 33,0±3,3* 31,2±3,0* 30,1±3,0*

Виферон 38,0±3,5* 37,0±3,3* 36,0±3,0* 34,0+3,0* 31,0±3,0* 30,0±3,0*

Циклоферон 41,0±4,0* 40,0±4,0* 38,0+3,8* 37,0±3,5* 35,0±3,5* 33,0±3,2*

CD8+, %

Без иммуномодуляторов 19,0±1,9 15,0±1,3 13,0±1,1 13,0±0,6 11,0+0,7 9,0±1,3

Ликопид 30,0±3,0* 29,0±2,6* 28,0±2,1* 25,0±2,5* 22,0±2,1* 20,0±2,0*

Имунофан 19,0±1,8 16,0±1,6 15,0±1,4 15,0±1,5 19,0±2,0* 13,0±1,3*

Амиксин 24,0+2,5* 22,0+2,2* 21,0±2,0* 19,0±1,9* 16,0±1,6* 16,0±1,5*

Т-активин 25,3±2,5* 25,0±2,5* 24,1±2,4* 22,4±2,2* 21,1±2,0* 19,0±2,0*

Виферон 25,0±2,5* 24,0±2,3* 24,0±2,3* 23,0±2,1* 22,0±2,1* 21,0±2,0*

Циклоферон 30,0±3,0* 27,0±2,7* 25,0±2,5* 23,0±2,3* 21,0±2,1* 20,0±2,0*

Примечание: *- различие с контролем (больные раном, не получавшие иммунонорренции) достоверно (р<0,05).

Одновременно было обнаружено, что при проведении стандартного лечения без иммунологического сопровождения наряду со снижением уровня Т-клеток в крови больных раком эндометрия отмечалось также снижение содержания В-лимфоцитов, наиболее выраженное при местно-распространенном и метастатическом раке. Включение иммуномодуляторов в комплексное лечение препятствовало снижению уровня В-клеток в крови. Содержание В-лимфоцитов в крови больных, получавших иммуномодуляторы, было достоверно выше, чем в группе контроля (табл. 10). Наиболее эффективным в этом отношении был циклоферон. Имунофан увеличивал уровень В-лимфоцитов в крови только при метастатическом раке, при минимальном и местно-распространенном раке достоверного изменения числа В-клеток не вызывал.

Таблица 10 Влияние иммуномодуляторов на содержание В-лимфоцитов (С019+) в крови больных раком эндометрия

Группы наблюдения Стадия опухолевого процесса

1А 1В 1С II ША ШВ

СР19+, %

Стандартная схема 13,0+1,1 12,0±1,2 12,0±1,5 10,0+1,1 9,0+0,7 7,0±0,5

Ликопид 16,0+1,7 15,0±1,5* 15,0±1,5 14,0+1,4* 13,0±1,1* 12,0+1,1*

Имунофан 12,0±1,3 12,0+1,3 10,0+1,1 15,0+1,3* 22,0±2,0* 18,0+1,5*

Амиксин 18,0+1,8* 16,0±1,6* 16,0±1,6* 15,0±1,5* 14,0±1,4* 14,0+1,4*

Т-активин 16,1±1,6* 15,0±1,5 14,3±1,4 13,1+1,3 12,4±1,2* 12,3±1,2*

Виферон 15,0±1,5 13,0±1,3 13,0±1,3 12,0±1,2 11,0+1,0 10,0±1,0*

Циклоферон 18,0±1,7* 16,0±1,6* 16,0±1,6* 16,0±1,6* 14,0±1,2* 13,0±1,0*

Примечание: * - различие с контролем (больные раком, не получавшие иммунокоррекции) достоверно (р<0,05).

Анализ результатов цитохимического исследования показал, что у больных раком эндометрия в процессе комплексного лечения без иммуномодуляторов сохраняются выраженные изменения ферментативной активности лейкоцитов. Средний цитохимический коэффициент для а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови пациенток раком эндометрия был достоверно меньше, чем у здоровых женщин. Следует отметить, что после курса лучевой терапии уровень этого фермента в лимфоцитах крови пациенток снижался в среднем в 1,2 раза (р<0,05). У 86% больных метастатическим раком эндометрия до и в процессе лечения а-нафтилацетатэстераза в лимфоцитах цитохимическим методом не обнаруживалась, что свидетельствует о существенном снижении ферментативной активности Т-лимфоцитов. Одновременно было показано, что применение иммуномодуляторов повышало а-нафтилацетатэстеразную активность лимфоцитов. Так, например, у пациенток с I и II стадиями рака эндометрия иммуномо-дуляторы вызывали достоверное увеличение содержания а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах. Наиболее эффективным в этом отношении был циклоферон. Было обнаружено, что при использовании циклоферона в качестве средства иммунологического сопровождения содержание а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах крови пациенток с I и II стадиями заболевания приближалось к уровню здоровых жен-

щин, а при метастатическом раке число больных, в лимфоцитах которых фермент цитохимически не определялся составило 25%, тогда как в контроле этот показатель был равен 86%.

Одновременно было показано, что миелопероксидазная активность нейтрофилов крови у пациенток с местно-распространенным и метастатическим раком эндометрия во время проведения лучевой терапии без иммунологического сопровождения была достоверно ниже, чем у здоровых женщин и у больных раком эндометрия до лечения. У пациенток, получавших во время лучевой терапии иммунологическое сопровождение, уровень миелопероксидазы в нейтрофилах был достоверно выше, чем у пациенток, не получавших иммуномоду-ляторы, но существенно ниже, чем у гинекологически здоровых женщин. Наибольшее влияние на миелопероксидазную активность нейтрофилов оказывали имунофан и циклоферон, слабее действовали ликопид и циклоферон.

Выявлено, что общее число лейкоцитарных ауторозеток в крови больных раком было достоверно ниже, чем у гинекологически здоровых женщин. Циклоферон и имунофан существенно повышали розет-кообразующую активность лейкоцитов крови больных раком эндометрия, несколько слабее действовали ликопид и амиксин. Т-активин в этом отношении был не эффективен.

Исследования показали, что иммуномодуляторы оказывали стимулирующее влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов, которое отмечалось у пациенток при всех стадиях опухолевого процесса. Наиболее эффективным в этом отношении был циклоферон. Эти процессы сопровождались тенденцией к нормализации НСТ-теста.

Обнаружено, что уровень IgM к крови женщин с IA и IB стадиями опухолевого процесса получавших стандартную терапию без иммунологического сопровождения достоверно не отличался от аналогичного у здоровых женщин, однако у женщин со II и III стадиями опухолевого процесса уровень этих иммуноглобулинов в крови был снижен.

Обнаружено, что у больных, получавших циклоферон и амиксин, отмечалась тенденция к увеличению содержания в крови lg М по сравнению с их уровнем у пациенток, не получавших иммунокоррек-цию. Менее эффективным в этом отношении был ликопид. Имунофан на содержание в крови lg М влияния не оказывал. Концентрации lg G и IgA в крови больных раком эндометрия достоверно не отличались от их значений в группе контроля.

Кроме того, амиксин и имунофан изменяли содержание циркулирующих иммунных комплексов в крови больных раком эндометрия.

Отмечено, что уровень ЦИК в крови пациенток, получавших иммуно-корригирующую терапию, при местно-распространенном и метастатическом раке был достоверно выше, чем у женщин группы контроля.

Таким образом, включение новых отечественных иммуномоду-ляторов в схему лечения больных злокачественными новообразованиями эндометрия не только улучшало переносимость лучевой и химиотерапии, но и оказывало корригирующее влияние на состояние иммунитета. Применение иммуномодуляторов на различных этапах лечения уменьшало выраженность лимфопений, наиболее эффективно препятствовали снижению уровня лимфоцитов в крови больных раком эндометрия циклоферон и имунофан, несколько слабее действовали ликопид и амиксин, виферон по активности соответствовал Т-активину. Наибольший протективный эффект иммуномодулято-ры оказывали в период проведения лучевой терапии. Вместе с тем было обнаружено, что содержание Т-лимфоцитов (С03+) у пациенток, получавших иммунологическое сопровождение, было достоверно выше, чем в контроле. Причем подобная закономерность отмечалась у женщин с различными стадиями заболевания. Наибольший эффект в этом отношении оказывал индуктор интерфероногенеза циклоферон. Остальные исследованные иммуномодуляторы по активности соответствовали Т-активину. Кроме того, проведение иммунокорри-гирующей терапии у больных раком эндометрия способствовало увеличению содержания Т-хелперов и Т-супрессоров в крови и повышению сниженного при раке эндометрия хелперного коэффициента СР4+/С08+. Причем у больных с I стадией процесса этот показатель восстанавливался полностью.

Включение иммуномодуляторов в комплексное лечение больных раком эндометрия препятствовало снижению уровня В-клеток в крови. Содержание В-лимфоцитов в крови больных, получавших иммуномодуляторы, было достоверно выше, чем в группе контроля. Наиболее эффективным в этом отношении был циклоферон. Имунофан увеличивал уровень В-лимфоцитов крови только при метастатическом раке, а при минимальном и местно-распространенном достоверного изменения числа В-клеток не вызывал.

Одновременно было показано, что применение иммуномодуляторов повышало а-нафтилацетатэстеразную активность лимфоцитов. Наиболее эффективным в этом отношении был циклоферон. Обращает на себя внимание тот факт, что применение иммунокорриги-рующей терапии (особенно в период лучевого лечения) способствовало повышению миелопероксидазной активности нейтрофилов. Наибольшее влияние на миелопероксидазную активность нейтрофи-

лов оказывали имунофан и циклоферон, слабее действовали ликопид и амиксин.

Результаты настоящего исследования показали, что иммуномо-дуляторы в составе комплексной терапии способствуют восстановлению розеткообразующей активности моноцитов и нейтрофилов, значительно сниженной при раке эндометрия. Наиболее существенно повышали розеткообразующую активность лейкоцитов крови больных раком эндометрия циклоферон и имунофан, несколько слабее действовали ликопид и амиксин. Т-активин в этом отношении был не эффективен. Возможно, изменения процессов внутрисосудистого ау-торозеткообразования под влиянием иммунокорригирующей терапии связано со стабилизацией цитомембран, которая во многом зависит от их липидного состава.

Новые отечественные иммуномодуляторы имунофан, циклоферон, ликопид и амиксин являются перспективными средствами иммунологического сопровождения при проведении комплексного лечения рака эндометрия. Применение иммунокорректоров на фоне базисной терапии позволило не только уменьшить выраженность иммунодефицита, но и добиться повышения качества жизни пациенток, провести лучевую и химиотерапию без перерыва и в полном объеме, уменьшив частоту и выраженность осложнений, повысил качество жизни пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях своевременной диагностики иммунных нарушений у больных раком эндометрия целесообразно включать в комплексное обследование иммунологические методы лабораторной диагностики.

2. Иммунологическое обследование пациенток раком тела матки должно носить характер иммунологического мониторинга и применяться на всех этапах лечения и диспансерного наблюдения.

3. Учитывая тяжесть химиолучевых осложнений, высокую частоту инфекционных осложнений, лечение больных раком эндометрия должно быть комплексным и помимо базисной терапии включать иммунотерапевтические средства.

4. С целью профилактики и лечения химиолучевых осложнений у больных раком эндометрия в качестве иммунокорригирующих средств могут быть использованы имунофан, ликопид, циклофе-рон, как наиболее действенные в процессе проведения базисной терапии рака эндометрия.

5. Для повышения качества жизни и уменьшения побочных эффектов от лучевой и химиотерапии стандартное лечение рака эндометрия целесообразно проводить с использованием средств иммунокор-ригирующей терапии. С этой целью рекомендуются следующие схемы введения препаратов: внутримышечно циклоферон (2 мл 12,5% раствора) ежедневно в течение 2-х дней в процессе предоперационной подготовки, затем с 12-го дня после операции по 2 мл внутримышечно в 1, 2, 4, 6, 9, 12,14, 17, 20, 23, 26 и 29 дни лечения в предоперационном периоде имунофан по 1 мл 0,05% раствора внутримышечно ежедневно в течение 3-х дней и затем 10 инъекций через день, начиная с 12-го дня после операции; ликопид по 10 мг ежедневно перорально в течение 3-х дней в процессе предопе-рационой подготовки и начиная с 12-го дня после операции по 10 мг перорально в течение 10 дней; амиксин по 0,25 г в сутки в течение 2-х дней в процессе предоперационной подготовки, затем с 12-го дня после операции по 0,25 г в сутки в течение 2-х дней и 0,125 г через день в течение 4-х недель.

В дальнейшем курсы иммунокорригирующей терапии рекомендовали повторять каждые 4 месяца с момента окончания лечения.

выводы

1. Применение отечественных синтетических индукторов интерфе-роногенеза имунофана, ликопида, амиксина, циклоферона, в качестве средств иммунологического сопровождения комплексного лечения рака эндометрия, достоверно уменьшило частоту и тяжесть лучевых и цитостатических осложнений. Наиболее эффективными в этом отношении были имунофан и ликопид.

2. У больных раком эндометрия выявлено снижение иммунного статуса. Зарегистрировано достоверное уменьшение содержания в крови СО 3 +, СО 4 +, СО 8 +, СО 19 + соответственно в 2,7; 1,4; 1,6; 2 раза, сопровождающееся падением хелперного коэффициента в 1,6 раза. Отмечено существенное угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов и изменение показателя НСТ-теста, дисбаланс содержания иммуноглобулинов, увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов.

3. Применение иммунокорректоров позволило снизить численность пациенток с незавершенным в установленный срок лечением с 22,8% до 12,3%.

4. Включение иммунокорригирующих средств в комплексную терапию рака эндометрия позволило уменьшить число гематологических осложнений. Применение имунофана и ликопида способствовало снижению числа лейкопений в среднем в 1,2 раза, тромбоци-топений в 1,1 раза, анемий в 1,6 раза.

5. Сопровождение лечения иммунокорректорами способствовало снижению осложнений лучевой терапии. Использование имунофана, ликопида уменьшило число вегетативных лучевых реакций в среднем на 15,6%, абактериальных циститов на 9,4%, ранних лучевых реакций со стороны желудочно-кишечного тракта на 15%, поздних лучевых повреждений на 10,7%.

6. Использование иммунокорригирующих препаратов уменьшило частоту герпетической инфекции у больных раком эндометрия с 10% до 2,9%, а кандидомикоза с 15% до 10,1%.

7. Применение иммунокорректоров улучшило состояние иммунитета. Под влиянием имунофана, достоверно увеличился уровень лимфоцитов и их фракций в крови. Повысились содержание в крови СО 3 +, СО 4 +, СО 8 +, СО 19 + соответственно в 1,5; 1,7; 1,7; 1,5 раза. Отмечался рост хелперного коэффициента в 2,6 раза.

8. Использование отечественных синтетических индукторов интер-фероногенеза, имунофана, ликопида, циклоферона и амиксина позволило улучшить качество жизни больных раком эндометрия. Число пациенток с высокой оценкой качества жизни по шкале Кар-новского, получавших имунофан, ликопид, амиксин и циклоферон было соответственно на 21,8%; 18,8%; 16,1% и 14,7% больше, чем в контроле. Т-активин и виферон действовали несколько слабее.

9. Введение иммуномодуляторов в программу базисной терапии рака эндометрия позволило говорить о тенденции увеличения 5-ти летней выживаемости больных в среднем на 6,4% (с 64,2% до 70,6%). Наиболее существенный эффект достигнут при II и ША стадиях рака эндометрия (7,2%).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Федорова Г.В., Бенедиктова М.Г., Каргаполов A.B. Изучение показателей уровня фосфотидилинозитов крови у больных раком эндометрия // Вопросы клинической онкологии. - Тверь, 1990. -С. 103-105.

2. Бенедиктова М.Г. Клинико-лабораторные критерии ранней диагностики рака эндометрия // «Ученые института - практическому здравоохранению»: Сборник научных работ. - Тверь, 1992. - С. 16.

3. Демидова М.А., Попыхов Д.А., Бенедиктова М.Г. Способ диффе-ренцировки Т и B-лимфоцитов крови // Удост. на рац. предложение N1820, выданное БРИЗОМ ТГМА 25.06.96.

4. Демидова М.А., Бенедиктова М.Г. Способ оценки влияния препаратов на иммунологический статус организма II Удост. на рац. предложение N1824, выданное БРИЗОМ ТГМА 25.06.96.

5. Румянцева И.К., Федорова Г.В., Бенедиктова М.Г Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований женской половой сферы в Тверском регионе II Губернские медицинские вести. - Тверь, 1999. - №4. - С. 27-29.

6. Бенедиктова М.Г., Федорова Г.В. Иммунологические изменения и иммунотерапия при гормонозависимых злокачественных опухолях женских половых органов // Актуальные вопросы фармакологии: Сборник научных работ. - Тверь, 1999. - С. 50-52.

7. Бенедиктова M.Г., Журкина О.H. Возможности клинического использования нового иммуномодулятора имунофана // Вопросы первичной и вторичной профилактики заболеваний в тверской области: Тезисы докладов конференции. - Тверь, 1999. - С. 138-139.

8. Бенедиктова М.Г Иммунологические изменения при гормоноза-висимых злокачественных опухолях женской половой сферы, Тверь // Материалы научно - практической конференции высших учебных заведений г. Твери. - Тверь, 1999. - С. 198.

9. Бенедиктова М.Г., Румянцева И.И., Демидова М.А., Галимская Н.В. Применение индукторов интерфероногенеза в комплексном лечении больных аденокарциномой эндометрия // «Губернские медицинские вести». - Тверь, 2000. - №6,- С. 50-52.

10. Бенедиктова М.Г., Раскуратов А.Ю. Гиперпластические процессы и предраковые состояния эндометрия // Методические рекомендации для врачей. - Тверь, 2000. - 20 с.

11. Бенедиктова М.Г., Галимская Н.В. Применение индукторов интерфероногенеза при злокачественных новообразованиях эндометрия // «Организационно-методические и лечебно-диагностические вопросы медицины»: Сборник научных работ. - Тверь, 2001-С. 172-173.

12. Бенедиктова М.Г., Румянцева И.К., Демидова М.А., Жиленко М.И. Применение имунофана в качестве иммунологического сопровождения комбинированного и комплексного лечения больных аденокарциномой эндометрия. Иммунология ВИНИТИ, N2, 2001.

13. Бенедиктова М.Г., Демидова М.А., Галимская Н.В., Жиленко М.И. Состояние иммунитета у больных аденокарциномой эндометрия // «Губернские медицинские вести». - Тверь, 2001. - №2. -С. 34-35.

14. Бенедиктова М.Г., Галимская Н.В. Рак эндометрия: патогенез, клиническая картина, возможности диагностики и лечения // «Губернские медицинские вести» - Тверь, 2001. - №3. - С. 33-36.

15. Бенедиктова М.Г, Лютов Р.В.. Клинические аспекты рака яичников лечения // «Губернские медицинские вести» - Тверь, 2001. -№4.-С. 36-39.

16. Бенедиктова М.Г., Демидова М.А., Галимская Н.В. Применение ликопида для коррекции иммунного статуса больных аденокарциномой эндометрия // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2001. - С. 294.

17. Бенедиктова М.Г., Румянцева И.К., Демидова М.А., Жиленко М.И. Иммунологическое сопровождение комплексного лечения больных аденокарциномой эндометрия // Российский онкологический журнал. - 2001. - № 4. - С. 19-23.

18. Бенедиктова М.Г., Румянцева И.К., Демидова М.А. Ликопид, как средство иммунологического сопровождения комплексного лечения больных аденокарциномой эндометрия // Вопросы онкологии. - 2001. - №4. - т. 47. - С. 481-484.

19. Бенедиктова М.Г. Применение Т-активина и иммунофана в лечении больных аденокарциномой эндометрия // «Экспериментальная и клиническая фармакология» - 2001. - №5. -т.64. - С. 46-49.

20. Бенедиктова М.Г., Румянцева И.К., Демидова М.А., Жиленко М.И. Амиксин в качестве средства иммунологического сопровождения комбинированного и комплексного лечения больных аденокарциномой эндометрия // Журнал «Паллиативная медицина и реабилитация». - 2002. - N1. - С. 29-33.

21. Новикова Е.Г., Бенедиктова М.Г. Применение амиксина и Т-активина в качестве средств иммунологического сопровождения лечения больных аденокарциномой эндометрия II Экспериментальная и клиническая фармакология, 2002.

22. Новикова Е.Г., Бенедиктова М.Г. Иммунологический статус больных аденокарциномой эндометрия // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2002.