Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль гиперинсулинемии в развитии заболевания у больных, перенесших инфаркт миокарда, и возможности её фармакологической коррекции (Данные проспективного (> 5 лет) наблюдения)

На правах рукописи РГБ ОД

- Я г Г, 1

Телкова Инна Леонидовна

РОЛЬ ГИПЕРИНСУЛИНЕМИИ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА, И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЁ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

(Данные проспективного (> 5 лет) наблюдения)

14.00.06 — Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск, 2002

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте кардиологии Томского Научного центра Сибирского отделения РАМН

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки, академик РАМН Карпов P.C.

Заслуженный деятель науки, профессор Тепляков А.Т.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Т. Р. Федорова

Доктор медицинских наук, профессор М. В. Зеневич

Доктор медицинских наук И. В. Максимов

Ведущая организация:

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ, г. Москва

Защита состоится «С^/*»_с^С^О 2002 г. в « 9 » час.

на заседании Диссертационного Совета Д 001 39 01 при НИИ кардиологии Томского Научного центра Сибирского отделения РАМН по адресу: 634 012, г.Томск, ул. Киевская, Ш-а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии Томского Научного центра СО РАМН.

Автореферат разослан __2002 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук '£Ь\ л „ Л И. Н. Ворожцова

¡0 U/п /(//)

г ¡4 О- " - ZI. п

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Разработка и совершенствование эффективных программ реабилитации больных ИМ тяжелых функциональных классов, осложнившегося развитием сердечной недостаточности, остается чрезвычайно важным направлением в кардиологии. Актуальность этой проблемы обусловлена прежде всего тем, что в экономически развитых странах во всем мире заболевание ИБС остается одной из основных причин сокращения продолжительности жизни, высокой частоты временной нетрудоспособности и инвалидизации населения, наконец, существенной статьей затрат на лечение этой категории больных как государства, так и страховых компаний. В последние годы Россия по смертности от ИБС, ИМ среди мужчин наиболее работоспособного возраста заняла ведущее место в мире [Д.М.Аронов 2001; В.А.Люсов 1999; В.И.Стародубов 1999; Р.Г.Оганов 1994; Е.И.Чазов 1995, 2000; Д.Б.Шестов и соавт., 1996; НН.СоЬеп 1988; М.О.НаШиЬсг 1988; П.ОЛиНап 1991]. Не менее важной, но уже клинической проблемой становится парадоксальный, но и закономерный факт, что с улучшением методов лечения ИБС, постинфарктной дисфункции сердца, нарастает число больных с тяжелыми формами хронической сердечной недостаточности [И.Н.Бокарев 1998; В.А.Орлов 1999; Р.Г.Оганов, В.И.Метелица 1999; А.Моз1егс1 с! а1., 1999]. Основополагающей причиной этого феномена является прогрессирующее снижение инотропной функции сердца со всеми вытекающими отсюда тяжелыми последствиями для человека, перенесшего инфаркт миокарда. Однако патофизиологи-ческме механизмы и способы предупреждения либо возмож-ности замедлить скорость развития таковых остаются до конца не ясными и нуждаются в дальнейшем изучении.

Создание новых исследовательских технологий с высокой разрешающей способностью, таких как позитронно-эмиссионная томография с 18-флуоро-2-днокси-О-глюкозой [18РОО], [иС]-пальмшином и рядом других радиофармпрепаратов [А.Оез!с1егу й а1. 1998; Н.Ое\У1г1г е1 а1. 1994, Л.ОгупЬе^ & Ь.ОегшаБоп 1996; 0.11.Неус1пскх 1996, К-Нюкз 1994; Н.К.5сЬе1Ье11 1999] позволяет определять не только коронарную и внутрисердечную гемодинамику. Появилась возможность наблюдать состояние миокарда на молекулярно-клеточном уровне с количественной оценкой интенсивности и характера обменных процессов непосредственно в кардиомиоцитах. И эти исследования убедительно показали, что ишемия миокарда — не только

проблема гемодинамических нарушений, но и, прежде всего, метаболическая, со серьезными изменениями внутреннего гомеостаза. Действительно, при обследовании больных с острыми кратковременными нарушениями коронарного кровотока, после развития ИМ вследствие окклюзии венечной (ых) артерин(ий), установлены значительные изменения внутрисердечного энергетического обмена, а также уровней потребления глюкозы и свободных жирных кислот [C.S. Apstein 1999; R.Ferrari 1996, 1998; G.D.Lopaschuc 1998; L.H. Opie, 1970]. Итогом этих работ утвердилось мнение, что ишемия миокарда приводит к повышению роли аэробного гликогенолиза и глюкозы в синтезе миокардиальной АТФ.

С другой стороны, большое число исследований, выполненных главным образом в 70-80 годы прошлого столетия, и посвященных изучению реакций инсулина, кортизола, соматотропина (СТ), тиреоидных гормонов на развитие ИМ подтвердило, что как острая, так и хроническая ишемия миокарда вызывает изменения их содержания и соотношений в крови [А.П.Божко 1994; И.И.Дедов 1987; А.Д.Куимов 1991; В.А.Курбанов 1987; М.С.Набиулин 1982; Р.Г.Оганов 1981; В.Н.Пивоваров 1978; С.Б.Фитилев 1986; Н.Е. Castagnino 1993; N.N. Kahn etal. 1994; Y.Kashiwaya 1994, M.S. Kemna et al. 1994; S.Lahto et al. 1994; R.Martinez 1992; J.Neely et al. 1984; S. Tomono et al. 1994]. Но, несмотря на многочисленность и разносторонность, полученные данные оказались противоречивыми и в то время не позволили прийти к каким-то определенным практическим выводам.

Дальнейшие поиски в 90-х годах свелись к изучению роли гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии «метаболического синдрома X» [Reaven G.M., 1988] как предиктора ИБС, артериальной гипертензии (АГ), гиперлипидемии [В.А. Алмазов и соавт. 1997; М.М. Гинзбург и соавт. 1997; Ю.В.Зимин 1998; Н.В.Перова и соавт. 2001; M.F.Bellamy et al. 1998; R.Fujiwara et al. 1995; J.SJudkin 2000; KLKaloki et al. 2000; J.V.Neel et al. 1998; W.A.Parsonage et al. 1998; A.J.Proudler et al. 1994; E.H.Serne et al.1999; Stout R.W.,1985; M.J.Wiggam et al. 2000 и др.]. Достаточно подробно и разносторонне была разработана методология исследования механизмов клеточной инсулинорезистентности и его клиническая диагностика [Т.П.Денисова 1999; Ю.В.Зимин 1996, 1998; М.Н.Мамедов 1997; Н.В. Перова 2001; Е.И.Соколов и соавт. 1990, 2001; В.Н.Пивоваров и соавт. 1978; R.W.Stout 1992]. Однако неясными остаются ее причины: что вызывает инсулинорезистентность? Каково ее участие в патогенезе

ИМ, дальнейшей постинфарктной дисфункции миокарда? Как связана пшеринсулнне-мия с коронарной и миокардн&тьной недостаточностью? Как влияет прогрессировать коронарной, миокардиальной недостаточности и их медикаментозная коррекция на гормональный гомеостаз? Кроме того, инсулин сам по себе — это лишь один из гормонов в составе целого ансамбля других информонов (кортизола, соматотропина, трийодтиронина, тироксина, альдостерона, глюкагона и т.д.), участвующих в регуляции метаболизма и, в частности, в обмене углеводов. Высказывается точка зрения, что кортизол, соматотрошш — это не контринсулярные гормоны, как это представлялось раньше, а равноправные регуляторы изогликемического уровня глюкозы в крови [В.Н.Титов 2001]. Но какова тогда связь гиперинсулинемии с этими участниками регуляции углеводного обмена? Ее роль и последствия для больного? Уже выполненные исследования убедительно свидетельствуют о том, что при нарушении функции той или иной железы эндокринной системы всегда вовлекается миокард, сердечная деятельность. Однако ответа на поставленные вопросы они не дают, хотя и являются безусловно интересным и важным аналитическим этапом обобщения знаний о целостности организма и взаимосвязи систем, регулирующих его жизнедеятельность как в клинике, так и в условиях эксперимента.

Именно благодаря разносторонности накопленного опыта стало возможным изучение проблемы патогенетической взаимосвязи хронической коронарной недостаточности вследствие системного атеросклероза артерий с основными гормонами (инсулином, соматотропииом, кортиозолом, трийодтиронином, тироксином) с точки зрения их участия в регуляции процессов тканевого аэробного и анаэробного метаболизма в условиях развивающейся стойкой гипоксии/ишемии у больных ишеми-ческой болезнью сердца, после развития инфаркта миокарда. Нам представляется это исключительно важным для клиники, т.к. позволяет наметить новые рациональные пути восстановительной терапии, вторичной профилактики ИБС. Вместе с тем, по данным литературы, практически нет работ, посвященных эволюции нейро-эндокрин-ной системы после развития ИМ, их роли в ближайшем и отдаленом прогнозах исходов заболевания, значимости и месте в этих взаимоотношениях гиперинсулинемии.

В свете вышесказанного наше внимание привлек еще один аспект. Речь идет о том, что до настоящего времени при обсуждении лечения больных ИМ все внимание исследователей было сконцентрировано главным образом на гемодинамических

нарушениях в миокарде, приводящих в конечном итоге к сердечной декомпенсации. Проблемы энергетического обеспечения, метаболической поддержки миокарда фактически были выведены за рамки патогенетической терапии. Все лечение сводилось к обеспечению адекватного коронарного кровоснабжения. "Оправданием" такого "механического" подхода были недостаточность, а порой, в силу объективных причин, и отсутствие знаний о разносторонних механизмах регуляции энергетического обеспечения кардиомиоцтитов, включая участие эндокринной системы. На сегодняшний день отсутствует единство мнений в обоснованности метаболической терапии в восстановительном лечении больных ИБС, ИМ. Нет и гормональных критериев оценки тяжести ишеиической болезни сердца и ее следствия -миокардиальной недостаточности. Результатом несовершенства знаний об участии метаболического звена в развитии ИБС, тяжести коронарной и миокардиальной недостаточности можно считать и практически отсутствие сведений о влиянии основных вазоактивных групп препаратов, используемых в кардиологической практике, на эндокринную систему и ее ведущие составляющие, участвующие в регуляции энергетического, в том числе жирового, углеводного и других, не менее важных участников обмена веществ. В частности, неоднозначно отношение к /3-адренобло-каторам и антагонистам кальция (АК) для вторичной профилактики ИБС, коронарного атеросклероза и лечения миокардиальной недостаточности в свете их влияния на эндокринную систему и углеводный обмен. У истоков находятся знания о возможностях ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), цитокар-диопротекторов в коррекции метаболических нарушений и их защитном действии на инсулинпродуцируюгцую функцию при развитии ИМ.

Таким образом, остается пока не исследованным целый ряд вопросов и ответы на них могут быть найдены, как мы полагаем, только в длительных проспективных наблюдениях больного, перенесшего ИМ. Вместе с тем, знание патогенетической взаимосвязи хронической коронарной и миокардиальной недостаточности с метаболизмом миокарда и его рег7ляторами, как-то инсулином, соматотропииом, кортиозолом, трийодтиронином, тироксином, характером изменений их соотношений в условиях развивающейся стойкой гипоксии миокарда у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, позволят, как нам представляется, выйти на новый уровень

знаний о патофизиологии сердечной деятельности и наметить 'новые рациональные подходы к профилактике и восстановительной терапии ИБС.

ЦЕЛЬ: При длительном (>5-ти лет) проспективном наблюдении изучить роль и причины гиперинсулинемии/инсулинорезистентности в развитии заболевания у больных, перенесших инфаркт миокарда, ее связь с кортизолом, соматотропином, тиреоидными гормонами, а также необходимость и возможность ее коррекции антиишемическимикардиопротекторами.

ЗАДАЧИ:

1. Изучить условия возникновения гиперинсулинемии и ее связь с характером изменений гормонального гомеостаза инсулина, кортизола, соматотропина, тиреоидных гормонов Т3, Т4 у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от степени тяжести, характера поражений коронарного русла и состояния миокардиальной функции.

2. Провести анализ условий и частоты возникновения феномена гиперинсулинемии у больных инфарктом миокарда в зависимости от стадии заболевания, состояния коронарного кровотока, степени миокардиальной дисфункции, особенностей клинических проявлений и исходов заболевания по данным проспективного 5-летнего наблюдения.

3. Изучить характер изменений гормонального гомеостаза и особенности клинического течения заболевания у больных инфарктом миокарда, ассоциированным с артериальной шпертензией, по данным проспективного 5-летнего наблюдения.

4. Оценить влияние стресс-эргометрического теста, моделирующего ишемию миокарда, на характер взаимосвязей изменений коронарной гемодинамики, миокар-диального аэробного метаболизма с гормональным гомеостазом у больных ИБС, постинфарктной дисфункцией сердца и артериальной гипертензией.

5. У больных, перенесших инфаркт миокарда, в острых лекарственных тестах с селективными Д-адреноблокаторами и дигидропиридиновыми производными антагонистов кальция изучить влияние блокады Д-адренорецепторов и кальциевых каналов на показатели инотропной функции сердца, аэробного метаболизма, гормонального гомеостаза и их связь с гиперинсулинемией.

6. У больных с постинфарктной дисфункцией миокарда оценить влияние стойкой гиперинсулинемии на состояние инсулинпродуцирующей функции, ее роль в клинических проявлениях и исходах заболевания.

7. Определить возможное диагностическое и прогностическое значение инсулина, кортизола, СТГ, тиреоидных гормонов в клинических проявлениях и исходах заболевания у больных постинфарктной дисфункцией миокарда и основных клиничес-

, ких синдромах ИБС, в .зависимости от выраженности коронарного атеросклероза, функционального класса тяжести сердечной недостаточности.

8. Изучить влияние антиишемических кардиопротекторов — антагонистов кальция дигидропиридиновых производных (ломира, форидона) и бензотиазепинового производного (кардила); селективных /3,-адреноблокаторов (атенолола и конкора); ингибитора АПФ рамиприла (тритаце), антиишемических цитокардиопротекторов триметазидина и фосфодена — на показатели инотропной функции сердца, аэробный метаболизм и гормональный гомеостаз при курсовой терапии больных инфарктом миокарда с учетом клинических проявлений заболевания, состояния внутрисердечной и системной гемодинамики.

9. Разработать рекомендации по идивидуалыгому применению в клинической практике современных антиишемических кардиопротекторов для вторичной профилактики ишемии миокарда с учетом их влияния на гормональный гомеостаз.

10. Разработать и внедрить в клиническую практику новые объективные гормональные диагностические и прогностические критерии ишемической болезни сердца для ее профилактики и повышения эффективности реабилитационных программ у больных ИМ.

Научная новизна. Установлена детерминированность гормонального гомеостаза инсулина, кортизола, соматотропина, Т3, Т4 миокардиальным энергетическим метаболизмом и подтверждена его взаимосвязь с функциональным состоянием коронарной гемодинамики. Впервые дана всесторонняя характеристика соотношений комплекса гормонов, регулирующих обменные процессы, как интегрального показателя компенсаторных резервов организма больного в развитии ИБС, ИМ и в процессе восстановительного лечения. Установлено, что постепенное редуцирование коронарного кровотока и миокардиальной функции приводит к ремоделированию миокардиального метаболизма по ишемическому типу и, вследствие этого, изменению соотношений основных метаболических гормонов с формированием латентной гиперинсулинемии. Гиперинсу-линемия у больных ИБС манифестирует в условиях, индуцирующих либо усугубляющих ишемию и/или повышение потребности миокарда в кислороде. Пусковым механизмом формирования латентной гиперинсулинемии является гипоксия миокарда. Причиной хронической гипоксии/ишемии сердца может быть не только атеросклероти-ческое стенозирование субэпикардиальных коронарных артерий, но и поражение коронарного русла на уровне микрососудов, в том числе при развитии стойкой артериальной гипертензии. Найдено, что у больных ИБС, ассоциированной с АГ, еще до развития ИМ происходит ремоделирование миокардиального метаболизма по

ишемическому типу, проявляющемуся гипометаболическим синдромом. После развития ИМ это создает предпосылки к снижению компенсаторного метаболического и гемодинамического резервов. У этих пациентов чаще выявляется базальная гиперинсулинемия (>13,5мкед/мл), при этом имеет место более неблагоприятное и тяжелое клиническое течение ИБС.

Установлено, что гиперинсулинемия у больных ИМ имеет адаптивно-компенсаторное значение, направленное на обеспечение энергетического метаболизма в миокарде в условиях его острой и/или хронической ишемии. В первый месяц после развития ИМ она выявляется у ~60% заболевших. Спустя 5-летний период наблюдения, у подавляющего большинства пациентов с компенсированным течением ИБС диагностируется латентная гиперинсулинемия, выявляемая в условиях эргометрической нагрузки. Т.е. для ишемической болезни сердца патогномонична латентная гиперинсулинемия и этот показатель, определенный в условиях стресс-теста, может служить ее диагностическим критерием. При этом у больных, перенесших инфаркт миокарда, в условиях нагрузки (гликемической и/или мышечной) продукция инсулина увеличивается до 5-10 раз в сравнении с таковой в группе контроля, в зависимости от компенсаторных возможностей инсулинпродуцирующая функция островков Лангерганса. У больных с базальной гиперинсулинемией, которая спустя 5 лет после развития ИМ выявляется у -30% пациентов, диагностировано снижение функционального резерва инсулинпродуцирующей функции поджелудочной железы. Содержание инсулина в сыворотке крови больных ИБС зависит от клинической стадии развития заболевания. По мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности при ее относительной компенсации формируется базальная гипоинсулинемия в сочетании с гииеркортизолемией и гг/лерсоматотропинемией, которые также имеют компенсаторный характер. При развитии синдрома низкого выброса ЛЖ (снижение ФВлж <20%) и манифестации тяжелой ЗСНIV ФК по ЫУНА отмечено уменьшение содержания в сыворотке венозной крови инсулина, соматотропина, тиреоидных гормонов в 3-5 раз в сравнении с таковым у здоровых лиц, а гиперкортизолемия становится относительной.

По данным острых лекарственных тестов с ломиром и конкором, блокирующих кальциевые каналы и /Згадренорецепторы, причиной инсулинорезистентности у больных ИБС является дезинтеграция функций рецепторно-трансмиттерных систем

КМЦ, которая приводит к нарушению соотношений гормонов, регулирующих метаболизм клеток и манифестации гиперинсулинемии.

.Установлена тесная взаимосвязь содержания тиреоидных гормонов в сыворотке крови с показателями сердечного метаболизма и различными клиническими проявлениями ИБС. Дестабилизация коронарной недостаточности и манифестация прогрессирующей стенокардии сопряжены с повышением уровня Т3 в сыворотке крови. У больных с впервые возникшей стенокардий напротив, наблюдалось увеличение содержания Т4. Повышение этих показателей в остром периоде ИМ, по данным дальнейшего проспективного наблюдения, сопряжено с нарастанием частоты летальных исходов в ближайшие 5 лет. Т.е. снижение содержания и Тз, и Т4 при стабильных клинических проявлениях ИБС имеет явно защитный характер.

Установлено, что у больных ИБС без ИМ в анамнезе содержание СТГ в сыворотке крови положительно коррелирует с тяжестью коронарного атеросклероза и состоянием миокардиальной функции. У больных, перенесших инфаркт миокарда, повышение уровня СТГ > 2 нМ/л сопряжено с нарастанием тяжести стенозирующего коронарного атеросклероза, частотой фатальных нарушений ритма сердца и, вероятно, ведет к истощению СТ-продуцирующей функции. В этой стадии заболевания удовлетворительные показатели инотропной функции миокарда сохраняются при уровне СТГ в крови в пределах 1-2 нМ/л. Падение содержания СТГ в крови в два и более раз ниже нормы (1.03±0.07 нМ/л) как в остром, так и в отдаленном периоде ИМ является неблагоприятным прогностическим признаком для выживания больного, т.к. сопровождается дилатацией камер сердца, развитием синдрома низкой ФВлж и манифестацией ЗСН.

Впервые изучены влияние курсовой терапии дигидропиридиновыми производными антагонистов кальция (ломир, форидон, нифедипин), селективными /Згадрено-блокаторами конкором, атенололом, ингибитором АПФ рамиприлом, цитокардиопро-текторами (фосфаденом, триметазидином) на показтели аэробного метаболизма и гормонального гомеостаза. Установлено, что курсовая терапия малыми дозами селективными /Згадреноблокаторами конкором, атенололом, ИАПФ рамиприлом и цито-кардиопротекторами триметазидином при длительном приеме (не менее месяца), а фосфаденом в течение 10 дней, устраняют инсулинорезистентность и нормализуют содержание инсулина. Это происходит при восстановлении физиологичного соотноше-

ния кортизола, СТ, Т3/Т4 в сыворотке крови. Дигидропиридиновые производные антагонистов кальция короткого действия ломир, форидон, а также кардял как при однократном приеме, так и при 2-недельной курсовой терапии не оказывают подобных эффектов, но напротив, индуцируют клеточную инсулинорезистентность, особенно у больных с тяжелыми функциональными классами постинфарктной дисфункции сердца.

Практическая значимость. Изучен аспект участия эндокринной системы в патогенезе ишемической болезни сердца, давший новые теоретические и клинические представления об ИБС. Суть их состоит в том, что ишемия миокарда приводит к специфическим изменениям инсулинпродуцирующей, гипофизарной, надпочечнико-вой и тиреоидной функций. Выявленные изменения связаны с адаптацией эндокринной системы к новым возможностям миокардиального метаболизма. Развитие коронарной недостаточности как на макро-, так и на микроциркуляторном уровне становится пусковым механизмом серьезных метаболических нарушений, состоящих в постепенном снижении уровня потребления кислорода в >1,7-2,1 раза. Это приводит к активации менее продуктивного анаэробного пути синтеза АТФ в миокарде с повышенной потребностью в глюкозе и инсулине. Установлен механизм гиперинсу-линемии/инсулинорезистентности у больных ИБС, показана ее роль в патогенезе заболевания на разных его стадиях развития, а также возможности и пути ее коррекции. Доказано, что гиперинсулинемию/инсулинорезистентность — латентную либо явную — необходимо и возможно своевременно диагностировать и корректировать современными фармакологическими кардиопротекторами: периферическими вазодилататорами (ингибитором АПФ рамиприлом), антиишемическими цитокардио-протекторами (фосфоденом, предукталом), селективными (3,-адреноблокаторами атенололом, конкором. Вместе с тем установлено, что однократный прием и длительная терапия используемых в кардиологии антиишемических вазодилятаторов и препаратов цитопротекторного действия неоднозначно влияет на эндокринную функцию, что должно учитываться при их назначении больным ИБС с учетом стадии, клинических особенностей и тяжести проявлений заболевания, а так же при создании новых препаратов и внедрении их в клиническую практику. Предложены диагностический тест выявления гиперинсулинемии и новые методы гормональной оценки функционального компенсаторного резерва миокарда и диагностики ИБС по

уровню инсулина в сыворотке крови. Установленные взаимосвязи нейро-гормональ-ной активации с характером поражения венечного кровообращения, а также состоянием инотропной функции сердца, позволяют определять научно-обоснованную тактику терапии и реабилитации больных, перенесших ИМ, с учетом защиты и сохранения основных обменных процессов в организме больного.

Внедрение результатов исследования:

Подана заявка на изобретение, получена приоритетная справка [№ 2001109482 от 09.04.01]. Изданы методические рекомендации регионального уровня. Полученные результаты используются в в практике лечебной и научной работы НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, в лекционном материале при обучении курсантов факультета последипломного образования Сибирского медицинского университета г.Томска, а также Красноярска, Иркутска, Кемерово, Тюмени, в Областном медицинском центре "Чернобыль".

Основные положения, выносимые на защиту

1. Перестройка гормонального гомеостаза начинается задолго до клинической манифестации ИБС. Она яшшется реакцией адаптации эндокринной системы на снижение потребления миокардом кислорода вследствие структурного ремоделирования клеточных мембран кардиомиоцитов и сосудов метаболического (микроциркуляторного) уровня. Гиперинсулинемия отражает изменение характера миокардиального метаболизма по ишемическому типу. Длительное время оставаясь латентной, гиперинсулинемия манифестирует в условиях повышения потребности в энергии, которые превосходят возможности энергообразующих систем миокарда.

2. Следствием тяжелого стенозирующего атеросклероза и/или развития ИМ является редуцирование коронарного кровотока и изменение структуры и площади дееспособного миокарда. Это ведет к снижению потребления миокардом кислорода в >2 раза и окончательному ремоделированию аэробного миокардиального метаболизма. Течение ИБС, тяжесть осложнений острого ИМ, выживание и дальнейший прогноз для больного зависит от степени адаптации миокарда к гипоксии, способности его клеточных мембран акцептировать инсулин при повышении в нем потребности, а также мощности инсулинпродуцирующей функции, обеспечивающей компенсаторную гиперинсулинемию,

3. Инсулин, кортизол, СТГ, Тз, Т4 являются основными регуляторами жизнедеятельности кардиомиоцитов, в том числе рецепторного аппарата клеточных мембран. От характера соотношений этих гормонов зависит чувствительность клеток к инсулину и, далее, эффективность миокардиального метаболизма, инотропная функция сердца и клиническое течение ИБС. Застойная сердечная недостаточность вследствие тяжелой ишемии миокарда становится итогом декомпенсации возможностей

энергообразующих систем кардиомиоцитов и инсулинпродуцирующей функции с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности.

4. По данным острых лекарственных тестов с конкором и ломиром, блокада ßr адренорецепторов и потенциал-зависимых кальциевых каналов, влияющих перекрестно на плотность а- и Рг-адренорецепторов, приводит к нарушению рецепторно-трансмиттерных систем кардиомиоцитов, неблагоприятному изменению соотношений кортизола, тиреоидных гормонов, соматотропина и нарастанию инсулинорезистентности, которая компенсируется гиперинсулинемией.

5. Продолжительный регулярный прием ингибитора АПФ рамиприла, селективных ßr адреноблокатора конкора, цитокардипротекторов фосфодена, предуктала нормализует соотношения инсулина, кортизола, СТГ, Тз, Т4 и, тем самым, восстанавливает клеточную чувствительность к инсулину, способствуя тем самым улучшению показателей миокардиального метаболизма, а также снижению нагрузки на инсулинпродуцирующую функцию поджелудочной железы и другие составляющие эндокринной системы.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на научных форумах Международного уровня

На I съезде кардиологов Казахстана: «Вопросы кардиологии». — А-Ата 1991; I Конгресс кардиологов Центральной Азии - Бишкек, 16-18 сентября 1993 г; Международная Конференция «Психологические проблемы в кардиологии» —Москва, 15-16 мая 1993; «2nd International symposium on heart failure - mechanisms and management». — Geneva 16-20 May 1993; Всероссийский симпозиум с международным участием «Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми и заболеваниями». — Москва 1995; International symposium on Imrnunorehabilitation «Neuro-endocrine Activation in Stress-ergometry test and Post-infarction prognosis: Rational Rehabilitation Strategy». —Turkey 6-10 May 1996; Conferinta a doua Stintifica a Cardiologilor «Actualitati in Diagnosticul si Tratamentul Bolilar Cardiovascular». — República Moldovia 11-12 octombrie 1996; Всероссийский симпозиум с международным участием «Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми и заболеваниями». — Москва май 1997; «Iя International Congress Coronary Artery Desease». — Praga 1997; Коференция с международным участием «Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии». — Новосибирск 1997; Научная конференции с международным участием «БИОАНТИОКСИДАНТЫ». — Москва 18-20 ноября 1998; «3rd International Congress on Coronary Artery Disease From Prevention to Interwention". — Lyon, France October 2-5, 2000; Научно-практическая конференция с международным участием , посвященная 15-ти летию Чернобыльской катастрофы. — Томск, 22 июня 2001.

Российского уровня: Научная Сессия собрания СО РАМН и Ассамблеи кардиологов СНГ «Вторичная профилактика и восстановительная терапия в кардиологии» - Томск, 1993; Научная республиканская конференция «Питание в профилактике заболеваний населения Севера».— Красноярск 1995;

регионального уровня: «Сибирская конференция кардиологов» — Красноярск, 27-28 ноября,1993; Юбилейная конференции «Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов».— Томск! 994; Конференция «Актуальные проблемы реабилита-

ции больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями».— Красноярск 18-20мая 1994; Региональная конференция «Новое - в практику кардиологии». — Тюмень 1995; Сибирская крадио-логическая конференция «Диагностика, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний». — Новосибирск 25-26 сентября 1996; Сибирская краниологическая конференция «Диагностика, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний». — Новосибирск 25-26 сентября 1996; Научно-практич. Конференция «Современные аспекты оценки действия малых доз радиации на организм человека» — Томск 11-12 апреля 1996; Конференция «Вторичная профилактика ИБС: достижения и перспективы». — Тюмень 1997; Конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения ИБС». — Кемерово 1998; Региональная конференция «Эпидемиология основных неинфекционных заболеваний на Севере и в Сибири». — Красноярск, 1998; Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний». — Тюмень 28 октября 1998; Региональная научно-практическая конференция "Организация мед. обслуживания, особенности диагностики, лечения и реабилитации людей, подвергшихся воздействию радиации". — Томск 1999; Региональная конференция «150-тилетие со дня рожд. Ак.И.П.Павлова». — Томск 25-26 ноября 1999; заседании Ученого совета НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (28 марта 2002г.)

Публикации: По теме диссертации опубликовано 79 работ. Из них 6 статей в сборниках, 6 в центральной печати. Подана заявка на изобретение (получена приоритетная справка) и 2 статьи в центральную печать. Изданы методические рекомендации регионального уровня.

Объем и структура диссертации; Диссертация написана на 401 листах. Состоит из введения, литературного обзора, главы материалов и методов, двух глав собственных результатов исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и 1 приложения. Список литературы включает 598 работ; из них 248 отечественных и 350 зарубежных авторов. Диссертация содержит 76 таблиц и 43 рисунка и 1 схему.

Материалы и методы исследования

Обследовано 557 пациенто мужского пола в возрасте от 30 до 64 лет (средний возраст обследованных составил 47.2±1.9 лет). Из них 112 чел — в подостром периоде инфаркта миокарда (на 21-26 день заболевания). Эти же пациенты наблюдались в последующем с периодическим обследованием и коррекцией терапии с контрольными точками — через 3, б и 12 мес (79 пациентов) и через 5 и более лет (откликнулось 49 чел) (табл 2.1). У 110 пациентов установлена ишемическая болезнь сердца без Рубцовых изменений миокарда. Из них у 64 больных верифицирован стенозирующий коронарный атеросклероз разной степени выраженности и они страдали стенокардией

1-1У ФК. У 35 больных, обследованных в рамках программы медико-социальной реабилитации ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС, диагностирована

Таблица 2.1

Характеристика больных, включенных в программу исследований по

нозологическим формам и возрасту (М±ш)

Колич-во Средний

Нозологические формы ИБС пациентов возраст (лет)

Всего обследовано больных ИБС 532 47.7±1.9

Группа проспективного наблюдения

• Подострый период инфаркт миокарда (21-26 день) 112 47.1+1.8

• Через год 79 48.3+1,7

• Через 5 лет 49 52.6±1.2

Больные ПИКС 1-1У ФК, в том числе с 182 48.5±1.2

Прогрессирующей стенокардией 10 49.0+1.4

ИБС без ИМ в анамнезе, в том числе 110

" Со стенокардией 1-1У ФК 64 50.2+2.8

" микрососудистая форма ИБС 35 42.0+2.5

* Впервые возникшая стенокардия 9 45.0+3.0

Эссенциальная артериальная гипертензия 11 ст. 15 47.1 + 1.7

Контрольная группа 40 42.8±1.3

Всего обследовано 597 47.211.9

Примечание: ПИКС - постинфарктный кардиосклероз; ФК -функциональный класс, ИБС—ишемическая болезнь сердца; ИМ—инфаркт миокарда.

микрососудистая форма ИБС. Еще 9 человек госпитализировались в отделение с впервые манифестировавшей стенокардией и у 10 пациентов, перенесших ИМ, стенокардия была прогрессирующей. Группа контроля состояла из 40 здоровых мужчин сопоставимого возраста и образа жизни. В основной группе больных проспективного наблюдения, обследованных в подостром периоде ИМ, наиболее часто регистрировался крупноочаговый (67.3%) и трансмуральный и/или (}-инфаркт (19.8%). У 12.9% наблюдались признаки мелкоочагового ИМ. В 90% случаев заболевание выявлено впервые, 10% участников перенесли повторный ИМ. У 48% пациентов ИБС ассоциировалась с эссенциалыюй артериальной гипертензией (АГ), не превышавшей по тяжести II ст. по классификации Американской Кардиологической Ассоциации (1993) и 15 мужчин страдачи изолированной АГ II ст. тяжести. Из сопутствующих заболеваний наиболее частыми были хронический бронхит (31,5%), язвенная болезнь желудка и/или 12-ти перстной кишки (14,3%) в стадии ремиссии. При отборе в группы исключались лица, страдавшие сахарным диабетом, выраженным ожирением, патоло-

гией щитовидной железы и др., эвдокринопатиями в нреморбиде ИМ. В рамках поставленных задач у больных, перенесших ИМ, изучалось действие препаратов на показатели гормонального гомеостаза, аэробного метаболизма в условиях покоя и сресс-тестов, включая ВЭМ-нагрузку на ТФН, острые лекарственные тесты и курсовую терапию. С этой целью при лечении антагонистами кальция обследовано 51 чел. Из них кардил использовался у 13 больных, ломир в ОПТ и курсовой терапии — у 14, и фаридон — у 20 участников. Селективные Ргадреноблокаторы принимали 18 пациентов (атенолол — 9 и конкор — 8 чел), в том числе острый лекарственный тест с конкором выполнен у 8 пациентов. Ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом (тритаце) пролечено 18 больных; цитопротектором фосфоденом 16 и триметазидином (предукгалом) — 24 чел. У 18 пациентов выполнялся тест толерантности к глюкозе.

Наряду с общеклиническими обследованиями для изучения центральной, внутрисердечной и системной гемодинамики, миокардиального аэробного метаболизма, гормонального гомеостаза, углеводного обмена применялись специальные методы исследования. Центральная гемодинамика оценивалась на этапах восстановительного лечения больных ИМ, а также при выполнении велоэргометрических и фармакологических тестов посредством тетраполярной грудной реографии (Ю.Т.ГТушкарь и соавт. 1980). Расчитывались ударный и сердечный индексы (УИ, СИ), показатели инотропного (ХРС), хронотропного резервов сердца (ИРС), уровень толерантности к физической нагрузке (ТФН). Эффективность миокардиального аэробного мтеаболизма оценивалась по уровню потребления кислорода (Уо2), коэффициенту расходования резервов миокарда (КРРМ), индексу производительности ЛЖ (ИПЛЖ). Пробу с дозированной физической нагрузкой проводили на велоэргометре КЕ-12 венгерской фирмы «Медикор» (Венгрия) с регистрацией ЭКГ на полиграфе «ВЮБЕТ-бООО» (Германия). Исследование выполняли по методике ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки [Д.М.Аронов 1995]. Для определения оптимальной эффективной дозы исследуемых препаратов выполнялись парные ВЭМ-тесты.

Перфузионная сцинтиграфия миокарда с [159Т1]-хлоридом в сочетании с аденозино-вой пробой и пленарная однофотонная эмиссионная компьютерная сцинтиграфия сердца с [99тТс]-технетрилом (МИБИ) выполнялись в покое и на пике аденозиновой пробы по стандартным методикам [Лишманов Ю.Б., Чернов В.И., 1997], принятым в НИИ

кардиологии ТНЦ СО РАМН (лаборатория РНМИ НИИ кардиологии Т1Щ СО РАМН, научный руководитель член-корр. РАМН Ю.Б.Лишманов). Селективная коронаро-графня, левая вснтрикулографип, прямое измерение давления в полостях сердца и в легочной артерии проведены на ангиографическом комплексе «Cardioscop-V» фирмы "Siemens". Селективная многопроекционная коронароангиография с определением степени и характера поражения коронарных артерий выполнялась по методу М. Judkins (1976) с регистрацией изображения на кинопленку в лаборатории ангиографической диагностики (научный руководитель - к.м.н. Ю.А.Федоров, при участии к.м.н. А.Л.Крылова, С.Г.Гольцова, В.И.Варваренко). Суммарный процент поражения коронарного русла оценивали по методу Ю.С.Петросяна и Д.Г.Иосселиани (1976) с использованием оригинальной компьютерной программы (автор — к. ф-т. п. ¡А.А.Кашкам}). Эхо-кардиография при динамическом наблюдении в условиях покоя выполнялась в М- и B-режимах на аппарате "Ultramark" (USA) по стандартным методикам (лаборатория ЭФМИ, научный руководитель - профессор В.А.Дудко, исполнитель — к.м.н. М.В.Солдатенко). Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глкжозооксидазным методом. Определение толерантности к глюкозе проводилось у 80% обследованных стандартным глгокозотолерантным скрининг-тестом с нагрузкой 75 г глюкозы по ускоренному варианту согласно рекомендации Комитета экспертов по сахарному диабету ВОЗ [Балаболкин М.И., 2000] (Клинико-диагностическая лаборатория, науч.рук. К.М.Н. И.В.Луста). У 18 пациентов ТТГ выполнялся по полной программе с 3-х кратным (исходно, через 60 и 120 мин) определением в сыворотке венозной крови уровней инсулина, С-пептида, кортизола и глюкозы. За нормальные показатели глюкозы принимались значения <5,55 ммоль/л натощак и <7,8 ммоль/л через 2 час после нагрузки (в контроле 6,5± 0,1 ммоль/л). За нормальные показатели принимались уровни базального инсулина, С-пептида, кортизола 13,5±1,1 мкЕд/мл, 1,56+0,15 нГ/мл и 436.2+26.2 нМ/л соответственно. Гормональный гомеостаз оценивался по содержанию в сыворотке венозной крови инсулина, кортизола, соматотропина, трийод-тиронина (Т3), тироксина (Т4). Радиоиммунным методом определяли базальньтз уровни гормоноа на пороговой мощности нагрузки при проведении ВЭМ-теста на ТФН, а также на пике действия фармпрепаратов при выполнении острых лекарственных тестов и после завершения курсовой терапии. Анализ выполнялся в лаборатории РНМИ (исполнитель — Е.В.Макарова). Использовались РИА-наборы производства США,

(INSULIN RIA DSL-1600, и С-РЕРТЮЕ OF INSULIN RIA DSL-7000), ХОП Института Биохимии АН Беларуси, Чехии (фирма IMMUNOTECH - CORTISOL/1060) и сцинти-ляционный гамма-счетчик «Гамма-1». Усредненные региональные нормы содержания исследовавшихся гормонов в условиях региона Западной Сибири с ее климато-гемра-фическими особенностями установлены в рамках популяционного эпидемиологического исследования распространенности основных сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска среди типовой когорты городского населения (Академ-городок г.Томска). Этот фрагмент работы выполнен в отделе профилактической кардиологии в период январь-апрель 1987 г. (научный руководитель к.м.н., доцент Левицкий Е.Ф.) Методом случайных чисел из общей выборки было обследовано 60 здоровых мужчин в возрасте 29-59 лет (средний возраст 37.7±1.1 года). За нормальные уровни гормонов принимались показатели базального инсулина 13.5±1.1мкЕд/мл, кортизола 436.2+ 26.2нМ/л, соматотропина 1.03±0.07 нМ/л, Т3 1.81+0.05нМ/л и Т4 124.1±4.8 нМ/л. Статистическая обработка данных проводилась методами вариационной статистики с использованием пакетов прикладных программ для ЮМ PC «STATGRAPHICS», «Supercalk-4», «БИОСТАТИСТИКА».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинические и функциональные показатели у больных, перенесших инфаркт миокарда, при длительном проспективном (55 лет) наблюдении и их взаимосвязь с именеинями нейроэндокринной системы

Современные экспериментальные и клинические исследования убедительно доказали, что развитие ИБС сопровождается не только нарушением инотропной, хронотропной, пропульсивной функций миокарда, но и изменением характера его энергетического метаболизма [R.Ferrar¡ et al., 1998; L.H.Opie 1992]. Внедрение в клинику метода исследования ПЭТ с [иС]-пальмитином и 18FDG позволило установить, что в условиях ишемии в миокарде возрастает значимость аэробного и анаэробного гликолиза как основных путей синтеза АТФ. Это сопровождается изменением соотношений объемов потребления миокардом СЖК и глюкозы и приоритетным энергетическим субстратом в его энергетическом метаболизме становится глюкоза [G.D.Lopaschuk 1999; L.H.Opie 1992; H.R.Schelbert 1999].

Наш» результаты исследования состояния внутрисердечной, системной гемодинамики к сопоставление с изменениями состояния гормонального гомеостаза у больных ИБС в разных клинических стадиях развития заболевания как до, так и после перенесенного ИМ, установили тесную взаимосвязь между функциями сердечнососудистой и эндокринной систем. Более того, изучение параметров центральной и системной гемодинамики при обследовании больных после развития ИМ и сопоставление их с показателями гормонального гомеостаза показало, что между ними имеются существенные различия, которые определяются не только степенью коронарной недостаточности, числом атеросклеротически стенозированных КА. В значительной мере нарушения внутреннего гормонального гомеостаза обусловлены глубиной и объемом миокардиальных повреждений, вызываемых окклюзией КА, а также площадью оставшегося жизнеспособного миокарда.

Последовательное сравнение параметров внутрисердечной гемодинамики и метаболизма миокарда (ИПлж, Уо2, ИРС, ДП) в трех исследуемых группах — при микрососудистом поражении коронарного русла (но без признаков атеросклероза), при стенозирующем атеросклерозе (без ИМ в анамнезе) и у больных с постинфарктной дисфункцией сердца выявило ряд интересных особенностей. У пациентов с микрососудистой формой ИБС и со стенозирующим атеросклерозом КА, но без постинфарктных очагов фиброза, ФВЛЖ достоверно не отличалась от таковой у здоровых лиц (рис.1). В то же время после развития ИМ этот показатель достоверно и значительно снижался почти на 30% (р<0.01). Уже при поражении коронарного русла на уровне микрососудов (но без признаков атеросклероза) имело место повышение КДД1Ж, снижение перфузи-онного давления коронарного кровотока на 12% (р<0.05). При этом почти на 1/3 оказались снижены ИПЛЖ, на 13% ИРС, на 45% — \о2, и на 28% — индекс ДП (р<0.05-0.01). Эти изменения усугублялись у больных ИБС при развитии стенозирующего атеросклероза КА и еще более — после развития ИМ. При всех трех формах ИБС обращало внимание значительное и достоверное — на 45% 37% и 51% — сокращение показателей потребления кислорода. На 34%, 27% и 48.5% уменьшался индекс производительности ЛЖ; на 47%, 43% и на 66% — переносимость физической нагрузки (рис.1). Из этих данных складывалось впечатление, что манифестация ИБС наступает тогда, когда снижение коронарного кровотока достигает определенного критического предела, что вобщем составляет суть заболевания.

РисЛ.Измеиения показателей инотропной функции сердца и метаболизма миокарда у здоровых лиц и у больных с микрососудистым поражением коронарного русла (МСФ), ИБС вследствие коронарного стснозирующего атеросклероза и постинфарктной дисфункцией миокарда (ПИКС)

Сравнение содержания инсулина, кортизола, соматотропина, тиреоидных гормонов в сыворотке крови, их соотношений и реакций на стресс-нагрузки при всех трех клинических состояниях ИБС также выявили весьма специфические особенности. Наши исследования установили, что изменения содержания гормонов в крови и их соотношений начинаются задолго до манифестации ИБС и даже коронарного атеросклероза. Перенесенный ИМ эти изменения лишь усугубляет. Так, гормональный «профиль» больных с поражением коронарного русла на микрососудистом уровне и отсутствием признаков стенозирующего коронарного атеросклероза характеризовался гипо-инсулинемией, пшосоматотропинемией, но в рамках изометрических интервалов (рис.2). Значительно повышенным у этих лиц оказался уровень кортизола — в 2.1 раза. Содержание тиреоидных гормонов достоверно не отличалось от контрольных значений. Но соотношение Т3/Т4 у больных с МСФ поражением коронарных артерий

оказалось более высоким, чем у здоровых лиц и больных ИБС и/или перенесших ИМ. Оно составляло 1.68 против 1.46 в группе контроля и 1.34 у больных до развития ИМ. Эти данные интересны тем, что группа пациентов с верифицированными изменениями мичрососудистого русла были участниками ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС, получившими дозу облучения ионизирующим излучением, не превышавшую предельно допустимую, которая, по мнению радиологов [А.К.Гуськова, 2001], не могла стать повреждающим фактором для сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем образ жизни мужчин, составивших данную группу, в последующем характеризовался совокупностью тех основных факторов риска, которые являются патогенными для развития ИБС. Это прежде всего длительное хроническое психо-эмоционалыюе напряжение, избыточное курение (более 20 сигарет в сутки), гиподинамия, порой частая обильная алкоголизация, не сбалансированное питание. Данная группа мужчин, средний возраст которых находился в пределах 42.0±2.5 лет, представляла модель латентной стадии ИБС, когда еще отсутствовали явные нарушения липидного обмена и признаки атеросклеротического поражения магистр&чьных КА (но имевшие место в более старшей возрастной группе). Поэтому особенно интересными оказались морфологические находки при исследовании биоптата эндомиокарда правого желудочка, установившие изменения микрососудистого русла и КМЦ.

У пациентов с признаками сгенозирующего атеросклероза по данным КАГ выявленные особенности соотношения гормонов в крови сохранялись, однако манифестировала базальная гютерсоматотропинемия и достоверно снижалось содержание тиреоидных гормонов. Группа больных, перенесших ИМ, характеризовались достоверно сниженным уровнем тироксина, низким соотношением Т3/Т4 и значительным — в 1,8 раз повышением содержания соматотропина в покое. Для всех трех групп весьма характерной была реакция гормонов на эргометрическую стресс-нагрузку, моделировавшую повышение потребности миокарда в кислороде и/или индуцировавшую ишемию миокарда (рис.2). Реакция гормонов у всех участников обследования — будь-то микрососудистая форма ИБС, сгенозирующий атеросклероз КА и/или постинфарктная дисфункция сердца, — при выполнении субмаксимальной нагрузки в ВЭМ-тесте на ТФН оказалась идентичной. На ПМН во всех трех группах манифестировала гиперинсулинемия, причем уровень инсулина однонаправленно увеличивался в 2.2,1 и

3.9 раза соотвественно. Содержание СТГ в сыворотке крови либо не изменялось, либо уменьшалось ниже базального уровня в отличие от его реакции у здоровых лиц.

Рис.2. Изменения содержание инсулина, кортюола, соматотропина, тиреоидных гормонов у больных с микрососудистым поражением коронарного русла (МСФ), ИБС вследствие стенозирующего атеросклероза и постинфарктной дисфункцией сердца (ПИКС), определявшиеся в покое и на пороговой мощности ВЭМ-нагрузки в сравнении с группой контроля.

Изучение реакций обсуждаемых гормонов при выполнении физической нагрузки у здоровых волонтеров по нашим и по литературным данным показало, что на субмаксимальной физической нагрузке в условиях повышенного потребления кислорода содержание СТГ в сыворотке крови увеличивается в 2-3 раза. Уровни инсулина и кортюола при этом уменьшаются примерно на 20-25%, количество тиреоидных гормонах возрастает в той же пропорции (т.е. повышается на 20-25%) [А.А.Виру и соавт., 1983, 1985].

Аналогичность изменений гормональных показателей в виде манифестации гиперинсулинемии в условиях ПМН, индуцировавшей ишемию, при всех трех клинических проявлениях заболевания, позволяет говорить о причинно-следственной детерминированности реакций гормонов на состояние коронарного кровотока. Обращало внимание, что степень выявляемых изменений в соотношениях гормонов определялась обширностью ишемических повреждений миокарда и длительностью течения ИБС после развития ИМ, тяжестью коронарного атеросклероза либо диффузных изменений коронарного русла на уровне микрососудов.

мкЕд/мл 16

Инсулин

р<0.05

гя-

контроль ; КА И КА

оибс апдм

ш ка • - р<0.01

иМл 1400

1200

10С0

800

а»

400 200 0

. Кзрпоол

-рДЦК--

р"«.05

иялрать I !1 КА

аик ШОДЛ

Трийодтиронин

коетраль 1КА II КА

□иес агда

контроль i ка ii ка

аибс апдм

Соотношение ТЗЛГ4

£<0001_

Соматотропин

ГХО.05

г- *• 1

У

1 X

'1

1

' У

i ка ii ка

□ибс апдм

Ш КА >«-р<0.01

гка пка

вис ягдам

Рис.З.Содержаиие инсулина, соматотропина, кортизола, тиреоидных гормонов и соотношения ГГ3/Т4 у больных постинфарктной дисфункцией миокарда (ПДМ) в сравнении с таковыми у больных ИБС без ИМ в анамнезе в зависимости от числа атеросклеротически стенозированиых каронариых артерий. * — степень достоверности различий между подгруппами

При сопоставлении состояния гормонального гомеостаза в зависимости от количества гемодинамически значимо стенозированиых коронарных артерий и нарушений миокардиальной функции установлено, что уже при начальных проявле-

ниях атеросклероза КА в первую очередь изменяется содержание тиреоидных гормонов в сыворотке крови и их соотношение (рис.3). Так, у больных с однососудистым гемодинамически значимым стенозом несколько повышенным оказался уровень Т4 и сниженным-— Тз. Интересно, что до развития ИМ нарастание тяжести коронарного атеросклероза от 1 к 3 КА сопровождалось достоверным повышением уровня Т3 на 51.2% (с 1.23нМ/л до 1.86 нМ/л). А содержание тироксина при этом понижалось на 22% (со 129.6±7.7 до 100.8±4.8 нМ/л, р<0.05). Соотношение Т3/Т4 достоверно увеличивалось за счет усиления процессов* дейодирования Т4 и образования свободного Т3 в периферической крови. Выявленные изменения в содержании Т3, Т4 происходили постепенно, очевидно, в процессе адаптации жизнедеятельности миокарда к условиям гипоксии и далее ишемии. У больных, перенесших ИМ, при стенозировании 1 КА после ее окклюзии количество Т3 в сыворотке крови снижалось в сравнении с контролем, но'было несколько выше, чем у больных без ИМ в анамнезе. При нарастании числа гемодинамически значимо стенозированных КА наблюдалась отчетливая тенденция к дальнейшему понижению уровня свободного трийодтиронина, в отличии от периода болезни до развития ИМ. В то же время количество Т4 было достоверно более низким, чем в контроле и у больных, не имевших ИМ анамнезе на 12.5% и на 16.2% (р<0.05) соответственно. Причем его содержание в сыворотке крови уже не зависело от числа гемодинамически значимо стенозированных КА. Наиболее значительные и достоверные различия между сравниваемыми группами пациентов до и после развития ИМ установлены в динамике соотношений Т3ЛГ4 У лиц с постинфарктной дисфункцией миокарда этот показатель достоверно понижался на 10% (р<0.05) в сравнении с больными ИБС до ИМ. Изменение этого соотношения происходило за счет уменьшения содержания в крови как свободного Тз, так и Т4. Т.е. после развития ИМ, при тяжелом атеросклеротическом стенозировании коронарного русла (> 3 КА) наблюдалось явное снижение концентрации в крови гормонов щитовидной железы. Выявлена тесная отрицательная корреляция уровня Т4 с количеством кортизола в сыворотке крови (г = —0.63, р<0.01), высокое содержание которого у больных ИМ, вероятно, действовало угнетающее на тиреоидную функцию, что подтверждают и данные экспериментальных исследований [О.ВгаЬапё е! а!., 1989]. Установлена также тесная корреляция содержания Т3 с показателями потребления кислорода. Этот последний факт позволяет связать низкий уровень тиреоидных гормонов со снижением

интенсивности обменных процессов в миокарде, установленный нами у больных, перенесших ИМ.

Уровень инсулина в сыворотке крови больных ИБС до развития ИМ при стенозе 1 и 2 КА фактически не отличался от его значений у здоровых лиц, составлял в среднем 12.0±3.2 мкЕд/мл. Но при стенозе 3 КА уменьшался до 5,7±1.2 мкЕд/мл (р<0.01). У больных, перенесших ИМ, при поражении 1 КА содержание инсулина оказалось снижено на 48% в сравнении с контролем. При стенозировании 2 и 3 КА его количество в сыворотке крови несколько нарастало и, хотя и превышало таковое при однососудистом стенозе на 42.9% (р=0.05), составив 11.6± 1.5мкЕд/мл, но не достигало уровня здоровых лиц (рис.3). Интересная особенность выявлена при исследовании содержания в сыворотке крови СТГ. У больных ИБС, в зависимости от числа гемодинамически значимо стенозированных КА, его содержание достоверно увеличивалось сопряженно нарастанию их числа. При сравнении уровня СТГ у больных ИБС и с постинфарктной дисфункцией миокрада также выявлена явное реципрокное соотношение этого гормона с инсулином. Однако четкая связь между содержанием сомато-тропина и числом стенозированных КА наблюдалась только у больных с компенсированной инотропной функцией миокарда. При 3-сосудистом стенозировании КА и тяжелой миокзрдиальной недостаточности вследствие перенесенного ИМ, концентрация СТГ в сыворотке крови достоверно снижалась. Полученные нами результаты отличались от данных С.Б.Фитилева и соавт. (1985), в которых сообщается об отсутствии каких-либо взаимосвязей гормонального гомеостаза со степенью выраженности коронарного атеросклероза, хотя на ПМН реакции гормонов были аналогичными. Однако автор исследовал указанные показатели в группах больных ИБС, не рандомизированных с учетом перенесенного ИМ, что ц могло стать причиной таких расхождений.

По данным современных исследований миокардиалыгого метаболизма, периодическое ухудшение коронарного кровотока у больных ИБС, но без развития инфаркта, оставляет на некоторое время миокард в состоянии "оглушенности", без структурных поврежедний КМЦ. Некроз сердечной мышцы и последующее образование рубца постепенно меняет структуру миокарда, т.к. в сердце формируется полиморфное чередование зон фиброза и периинфарктных очагов, которые характеризуют как состояние гибернации ("спящий") и станнинга ("оглушенность") мнокарда

[К.ВоШ 1990; E.Braunwald а Я.А.К1опег 1982;Ь.А.Р1егагс1 е* а1. 1990; Б.Н.КаЫтЮоЬ 1989]. И "спящий" (гибернация), и "оглушенный"(станнинг) миокард — определения прежде всего метаболические, означающие степень и продолжительность снижения активности обменных процессов в кардиомиоцитах. По данным исследований методом ПЭТ с [18ГОО] и [пС]-пальмитином при обоих этих состояниях в кардиомиоцитах поддерживается метаболизм глюкозы, но не жирных кислот, хотя и с определенными ограничениями и степенью выраженности. При состоянии "оглушенности" метаболизм глюкозы и его скорость сохранены и даже усилены, но ограничена скорость притока крови в ишемизированные участки миокарда. А вот при феномене "гибернации" наблюдается снижение кровотока в инфаркт-связанных областях и, наряду с этим, уменьшается интенсивность включения глюкозы в кардиомиоциты, т.е. устанавливается баланс "притока и потребности" [А.ОгупЬе^, 1996; К.Рсгтап, 1996;1998; С.М.Кй^еИ,.Н.Ор!е,1998; Н.Н..8сЬе1ЬеП 1998].

С учетом этих новых сведений об особенностях метаболизма миокарда в условиях ишемии, из полученных нами данных следует, что развитие ИМ вносит гораздо более значительные изменения не только в структуру миокарда, но и в объем и скорость метаболических процессов, протекающих в сердце и обеспечивающих его функции. Эти изменения существенно отличаются от наблюдаемых при наличии только стенозирующего атеросклероза, создающего до поры преимущественно локальные и преходящие нарушения в кровоснабжении миокарда. До развития ИМ изменения миокардиального метаболизма в большей мере соответствуют состоянию «оглушенности». Это состояние более динамично и отличается большей активностью аэробного гликолиза, по данным экспериментальных и клинических исследований [0.0.1.ора5сЬик, 1998; Н.К.ЗсЬсШы! 1998]. Но и в том, и в другом случае неизбежно затрагивается и функциональное состояние эндокринной системы.

Развитие ИМ вносило гораздо более значительные изменения не только в структуру миокарда, но и в объем метаболических процессов, протекающих в сердце и обеспечивающих его функции. Почти в 2 раза снижался уровень потребления кислорода и переносимость физической нагрузки (рис.1). По данным КВГ изменялись показатели КДЦлж, ФВлж, (1Р/(1Т, отражая прежде всего нарушения процессов релаксации, а потом уже пропульсивной функции сердца. По нашим данным ИМ развивался при более выраженном диффузном атеросклеротическом поражении коронарного русла.

Так, индекс СПАК у больных ИМ составлял 38.4%, тогда как в группе больных ИБС его средняя величина не превышала 25.7% (р<0.05) при сопоставимости ФК тяжести ИБС и числу гемодинамически значимо стенозированных КА.

Развитие острого ИМ вследствие окклюзии КА дезинтегрировало установившееся вследствие постепенной адаптации к ишемии равновесие гормонального гомеостаза. В сравнении с больными ИБС без ИМ и здоровыми лицами, в остром периоде ИМ наблюдались изменения содержания инсулина, СТ, кортизола, Т3, Т4 в сыворотке крови и их соотношений и в покое, и на пороговой мощности нагрузки, сопряженные с нарушениями гемодинамических показателей сердечно-сосудистой системы, коронарного кровотока и миокардиальной функции. Эти изменения сохранялись на протяжение всего подострого периода, коррелировали с тяжестью клинических проявлений заболевания и явно зависели от степени адаптации миокарда к ишемии. Так, при исследовании уровней гормонов на 21 день ИМ установлено, что среднегрупповое содержание инсулина в сыворотке крови больных несколько превышало верхнюю границу нормы и составляло 13.9±2.0 мкЕд/мл против 13.5±1.1 мкЕд/мл в контроле. Но в сравнении с группой пациентов без ИМ уровень инсулина оказался почти в 2 раза выше, т.е. развивалась относительная гиперинсушшемия. Установлены и другие интересные факты, свидетельствовавшие, в частности, что наиболее выражение и достоверно в остром периоде заболевания изменялось (снижалось) базальное значение содержания тиреоидных гормонов и повышалось (на 48.6%) количества кортизола в сыворотке крови. О подобных наблюдениях сообщали в разное время и другие исследователи [А.Д.Куимов, 1992; В.А.Курбанов и соавт., 1987;Л.А.Лещинский и соавт., 1978; Р.Г.Оганов и соавт., 1975; Л.Т.Пименов ,1984].

В подостром периоде ИМ на пороговой мышечной нагрузке ВЭМ-теста в условиях индуцированной ишемии изменения среднегруппового содержания гормонов характеризовались некоторым повышением уровня СТГ, но менее значительным (не более, чем в 2 раза), чем в группе контроля, что казалось парадоксальным в общем контексте наблюдавшихся изменений, представленных выше. Средний уровень инсулина в ответ на нагрузку фактически не менялся. Количество тироксина в крови в условиях индуцированной стресс-тестом ишемии достоверно понижалось на 31%, а среднегрупповые колебания кортизола и Тз оказались недостоверными. Найденные особенности реакции гормонов в данном периоде заболевания, как нам

кажется, вполне правомерны и имеют на то свои причины, выявить которые в наших условиях пока не представляется возможным из-за отсутствия достаточно чувствительных методов исследования.

Обследование этих же пациентов спустя 5 лет после развития ИМ установило, что за такой временной период у всех больных произошли определенные изменения в гормональной регуляции энергетического метаболизма. Базальные уровни гормонов по-прежнему характеризовались относительной гипоинсулинемией, гиперкорти-золемией, нарастанием гиперсоматотропинемии и сниженным содержанием Т3, и Т4 в сыворотке крови. Достоверно снизился коэффициент Т3/Т4. В ответ на ВЭМ-пробу с физической нагрузкой уменьшалось почти в 2 раза содержание в крови СТ и в среднем на 25%,—кортизола, в сравнении с исходными показателями (р<0.05). Содержание Т3, Т4 чаще понижалось либо оставалось без изменений. В условиях индуцированной ВЭМ-тестом ишемии миокарда манифестировала гиперинсулинемия. Причем содержание инсулина на пике нагрузки превышало его исходные значения в покое в 25 крат ( в среднем в 3.9 раза). Установленные корреляции свидетельствовали о том, что в условиях физической нагрузки сокращение кровотока и, соответственно, наблюдавшееся снижение уровня потребления кислорода оказывало влияние не только на ухудшение показателей гемодинамики, физической толерантности, инотропной функции сердца, но и на содержание гормонов.

Вместе с тем у больных тяжелых (П1-1У) функциональных классов прирост инсулина на нагрузке был весьма незначительным, а у части больных сопровождался умеренной гипергликемией (+10%, р<0.05), что также было новым фактом, не наблюдавшимся в раннем периоде ИМ. Отдельно выполненный дополнительный анализ установил, что у этой, наиболее тяжелой, категории пациентов значительное снижение показателей уровня потребления кислорода, переносимости физической нагрузки, инотропной функции сердца сочеталось и с наиболее низкими уровнями и тиреоидных гормонов и СТГ. В совокупности выявленные нарушения свидетельствовали прежде всего о значительном сокращении энергетических возможностей миокарда как следствия перестройки миокардиального метаболизма в соответствии с изменением характера и объема коронарного кровотока. И это красноречиво отразилось на состоянии гормональной регуляции процессов энергетического метаболизма. В сложившейся ситуации гиперинсулинемия имела явно компенсаторный характер. В то же

время незначительные изменении ее уровня и появление гипергликемии в условиях стресс-теста у наиболее тяжелых по клиническим проявлениям заболевания пациентов позволяло предположить снижение резервных возможностей инсулинпродуцирующей функции островков Лангерганса.

Длительные, 5-9-летние проспективные наблюдения больных с постинфарктной дисфункцией сердца показали, что после развития ИМ пациенты делятся на 2 категории: с гиперинсулинемией, но с нормальным уровнем кортизола, и группу с нормальным уровнем инсулина, но повышенным содержанием кортизола. Одним из важных свойств кортизола в здоровом органиизме является его способность более чем в два раза изменять уровень (?2-адренорецепторов через регуляцию их синтеза в сердце de novo. В этом суть пермиссивного действия гормона. Благодаря этому свойству кортизол играет доминирующую роль в реализации эффектов не только катехоламинов, но и инсулина, СТ и гиреоидных .гормонов. Кроме того, кортизол регулирует поступление в кровь глюкозы через активацию в печени процессов глюконеогенеза. Возможно, при снижении кортизола ниже какого-то критического уровня достаточное поступление глюкозы внутрь клеток обеспечивается компенсаторной гиперинсулинемией.

Исследования показали, что развитие ИМ приводит не только к структурному ремоделировангао миокарда вследствие замещения инфарцированной его части фиброзом с зонами гибернации. Вследствие редуцирования миокардиального кровотока происходит ремоделирование и всех обменных процессов, направленных в первую очередь на сохранение жизнедеятельности оставшихся дееспособных структур и поддержание функций сердца в условиях ограниченных для выживания возможностей («саморегуляция возможностей», по выражению W.S.Colluci, 1997), каковой является хроническая ишемия миокарда. Образно говоря, возникает феномен «шагреневой кожи» (О.Бальзак, 1830), при котором каждый перенесенный ишемический эксцесс приводит к сокращению оставшихся функциональных резервов сердца.

Насколько зависят изменения гормональных соотношений от перенесенного ИМ и насколько они значимы в проявлениях заболевания и дальнейшем развитии постинфарктной дисфункции сердца? Об этом говорят результаты сопоставления динамики гормонов в зависимости от степени миокардиальной недостаточности, градация которой осуществлялась по величине ФВЛЖ и КДЦ,Ж, а также при сравнении содержания

гормонов у больных ИБС без ИМ и с ИМ в анамнезе в зависимости от стадии его патоморфоза. В отдаленном периоде заболевания (спустя 5 лет после раз-вития ИМ) при нарастании миокардиальной дисфункции и развитии клинических признаков сердечной недостаточности, у больных со сниженной ФВ1Ж (<40%) установлено прогрессирующее уменьшение базального уровня инсулина на 14% в сравнении с контролем, и уже на 27% — в сравнении с первичным обследованием в подостром периоде заболевания. При дальнейшем понижении ФВЛЖ менее 30% имело место значительное уменьшение концентрации в сыворотке крови и СТ, а также Т3 и Т4. Как показал перекрестный анализ, у пациентов с нормальным уровнем СТГ ФВ™ составляла 53.8%. А у больных с низким содержанием СТГ (<] .03 нМ/л) на момент развития ИМ — только 35.8% (р=0.03). Больные, перенесшие ИМ, с низким уровнем СТГ отличались большей тяжестью проявлений ИБС. Интересно, что в этой группе пациентов выявлено более тяжелое диффузное атеросклеротическое поражение коронарных артерий на момент развития ИМ (индекс СПАК достигал 53.1%+7.6% против 31.7±10,9%, р<0.05). Также отмечено значительное повышение КДД™ — на 74% (р=0.04). Это еще раз подтвердило, что высокий уровень СТГ имел явную взаимосвязь с тяжестью коронарного атеросклеротического процесса и миокардиальной функцией.

Еще один момент обратил на себя внимание. У больных с низкой ФВЛЖ в условиях стресс-тестов на пороговой мышечной нагрузке, а также при выполнении острого лекарственного теста с конкором или ломиром, фактически не наблюдалось ни прироста содержания инсулина, ни колебаний уровней СТГ и Т3, в отличие от лиц с удовлетворительной пропульсивчой функцией сердца. Содержание кортизола в этой подгруппе было самым высоким в покое. На ПМН оно снижалось наиболее значительно — на 36% против 10% в группе больных с ФВ,1Ж>40%. По нашему мнению, этр могло отражать крайне низкий функциональный резерв эндокринной системы у самой тяжелой категории больных. Высокий уровень кортизола, кроме того, свиде-тельство-вал о том, что инотропная функция сердца поддерживается только благодаря высокой симпато-адреналовой активности. Действительно, данные литературы подтверждают, что при развитии ЗСН имеет место повышенное содержание в крови катехоламинов. Такая особенность, по мнению большинства исследователей, считается плохим прогностическим признаком для исходов заболевания.

Необходимо отметить, что в течение первого полугодия после развития ИМ на фоне проводимой медикаментозной терапии и реабилитационных воздействий (физические тренировки) мы наблюдали однонаправленное снижение содержания эндогенного соматотропина, независимо от его исходного уровня. Но к концу первого года заболевания установлены значительные и достоверные различия в содержании СТГ и явная их зависимость от степени выраженности дисфункции миокарда и показателя ФВЛЖ. Соотнеся данные экспериментальных исследований физиологов о роли СТГ в обменных процессах, и особенно данные о значительном присутствии рецепторов этого гормона в миокарде, наблюдавшуюся динамику мы объяснили как адаптацию эндокринной системы к процессам, происходящим в миокарде вследствие постинфарктного ремоделирования сердца. Дальнейшее проспективное наблюдение показало, что спустя год и более после развития ИМ выявленные количественные особенности в содержании соматотропина в сыворотке крови сохранялись в тех же соотношениях. Адаптация эндокринной системы и, в частности, продукции соматотропина, к ише-мическому ремоделнрованию миокардиальных структур вследствие развившегося ИМ продолжалась от 3 до 6 мес. В отдаленном периоде заболевания содержание соматотропина в покое достоверно зависело от тяжести коронарного атеросклеро-тического процесса, миокардиальной недостаточности и выраженности ее клинических проявлений. Среднегрупповое значение уровня CT у больных с компенсированной постинфарктной дисфункцией сердца спустя 5 лет оказалось в 1.8 раза выше контрольного и составляло 1,82±0.41 нМ/л (с колебаниями от 0.96 до 5.5 нМ/л).

Обращало внимание, что у больных ИМ при относительно сохранных показателях инотропной функции сердца (ФВЛЖ>40%) наиболее высокое содержание CT в сыворотке венозной крови наблюдалось уже в раннем периоде ИМ. Но при дальнейшем прогрессировании ХСН, появлении синдрома низкой фракции выброса (ФВлж<20%) и всех признаков сердечной декомпенсации, т.е. дилатации всех полостей сердца, тотальной недостаточности их функций, уровень соматотропина значительно понижался. Экспериментальные исследования с моделированием ЗСН и назначением СТГ показали, что введение экзогенного гормона оказывало протективное действие на миокард, уменьшая стресс стенки, а также поддерживало скорость циркулярного укорочения волокон [W.V.Houck et al., 1999]. На этом основании можно сделать вывод, что высокий уровень СТГ в крови больных с II-III ФК ХСН означает

удовлетворительные компенсаторные возможности всего организма, хотя и крайнее их напряжение. А-вот низкий уровень СТГ (<0.41нМ/л), наблюдавшийся у больных с тотальной сердечной недостаточностью, анасаркой в первые месяцы развития ИМ, и ставшие вскоре причиной exitus letalis, оказался неблагоприятным прогностическим , маркером истощения компенсаторных резервов организма.

Вместе с тем наши исследования показали, что значение высокого содержания CT в проявлениях ИБС само по себе не однозначно. Так, у пациентов с высоким уровнем соматотропина, особенно в период обострения коронарной болезни сердца, чаще регистрировалась желудочковая экстрасистолия тяжелых (II1-IV ФК) градаций по Lown и часть из них умерли вследствие развития желудочковой фибрилляции. Такой же феномен — корреляции частоты ЖЭС с уровнем соматотропина — мы наблюдали при обследовании больных и в раннем периоде ИМ. Это нашло подтверждение в работах и других авторов [Р.Г.Огалов и соавт., 1979; P.Dreifiiss, 1999]. Действительно, складывается впечатление, что в острой стадии ИМ повышение содержания СТГ оказывало проаритмогенное действие на ишемизированный миокард. Предполагаемый механизм такого эффекта в литературе объясняется накоплением СЖК в кардиомио-цитах, что, по мнению авторов, приводит к их дополнительному повреждению и электрической нестабильности сердца [Л.А.Лещинский и соавт., 1978; Р.Г.Оганов и соавт., 1979]. По нашим данным, ЖЭС у больных в остром периоде ИМ ассоциировалась не только с повышением содержания СТГ, но и уровня Т3 В свете современных представлений о механизмах действия Тз, увеличение содержания последнего в условиях значительной ишемии миокарда могло означать явный энергетический дисбаланс. Характерно, что у больных с ЖЭС отмечен сравнительно низкий уровень и инсулина, и тироксина (относительно контроля). Последний факт также может служить косвенным признаком энергетического и энзимного дисбаланса в кардиомиоцитах. Возможно, именно несоответствие избыточного накопления внутри кардиомиоцитов СЖК содержанию и составу ферментов аэробного окислительного фосфорилирования при недостатке кислорода для их утилизации, становился причиной нарушений электрической стабильности миокарда.

Для определения роли и соотношений тиреоидных гормонов с другими составляющими «гормонального ансамбля», мы сравнили динамику Т3, Т4 у больных ИБС при различных ее клинических состояниях и проявлениях. Это были пациенты без ИМ

в анамнезе, больные, поступившие в клинику с синдромом впервые возникшей ' стенокардии (ВВС) как гемодииамической модели «оглушенного» миокарда вследствие нарастания частоты повторяющихся эпизодов преходящей ишемии. Еще одна группа включала лиц с постинфарктной дисфункцией сердца в зависимости от ФК тяжести стенокардии (с I по 1УФК). И у 10 больных ИБС проявлялась симптомами прогрессирующей стенокардии (ПС) после перенесенного ИМ.

Анализ функциональных показателей, определявшихся как в покое, так и при выполнении нагрузочного ВЭМ-теста, установил, что у больных с клиническими симптомами впервые возникшей стенокардии и у больных, перенесших ИМ с прогрессируюгцей стенокардией параметры системной гемодинамики, функционального состояния миокарда (ИРС, ИПлж, КРРМ и уровень потребления кислорода), а также ударный индекс, удельное периферическое сопротивление фактически не различались ло своим значениям. Более того, они оказались сопоставимы с таковыми у больных постинфарктной дисфунщией сердца тяжелых функциональных классов, подтверждая тем самым стойкость и продолжительность нарушений гемодинамики вследствие ишемического эксцесса. И только хронотропная функция сердца (ХРС) и индекс «двойное произведение» (ДП) у пациентов с впервые возникшей стенокардией оказались достоверно выше, чем у больных с постинфарктнсй дисфункцией миокарда, что свидетельствовало о сохраненном функциональном гемодикамическом и метаболическом резерве у этой категории больных.

В группе лиц с впервые возникшей стенокардшй (ВВС), базальное содержание тироксина в сыворотке крови оказалось увеличенным на 24%, а инсулина на 41.5% в сравнении со здоровыми лицами (р<0.05). При этом отмечено особенно низкое соотношение Т3/Т4, составившее всего 1.06 против 1.68 у больных ИБС и 1.46 — в контроле (р<0.05). Снижение данного показателя происходило за счет уменьшения реверсии Т4 в Т3. Высокий уровень инсулина сочетался с умеренной гиперкортизолемией, достигавшей 675.7± 82.6 нМ/л, что на 48% (р<0.05) превышало контрольное значение. Содержание СТГ и Т3 по своим абсолютным величинам было сопоставимо с показателями при стабильном течении ИБС.

Из полученных данных складываюсь впечатление, что первые проявления ИБС вследствие коронарной недостаточности в виде болевого синдрома манифестируют в условиях высокого содержания Т4 и инсулина. Flo происходит это явно за счет

нарушения процессов дейодирования и снижения образования Т3. Внутриклеточные эффекты тироксина, по данным физиологов, чрезвычайно многоплановы. Этот гормон регулирует на уровне митохондрий и цитозоля кардиомиоцитов процессы анаэробного гликолиза, транспорт метаболических субстратов и ионов Са через клеточные мембраны, липидный состав последних, а также управляет синтезом ферментов и О-белков, подготавливая процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях [Г.В.Верещагина,1984; В.А.Ткачук и соавт., 1994; А.У.Ап^репко, 1994; С.А.ВгсШ, 1994; ■\У.Н.Б11тап,1990; A.L.Fowden,1995]. А О-белки, как известно, являются универсальными мессенджерами и участниками системы трансмембранного проведения гормональных сигналов от более чем 90 мембранных рецепторов [В.А.Ткачук и соавт., 1994]. По данным литературы, в условиях ишемии тироксин содействует усилению анаэробного гликолиза и транспорту глюкозы внутрь клеток [Г.В.Верещагина, 1984; Р.Р.Рачев, 1975;. А,Ь.Ео\Ус1еп,1995; 1К\еШу, 1995], а это приводит к повышению потребности в инсулине. Поэтому логично предположение, что наблюдавшаяся одновременно с увеличением концентрации тироксина гиперинсулинемия на фоне повышенной симпатической активации у больных с впервые возникшей стенокардией имела компенсаторный характер, как ответ на функциональную инсулинорезистен-тность и относительную внутриклеточную инсулиновую недостаточность. Трийодти-ронин образуется дейодированием тироксина при участии специфических ферментов и АТФ. Известно, что при снижении содержания Тз в организме повышается сопротивление сосудов, нарушается сократимость миокарда и процессы его релаксации из-за уменьшения оттока кальция из кардиомиоцитов. Установлено, что одной из функций Тз является индуцирование транскрипции генов, контролирующих синтез фермента Са"-АТФ-азы. Очевидно, что работа сердца в условиях нарушенной доставки кислорода создавала предпосылки к тому, что достигался определенный критический уровень в соотношениях Т4 и Т3, который приводил к дезинтеграции чувствительности клеточных мембран к трансдукции сигналов и их трансмиссии внутри клетки, поступлению внутрь клеток необходимых для жизнедеятельности веществ, а также нарушению процессов их утилизации и энергосинтеза. Одним из последствий такой дезинтеграции, вероятно, становится нарушение тонуса сосудов. Клинически это проявлялось повышением общего и удельного сопротивления сосудов, направленного на увеличение объемной скорости кровотока. Но в то же время, «издержкой» такой

адаптивной реакции становилось снижение способности миокарда к релаксации и ухудшение его кровоснабжения, а в итоге — развитие острого коронарного синдрома.

Характерно, что группа больных, перенесших ИМ, госпитализированных по поводу прогрессирующей стенокардии, как и пациенты с ВВС, также отличалась

Рие.4.Клиннческие условия манифестации базалыюй гиперпнсулииемии при дестабилизации клинических проявлений ИБС и способы диагностики ее латент-ной формы при выполнении теста на толерантность к физической нагрузке.

Примечание: ВВС — впервые возникшая стенокардия; ПС — прогрессирующая стенокардия; ОИМ — острый инфаркт миокарда; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; МСФ —-микрососудистая форма ИБС, АГ—артериальная гипсртепзия

умеренно выраженной гиперинсулинелшей в сочетании с гиперкортизолемией (рис.4).

У больных с прогрессирующей стенокардией количество Т3 оказалось выше в сравнении с остальными клиническими группами и приближалось к уровню у здоровых лиц (1.74±0.18 нМ/л). Еще одной особенностью этой подгруппы было значительное и достоверное снижение содержания СТГ в сыворотке крови — в среднем на 47% (р<0.05), хотя, как показано ранее, у пациентов с постинфарктной дисфункцией мио- ' карда в стадии относительной компенсации заболевания его общий уровень обычно увеличен в ^ раза в сравнении с контролем. Современные экспериментальные исследования установили, что высокий уровень трийодгиронина при недостаточном содержании тироксина приводит к усилению процессов теплообразования (колори-генный эффект), на которые уходит большая часть синтезируемой в кардиомиоцитах АТФ (и соотвественно, кислорода, а также СЖК и глюкозы в качестве энергетического субстоата1). но не к улучшению инптпопной Аункгши пеготия и гпр.улигл-пгп тпнугя

[аА-ВгеШ, 1994; 8.В.Вго\то й а1., 1991; С.Е.Беап е1 а1., 1993; \У.НХШтап,1990; A.L.Fowden,1995; АЛгаптапезЬ й а1.,1991; Юеупт е1 а1., 1987]. Действительно, у больных с прогрессирующей стенокардией с повышенным содержанием Т3 в сыворотке крови, имело место увеличение уровня потребления кислорода в покое, однако снижение уровня ТФН. Сегодня существуют данные о том, что количество кислорода, поступающего внутриклеточно из крови за единицу времени, зависит от целого ряда констант и переменных величин, среди которых немаловажным гемодинамическим фактором является, в частности, объемная скорость тока крови в газообменных сосудах [К.П,Иванов, 2001]. Видимо, один из самых высоких уровней УПС, установленный в группе больных с прогрессирующей стенокардией, являлся проявлением патофизиологического механизма увеличения объемной скорости кровотока через вазоспасти-ческую реакцию, но который, как и при впервые возникшей стенокардии, в свою очередь усугублял ишемию миокарда. Действительно, в наших исследованиях установлена отрицательная коррелляция показателя УПС с уровнем трийодтиронина (г=—0.27) и положительная — с содержанием кортизола (г=0.37).

Не менее важным фактором для оксигенации миокарда (как и других тканей) является насыщение крови кислородом. Ухудшение такой возможности (например, вследствие низкого содержания кислорода в атмосферном воздухе, либо вследствие частого курения) также может индуцировать вазоспастическую реакцию. Нами выявлено, в частности, что среди умерших в течение 5 лет пациентов достоверно выше была доля лиц, продолжавших курить 220 сигарет в сутки. Подвижность показателей и реакция тиреоидных гормонов при различных клинических проявлениях ИБС продемонстрировала тесную взаимосвязь их содержания с показателями, характеризовавшими интенсивность сердечного метаболизма, а также с тяжестью миокардиальных нарушений. Очевидно, что снижение содержания и Т3, и Т4 у больных ИБС имело защитный характер. Повышение этих показателей в первый месяц после перенесенного ИМ оказалось сопряженным с увеличением частоты летальных исходов в ближайшие 5 лет, а при дестабилизации коронарной недостаточности — с угрозой развития ИМ. Это важно для понимания патогенеза заболевания и необходимо учитывать при выборе лечебной тактики.

Роль кислорода в качестве универсального регулятора и участника всех биохимических реакций, связанных с воспроизводством энергии, необходимой для функци-

онирования миокарда, на сегодняшний день является аксиомой. Установлена тесная взаимосвязь уровня потребления кислорода с эффективностью работы сердца. С другой стороны, сейчас накоплено достаточно знаний о молекулярных механизмах действия инсулина, кортизола, соматотропина, тиреоидных гормонов, которые подтверждают их участие в регуляции всех обменных процессов по обеспечению жизнедеятельности миокарда на клеточном уровне. Поэтому представляется логичным заключение, что степень и характер дезинтеграции гормональной регуляции внутриклеточного обмена веществ у больных ИБС в условиях нарастания ишемии миокарда может быть одним из биохимических маркеров манифестации и/или обострения клинических проявлений заболевания. При этом базальные уровни гормонов, регулирующих энергетический, да и другие виды обмена, как и особенности их соотношений, определяются степенью острой и/или хронической коронарной недостаточности и объемом повреждений миокарда, как следствия ишемии. Наиболее значительной из установленных изменений является манифестация гиперинсулинелши в условиях ишемии, индуцированной окклюзией КА, длительным снижением регионального кровотока, чрезмерной функциональной нагрузкой либо другими способами, усугубляющими условия жизнедеятельности миокарда.

Гиперинсулинемия наблюдалась у 58,3% пациентов, обследованных в подост-ром периоде ИМ. Уровень инсулина в сыворотке крови больных колебался от 13.5 до 75.7 мкЕд/мл. Анализ анамнестических особенностей показал, что по возрасту, частоте сопутствующей АГ, нарушений ритма, повторным ИМ эта группа не отличалась от пациентов с нормальным содержанием инсулина. И только индекс Кетле у больных с гиперинсулинемией был достоверно выше (27.9±0.5 против 26.2±0.5 кг/м2, р<0.05). Обращал внимание тот факт, что у больных с гиперинсулинемией в 1.5 раза чаще диагностировалось трансмуральное (т.е. более тяжелое) повреждение миокарда (С2-инфаркт) по данным ЭКГ и почти в 3 раза выше оказалась частота ранней стенокардии. Последнее свидетельствовало о нестабильности коронарного кровоснабжения в раннем постинфарктном периоде и наличии резидуатьной ишемии. В подгруппу с гиперинсулинемией вошла большая часть пациентов с 11-1У ФК острой сердечной недостаточности по КЛНр, протекавшей в виде кардиогенного, аритмического шока, фибрилляции желудочков в острейшем периоде ИМ, составививших по частоте выявляемое™ 43.6% против 36.1% в группе с нормоинсулинемией. При этом фактически все случаи

тяжелой ОСН (ПНУ ФК) сосредоточились именно в этой когорте (6 из 7 чел). Интересно, что по тяжести коронарного атеросклероза в группе гиперинсулинемии индекс СПАК оказался достоверно ниже, чем у больных с нормальным содержанием инсулина, и составлял 24.9±4.9% против 39.2±7.5% (р<0.05). По локализации ИМ, соответствующему бассейну инфарктсвязанной артерии, преобладали огибающая, правая КА и поражение задней стенки ЛЖ. Сравнительный анализ показателя летальности спустя 5 лет после развития ИМ установил, что у больных с гиперинсулинемией в остром периоде заболевания она оказалась практически в 1.5 раза выше, составив 45% против 31.4% среди пациентов с исходной нормоинсулинемией. Гиперинсулинемия чаще выявлялась у больных с более тяжелым течением ИМ (при (^-инфаркте), а вот взаимосвязь с распространенностью стенозирующего коронарного атеросклероза в этот период была выражена меньше. Полученные результаты свидетельствовали о том, что более значительная дезадаптация процессов регуляции клеточного метаболизма при внезапной окклюзии коронарной артерии имели место у больных с однососудистым проксимальным стенозом КА, но при этом меньшей выраженности коронарного атеросклероза по данным индекса СПАК. Анализ показал, что у больных ОИМ среднегрупповые значения содержания инсулина увеличивались сопряженно с повышением от I к Ш-1У ФК тяжести сердеч-ной недостаточности, превосходя его значения в контроле на 25%, 77% и 70% соответственно (рис. 5). В группе больных с Ш-1У ФК ОСН очень высоким было не только содержание инсулина, но и коргизола, достигавшее 1246.7±150.1 нМ/л. При этом количество Тэ оказалось значительно сниженным (на 36.3%, р=0.01) в сравнении с контролем и на 25% — в сравнении с пациентами, имевшими НФК острой сердечной недостаточности по КППр. Уровень тироксина в группе больных с III ФК тяжести сердечной недостаточности фактически не отличался от его значений у здоровых людей, однако по отношению к больным с I ФК и II ФК был снижен на 10% и 15% (р<0.01) соответственно. Выявленные нарушения гормонального гомеостаза имели явную взаимосвязь со степенью и объемом ишемического повреждения миокарда и дальнейшими его исходами. Причем у больных с умеренными клиническими прояв-лениями миокардиальной недостаточности наряду с гиперинсулинемией наблюдалось повышение уровня Т4 и снижение Т3. Гиперинсулинемия в сочетании с умеренным повышением кортизола нами оценены как компенсаторные и, как показали дальнейшие исследования, функциональные, в

ответ на гипоксию в состоянии постинфарктной резидуалыюй ишемии (или оглушенности) миокарда.

Рис.5. Изменение соотношений содержания гормонов ( в процентах) в сравнении с контрольной группой у больных при остром инфаркте миокарда и в отдаленном периоде заболевания (спустя 3-12 лет после его развития ) в зависимости от функционального класса тяжести клинических проявлений сердечной недостаточности.

Примечание^ — IV ФК — функциональные классы сердечной недостаточности; ТЗ — трийодтиронин, Т4 — тироксин, СТ — .соматотропин; ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ОСН —острая сердечная недостаточность.

В группе больных, умерших за пятилетний период, частота гиперинсулинемии в подостром периоде ИМ достигала 60% против 42.5% у лиц с благоприятным исходом. Содержание кортизола у умерших пациентов оказалось выше на 62% в сравнении с нормой, тогда как в группе выживших оно превышало контрольные значения только на 35%. В целом и для той, и для другой группы был характерен «перекрест» — чем выше базальный уровень инсулина, тем ниже содержание кортизола в покое, и наоборот. А вот сочетание «гиперинсулинемия+гиперкортизолемия» выявлялось при особенно тяжелых нарушениях миокардиальной функции и тяжести острой сердечной недостаточности в остром периоде ИМ. Такое сочетание много чаще — в 47.6% случаев — встречалось у больных II гр, умерших в течение 5 лет после ИМ. По нашим данным, гипергшеумтемня+ггтеркортюолемия и при этом резко сниженное (в 1.5-2 раза) содержание тиреоидных гормонов и СТГ на момент развития ОИМ наблюдались у больных с наиболее тяяселой миокардиальной недостаточностью при обширных повреждениях миокарда, которому предшествовато формирование многососудистого стенозирующего атеросклероза. С учетом роли тиреоидных гормонов в регуляции

жизненных функций клеток, такое сочетание могло свидетельствовать о полной дезинтеграции внутриклеточных регуляторных механизмов жизнеобеспечения, как следствия тяжелых структурных и метаболических миокардиальных нарушений, вызванных предшествующей длительной хронической ишемией.

Установлено, что среди умерших в дальнейшем пациентов (II гр) осложнения в остром периоде ИМ в виде желудочковой экстрасистолин и левожелудочковой недостаточности диагностировались чаще и в наиболее тяжелой форме. Причем гиперинсу-линемия отмечена у 38,5% больных с ЖЭС и в 70% случаев при острой СН П-1У ФК по классификации КНПр. Интересно наблюдение, что избыточная масса тела в подостром периоде ИМ чаще (у 70%) выявлялась среди пациентов, благополучно преодолевших в дальнейшем пятилетний рубеж.

В группе пациентов с сопутствующей АГ, уже на 21-26 день развития ИМ в покое уровни инсулина, СТГ, кортизола, тироксина были достоверно выше, чем у больных ИМ без таковой. Реакции этих гормонов на нагрузочном ВЭМ-тесте в этой стадии заболевания имели "ишемический" характер. По данным литературы, посвященной исследованиям влияния АГ на ремоделирование сердечно-сосудистой системы с использованием сцинтиграфии миокарда с [,99Т1]-хлоридом, УЗИ сердца с высокой разрешающей способностью, а также анализа биоптатов эндомиокарда, у этой категории больных установлены гемодинамические и морфологические нарушения, известные в настоящее время как синдром "гипертонического сердца" [Ю. В. Белоусов, 2001; Ю.В.Зимин 1998; Р.С.Карпов, Е.Н.Павлюкова 1992; А.И.Кузин и соавт. 1999; А.П.Юре-нев и соавт. 1997; 8.5сЬе1ег 1999; 1.0.5\\а1ез, 1991]. Изменения в микрососудистом звене коронарного кровоснабжения на уровне артериол и гемокапилляров, ухудшая гематогистиоцитарный обмен, создают предпосылки для хронической гипоксии кар-диомиоцитов. Вследствие ухудшения миокардиалыюй оксигенации закономерно ожидать ремоделирование миокардиального метаболизма и другие неблагоприятные исходы. Действительно, наши исследования подтвердили, что больные ИМ, ассоциированным с АГ, уже в подостром периоде заболевания отличались более низкими функциональными показателями сердечно-сосудистой системы. Это выражалось в том, что уровень ТФН оказался ниже в среднем на 11%, чем у больных ИМ без АГ в анамнезе (р<0.05). Значение УПС превышало таковое у больных без сопутствующей АГ на 28% (р<0.05). Достоверно более высоким был уровень ДАД. Определялось более значи-

тельное снижение уровня потребления кислорода на пороговой мощности нагрузки. Усугубление функциональных и клинических проявлений ИБС при ее сочетании с АГ подтверждают и другие исследователи [Ю.В.Зимин, 1998; А.И.Кузин и соавт., 1999; А.ШОренев и соавт.,1997; Б^сЬеТег, 1999]. Особенности выявленных нарушений проявлялись ограничением компенсаторных резервов не только сердечно-сосудистой, но и эндокринной системы. Выявленные изменения соотношений гормонального и миокардиального метаболизма создавали предпосылки для дальнейшего неблагоприятного течения ИБС в когорте больных инфарктом миокарда, ассоциированным с АГ. Вместе с тем, при обследовании спустя 5 лет установлено, что среднегрупповые различия в гормональных показателях у больных ИМ без АГ и ассоциированным с АГ как в покое, так и в условиях мышечной нагрузки фактически нивелировались. Но у пациентов с сопутстующей АГ чаще выявлялась базальная гиперинсулинемия (>13,5мкед/мл), а состояние компенсаторного гормонального и гемодинамического резервов оказалось снижено.

В целом, при анализе индивидуальной динамики результатов проспективного наблюдения, у 70% пациентов с исходно увеличенным в остром периоде заболевания в покое содержанием в сыворотке крови инсулина (>13,5 мкЕд/мл), спустя 5 лет имела место его нормализация и дальнейшее понижение. Причем уровни гормона снижались тем больше, чем значительнее было его повышение изначально. У '/з пациентов, напротив, содержание инсулина умеренно повышалось или оставалось без изменений. Установлено, что в 80% случаев это были больные с сопутствующей АГ. Снижение исходно повышенного (при первом исследовании в подостром периоде ИМ) уровня инсулина происходило в дальнейшем не зависимо от наличия сопутствующей АГ. Мы полагаем, что этот феномен связан с истощением инсулинпродуцирующей функции, пустя 5 лет у всех пациентов, обследованных в подостром периоде ИМ, индуцированная физической нагрузкой ишемия миокарда сопровождалась повышением исходно нормального базального содержания инсулина в 3—5 и более раз в условиях стресс-теста. Т.е. латентная гиперинсулинемия выявлялась фактически у всех больных с удовлетворительной миокардиальной функцией. Из установленного факта можно заключить, что это состояние патогномонично для хронической ишемической болезни сердца и является способом адаптации организма к хронической тканевой гипоксии.

С целью сравнительной оценки состояния рнсулинпродуцирующей функции £>-

клеток поджелудочной железы у больных постинфарктной дисфункцией миокарда с

\

нормо- и гиперинсулинемией выполнялся тест толерантности к глюкозе. Установлено, что в отдаленном периоде ИМ у больных с нормоинсулинемией имело место достоверное сокращение базальной продукции инсулина. Об этом свидетельствовало сниженное содержание С-пептида в сыворотке крови, которое было в 1.5 раза ниже контрольного (р<0.05). В группе больных с гиперинсулинемией базальная продукция инсулина оказалась увеличенной. Об этом свидетельствовало более чем 3-кратное достоверное повышение базального содержания С-пептида при определении его перед нагрузкой.

Реакция на нагрузку глюкозой и у тех, и у других пациентов имела гипер-эргический характер. Так, через 60 мин после приема 75г глюкозы, содержание инсулина в сыворотке крови повышалось в 1.5—2 раза более, чем в контроле. Подобный гиперэргический характер реагирования на нагрузку глюкозой у больных ИБС подтверждает в своей монографии К-ЛУ^оШ (1985), изучавший реакцию инсулина на ТТГ при обследовании 6 пациентов, вне зависимости от его исходного уровня.

В наших исследованиях установлено, что в ответ на нагрузку глюкозой у больных с гиперинсулинемией прирост содержания С-пептида в сыворотке крови оказался явно замедлен. Повышение уровня С-пептвда на 60 мин теста наблюдалось только в 1.8 раза (р<0,05) против 3.7 раз в контроле. При этом в группе больных с нормоинсулинемией увеличение его содержания составило 5 крат. Количество инсулина в сыворотке крови при базальной гиперинсулинемии также повышалось не столь значительно — всего в 6.5 против 9 раз у больных с нормоинсулинемией (р<0.05). И только к 120 мин ТТГ, т.е. отсроченно, у больных с гиперинсулинемией уровни стимулированного инсулина и С-пептида увеличивались максимально, но все же менее значительно, чем у больных с нормоинсулинемией. Полученные результаты свидетельствовали, что у пциентов с базальной гиперинсулинемией имеется высокий уровень напряжения инсулинпродуцирующей функции уже в покое. В то же время установлено явное ограничение функционального резерва, что, очевидно, является предвестником ее дальнейшего истощения. В экспериментальной работе М.Е.Вагановой (1995) мы нашли подтверждение этим нашим клиническим находкам.

Причина гиперинсулинемии, выявляемой у части больных ИМ, на сегодняшний день не вполне ясна. Одной из предпочтительных гипотез таковой является инсулино-

резистентность [Ю.В.Зимин, 1998; Е.И.Соколов, 1997; R.W.Stout,1985]. Высказывается также мнение, что причиной гиперинсулинемии у больных ИБС может быть избыточная секреция инсулина [В.Н.Титов, 1983; R.\V.Stout (1985]. Данные выполненных нами исследований продемонстрировали, что гиперинсулинемия развивается в ответ на ишемию миокарда и, соответственно, на изменения характера его энергетического метаболизма. Именно повышенная потребность кардиомиоцитов в глюкозе приводит к компенсаторному увеличению содержания инсулина в крови и его гиперпродукции при адекватном функциональном состоянии /3-клеток g. pancreas. Гиперинсулинемия всегда сопровождается нарушениями соотношений кортизола, СТГ, тиреоидных гормонов, т.е. всех участников «гормонального ансамбля», регулирующих уровень глюкозы в крови. Но именно гиперинсулинемия является основным проявлением этих нарушений. Основываясь на сведениях о молекулярных механизмах действия гормонов, характере изменений мнокардиального метаболизма, мы склонны считать, что ее причина состоит в дезинтеграции рецепторной функции мембран кардиомиоцитов. Что это за изменения — развитие рецепторной недостаточности клеточных мембран, либо внутриклеточных мессенджеров, либо ферментов, регулирующих процессов гликолиза? На каком уровне они происходят, — эта вопросы активно дискутируются в литературе и, безусловно, еще ждут своего уточнения. Мы предпологаем, что причиной инсулинорезистентности является недостаток функционирующих инсулин-компетентных рецепторов как следствие сниженного и/или замедленного их образования, и/или блокады имеющихся избыточной активностью катехолами-нов. Это наше предположение нашло подтверждение при изучении действия селективных Д-адреноблокатора конкора и антагониста кальция ломира в остром лекарственном тесте, а также курсовой терапии антагонистами кальция дигидропиридиновых производных ломиром, форидоном, /3,-адреноблокаторами конкором, атенололом, иАПФ тритаце. Однократный прием терапевтической дозы конкора либо ломира, вызывая блокаду /Згадренорецепторов и кальциевых каналов соответственно, сопровождался достоверным повышением содержания инсулина в сыворотке крови в 2-5 раз. При этом отмечены также достоверные реакции со стороны других гормонов: снижение повышенного содержания кортизола и изменение соотношения Т3/Т4. Установленным является факт, что в регуляции функций кальциевых канатов принимают участие, помимо специфических рецепторов, а- и /3-адренорецепторы, а

также О-белки, ц-АМФ-зависимые протеинкиназы и др. регуляторные субъединицы, синтез и функционирование которых обеспечивается трийодтиронином, тироксином, кортизолом, инсулином, СТ. Очевидно, что однократный прием ломира в остром лекарственном тесте блокирует не только кальциевые каналы, но и оказывает перекрестное действие на смежные рецепторные субъединицы, тесно взаимосвязанные с регуляцией проведения гормональных сигналов внутрь клетки. Острый лекарственный тест с ломиром, таким образом подтвердил, что блокада кальциевых каналов приводит к изменению не только внутреннего гомеостаза клетки, но и содержанию и соотношения уровней инсулина и кортизола тиреоидных гормонов и, вероятно, СТГ (в исследовании с ломиром проверить этот факг не было возможности). Эти гормоны как раз регулируют синтез а-, |3|- и р2-адренорецепторов на поверхности клеточных мембран. Курсовая терапия конкором, атенололом, иАПФ тритаце нормализовала уровень кортизола и повышала соотношение Т3/Т4 за счет увеличения уровня Т3. И при этом наблюдалась нормализация уровня инсулина в крови, т.е. восстанавливалась чувствителность КМЦ к инсулину.

2. Возможность коррекции нарушений гормональной регуляции аэробного метаболизма и гиперпнсулинсмин основными группами препаратов антиншсмического и цитопротекторного действия

Изучение возможности влияния на метаболическое звено жизнедеятельности миокарда современными антиишемическими кардиопротекторами дало ряд интересных наблюдений. Исследования эффектов селективных /Згадреноблокаторов атено-лола и конкора, дигидропиридиновых производных антагонистов кальция ломира и форидона и бензогиазешшового производного кардила показали их выраженное влияние на системную гемодинамику, но вместе с тем подтвердили тесную взаимосвязь последней с состоянием и показателями аэробного метаболизма и гормонального гомеостаза. Эффект препаратов, блокирующих то или иное звено регуляции внутриклеточных функций и оказывающих активное вазодилатирующее действие — будь-то селективные блокаторы -адренорсцепторов (атенолол, конкор), либо кальциевых каналов (ломир, форидон, дилтиазем), — уже при однократном их приеме в терапевтической дозе проявлялся убедительными изменениями гормонального гомеостаза. Характерно, что в первую очередь это отражалось на чувствительности клеток к инсулину, как ведущему регулятору обеспечения субстратами энергети-

ческих процессов в кардиомиоцитах в условиях ишемии. Очевидно, что действие селективных Д-адреноблокаторов атенолола, а особенно конкора при приеме в дозе 510 мг/сут в течение 2 недель, в соотвествии с замыслом их создателей, нормализовало соотношение (Згадренорецепторов на поверхности клеточных и внутриклеточных мембран. Именно этим можно объяснить улучшение показателей гемодинамики, переносимости физической нагрузки и клинического течения ИБС. Вместе с тем установленные благоприятные изменения соотношений всех участников «гормонального ансамбля» — тиреоидных гормонов, соотношений Т3/Т4, кортизола и инсулина коррелировали с улучшением показателей аэробного метаболизма (Уо2) и состояния инотропной функции сердца (ХРС, ИРС, КРРМ, ИПлж), отражая тем самым нормализацию и метаболических внутриклеточных процессов.

При приеме в течение 2 недель антагонистов кальция дигидропиридинового ряда ломира, форидона и дилтиазема таких благоприятных горомнальных сдвигов не установлено. Более того, индекс Т3/Т4 снижался, нарастало содержание Т4 и соотвественно, снижалось количество свободного Т3 и в результате 2-недельной курсовой терапии снижения инсулинорезистентности не наблюдалось.

Отличительным механизмом действия форидона считается его способность проникать внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток артерий и повышать концентрацию ц-АМФ благодаря способности реализовать действие препарата непосредственно в кардиомиоцитах (в отличие от ломира с его преимущественным влиянием на сосудистое звено). Это позволило оценить связь гормонального гомеостаза с энергетическим метаболизмом миокарда по непосредственным их реакциям при действии препарата. Полученные результаты показали, что наряду с некоторым (не достоверным) улучшением Уо2, ИП1Ж, КРРМ и переносимости физической нагрузки, у большего (75%) числа больных после 2-недельной курсовой терапии форидоном вследствие блакады внутрисердечных кальциевых каналов происходило явное нарастание базальной гиперинсулинемии, проявлявшейся до этого только в условиях стресс-эргометрического теста. Более того, до 42% увеличивалось число больных с неблагоприятным сочетанием гиперинсулинемии+ гиперкортизо-лемии. Полученные данные с одной стороны демонстрировали некоторое улучшение показателей гемодинамики и ТФН. Поэтому гиперинсулинемия, имела, очевидно, компенсаторный характер, в результате которого могло осуществляться повышение

притока глюкозы в миокарда и тем самым улучшаться миокардиальный энергетический метаболизм. Механизм ее, вероятно, был следствием нарастания инсулинорезистентности и развития относительной внутриклеточной инсулиновой недостаточности. Но в любом случае гиперинсулинемия приводила к стимуляции инсулинпродуцирующей функции. Обращал внимание рост числа больных с сочетанием "гиперинсулинемия+гиперкортизолемия". Такое сочетание отражало избыточную активацию симпато-адреналовой системы и тяжесть инсулинорезистентности, и имеет неблагоприятный прогноз для больного.

Хорошо известно вазодилатирующее действие ломира, дилтиазема на микроциркуляторное звено коронарного русла, а также их гипотензивная эффективность у больных АГ. По данным наших исследований, эффекты этой 1руппы препаратов осуществляются благодаря интенсификации углеводного обмена в ишемизированном миокарде. На ранних стадиях заболевания, когда компенсаторные резервы организма еще сохраненны, при сочетании ИБС с АГ, в определенных ситуациях назначение их короткими курсами вполне допустимо и оправдано. Однако у пациентов с постинфарктной дисфункцией миокарда тяжелых функциональных классов, с установленным низким функциональным резервом как сердечно-сосудистой, так и эндокринной системы, клиническая эффективность ломира, форидона и дшггиазема низкая, либо отсутствовала вовсе.

Использование ингибитора АПФ рамиприла в дозе 5 мг/сут в сочетании с базовой терапией пролонгированными нитратами в сравнительно короткий срок лечения (21 день) у больных с постинфарктной дисфункцией сердца тяжелых функциональных классов выявило лишь тенденции в изменении показателей гормонов в покое. Индивидуальный анализ установил, что содержание инсулина, сниженное до лечения у % больных (а это была самая тяжелая категория), нормализовалось. Напротив, у больных с гиперинсулинемией его количество в сыворотке крови снизилось либо также нормализовалось. Мы связываем это с положительными метаболическими эффектами рамиприла, которые однако, по нашим данным, выходят за пределы только регуляции повышенной активности РААС. Исследования показали, что курсовая терапия ИАПФ рамиприлом способна нормализовать или улучшать углеводный обмен, снижать проявления инсулинорезистентности благодаря оптимизации соотношений инсулина, кортизола, СТ, тиреоидных гормонов и глюкозы. Причем

процесс развивается во времени, но, благодаря этому его качеству,'препарат весьма мягко и постепенно оказывает свое действие; на центральную, в том числе внутри-сердечную, и периферическую гемодинамику, регулирует инотропную функцию сердца, улучшая ее показатели (рис. 6).

200 I 180

I 160

I 140 ! 120 '¡100 ео 60 | 40

I го ! о

I июл 90 янв.Эб феэ.96 ина.97 феэ 97 алр.98 июн 98 мар.99 апР99

С^З покой —— наПМН

Рнс.5. Динамика уровня инсулина в покое и на пороговой мощности велоэргометрической нагрузки на примере больного П., при лечении разными классами антианпшальиых препаратов на протяжение 9 лет проспективного наблюдения после перенесенного инфаркта миокарда при стабильном течении ИБС, ассоциированной с АГ.

Наконец, лечение препаратами цнтопротекторного действия, основная идея создания которых — защита клетки от пагубных последствий ишемии, позволило еще раз убедиться в ключевой роли миокардиального метаболизма в регуляции деятельности не только сердечно-сосудистой, но и эндокринной системы и подтвердить определенное влияние этой группы кардиопротекторов на миокардиальный метаболизм. Двухнедельный курс терапии триметазидином (предуктачом) фактически не изменял базального содержания гормонов в сыворотке крови. А вот длительный его прием (от 3 до 12 мес) нормализовал соотношения Т3/Т4, базальный и нагрузочный уровни инсулина (рис. ). Установлено улучшение показтелей метаболизма миокарда — повышение Уо2, КРРМ, ИПлж, а также уровня ТФН. Все свидетельствовало, хотя и косвенно, об оптимизации внутриклеточных обменных процессов и, надо полагать, улучшении состояния рецепторно-трансмитгерных систем кардиомноцитов, эффективность функционирования которых в конечном счете определяет динамику названных показателей. Вместе с тем у больных ИБС тяжелых функциональных классов с низким коронарным, миокардиальным и гормональным компенсаторным резервом, моноте-

Инсулин

кордафен суетах прадуктал коринфар предуктал предуктал моэкс ■ моэкс кардил

рапия триметазидином оказалась слабо эффективной и требовала дополнительного назначения препаратов с вазодилятирующим эффекту.

Курсовая 10-дневная монотерапия фосфоденом также приводила к улучшению клинических и функциональных показателей гемодинамики, увеличению коронар-ного резерва, аналогично таковым при лечении предукталом. К отличительной и важной особенности действия курсовой терапии фосфоденом следует отнести положительные сдвиги в состоянии гормонального гомеостаза, иаблюдав-шиеся на фоне оптимизации показателей миокардиального метаболизма (V02, ИПЛЖ, КРРМ, ИРС, ХРС) уже через J0 дней лечения. Фосфоден нормализовал соотношение инсулина-кортизола, тироксина-трийодтиронина. У 82% пациентов отмечалось снижение исходно повышенного базального содержания инсулина в сыворотке крови. Нормализовался уровень СТГ. Интересно при этом то, что исходно повышенное содержание СТГ (>2 нМ/л) достоверно снижалось в 1,5-2 раза, ко не ниже контрольных показателей. А у пациентов с исходно сниженным уровнем СТГ наоборот отмечено его повышение с той же кратностью.

Заключение

Полученные нами данные свидетельствуют, что развитие ИБС сопровождается постепенным и значительным ограничением функций не только сердечно-сосудистой, но и тех звеньев эндокринной системы, которые участвуют в регуляции метаболических процессов. Причем изменения гормональных соотношений начинаются задолго до клинической манифестации заболевания. Тесные корреляционные взаимосвязи между показателями состояния сердечно-сосудистой и эндокринной системы, установленные в ходе настоящих исследований, позволяют высказать утверждение, что базальное содержание в крови инсулина, кортизола, соматотропина, тиреоидиых гормонов определяется уровнем сердечного метаболизма и определенным образом взаимосвязано с состоянием коронарного кровотока. Характер миокардиального энергетического метаболизма напрямую зависит от количества поступающего в миокард кислорода. Из полученных в ходе исследований результатов, сопоставления их с данными литературы о патоморфозе метаболизма миокарда, о физиологических и патофизиологических механизмах действия гормонов на молекулярном уровне, нам представляется правомерными и логичными следующие за-

Экзогенные причины снижения насыщения крови кислородом

Нарушения доставки Ог имя реологических свойств краен

Хроническая гипоксия КМЦ

Нарушения поступления Ог через гемато-гистиоци-тарный барьер

Ремоделироваиие энергетического метаболизма

Стадия адаптации к гипоксии

ЦЧШРТИЗОЛ

Базальная гнпо/ нормоинсулинемин

Повышение потребности

миогатя и глиж-тр

Гиперсоматотропинемия

Повышение уровня СЖК, ТГ и ЛПНП в сыворотке крови; Дислипидемия

Изменение состава клеточных мембран

Фиброзная гиперплазия сосудистой стенки Гипертрофия миокарда

Коронарный атеросклероз

Ишемия, ИМ

¡НЕ

СТГ

г ТЗ, Т4

Неблагоприятные факторы

Схема 1. Роль инсулинорезистентности/гиперинсулинемии и гормонального гомеостаза в патогенезе ИБС и ее дальнейшем патоморфозе

ключения. Представляется, что именно нарушение доступности кислорода к кардио-миоцитам является одним из ключевых моментов в пусковом механизме нарушений эндокринной регуляции жирового, углеводного и белкового обменов, ведущих к развитию атеросклеротического процесса. Хроническая гипоксия (а в дальнейшем ишемия) кардиомиоцитов создает предпосылки к постепенному ремоделированию миокардиального метаболизма с повышением потребности в глюкозе и инсулине. Обеспечение КМЦ знергетичекими субстратами в покое у больных ИБС остается преимущественно за счет СЖК. Это индуцирует гиперсоматотропинемию, наблюдавшуюся как до, так и после развития ИМ у больных с компенсированной миокардиаль-ной функцией. Высокий базальный уровень СЖК подавляет потребность миокарда в глюкозе и, т.о. потребность в инсулине, что и ведет к снижению его уровня при сбалансированности коронарного кровоснабжения и миокардиального метаболизма (равновесие «притока-потребностей»).

Складывается впечатление, что собственно гиперинсулинемия является, как было показано, компенсаторно-адаптивной реакцией в условиях ишемии. Она отвечает за функциональное состояние миокарда и его энергетический метаболизм. Причина «инсулинорезистентности» у больных ИБС, по нашим данным, состоит в развитии дефицита инсулиновых рецепторов вследствие их блокады в условиях критической ишемии и гиперсимпатикотонин. Вначале это приводит к манифестации компенсаторной гиперинсулинемии вследствие относительной инсулиновой недостаточности. Какое-то время инсулинорезистентность у больных ИБС имеет функциональный характер и может быть коррегирована, в том числе медикаментозно. В результате такой коррекции снижается степень инсулинорезистентности, уровень пшеринсулиенемии и улучшаются показатели функционального состояния миокарда. При развитии абсолютной инсулиновой недостаточности вследствие истощения инсулинпродуцирующей функции мы наблюдаем глубокий энергетический дефицит миокарда, падение миокардиальной сократимости, развитие тяжелой ЗСН, наконец, остановку сердца. У больного, перенесшего ИМ, продолжительность жизни оказывается в прямой зависимости от состояния инсулинпродуцирующей функции и адекватной обеспеченности процессов энергосинтеза в миокарде глюкозой и инсулином.

Полученные нами данные позволяют уже сегодня рекомендовать селективные /3|-адреноблокаторы (в частности, конкор), иАПФ (рамиприл), цитокардиопротекторы фосфоден, предуктал в лечении больных, перенесших ИМ не только благодаря их антиишемическому действию, но и в качестве метаболических регуляторов нарушений гормонального гомеостаза. Очевидна также настоятельная необходимость введения гормональных критериев оценки эффективности и безопасности антиишемических вазодилататоров и цитопротекторов при создании и дальнейшем использовании их новых форм, в частности для вторичной профилактики метаболических нарушений вследствие ишемии миокарда у больных с постикфарктным кардиосклерозом в этой перспективной и интересной области лечения кардиологических больных.

Выводы

1. Установлено, что базалькое содержание в сыворотке крови гормонов (инсулина, кортизола, соматотропина, трийодтиронина, тироксина) у больных ИБС детерминировано функциональным состоянием миокарда и взаимосвязано с эффективностью коронарного кровотока.

2. Латентная гиперинсулинемия является реакцией эндокринной системы на изменение характера миокардиалыюго метаболизма при снижении коронарного кровотока и формировании хронической ишемии миокарда. Она развивается задолго до клинической манифестации ИБС и усугубляется инфарктом миокарда, что обусловлено особенностями дальнейшего ремоделирования миокардиального метаболизма вследствие редуцирования коронарного кровотока. Латентная гиперинсулинемия — это состояние, патогномоничное для хронической ИБС.

3. По данным острых лекарственных тестов с блокадой (?гадренорецепторов (конкором) и кальциевых каналов (ломиром, форидоном), в основе механизма инсулинорезистентности у больных ИБС лежит дисфункция рецепторно-трансимиттерных систем кардимиоцитов, которая приводит к компенсаторной гиперинсулинемии.

4. Гиперинсулинемия манифестирует при дестабилизации клинического течения ИБС (нестабильная стенокардия), остром инфаркте миокарда, вазоспазме и/или резидуальной ишемии (декомпенсированное течение артериальной гипертензии), а также в условиях стресс-тестов (в частности, с эргометрической нагрузкой),

индуцирующих : ишемию миокарда и/или повышение потребности миокарда в кислороде.

5. В остром периоде инфаркта миокарда гиперинсулинемия диагностировалась у 70% пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями заболевания. По данным 5-летнего проспективного наблюдения, среди больных ОЙМ с исходной гиперинсулинемией летальность оказалась в 1.5 раза выше, составив 45% в группе умерших, против 31.4% среди выживших за этот период пациентов. Особенно неблагоприятным для прогноза и клинических проявлений заболевания являлось сочетание гиперинсулинемии (£13,5 мкЕд/мл) и гиперкортизолемии (>900 нМ/л), выявленное у 48% больных, умерших в дальнейшем в течение 5 лет.

6. У больных ИБС, ассоциированной с артериальной гипертензией, еще до развития ИМ происходит более значительное ремоделирование миокардиального метаболизма по ишемическому типу. После развития ИМ это создает предпосылки для дальнейшего неблагоприятного течения заболевания из-за более выраженного снижения гемодинамического резерва и нарушений гормонального гомеостаза, которые ведут к ограничению и истощению компенсаторных возможностей миокардиального метаболизма и эндокринной системы, в первую очередь ее инсулинпродуцирующей функции.

7. По данным теста толерантности к глюкозе, в отдаленном периоде ИМ (>3—5 лет) у больных с нормо и гиперинсулинемией установлен гиперэргический тип реакции инсулинпродуцирующей функции поджелудочной железы на углеводную нагрузку. При этом больные ИБС с базальной нормо-/гипоинсулинемией характеризовались удовлетворительным коронарным и миокардиальным резервом и более благоприятным клиническим течением постинфарктного периода заболевания. У больных с базальной гиперинсулинемией клиническое течение ИБС, степень выраженности коронарного атеросклероза, миокардиальной недостаточности отличались большей тяжестью и сочетались с ограничением функционального резерва инсулинпродуцирующей функции, которое может служить предиктором ее дальнейшего угасания.

8. Для больных ИБС, в том числе перенесших ИМ, при компенсированной коронарной недостаточности характерна базальная гмиоинсулинемия в сочетании с гшге/жортизолемией, ггдае/гсоматотропинемией и низким уровнем Тз, но латентной гиперинсулинемией с повышением содержания инсулина до 2-10 крат при

индуцировании ишемии миокарда стресс-тестом. Такое сочетание является компенсаторно-приспособительной реакцией эндокринной системы к хронической ишемии миокарда и характерно для гипометаболического миокардиального синдрома.

9. Патофизиологической основой хронической сердечной недостаточности у больных ИБС в стадии тяжелой ишемической и постинфарктной дисфункции миокарда является развитие сначала относительной, а при тяжелых функциональных классах ЗСН, и абсолютной инсулиновой недостаточности как исхода прогрессирующего снижения инсулшшродуцирующей функции эндокринной системы. Депрессия сократительной способности миокарда сопровождается редукцией содержания в крови не только инсулина, но и соматотропина, тиреоидных гормонов, регулирующих жизнедеятельность кардиомиоцитов.

10. Уровень СТГ в сыворотке крови явно взаимосвязан с патогенезом коронарного атеросклероза и развитием сердечной недостаточности вследствие ишемической дисфункции миокарда. Высокие уровни СТГ (>2 нМл/л) коррелируют с тяжестью коронарного атеросклероза. Снижение содержания соматотропина <0.8 нМ/л у больных, перенесших ИМ, имеет неблагоприятное прогностическое значение и сопряжено с прогрессированием сердечной недостаточности.

11. Латентную гиперинсулинемию можно диагностировать в условиях нагрузочного зргометрического либо острых фармакологических тестов (например, с дигидропиридиновыми производными антагонистов кальция короткого действия).

12. Коррегировать гиперинсулинемию/инсулинорезистентность у больных ИБС возможно длительной курсовой терапией (не менее месяца) селективными Д-адреноблокаторами (в частности, конкором), ингибиторами АГ1Ф (рамиприлом), цитокардиопротекторами предукталом, фосфоденом. Обладая разными механизмами действия, эти фармакологические препараты опосредованно восстанавливают физиологические соотношения кортизола, тиреоидных гормонов, СТ и инсулина, нормализуют состояние рецепторного аппарата клеточных мембран, благодаря чему повышается клеточная чувствительность к инсулину.

Практические рекомендации

1. Одним из информативных показателей функционального и компенсаторного метаболического резерва у больных ИБС, АГ при выборе терапевтической и хирурги-

ческой лечебной тактики может быть комплексная оценка базального содержания инсулина, кортизола, СТ, Т3, Т4.и соотношений в сыворотке крови в покое. При этом уровни инсулина в пределах 5 — 13 мкЕд/мл), СТ 0.8— 2 нМ/л, кортизола 400—800 нМ/л, умеренное снижение Т3 и Т< (15-30% от нормальных значений) являются показателями сбалансированности состояния коронарного кровтока и метаболизма миокарда. Базальная гиперинсулинемия (>13.5 мкЕд/мл), умеренная гипергликемия (не более 10-20% от изогликемии), равно как и гиперсоматотропинемия (>2 нМ/л) и гиперкорти-золемия покоя наблюдаются при декомпенсации коронарной недостаточности и являются показаниями к назначению препаратов цитопротекторного (метаболического) действия.

2. Компенсаторный резерв энергетического метаболизма миокарда в качестве прогностического критерия и выбора реабилитационных программ можно оценивать по сравнительной динамике содержания инсулина и кортизола в сыворотке крови в покое и условиях эргометрического ВЭМ-теста. Прирост содержания инсулина на пороговой мощности нагрузки >3-5 крат и снижение при этом уровня кортизола в пределах 25% от исходного свидетельствуют о хорошем компенсаторном резерве инсулинпродуци-рующей и надпочесниковой функций у больного ИБС, перенесшего ИМ. Незначительные колебания в содержании инсулина (<50% от исходного), кортизола (<10%) в условиях стресс-тестов либо их отсутствие диагностируют обратное.

3. В качестве экспресс-диагностики степени нарушений метаболизма вследствие рези-дуальной ишемии миокарда может быть использовано определение базального уровня гормонов метаболического действия в сыворотке крови. Базальная гиперинсулинемия (>13,5мкЕд/мл), сочетание ее с гиперкортизолемией (>700 нМ/л), повышением содержания Т3 ( > 1,74±0.18нМ/л) являются признаками нестабильного состояния коронарного кровотока, нарастания резидуальной ишемии и клеточной «инсулинорезистент-ности» и служат прямыми показаниями к назначению в дополнение к антишпемичес-ким вазодилятаторам препаратов метаболического цитопротекторного действия.

4. При необходимости дифференциальной диагностики атипичных клинических проявлений ИБС у больных без ИМ в анамнезе в качестве диагностического теста может быть использована оценка динамики содержания инсулина в покое и условиях нагрузочного велоэргометрического теста. Суть его состоит в том, что уровень инсулина в сыворотке крови определяется двукратно: первый забор крови проводят

'тром натощак в покое, а второй через 2 часа после-легкого завтрака — на пороговой •ющности нагрузки (ПМН) при выполнении ступенчатого велоэргометрнческого теста, лоделирующего нагрузочную ишемию миокарда. Повышение уровня инсулина в ;ыворотке крови на ПМН на >50% от исходного подтверждает наличие ишемического «моделирования миокардиального метаболизма.

). Клиническими признаками латентной гиперинсулинемии у больных с юстинфарктной дисфункцией миокарда без сахарного диабета в анамнезе является ¡очетание ряда симптомов: длительность анамнеза перенесенного ИМ; снижение физической толерантности вследствие тяжелой коронарной недостаточности депрессия интервала избыточная масса тела, сопутствующая АГ, иногда

юявление умеренной пшергликемнк и при этом парадоксальное нарастание по данным УЗИ сердца ранее сниженной величины ФВ,1Ж > 55% в сравнении с тредыдущим исследованиями (анализ в динамике!). Эти признаки могут служить токазанием для назначения цитокардиопротекторов, а также лабораторного анализа удержания инсулина в сыворотке крови при низкой эффективности проводимой терапии, дестабилизации коронарного синдрома.

5. При обострении коронарной и/или сердечной недостаточности у больных с постин-}>арктной дисфункцией сердца наряду с антиишемическими вазодилятаторами целесо-збразно включение цитокардиопротекторов быстрого действия, таких как производные аденозина (фосфоден), т.к. они эффективно и в короткие сроки нормализуют 1увствительность миокарда к инсулину.

7. В качестве корректоров и профилактики метаболических нарушений у больных КИБС, ИМ рекомендуется использование селективных )3|-адреноблокаторов пролонгированного действия (в частности, конкора), ИАПФ (рамиприла), цитокардиопротек-гора предуктала. Однако прием этих препаратов должен быть систематическим, достаточно длительным (не менее месяца) и адекватными терапевтическими дозами, так как тх действие на энергетический метаболизм опосредовано регуляцией улучшения оцепили кардиомиоцитами гормонального сигнала на молекулярно-генном уровне. 3. Приоритетность выбора препаратов антиишемического и кардиопротекторного действия для лечения больных ИБС должна основываться не только на оценке тяжести д особенностей клинических проявлений заболевания, но и на оценке состояния

гормонального гомеостаза (соотношения инсулина, кортизола, соматотропина, Тз, Т4), как более точном критерии энергетического метаболизма миокарда.

9. У больных ИБС, АГ, с постинфарктной дисфункцией миокарда тяжелых функциональных классов со сниженными компенсаторными возможностями инсулинпродуцирующей функции и энергетического миокардиального метаболизма назначение препаратов дигидроииридииовых производных антагонистов кальция короткого. действия (ломир, форидон) и бензотиазегшнового ряда (дилтиазем) не целесообразно, т.к. одним из побочных механизмов действия этой группы антиишемических вазодилататоров является перекрестная блокада, наряду с кальциевыми каналами, других рецепторно-трансмитгерных систем кардиомиоци-тов, приводящая к инсулинорезиегентности и компенсаторной гиперинсулинемии.

10. При разработке и внедрении в клиническую практику кардиотропных препаратов антиишемического и цитопротекторного действия необходимо ввести гормональные критерии оценки их безопасности с целью профилактики побочных эффектов лечения на состояние инсулинпродуцирующей функции и других составляющих эндокринной системы больных с синдромом ишемии миокарда.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Телкова ИЛ., АптекарьВ.Д., ТравковЮА. Динамика анаболических гормонов на этапах реабилитации больных инфарктом миокарда // Тез. докл. региональной конференции «Актуальные проблемы клинической кардиологии» Томск, 1990. - С.347-348.

2. С соавторами Тепляков А.Т., «Психологические реакции у больных инфарктом миокарда в лодостром периоде и прогноз восстановления трудоспособности». //Тез.докл.регионалъной конференции «Актуальные проблемы клинической кардиологии.-Томск, 1990.-С.349-350.

3. С соавторами Тепляков А.Т., Браславсая Т.Г., Гарганеева А.А., Кондратьев М.Ю., Телкова ИЛ., Цимбалист С.Э. «Влияние форидона и мелипрамина на диастолкческое время коронарной перфузии у больных артериальной гипертонией, сочетающейся с ИБС».//Тез. докл. выездного заседания Президиумов правлений Всероссийских науч.общ. терапевтов, кардиологоз, невропатологов и научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и сосудистые заболевания мозга».-Пермь, 1990. - С.131-132.

4. С савторами Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. «Восстановление терминального кровооб-ращеиия и внутрисердечной гемодинамики при реабилитации больных инфарктом миокарда».//Гез. докл.региональной конференции «Актуальные пробле-мы клинической кардиологии,- Томск, 1990 -С.351-352.

5. С соавторами Мазурин И.Ю., Тепляков А.Т., Кондратьев М.Ю. «Состояние центральной гемодинамики и физической работоспособности у больных, перенесших ИМ, осложненный желудочковой экстрасистолисй» //Актуальные вопросы кардиологии. Томск: Изд-во ТГУ,1991.-вып.6.-С.61-63.

6. С соавторами Тепляков А.Т., Мазурин И.Ю. «Прогностическая ценность изменений СТГ у больных крупноочаговым инфарктом миокарда»./Лез. докладов 1 съезда кардиологов Казахстана: «Вопросы кардиологии». Т.З.-А-Ата, 1991.- С. 114.

7. Телкова ИЛ., Тепляков А.Т., Семенова C.B. «Гормональные и психологические особенности при безболевой ишемии у больных, перенесших инфаркт миокарда». //Тез. докладов симпозиума

«Ишемическая болезнь сердца: Синдром X. Дкна-мический коронарный стеноз. Безболевая ишемия миокарда». ч.2. Томск,1992.- С. 149.

8. Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Браславская Т.Г., Федоров Л.Ю. «Гормональное обеспечение физической толерантности больных инфарктом миокарда на стационарном этапе реабилитации».//Тезисы докладов рагионадыюй конференции по реабилитации больных ИБС, церебральной ишемией и АГ: Белокуриха 8-10 июня 1993г., С.65-66.

9. Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Гарганеева А.А., Браславская Т.Г. «Гормональное обеспечение физической работоспособности у больных с постиифарктным кардиосклерозом».//Тезисы I конгресса кардиологов Центральной Азии - Бишкек, 16-18 сентября 1993 г, С.241-242.

10. Телкова И.Л., Тепляков А.Т. «Содержание инсулина и соматотропина как критериев эффективности восстановительного лечения больных инфарктом миокарда» // - Тезисы докладов Научной сессии собрания СО РАМН и Ассамблеи кардиологов СНГ «Вторичная профилактика и восстановительная терапия в кардиологии» - Томск, 14-15 октября 1993 г - С.72.

11. С соавторами Тепляков А.Т.,. «Реакция гормонов щитовидной железы на холодовую нагрузку у больных, перенесших ИМ». //Тез. докладов Сибирской конференции кардиологов. Красноярск, 2728 ноября,1993,- С.75.

12. С соавторами Гарганеева А.А., Тепляков А.Т., Семенова С.В. «Особенности развития легочной гипертензии у больных постинфарктиым кардиосклерозом». //Тез. докл. I Конгресса кардиологов Центральной Азии,- Бишкек, 1993.- С.123.

13. С соавторами Семенова С.В., Гарганеева А.А., Тепляков А.Т., Федоров А.Ю., Алугишпнли М.З. «Оценка коронарного резерва по данным сгшровело-эргометрии у больных ИМ». // Тез. докл. I Конгресса кардиологов Центральной Азии.- Бишкек, 1993.- С. 168.

14. Телкова И.Л., Тепляков A.T.- Endocrine predictors of early heart failure in myocardial infarction patients // Abstrakt 2"1 international symposium on heart failure - mechanisms and management. Geneva,- 16-20 may, 1993,- P.146.

15. Телкова И.Л., Тепляков А.Т. «Динамика тиреоидных гормонов при прогрессиро-вании миокардиатьноГ; небостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом. //Тезисы докл. научно-практической конференции «Миокардиальная недостаточность: патогенез, морфо-функциональныетипы,диагностика, лечение». -Иркутск, 1994.-С.81.

16. Телкова И.Л., Семенова С.В., Тепляков А.Т., Гарганеева А.А. «Физическая толеран-тность, уровень сывороточного инсулина и анаэробный порог работы в патогенезе миокардиальной недостаточности». //Тезисы докл. научно-практич. конференции «Миокардиальная недостаточность-.патогенез, морфо-функциональные типы, диагностика, лечение». - Иркутск, 1994,-С.80.

17. С соавторами Тепляков А.Т. «Гиперсоматотропинемия: взаимосвязь с развитием застойной сердечной недостаточности и летальности у больных, перенесших инфаркт миокардаУ/Тезисы докл. научно-практич.конференции «Миокардиальная недостаточность: патогенез, морфо-функциоие типы, диагностика, лечение».-Иркутск, 1994.-С.85.

18. С соавторами Тепляков А.Т., Браслзвсая Т.Г., Гарганеева А.А., Карташова С.С., Алугишвили М.З. «Патофизиологические аспекты метаболизма гормонов при воздействии антагонистов кальция у больных ИБС». ЛТез. докл. юбилейной конференции «Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов»,- Томск,1994.-С,48.

19. С соавторами Тепляков А.Т., Гарганеева А.А., Потапова Н.В., Карташова С.С. «Гемодинамический эффект неотона в остром тесте и курсовом лечении у больных ИМ тяжелых функциональных классовУ/Гез. конференции «Актуальные проблемы реабилитации больных с сердечнососудистыми заболеваниями».- Красноярск, 18-20мая,1994.- С.Ю2.

20. С соавторами Тепляков А.Т., Федоров А.Ю., Варваренко В.И. «Степень атеросклеротического стенозирования коронарных артерий (по данным селектив-ной коронарографии) у больных ИБС и уровни основных метаболических гормонов». //Гез.докл. междунар. симпозиума «Ангиографическая диагностика и эндоваскулярное лечение ИБС» - Томск, 25-26 окт.1994.- С.93.

21. Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Варваренко В.И., Федоров А.Ю. «Особенности гормонального обеспечения сократительной функции сердца по данным КВГ у больных ИМ, осложненного развитием аневризмы левого желудочка». //Тез. докл. отчетной научной сессии «Актуальные проблемы кардиологии»,- Томск 4-6 окт. 1994.-С. 179.

22. С соавторами Тепляков А.Т., Семенова С.В., Ларионов Н.П., Мазурин ИЛО. «Влияние фосфодена на коронарную и миокардиальную сократимость у больных стенокардией напряжения», //Тез. докл. отчетной научней сессии «Актуальные проблемы кардиологии»,-Томск 4-6 окт.1994.-С.182.

23. С соавторами Тепляков А.Т., Куликова Н.В., Мазурин И.Ю. «Влияние климатической Ьезонности -..города Томска, на клинические проявления и колебания уровней метаболических гормонов у

больных инфарктом миокарда». //Тез. регион, конференции «Актуальные вопросы кардиологии в Сибири и на Крайнем Севере». -Тюмень, 1994.-С.68.

24. С соавторами Тепляков А.Т., Гарганеева А.А., Семенова С.В., Степачева Т.А., Федоров А.Ю., Карпов Р.С. «Особенности развития застойной сердечной недостаточности у больных в восстановительном периоде инфаркта миокар-да».//Кардиология; 1995:6:61-62.

25. Телкова ИЛ., Тепляков А.Т. «Значение гормональных фактров в формировании гипотимных расстройств у больных инфарэтом миокарда //Тез. регион, конф. «Актуальн. вопросы реабил. лечения и проф. в сан.-курорт. условиях».- Барнаул, 1995.- С.99.

26. Телкова, .ИЛ. Тепляков А.Т., Варваренко В.И. «Особенности метаболизма соматотропнна и инсулина при ишемической болезни сердца с окклюзирукмцим атеросклерозом». //Тез. регион, конф. «Актуальн. вопросы реабил., лечения и проф. в сан.-курорт. условиях» Барнаул, 1995.-С.98.

27. Телкова ИЛ., Тепляков А.Т., .Карташова С.С. «Клинико-патофюиологнческие предикторы нарушения углеводного обмена и проблема диетического питания больных, перенесших ИМ». //Тез. научной республиканской конференции «Питание в профилактике заболеваний населения Севера» -Красноярск, 1995.-С.45-46.

28. С соавторами. Тепляков А.Т, Федоров А.Ю. «Клинико-биохимические соотношения и эффективность восстановительного лечения больных ИМ, сочетающегося с артериальной гипергензией» //Тез.1-й Северо-Западной научно-практической конференции по проблемам внезапной смерти». С-Петербург, 17-19 апреля, 1996. С.60.

29. .Телкова И.Л., Карташова С.С., Тепляков А.Т. «Влияние кардиоиротекгора неотона на физическую толерантность у больных ИМ тяжелых функциональных классов с артериальной гипотензией». ЛТез.регион. конференции «Новое - в практику кардиологии» - Тюмень, 1995.- С. 128.

30. Телкова И.Л., Тепляков А.Т. «Состояние центральной гемодинамики и гормонального гомеостаза в подостром периоде и летальность через пять лет после перенесенного ИМ» //Тез.всерос.симп.с междунар. участием «Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечнососудистыми заболеваниями».- Москва, 1995.-С.ЗЗ.

31. С соавторами Тепляков А.Т.,Браславская Т.Г., Гарганеева А.А., Алугишвили М.З. «Влияние форидона на транскапиллярный обмен кислорода, гормональный гомеостаз у больных ИМ сочетающимся с гипертонической болезнью» //Тез.регион. конференции «Новое - в практику кардиологии» - Тюмень, 1995,- С. 129.

32. Телкова ИЛ. «Метаболические гормоны, липиды и артериальная гнпертензия: особенности . клинических взаимосвязей у больных ИМ» //Тез. 1-й Северо-Западной научно-практич.

конференции по проблемам внезапной смерти. С-Петерб. 17-19 апреля 1996г - С.60.

33. С соавторами Тепляков А.Т., Федоров, А.Ю., Карташова С.С. «Клинико-ангиографические и биохимические соотношения и эффективность восстановительного лечения у больных ИМ, сочетающегося с АГ». // Тез. 1-й Северо-Западной научно-практич. Конференции по проблемам внезапной смерти 17-19 апреля 1996г.- С-Петерб.,- С.61.

34. TepJyakov A., Telkova I. 'Neura-endocrine Activaíion ín Stress-ergometty test and Post-infarction prognosis: Rational Rehabilitaron Strategy».//J.Internat¡onal on Immunorehabilitation.- May, 1996,- N3.-A131.

35. С соавторами Тепляков А.Т. «Нейро-эндокринная активация при стресс-эргометрическом тесте и прогноз после инфаркта миокарда: рациональная стратегия реабилитации». //J.lnter-naüonai on Immimorehabiütation.- May, 1996.-N2.-AI 364.

36. Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Браславская Т.Г. «Сравнительная оценка действия нифедипина и форидона на гормональный метаболизм у больных ИМ». //Conferinta a doua Stintifica a Cardiologilor «Actualitati in Diagnosticul si Tratamentul Bolilar Cardiovasculare»- República Moldovia,- 11-12 octombrie, 1996,- P.178.

37. Телкова ИЛ., Тепляков A.T., Семенова С.В., Гарганеева А.А. «Гормональные и метаболические эффекты курсовой терапии фосфаденом у больных ИМ».//Тез.докл. Сибирской крадиологической конф. «Диагностика, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний».- Новосибирск, 25-26 сентября 1996г.- С.204-205.

38. Телкова ИЛ., Тепляков А.Т. «Гормональные предикторы «немой» ишемии при стресс-эргометрических воздействиях у больных, перенесших инфаркт миокарда». //Тез. докл. Сибирской крадиологической конф. «Диагностика, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний». Новосибирск, 25-26 сентября 1996г.-С.203-204,

39. Телкова ПЛ., Тепляков А.Т., Наумов А.Л., Варварекко В.И., Федоров А.Ю. «Системная ангиопатия, сердце и гормональный метаболизм у ликвидатороз аварии Чернобыльской АЭС». //Сб.тез. Научно-практич. Конференции «Современные аспекты оценки действия малых доз радиации на организм человека» - Томск, 11-12 апреля 1996г.- С.113. ,

40. Telkova I., Teplyakov A., Fedorov A., Kartashova S. «Hypertension, Heart Insufficiency and Medicamentous Therapy Selection in Myocardial Infarctoin, Patients Rehabilitation //4* WORLD CONGRESS ON HEART FAILURE MECHANISMS AND MANAGEMENT INTERNA-TIONAL SOCIETY OF HEART FAILURE.- Jerusalem, Israel, May 26-29,1996. AI 1467.

41. С соавторами Тепляков А.Т., Гарганеева A.A., Тарасов Н.И., Чернявский A.M. «Оценка гормонального гомеостаза как предусловия успешности хирургической коррекци многососудистого коронарного атеросклероза». //В сбтез. Актуальные проблемы хирургии.Томск 1997 :13-14.

42. С соавторами Тепляков А.Т.,. Семенова C.B. «Уровень сывороточного инсулина и анаэробный порог работы в патогенезе мнокардиальной недостаточности. В сб.тез. Москва 1997: С. 57-58.

43. С соавторами Тепляков А.Т., Наумов А.Л..Пчельников A.B. «Особенности качества жизни у больных, перенесших ИМ, по данным проспективного 5-тилетнего наблюдения». В сб.тез. «Актуальные проблемы кардиологии». Томск 1997:75-76.

44. I.Telkova, A.Teplyakov Hormonal markers of anaerobic energetic metabolism in patients with myocardiac infatctios. l" International Congress Согопшу Artery Desease. Praga 1997: No ¡666.

45. Телкова И.Л., Тепляков A.T., Пчельников A.B., Наумов А.Н. «Особенности углеводного обмена у больных в отдаленные сроки после развития ИМ». //В сб. тез. Вторичная профилактика ИБС: достижения и перснективы.Тюмень 1997:

46. Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Наумов А.Л., Пчельников A.B., Солдатенко М.В. «Клинико-метаболи-ческие эффекты Предукгала-20 при вторичной профилактике ИБС у больных, перенесших ИМ». В сб. тез... Омск, октябрь 1997:59-70.

47. Телкова И.Л. «Синдром ишемии миокарда через призму гормонального метаболизма». В сб. тез. коференции с международным участием «Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии», Новосибирск 1997:СД52-153.

43. Телкова ПЛ., Тепляков А.Т., Федоров А.Ю., Таранов C.B. Гормональные маркеры «ишемического синдрома» у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС. /В сб. «Актуальные вопросы клинической медицины» Тез. докл. научно-практ. Конференции 125 летия Иркутской Обл. кл.б-цы. 1997:191-193.

49. С соавторами Тепляков А.Т., Солдатенко М.В., Пчельников A.B., Наумов А.Л. «Клинические и ЭХО-кардиографические показатели при курсовом лечении цитопротектором Предукталом-20 больных, перенесших ИМ». В сб.тез. «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения ИБС» Кемерово 1998:17-18.

50. Телкова И.Л., Тепляков А.Т.. «Инфаркт миокарда: особенности метаболизма и клинических проявлений при передней и задней его локализации». /В сборнике статей региональной конф. «Эпидемиология основных неинфекционных заболеваний на Севере и в Сибири». Красноярск, 1998:411-418.

51. С соавторами Теплякова А.Т. «Эффективность ингибиции тритаце активации стресс-метаболических гормонов при левожелудочковой недостаточности у больных инфарктом миокарда» //В сб. тезисов Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство»: Москва,1998:213-214.

52. С соавторами Теплякова А.Т. , Луста И.В., Наумов АЛ. «Клинико-биохимические взаимосвязи при лечении ингибитором АПФ тритаце больных инфарктом миокарда» //В сб.тез. конференции «Биоантиоксиданты», Москва 18-20 ноября 1998г. С.35-36.

53. С соавторами Тепляков А.Т., Гарганеева A.A., Пушникова Е.Ю. «Модуляции гормонального гомеостаза у больных инфарктом миокарда при лечении антагонистами кальция дигидропиридиновых производных и бензодиазешшов» //В сб. тез. докладов научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний», Тюмень, 28 октября 1998: С.42-43

54. С соавторами Тепляков А.Т., Семенова C.B. «Гормональный гомеостаз и аэробный метаболизм у больных инфарктом миокарда с сопутствующей артериальной гипертензией». //В сб. тезисов научно-практической конференции «Артериальная гипертония, современные проблемы», Нижний Новгород, 3-4 декабря 1998: С.45.

55. Телкова ИЛ., Тепляков А.Т., Федоров А.Ю. «Изменения гормональных соотношений в зависимости от тяжести коронарного атеросклероза и нарушений метаболизма у больных инфарктом миокарда». //В сб. тез. III Российской конференции с международ, участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». Москва 18-20 мая 1999г.- С.60.

56. Телкова И.Л., Тепляков A.T., Буховец И.Л., Наумов А.Л. «Антиишемическая цишпротекгорная эффективность трииегазвдина и гормональный гомеостаз у больных инфарктом миокарда». //В сб. тез. III Российской конференции с международ. участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». Москва 18-20 мая 1999г.- С. 198.

57. Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Таранов С.И., Федоров А.Ю. "Диашостика состояния сердца и сосудов у больных при длительном воздействии малых доз ионизирующего излучения". //В сборнике "Организация мед. обслуживания, особенности диагностики, лечения и реабилитации людей, подвергшихся воздействию радиации". Томск 1999; С. 66-71.

58. С соавторами Тепляков A.T., Семенова C.B. «Антиишемическая эффективность цитопротектора фосфадена и его влияние на соотношение инсулина и соматотропина при лечении больных с постинфарктным кардиосклерозом» Сб. статей, посвященнх 25-летшо кафедры внутренних болезней, Красноярск-, декабрь 1999, С. 298-300.

59. .Телкова ИЛ., Тепляков A.T. "Противоишемическая эффективность триметазидика н его влияние на углеводный обмен у больных, перенесших ИМ". НКл. фармакол. и терапия1999; 8(4): 35-37.

60. Телкова ИЛ., Тепляков А.Т. "Коронарный атеросклероз и его связь с изменением гормональных соотношений у больных ИМ". //"Вести. Межрегиональной ассоциации "Здравохранение Сибири" 1999; 2:20-25.

61. .Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Гарганеева A.A., Проскурня Л.Ю., Семенова C.B. «Модуляции нейрогуморальной активности и миокардиалькой недостаточности при лечении селективным ß-адреноблокатором конкором у больных ИБС» //Сб. статей. IV Сибирской конференции по акт. Вопросам фармакотерапии. Красноярск, ноябрь 1999:290-292.

62. Телкова И.Л. «Формы коронарной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца и особенности измененеий гормональной регуляции окислительного метаболизма». //Сборн. тез конференции «150-тнлетие со дня рожд. Ак.И.П.Павлова» 25-26 ноября 1999г., Томск, СГМУ:228-229.

63. С соавторами Тепляков А.Т., Карпов P.C. "Взаимосвязь соматотрогщого гормона с постинфарктным ремоделированкем сердца и клиническим прогнозом у больных ИМ". //Клиническая медицина 2001; 2:37—41

64. Тепляков А.Т., Телкова И.Л. "Влияние на углеводный метаболизм и антиоксидантные эффекты рамиприла при курсовой терапии больных с хронической сердечной недостаточностью". //«Бюллет. СО РАМН» 2000; 97-93 (3-4): 9 — 14.

65. Телкова ИЛ., Тепляков А.Т., Карпов P.C. "Коронарная недостаточность и соотношение метаболических гормонов у больных ИМ в отдаленном (более 5 лет) периоде заболевания". //Клиническая Медицина 2000;12:20-25.

66. Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Карпов P.C. «Гиперинсулинемия и ее вклад в клиническое течение и исходы инфаркта миокарда по данным 5-летнего проспективного наблюдения». //Подано в печать «Тер. архив.» 2000 г.

67. Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Макарова Е.В., Карпов P.C. «Инсулинпродуцмрующая функция и клинические особенности больных с гиперинсулиенмией в отдаленном периоде (а> лет) инфаркта миокарда». //Подано в печать «Российский кардиологический журнал» 2000 г.

68. Телкова ИЛ., Тепляков А.Т., Крылов А.Л., Таранов C.B., Чернов В.И. «Диагностика поражений сердечно-сосудистой системы у ликвидаторов аварии на ЧАЭС в отдаленном периоде». Методические рекомендации /под ред. Кагшлевич Л.В.- Томск 2000:4-12.

69. Телкова ИЛ., Тепляков А.Т. «Особенности изменений гормональной регуляция миокардиального метаболизма у больных разными формами ИБС» //В сб.тезисов Четвертой ежегодной сессии НЦССХ им.А.Н.Бакулсва РАМН; Москва 14-16 мая 2000: 161.

70. Телкова ИЛ., Тепляков А.Т., Чернов В.И. «Состояние сердечно-сосудистой системы в отдаленном периоде (спустя 10 лет) после воздействия малых доз радиации по данным ангиографии и сцинтиграфии миокарда». //В сб. тез. Межрегиональной конференции.. Кемерово, 2000: 45-46.

71. Telkova I., Teplakov A., Karpov R. «HYPERGLICEMIA AT THE ACUTE STAGE OF MIOCARDIAL i NFARCTION.' THE CONNECTION WITH CLINICAL MANIFESTATIONS AND OUTCOMES 5 YEARS LATER, /В сб. тез. 3"1 International Congress on Coronary Arteiy Disease From Prevention to Intervention. Lyon, France October 2-5,2000: N 1666.

72. Телкова И.Л., Тепляков A.T. «Роль гиперинсулинемии в клинических проявлениях и исходах инфаркта миокарда». /Мат. Российского Национального конгресса кардиологов. Москва, 10-12 октября 2000:304.

3. Телкова И.Л., Тепляков А.Т. «Эффективность ингибитора АПФ рамиприла в коррекции метаболических нарушений у больных инфарктом микарда». //В сб. тез. научно-практической конф. с международн. участием, посвященной 15-ти летию Тюменского кардиологического центра. Тюмень, 22-23 ноября 2000:121.

4. Телкова И.Л., Тепляков А.Т. «Состояние сердечно-сосудистой системы по данным ангиографии и сцинтиграфии миокрада у больных в отдаленном периоде (спустя 10 лет) после воздействия малых до.» радиации». //В сб. тез.иаучно-практической конф. с международн. участием, посвящениой 15-ти летию Тюменского кардиологического центра. Тюмень, 22-23 ноября 2000:120.

5. Телкова И.Л., Тепляков А.Т. «Взаимосвязь между коронарной и миокардиальной недостаточностью и содержанием соматотропного гормона у больных ИМ по данным длительного проспективного наблюдения» //В сб. тез регион. Конф. «Актуальные вопросы кардиологии» Томск, 14-15 сентября 2000:142.

6. С соавторами Тепляков А.Т. «Влияние ИАПФ рамиприла на вторичную гиперинсулинсмию у больных, перенесших 1IM» //В сб. тез. V Сибирской Научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии». Красноярск 14-16 ноября 2000;413-415.

7. С соавторами Тепляков А.Т. «Способ диагностики ишемической болезни сердца по состоянию гиперннсулинемии». Заявка на изобретение. Подана 21.02.01 Получена приоритетная справка №20011109482 от 09.04.01г.

8. Телковой ПЛ., Теплякова А.Т. «Феномен гипериисулинемии по данным нагрузочных тестов у больных ИМ». Всероссийская Научная конференции» «Реабилитация больных с сердечнососудистыми заболеваниями», Москва 16-18 мая 2001г.:С.132.

9. Телкова И.Л., Тепляков А.Т., Семенова C.B. «Опыт использования кардиоцитопротекторов в лечении больных, перенесших инфаркт миокарда» //Тез. докладов юбилейной конференции к 110 летию кафедры факультетской терапии СГМУ «Острый коронарный синдром: проблемы, патогенез, профилактика, диагностика, классификация, терапия». Томск 22-23 марта 2001 ;С. 166168.

0. Телковой И.Л., Тепляков А.Т., Гарганеева A.A., Мазурин И.Ю. «Тяжесть желудочковых аритмий у больных инфарктом миокарда и соотношение гормонов, регулирующих энергетический метаболизм» //Тез. IV Всероссийской научно-практической конференции «Современные методы диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы». Нов-ск 28-29 мая 2001г.: С. 105-106.

;1. Телкова И.Л., Семенова C.B.; Макарова Е.В., Тепляков А.Т. «Особенности миокардиального и углеводного метаболизма у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС с синдромом низкой физической толерантности и их клинико-диагностическое значение». //Тез. Научно-практической конференции с междунар. участием, посвященной 15-ти летию Чернобыльской катастрофы «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения». Томск, 22 июня 2001г.: С. 150.

Список сокращений

АГ Артериальная гипертензия

ДАД Диастолическое артериальное давление

%D Продолжительность диастолы (нормализованное значение)

ДО Двойное произведение

жэс Желудочковая экстрасистолия

зсн Застойная сердечная недостаточность

КАГ Коронароангнография

кдд конечно-диастолическое давление

КДОлж Конечно-диастоличесий объем левого желудочка

КРРМ коэффициент расходования резервов миокарда

ксолж Конечно-систоличесий объем левого желудочка

МСФ Микрососудистая форма

NYHA Нью-Йоркская Кардиологическая Ассоциация

ПМН Пороговая мощность нагрузки

ПЭТ Позитронно-эмиссионная томография

РААС Ренини-ангиотензин-альдостеровновая система

САД ; Систолическое артериальное давление

%S Продолжительность систолы (нормализованное значение)

СИ Сердечный индекс

СПАК Суммарное поражение коронарных артерий

CT Соматотропин (соматотропный гормон)

т4 Тироксин

Т3 Трийодтиронин

ТФН Толерантность к физической нагрузке

УИ Ударный индекс

УПС Удельное периферическое сопротивление сосудов

ФВ„ж Фракция выброса левого желудочка

ХРС Хронотропный резерв сердца

ХСН Хроническая сердечная недостаточность

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю и сердечную благодарность своим научным консультантам — заслуженному деятелю науки академику РАМН Ростиславу Сергеевичу Карпову и заслуженному деятелю науки, д.м.н., профессору Александру Трофимовичу Тетяко-ву за их постоянную помощь, содействие, и поддержку, оказанные нам в выполнении настоящей работы на всех ее этапах.

Большое спасибо моим учителям, профессорам \[{.Л.Телкову\ \Г.М. Назаровой^ П.Н.Савиной, Г.И.Бабаевой, Е.Ф.Левицкому и конечно же академику P.C. Карпову и профессору А.Т Теплякову, оказавшим влияние на мое становление как врача, исследователя, ученого, открывших для меня эту замечательную науку —медицину и бесконечно разнообразную ее часть —кардиологию.

Низкий поклон и большое спасибо всем коллегам, помогавшим выполнять фрагменты клинических, функциональных и лабораторных исследований настоящей работы, всегда благожелательно, безотказно и высокопрофессионально: кандидатам медицинских наук А.Л.Крылову, С.Г.Гольцову, В.И.Варвареико, М.В.Солдатенко, Е.В.Макаровой, И.ВЛусте, И.Л.Буховец. С.В.Семеновой. Большое спасибо моим коллегам — сотрудникам отделения сердечной недостаточности, в котором мне выпала честь работать, за постоянную люральную поддержку, тем более важную, что по сути они стачи для меня моей семьей.