Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Репродуктивное здоровье девушек, рожденных от индуцированных бромокриптином беременностей

На правах рукописи

РАШИДОВА ЕВГЕНИЯ ЮРЬЕВНА

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ДЕВУШЕК, РОЖДЕННЫХ ОТ ИНДУЦИРОВАННЫХ БРОМОКРИПТИНОМ БЕРЕМЕННОСТЕЙ

14 00 03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003057510

Работа выполнена на кафедре эндокринологии ФПНПК ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им И М Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна

Научный консультант:

доктор медицинских наук, академик РАЕН, профессор Коколина Валентина Федоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Герасимов Григорий Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор Кирющенков Александр Прокофьевич

Ведущая организация: ФГУ ДПО «РМАПО Росздрава»

Защита состоится « » 2007 года в 14 часов на

заседании Специализированного совета Д 001 013 01 Эндокринологического Научного Центра Росмедтехнологии (117036, Москва, ул Дмитрия Ульянова, д 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологии

Автореферат разослан « » 2007 года

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук

Т В Семичева

1. Общая характеристика работы 1 1 Актуальность темы

Практически 30% всех случаев женского бесплодия обусловлено гиперпролактинемией (Molitch ME, 1995, Дедов ИИ и соавт, 2004) Применение бромокриптина приводит к восстановлению репродуктивной функции у 50-85% больных (Biller ВМ, 1999, Овсянникова ТВ, 1990, Вакс В В, 2001) Выполнено большое количество исследований, посвященных особенностям течения беременности, родов и состоянию здоровья детей первых лет жизни от индуцированной бромокриптином беременности (Randall S et al ,1982, Raymond J P et al 1985, Crosignani P G et al, 1999, Петрова Л A , 1995) Согласно существующим данным, дофаминомиметики не обладают тератогенными свойствами, состояние новорожденных и детей раннего возраста существенно не отличается от популяционного Тем не менее, рядом авторов у таких детей выявлены особенности психического статуса (Бобров А Е и соавт, 2003 , Судакова О Д, 1997) Важным аспектом, требующим дополнительного изучения, является состояние репродуктивной функции таких подростков и взрослых До настоящего времени подобные исследования не проводились, поскольку только сейчас старшие из детей, роаеденных от индуцированных бромокриптином беременностей, достигли 25-30-летнего возраста

Согласно определению ВОЗ, репродуктивное здоровье- это состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не просто отсутствие болезней или недугов во всех вопросах, касающихся воспроизводящей потомство системы, ее функций и процессов (Programme of Action of the International Conference on Population and Development, New York, United Nations, 1994) 1 2 Цель и задачи исследования

Цель Оценка репродуктивного здоровья девушек, рожденных от беременностей, индуцированных бромокриптином Для решения этой цели сформулированы следующие задачи:

1 Оценить состояние здоровья женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом, имеющих в анамнезе доношенную беременность, индуцированную бромокриптином Оценить вклад наследственности в формирование соматической и гинекологической патологии

2 Дать характеристику гинекологического статуса девушек, родившихся от беременности, индуцированной бромокриптином

3 Провести анализ состояния эндокринной системы и соматического статуса у изучаемой группы девушек

4 Исследовать психологический статус девушек, рожденных от индуцированной

бромокриптином беременности

1.3 Научная новизна исследования

1 Впервые проведено комплексное кпинико-лабораторное и психологическое обследование девушек от беременности, индуцированной бромокриптином, в репродуктивном возрасте Изучены особенности течения перинатального периода, физическое развитие, соматическая заболеваемость, проведено гинекологическое обследование, психологическое тестирование

2 Сделано заключение, что по большинству исследуемых показателей девушки, родившиеся от индуцированной бромокриптином беременности, не отличаются от соответствующих им по возрасту и региону проживания девушек от спонтанной беременности

1 4 Практическая значимость

Показана высокая распространенность признаков психической дезадаптации у девушек, рожденных от индуцированных бромокриптином беременностей (62,5%), обоснована целесообразность помощи семейного психолога, начиная с раннего возраста ребенка

Продемонстрировано, что девушки от индуцированных бромокриптином беременностей входят в группу риска по развитою первичного гипотиреоза (манифестного и субклинического), в связи с чем целесообразно динамическое наблюдение эндокринолога, начиная с детского возраста

Обосновано использование бромокриптина как препарата, не оказывающего отрицательного влияния на интра- и постнатальное развитие зачатых при его применении девочек 1.5. Апробация работы и публикации

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры и клиники эндокринологии ФПНПК Московской Медицинской Академии им ИМ Сеченова 22 февраля 2007 года По теме диссертации опубликовано и подготовлено к печати 4 научных работы 1.6 Структура и объем работы

Диссертация изложена на 147 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 275 источников Работа иллюстрирована 9 рисунками и 23 таблицами

2 Материалы и методы

В отделении эндокринологии клиники эндокринологии ММА им И М Сеченова и отделении эндокринной гинекологии ЭНЦ РАМН в период с 2003 по 2006 год обследовано 25 девушек, рожденных от беременностей, индуцированных бромокриптином (основная группа), в возрасте 14-27 лет (Ме [25,75] - 20,5 [16,23] лет) (Рис 1) Матери этих девушек получали для достижения беременности бромокриптин в дозе 2,5-10 мг/сут, продолжительность приема препарата во время беременности- от 5 до 40 недель

5 женщин и

6 их дочерей направлены

сотрудниками ЭНЦ РАМН

В соответствии с поставленной целью из архива клиники эндокринологии ММА были отобраны истории болезни 44 женщин с ГГ, родивших живых девочек от индуцированных бромокриптином беременностей, которым на момент начала исследования исполнилось 14 лет (1978-1989 г р )

Рисунок 1. Методика формирования основной группы Группу контроля составили 25 девушек от спонтанной беременности, соответствующие по возрасту (Ме [25,75]- 20 [17,22] лет) Контрольная группа формировалась из учащихся двух ВУЗов г Москвы ( ММА им Сеченова и МГЛУ им Мориса Тореза) и общеобразовательной школы №1555 Учащимся раздавались опросники, где они указывали свой возраст, возраст матери, место рождения и проживания Подходящим по вышеуказанным характеристикам кандидатам предлагалось пройти обследование в клинике эндокринологии

Также обследованы 23 женщины с гиперпролактинемией (12 (52%) - с микроаденомой, 3 (13%)- с макроаденомой гипофиза, 8 (35%)- с идиопатической формой ГГ)- матери девушек основной и 20- контрольной групп Оценка репродуктивного здоровья девушек проводилась на основании изучения данных анамнеза, результатов объективного, клинико-лабораторного методов

исследования, изучения амбулаторных карт и выписок из историй болезни При сборе анамнеза обращалось внимание на возраст матери на момент родов, наличие у нее соматической и гинекологической патологии, течение и осложнения беременности и родов, течение перинатального периода

Проводился стандартный опрос с заполнением статистической карты, общеклиническое обследование Для измерения абсолютных значений длины тела использовался стандартный ростомер, абсолютных значений массы тела-электронные весы Weighingsystem (Tanita Corporation, Япония) Для девушек в возрасте 14-18 лет оценка роста и веса проводилась при помощи центильных таблиц, для девушек 19-27 лет рассчитывался индекс массы тела- ИМТ- по формуле ИМТ=кг/мг Нормальным считался ИМТ в пределах 18-24,9 кг/мг Для оценки степени выраженности андрогенизации проводился подсчет гирсутного числа по шкале Ферримана-Голвея Гирсутизм устанавливался при наличии 12 и более баллов

Становление менструальной функции оценивалось на основании следующих критериев возраст менархе, продолжительность менструального цикла, количество дней менструации, наличие болевого синдрома

Пациентки основной группы были достаточно гетерогенны по возрасту -от 14 до 27 лет- мы сочли целесообразным выделить подгруппы 14-18 (пубертатный и подростковый период) и 19-27 лет (ранний репродуктивный) 2.1. Лабораторные методы

Проводилось гормональное обследование, включавшее определение содержания пролактина (ПРЛ), тиреотропного (7ТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, а также тестостерона (T), дегидроэпиандростерона- сульфата (ДГЭА-с), свободного тироксина (св T4), антител к тиреоидной пероксидазе (анти-ТПО) (два последних показателя определялись при наличии повышенного ТТГ), иммуннореактивного инсулина (ИРИ) Забор крови проводился натощак до 9 часов утра, на 5-7 день менструального цикла или на фоне аменореи

Уровень гипофизарных и стероидных гормонов в крови определяли методом твердофазного хемилюминесценентного иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе на автоматическом анализаторе Immulite 2000 ("Diagnostic Products Corporation", Лос-Анджелес, США) в межклинической гормональной лаборатории ММА им Сеченова - ДГЭА-с, свТ4, Ат-ТПО и гормональной лаборатории клиники акушерства и гинекологии ММА им

И М.Сеченова (зав лабораториями к м н Е П Гитель)- ЛГ, ФСГ, ТТГ, ИРИ, тестостерон

Всем пациенткам проводилось определение базального уровня глюкозы плазмы натощак Измерение осуществлялось в биохимической лаборатории ММА им И М Сеченова глюкозофосфатным методом на анализаторе Synhron CL 5 clinical system фирмы Beckman, США Оценка состояния углеводного обмена проводилась с помощью расчетного показателя

HOMA-R в баллах, (Homeostasis mode! assessment- малой модели гомеостаза), косвенно отражающая степень чувствительности к инсулину и вычисляемого по формуле HOMA-R =ИРИ плазмы натощак (мкЕД/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль\л)/ 22 5

2 2 Инструментальные методы

УЗИ органов малого таза проводилось в отделении функциональной диагностики клиники акушерства и гинекологии ММА с помощью ультразвукового прибора General Electrics Logic 500 Исследование проводили с использованием трансабдоминального датчика с частотой 3 5 МГц и трансвагинального датчика с частотой 6-7 МГц на 5-7 день менструального цикла Эхографию проводили по общепринятой методике При исследовании яичников определялись их длина, ширина и передне-задний размер и объем, который вычислялся по формуле продолговатого эллипса L1 х L2 х L3 х 0 523 Нормальными размерами яичника в репродуктивном возрасте считаются 30 (25-40)х 25 (15-30) х 15 (10-20)[17, 25, 36, 224]

Соответствие размеров матки и яичников норме определяли по нормативным таблицам В Н Демидова, Б И Зыкина для девушек репродуктивного возраста (Демидов В Н , Зыкин Б И, 1990) и В И Кулакова, М Н Кузнецовой для девушек в возрасте 14-18 лет (Кулаков В И , Кузнецова М Н, Мартыш Н С, 1994) Девушкам в обеих группах на 5-7 день менструального цикла проводилось ультразвуковое обследование молочных желез Обследование проводилось в детском отделении ЦКБ МПС на аппарате Toshiba Corevision pro, датчик 7,5 мегагерц Оценивались состояние, количество и характер распределения стромы, железистых структур и жировой ткани, нарушения архитектоники молочных желез с отнесением их к группе диффузных или очаговых Млечные протоки, диаметр которых превышал 3 мм, считались расширенными

Всем девушкам проведено УЗИ щитовидной железы, обследование проводилось в детском отделении ЦКБ МПС на аппарате Toshiba Corevision pro, датчик 7,5 мегагерц Оценивалась структура, наличие узловых образований, рассчитывался

объем по формуле J Brunn (1981) (V щитовидной железы=(И х L2 х L3 х 0 479-объем правой доли)+ (L1 х L2 х L3 х 0 479-объем левой доли)) Для девушек старше 18 лет нормальным считался объем 9-18мл, младше 18 лет- нормы объема определяли в зависимости от площади поверхности тела по таблице Delange F et al Все девушки были осмотрены гинекологом Проводился гинекологический осмотр с определением типа и характера полового оволосения, развития малых и больших половых губ, наличия или отсутствия пигментации, характера выделений из половых путей При двуручном ректально-абдоминальном или влагалищно-абдоминапьном исследовании определялись положение, размеры, подвижность матки, консистенция и болезненность придатков матки, наличие спаечного процесса в малом тазу Также проводилась пальпация молочных желез, оценивалась консистенция, болезненность, наличие и характер выделений из сосков

2.3 Психологическое тестирование

Всем девушкам проведено психологическое тестирование с использованием Методики многостороннего исследования личности- ММИЛ и теста 16 PF ММИЛ- это модифицированная (377 пунктов) и стандартизированная русифицированная версия широко используемого теста MMPI (Березин Ф Б и соавт 1994) Методика позволяет по соответствующим шкалам количественно описать выраженность ряда характерологических особенностей испытуемого, а также оценить его реакцию на сам факт обследования На основании интегративной оценки полученных по нескольким шкапам результатов можно судить о присущих испытуемому стереотипах поведения Методика 16 PF ("Sixteen Personality Factor Questionnaire"), созданная американским психологом Р Кэттелом (R Cattell) позволяет воссоздать профиль личности на основе экспериментально обоснованных факторов, валидных для русскоязычной социокультурной среды

2.4 Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием программного пакета SPSS (Statistical Package for Social Sciences), версия 12 0 для статистическсго анализа

Для характеристики центральной тенденции распределения в группах определялась Me [25, 75] (Me - медиана, 25 и 75 процентили) Для сравнения дихотомических номинальных переменных использовался метод хи-квадратов Пирсона (Pearson Chi-Square) Если ожидаемое минимальное количество случаев было менее 5, то использовался точный критерий Фишера (Fisher's Exact test) При наличии хотя бы в 1 группе менее двух случаев статистическое сравнение не проводилось, так как при таких условиях не существует теста, применимого к малым выборкам U-критерий

Манна-Уитни (Mann-Whitney Test) использовался для сравнения числовых переменных в 2 независимых выборках, не удовлетворяющих параметрическим критериям. Наличие корреляции между признаками определялось по коэффициенту ранговой корреляции Спимена и по хи-квадрату, различие между сравниваемыми показателями считалось достоверным при р<0.05.

3. Результаты и их обсуждение

3.1 Состояние здоровья женщин с гиперпролактинемией, имеющих в

анамнезе доношенную беременность, индуцированную бромокрипткном

Из 23 матерей с ПГ, в настоящее время 8 (36%) женщин получают лечение дофамм помп метинами, »а фоне терапии уровень пролахтина остается в пределах нормативных значений. У 5 (23%) в отсутствие лечения выявлено повышение уровня П рол актин а. У остальных 9 (41%) женщин наблюдается ремиссия ГГ. Среди эндокринных заболеваний, выявленных у матерей девушек основной и контрольной групп, обращает на себя внимание высокая частота встречаемости экзогенно-конституционального ожирения у женщин с гиперпролактинемией- 40,9% по сравнению с 25% в группе контроля (р=О,210). Артериальная гипертензия (36,4% в основной и 20% S контрольной. p-G.230), сахарный дизбет (9% в основной и 5% а контрольной) и хронический калькулезный холецистит в обследованных группах встречалась только у женщин с ожирением. Хронический калькулезный холецистит и рак молочной железы встречались только у женщин с ГГ-22,7 и 9% соответственно, В нашем исследовании частота гипотиреоза в изучаемых группах была несколько выше популяционкой- 18 и 10% соответственно (р=0,780),(Рис.2) В каждой группе было по одному случаю развития гипотиреоза после субтотальной резекции щитовидной железы, в основной группе по поводу рака, в контрольной- no поводу диффузного токсического зоба В остальных случаях гипотиреоз развился в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита.

Рисунок 2. Сравнение показателей заболеваемости матерей изучаемых групп

и, 9/22 p=0t78 8/22 р=0,23

40 U0JSVS) 5/20 (36ДЩ 5/22

(25%) 4/22 4/20

и- м (18%) 2/20 (20%) 2/22 ш2

ц 11 гаг* ■. П°у н»

ожирение перэичный артериальная хронический рак молочной СД 2 типа гипотиреоз гипертензия калькулезный железы холецистит

□ Основная группа Ш Контроль

Различия в частоте встречаемости соматических заболеваний между группами не являлись статистически значимыми.

3.2 Осложнения беременности у матерей изучаемых групп При оценке частоты встречаемости осложнений беременности выявлено, что как в основной так и в контрольной группе достаточно часто отмечен токсикоз первой половины беременности (у всех- в легкой степени)- 48 и 42,8% соответственно (р=0,298), а также гестоз (43% в основной и 19% а контрольной, р=0,062) К осложнениям родов мы относили стремительные роды и слабость родовой деятельности, частота встречаемости этих осложнений была статистически незначимо выше в группе контроля по сравнению с основной- 28,5 и 22 % (р=1,000) Также выявлена достаточно высокая частота преждевременных родов у женщин с гиперлролактмнемией- 30,4% по сравнению с группой контроля- 19% (р=0,431). С большей частотой преждевременных родов связана, по всей вероятности, и несколько большая частота оперативного родо раз решения в основной группе-13% по сравнению с 9,5% в контрольной (р=0,562)(Рис.З).

Рисунок 3. Течение беременности и родов у матерей изучаемых групп

%

р=В,298 «И 11/23 э/21

ранний токеикоа

р=0,0«

10/23 8%) (43%)

4/21

р=1,000

р=0(431

р-0,565

6/21 7/23 5/23 (28,5%) (30,4%) 4/21

(19%) 3/23 (22%)

<13%>(9,5%>

кесарева сечение осложненное преждевременный течение родов роды

О Осцовна* группа Ш Контроль

8 целом, различия в частоте встречаемости осложнений беременности не являлись статистически значимыми

3.3 Показатели массы тела и роста при рождении девочек изучаемых групп

Показатели массы при рождении и роста были ниже в основной группе, по сравнению с контрольной, однако, разница не была статистически значимой (Табл.3),

Таблица 3, Показатели массы тела и роста лри рождении девочек изучаемых групп

Показатель Основная группа Контроль Р

Масса тела при рождении, ф* 3200 [3050;3300] 3400 [3250;3500] 0,09

Рост при роиздении, см* 51 [50; 52] 52,5 [51;54] 0,06

*- медиана роста и веса приведены для родившихся в срок, т,е после 33 нед гестации, при расчете этих показателей данные о росте и весе недоношенных детей не учитывались

3-4 Физическое развитие девушек, родившихся от спонтанных беременностей и беременностей, индуцированных бромокриптином

Б нашем исследовании для оценки физического развития использовались показатели роста и веса. В подгруппе 14-18 лет в основной группе было 2, а в контрольной одна девушка, рост которых превышал 2 ЭО (выше 90 перцентипя), низкорослых не было ни а одной группе. Показатели массы тела выходили за пределы возрастной нормы только у одной девушки 15 лет основной группы, у нее определялась избыточная масса тела {выше 90 перцентиля) (рис.5). В подгруппе 1927 лет показатели ИМТ составипи 20 [18;22] кг/м- в основной и 20 [19;21] кг/м2 в контропьной группе (рис.4), экэогенно-конституциональное ожирение не встречалось ни у одной из обследованных девушек. У одной девушки основной группы и двух в контрольной ИМТ определялся несколько нк>ие нормы- 17 кг/м3, у одной девушки основной группы выявлена избыточная масса тела (ИМТ=28,8 кг/мг)(рис.5).,

Рисунок 4. Показатели ИМТ в подгруппе 19-27 лет

ИМТ

(кг/м 2)

Рисунок 5. Соответствие роста, веса и ИМТ нормативным показателям у девушек изучаемых групп

%

100

80 -60 40 20 0

8/9 8/9 9/9 13/15 15,16 011

Основная группа

19

Контроль

а

Рост

Основная группа

Вес

ИМТ

Контроль

Таким образом, показатели роста, веса и ИМТ у подавляющего большинства девушек, рожденных от индуцированной бромокриптином беременности, находятся

9

в пределах нормативных значений и не отличаются статистически значимо от показателей группы контроля.

3.5 Сравнение показателей соматической заболеваемости у девушек в изучаемых группах

При изучении амбулаторных карт у девушек а двух группах выявлены следующие заболевания: хронический тонзиллит (12,5% в основной и 24% в контрольной, р=0,253), хронический гастродуоденит (29,1% в основной и 28% в контрольной, р=0,512), дискииезия желчевыводящих путей (ЖВП), хронические воспалительные заболевания мочевыделительной системы (хронический цистит и хронический пиелонефрит), (рис.6)

У девушек основной группы в 2,5 раза чаще встречаются хронические воспалительные заболевания мочевьделительной системы- у 20,8% девушек основной и 8%- контрольной групп (р=0,175). (рис.6)

Нужно отметить, что дискинеэия желчевыводящих путей встречалась только у девушек основной группы (8,3%).

В нашем исследовании неосложненный первичный ночной энурез е основной группе встречался в 2 раза чаще (20,8%), чем в контрольной (9,5%) (р=0,267) (рис.6), причем отмечается необычно длительнее течение заболевания: в 2 наблюдениях до 14 лет, в остальных до 9-11 лет. Все девочки неоднократно обследовались стационарно, органическая патология не выявлялась. В контрольной группе у обеих девочек заболевание самостоятельно прекратилось 5 возрасте 6 лет. Рисунок 6. Частота экстрагенитал ьных заболеваний у девушек в изучаемых

группах

„„„ р=0,512

% р=0,253

35 1 6/25 7/24 7/23

зо ■ р4%) (ЙШ^ут)

20 -

!:Г1 1

р-0,!75

5/24 (20,8%)

5/3 (20,8%)

р=0,267

2/24 (8,3%)

0%

2/25 (в"/.}

2/21 (9,5%)

хронический хровнчсскнн лвспнаня хронические эыуро

ТО)« налит гастродуоденит желчевывпддщи-ч: эдболепйыкл

о)тсй моче выделительной

□ О со о в нал групп а ■ Контроль системы

Тем не менее, выявленные различия в частоте встречаемости различных соматических заболеваний не являлись статистически значимыми.

3.6 Заболевания щитовидной железы

При оценке функции щитовидной железы в основной группе выявлено 2 случая первичного манифестного и 3 первичного субклинического (уровни ТТГ 9.2, 4.3 и 4.1 мкЕд\мл ) гипотиреоза. У девушек с первичным гипотиреозом заболевание было диагностировано в 9 и 13 лет соответственно, на момент обследования они получали заместительную терапию Ь-тироксином, субклини^ский гипотиреоз был впервые выявлен при нашем обследовании. Уровень ТТГ после исключения случаев гипотиреоза составил 1,7 [1,4;2,21 мкМе/мл в основной и 1,7 [1,2; 2,8] мкМе/мл контрольной группах и не различался статистически значимо в обеих группах (р=0,880). Диффузный эутиреоидный зоб обнаружен у 4 девушек основной (16,6%) и 3 девушек (12%) контрольной группы, статистически значимой разницы не выявлено (р=0,426). (Рис.7)

Рисунок 7. Заболевания щитовидной железы у девушек двух групп

Всего нерушений функции щит. Железы

Первичиый манифестный гилотиреез

Суб клинический первичный

гипотиреоз

Диффузный эуткреоидный зоб

5/25

' (20%)

ТТ

1 Х'25 (в%) 3/25

_-(12%)

-3/25

"(мкМЕ/мл}-!—

р=0,8в0

4/25

р=0,42

%

Кпнтрппи Основная группа

0 5 10 15 20

П Основная ■ Контроль группа

3.7 Частота гипотиреоза у девушек в основной группе в зависимости от наличия его в анамнезе у матерей

При оценке корреляции между первичным гипотиреозом у матерей и у дочерей и при расчете хи-квадрата (х3=2,48, р=0,116} и при расчете коэффициента Спирмена (г=+0,321; р=0,126) была обнаружена слабая, положительная и статистически недостоверная корреляционная взаимосвязь.(Рис,8)

Рисунок 8.

3.8 Содержание гормонов в сыворотке крови у девушек изучаемых групп Для оценки содержания гормонов в сыворотке крови девушки были разделены на 2 подгруппы по возрасту.

Показатели ЛГ и ФСГ соответствовали норме у всех обследованных. На момент обследования у всех девушек отмечался нормальный уровень п рол актин а на 5-7 день менструального цикла, (табл.4) У 1 девушки основной группы в возрасте 18 лет была выявлена пролактинсекретирующая микрэаденома гипофиза, в течение 2 лет проводилось лечение бромокриптином, после отмены которого на контрольной MP-томограмме выявлена признаки кровоизлияния в ткань опухоли, уровень пропактина сохранялся нормальным в течение 6 мес после окончания лечения, затем наступила беременность.

У 3 девушек в основной и 5 в контрольной наблюдалось незначительное повышение уровня ДГЭА-с. Повышение уровня тестостерона отмечено у двух девушек основной группы и трех в контрольной. У 2 девушек, основной и 2 -контрольной группы наблюдается андрогенная дермопатия (acne vulgaris) на коже лица и спины, гирсутизм разной степени выраженности. Все они наблюдаются в отделении эндокринной гинекологии ЭНЦ РАМН.

Таблица 4, Содержание гормонов в сыворотке крови у девушек в двух группах

Возрастной период Гормон (нормативные показатели для фолликулиновой фазы) Основная группа Контроль Р

14-18 лет ЛГ (1,9-12,5 мМБмл) 3[2,65 ;4] 3,7 [2,8:4] 0,632

ФСГ (2,5-10,2 мМЕ\мл) 6,5 [5;6,65] 5,95 [4,5:7,9] 0,599

Пролактин (40-670 мкЕ\мл) 252,5 [210:327] 258,6 [191,9:350] 0,459

Тестостерон (0,5-2,6 нмоль\л) 0,8 [0,735:1,2] 0,91 [0,71;1,4] 1,00

ДГЭА-с (940-11890 нмоль\л) 3707 [2995,4080] 3793,5 [3120,5474] 0,355

19-27 лет ЛГ(1,9-12,5 мМЕ\мл) 5,4 [4,5,6,3] 7,35 [3,4,8,9] 0,171

ФСГ(2,5-10,2 мМЕ\мл) 5,85 [5,3,7] 6 [4,7,6,9] 0,812

Пролактин (40-670 мкБмл) 297,3 [235,428] 318,5 [260,415] 0,528

Тестостерон (0,5-2,6 нмоль\л) 1 [0,9,1,2] 1,3 [0,9,1,7] 0,648

ДГЭА-с (940-11890 нмоль\л) 7446 [4450,8631] 8645 [5404,9372] 0,391

Как следует из приведенных данных, в отношении всех исследуемых гормонов статистически ¡начимой разницы между группами и подгруппами не выявлено 3 9 Оценка состояния углеводного обмена в исследуемых группах При оценке состояния углеводного обмена в основной группе определяется более высокий уровень гликемии натощак, базальной инсулинемии и индекса НОМА Инсулинорезистентность среди девушек основной группы выявляется в 3 раза чаще, чем в контрольной (27,7% в основной и 8% в контрольной, р=0,187) (Табл.5) Таблица 5 Показатели углеводного обмена в исследуемых группах

Показатель Основная Контроль Р

группа (N=18) (N=25)

Инсулинорезистентность абс (%) 5 (27,7%) 2 (8%) 0,187

Уровень глюкозы натощак (ммоль\л) 4,8 [4,3,5,3] 4,55 [4,3,5] 0,891

Уровень ИРИ натощак (мкед\л) 8,7 [5,1,12,1] 7 [5,4,9] 0,815

Индекс НОМА (баллы) 1,4 [1,2,8] 1.2 [0,9,2] 0,619

Нужно отметить, что существующие различия не являются статистически значимыми

310 Основные характеристики менструального цикла в изучаемых группах При изучении основных характеристик менструального цикла выявлено, что в основной группе наблюдается статистически значимо более раннее начало менархе 12[12,13] лет по сравнению с контрольной-13 [14,14] лет (р=0,046) Продолжительность менструального цикла (после исключения случаев олигоменореи) составила 29 [28,30] дней в основной и 29 [28,30] в контрольной группе, статистически значимой разницы не обнаружено (р=0,856) Продолжительность менструального кровотечения также статистически значимо не

13

различалась между группами (5 [4,75;6,25] дней в основной и 5 [4;6] в контрольной группе) (р=0,Б67'). (Табл.6)

Таблица 6. Основные характеристики менструального цикла в двух труппах

Показатель Основная группа (п=22) Контроль (п=25) Р

Менархе (лет) 12 [12;13] 13 [12; 14] 0,046

Продолжительность менструального кровотечения (дни) 5 [4,75;6,25] 5 [4;6] 0,067

Продолжительность менструального цикла (дни) 28 [28;30] 29 [2S;30] 0,856

3.11 Нарушение менструального цикла

Среди нарушений менструального цикла у обследуемых обеих групп зафиксированы олигоменорея и дисменорея (рис.9). В нашем исследовании у всех девушек встречалась первичная дисменорея.

Рисунок 9. Характеристика нарушений менструальной функции

p=G,S22 8/24

5/25 <33,3%)|

5/24 (24%)

%

р=0,451

40 -

35 ■

зо

20 Î5 10 ъ о

р=0,244

(20%) (24%) 3/24 (20,8%) _

nil!

□ Основы 1J? групп? ■ Контроль

Олигоменорея Дисменорея Всего нарушений

не нг тру я л ьн ого цикла

Статистически значимой разницы в частоте встречаемости нарушений менструального цикла не выявлено.

3.12 Ультразвуковые параметры органов малого таза в подгруппе 14-18 лет Нормативы размеров органов малого таза существенно отличаются в подгруппах 13-14, 15-16 и 17-18 пет. В нашем исследовании в этой возрастной группе оказалось всего по 9 человек а связи с чем для каждой девочки проводилось сравнение полученных показателей размеров матки и объема яичников с возрастной нормой. В подавляющем большинстве случаев отмечены нормальные размеры матки и яичников.

Так как размеры матки (длина, ширина, передне^задний размер) зависят от наличия в анамнезе родов и абортов, то в возрастной группе 19-27 лет мы также не определяли медиану для этих показателей (в подгруппе есть рожавшие, делавшие аборты и нерожавшие). У большинства девушек отмечены нормальные размеры

матки, незначительное уменьшение одного или нескольких размеров матки отмечается у 5 девушек основной и 5- контрольной группы Уменьшения объема яичников не было выявлено ни у кого из обследованных Увеличение объема яичников отмечено у 3 девушек основной группы и у 4 девушек группы контроля (табл 7) Во всех случаях увеличение объема яичников сопровояедалось изменением их структуры

Таблица 7. Ультразвуковые параметры органов малого таза у обследованных в двух группах

Показатель 1 группа 14-18 п=9 2группа 14-18 п=9 Р 1 группа 19-27 лет п=14 2 группа 19-27 лет п=16 Р

Объем левого яичника (норма), абс (%) 7 (77,8%) 8 (88,9%) 0,431 12 (85,7%) 12 (75%) 0,137

Объем правого яичника(норма) абс (%) 7 (77,8%) 8 (88,9%) 0,431 12 (85,7%) 12 (75%) 0,137

Объем левого яичника (мл) 6,5 [4,6,7,9] 6,7 [4,8,9,4] 0,606

Объем правого яичника (мл) 6,45 [4,7,7,1] 7,4 [4,8,9] 0,436

Толщина эндометрия (мм) 4 [2,5,2] 3 [2,4,4] 0,780 3,3 [2,9,4,9] 3,5 [2,5,4,1] 0,833

Размеры матки соответствуют норме, абс (%) 8 (88,9%) 7 (77,8%) 0,351 9 (64,2%) 11 (68,75%) 0,711

В заключение нужно отметить, что при сравнении объема яичников, толщины эндометрия, размеров матки статистичесм значимых различий между группами не выявлено

3 13 Структура гинекологических заболеваний в изучаемых группах

Анатомических аномалий в обследованных группах не выявлено Среди воспалительных заболеваний у обследованных девушек диагностированы хронический кольпит (17,4 % в основной и 18,2% в контрольной, р=0,500) и хронический сальпингоофорит (17,4% в основной и 9,1% в контрольной, р=0,354), параовариальные кисты (по 1 случаю в каждой группе), киста влагалища (1 случай в основной группе) (рис.10)

Осмотр шейки матки в зеркалах проводился девушкам, живущим половой жизнью ( 13- в основной и 17-е контрольной), псевдоэрозия шейки матки выявлена у 3 обследованных (23%)-в основной и 3 (17.6%) в контрольной группе (р=0,124) (рис.10).

Рисунок 10. Частота гинекологических заболеваний в изучаемых группах

6/22(27,3%]

I 8/23 р=0,52!

всего воспалительных заболеваний кисты

псевдозроэия шейки матки хронический са л ьпингооф орт-хроническим кольпит

1/22(4,5%) (И8%

~~ 2/23(8,7%)

3/17(17,6%)

----зр

] 3/13(23%) р=0,124

2)22(5,1%)

Ш 4/23(17,4%) р=0,354

Н 4/22(18,2%)

4/23(17,4%) р=0.500

' %

S ¡0 15 20 25 30 35

О „ Я

Основная Контроль

группа

Из приведенных данных следует, что частота встречаемости различных гинекологических заболеваний статистически значимо не различается между группами.

3.14 Заболевания молочных желез

Для оценки распространенности заболеваний молочных желез девушки были разделены на две подгруппы по возрасту. Были выявлены следующие заболевания и патологические состояния молочных желез: диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ), дуктзктазия, которая рассматривается как расширение протоков молочных жепез в отсутствие клинических признаков ФКМ циклическая масталгия в отсутствие УЗИ- признаков какой-либо патологии, фиброэно-жировая инволюция молочных желез (ФЖИ). Фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ) -комплекс процессов, для которого характерен широкий спектр п рол ифе рати вных и регрессивных изменений тканей молочных желез с формированием ненормальных соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов и образованием в молочной железе изменений фиброзного, кистозного, пролиферативного характера, которые часто сосуществуют (ВОЗ, 1984 г.) При мастопатии происходит расширение протоков молочных желез с образованием кист, разрастанием соединительной ткани и эпителия протоков. ФЖИ, не соответствующую возрасту, диагностировали в том случае, если у пациентки на мзммограмме количество железистой ткани было менее % всего объёма молочной железы

В подгруппе 14-18 пет статистическое сравнение было невозможно в связи с небольшим числом случаев в каждой группе

В подгруппе 19-27 лет ФКМ отмечена у 21,4% девушек в основной и 25% в контрольной группе (р=0,127), дуктэктазия- у 21,4% девушек в основной и 31,3% в контрольнОй(р=0.291)(рис.11).

Напичие изолированной дуктэктазии и масталгии свидетельствует, вероятнее всего, о наличии формирующейся ФКМ у девушек и требует наблюдения. В 2 случаях в основной группе (по одному в каждой возрастной подгруппе) были выявлены признаки ФЖИ.

Рисунок 11. Состояние молочных желез у девушек изучаемых групп

3/14 (21,4%)

2/1« 1/14(12,5%) (¡М%)

р=0Д91 19-27 р=0>127 лет

5/16 «16

31,3%) 3/14 (25%) (21,4%)

14-1« лет

%

1/14

и.Щ

л

Масталгия Дуктэктазия Фиброзно- Фиброэно-жировая кмстозная инволюция мастопатия

, (25%) 1 2/9 2/9

Щ _ 25 (22,2%) (22,2%)

* Щ м- 1/9 И 1/9 1/9 I •.

в(11,1%И (1-1,1%) (11,1%) К

х ВД, П°, П

Фнброзно-

жнрови нн*о.иоцкз1

Фиброз на-ки(тб)кзл мастопатия

□

Основная группа

Контроль

Статистически значимых отличий а частоте встречаемости различных заболеваний и патологических состояний молочной железы между группами не выявлено. 3.15 Беременность и роды у женщин, рожденных от индуцированных бромокриптином беременностей

В нашем исследовании беременности и роды были только у 8 девушек, поэтому данные о генеративной функции приведены в 81лце описания отдельных случаев. У 9 (32%) девушек основной группы всего было 13 беременностей, в 5 (38%) случаях они закончились искусственными прерываниями в ранние сроки по желанию пациенток, в 1 (8%) - самопроизвольным прерыванием беременности на сроке 5-6 нед, в 7 (54%) -родами У 2 (28,6%) девушек беременность сопровождалась ранним токсикозом легкой степени, у 1 (14,3%)- угрозой прерывания, обусловленной гипертонусом матки. У 1 (14,3%) девушки развился гестоз на сроке 35 нед. Одной пациентке потребовалась гепаринотерапия в связи с наличием антифосфолитвдного синдрома, диагностированного до наступления беременности. В остальных спучаях беременность протекала физиопогически. Все дети появились в результате самопроизвольных неосложненных родов. В 1 случае отмечены

преждевременные роды на сроке 32 нед у девушки 17 лет в связи с дородовым излитием околоплодных вод Всего родилось 5 мальчиков и 2 девочки, все дети живы (табл.8). Со слов матерей, в психо-моторном и физическом развитии дети от сверстников не отстают

Таблица 8 Общая характеристика детей, родившихся у девушек основной группы

№ Пол Год рговдения Рост (см) Вес (г) Срок родов (недели) Оценка по шкале Апгар (баллы)

1 М 2006 51 3050 39 8-9

2 М 2002 53 3400 40 9-9

3 М 2001 43 1900 32 5-7

4 М 2005 51 3100 38 8-9

5 М 2006 53 3600 38 7-8

6 Ж 2004 49 2700 39 8-9

7 Ж 2001 51 3100 40 8-9

3 16 Результаты психологического тестирования девушек от беременности, индуцированной бромокриптином

При сравнении усредненных профилей значимая разница получена по 1 (ипохондрия) и 3 (конверсионная истерия) шкалам (р=0,036 и 0,025 соответственно) Профиль с подъемом по 1 и 3 шкалам отражает устранение тревоги за счет соматизации и вытеснения ее с формированием демонстративного поведения (рис.12) Рисунок 12 Усредненный профиль ММИЛ в изучаемых группах

Т-баллы

70,0 65,0 60,0 55,0 50,0 -45 0 40,0 -35,0 • 30,0 ■

44,6

I. Р К "Т "2" "3" "4" "5"

"7" "8"

—^—основная группа А контрольная группа

При оценке индивидуальных профилей у 10 из 16 (62,5%) обследованных в основной группе отмечаются проявления психической дезадаптации, психовегетативные расстройства и характерологические нарушения, о чем свидетельствует повышение значений хотя бы по одной из шкал более 70 Т-баплов, в то время как в группе контроля такие изменения наболюдаются у 3 из 18 (16,6%) (р=0,015)

В основной группе выявлено по 1 случаю паранояльной гипертимии, гипертимии с признаками своеобразия оценок и суждений, депрессии, тревожного состояния, тревожно-депрессивного состояния, гипомании, 2 случая легкой гипертимии, 2 больные с истерическими формами поведения Результаты теста 16РР подтверждают результаты теста ММИЛ 4. Выводы:

1 У женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом частота осложнений беременности не выше, чем у женщин контрольной группы Росто-весовые показатели новорожденных от индуцированной парлоделом беременности не отличаются статистически значимо от показателей группы контроля

2 Физическое развитие и соматическая заболеваемость девушек от индуцированной бромокриптином беременности не отличаются статистичесм значимо от соответствующих показателей контрольной группы

3 Для девочек, рожденных от индуцированной бромокриптином беременности характерно более раннее начало менархе (12 [12, 13] лет в основной группе и 13 [12, 14] лет в контрольной) Размеры матки, объем яичников, частота встречаемости различной гинекологической патологии и заболеваний молочных желез не различаются статистически значимо между группами

4 Уровни гормонов (ЛГ.ФСГ, св Т4, пролактина, тестостерона, ДГЭА-с, инсулина), а также глюкозы, индекса НОМА не различаются статистически значима в изучаемых группах. В основной группе выявлено 5 случаев (20%) снижения функции щитовидной железы (в 2- первичный гипотиреоз, в 3- субклиничэский), в контрольной группе функция щитовидной железы соответствовала норме в 100% случаев

5 У девушек, родившихся от индуцированной бромокриптином беременности, достоверно чаще встречаются проявления психической дезадаптации и психовегетатиЕные расстройства по сравнению с группой контроля

6. Не получено данных об отрицательном влиянии бромокриптина на постнатапьное развитие рожденных в результате его применения девочек

Практические рекомендации

1 Учитывая наличие признаков психической дезадаптации у 62,5% девушек от матерей с ГГ, целесообразна помощь семейного психолога, начиная с раннего возраста ребенка

2 Девушки от индуцированных бромокриптином беременностей входят в группу риска по развитию первичного гипотиреоза (манифестного и субклиническсго), в связи с чем целесообразно динамическое наблюдение эндокринолога, начиная с детского возраста

3 Бромокриптин может использоваться для лечения женщин с ГГ, планирующих беременность, как препарат, не оказывающий отрицательного влияния на интра- и постнатальное развитие зачатых при в"0 применении девочек.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Рашидова Е Ю, Романцова Т И, Коколина В Ф и др Репродуктивное здоровье девушек, рожденных от индуцированной бромокриптином беременности II Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»- М, 2006-С 570

2 Рашидова Е Ю , Романцова Т И , Цветкова НИ и др Репродуктивное здоровье девушек, рожденных от женщин, леченных дофаминомиметиками // XIII Российский Национальный Конгресс «Человек и Лекарство» Тезисы докладов - М , 2006 -С 267

3 Рашидова Е Ю , Романцова Т И , Коколина В Ф и др Репродуктивное здоровье девушек, рожденных от индуцированной бромокриптином беременности // V Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» Тезисы докладов -М , 2006 -С 306-307

4 Коколина В Ф, Романцова Т И , Рашидова Е Ю Состояние здоровья детей, рожденных матерями, лечившимися от бесплодия //Российский вестник акушера-гинеколога-2007-Т 7 №1- С 23-28

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ат-ТПО антитела к пероксидазе тиреоцитов

ВДКН врожденная дисфункция коры надпочечников

ВРТ вспомогательные репродуктивные технологии

ГГ гиперпролактинемический гипогонадизм

ДАС дофаминэргическая система

ДГТ дигидротестостерон

ДГЭА-с дегидроэпиандростерона сульфат

ДИ доверительный интервал

ДЭС диэтилстильбэстрол

икси интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку

имт индекс массы тела

ЛГ лютеинизирующий гормон

ммил методика многостороннего исследования личности

МРТ магнитно-резонансная томография

МЭН-1 синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа

ош отношение шансов

Св Т4 свободный тироксин

СД сахарный диабет

спкя синдром поликистозных яичников

ттг тиреотропный гормон

УЗИ ультразвуковое исследование

ФКМ фиброзно-кистозная мастопатия

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

хгч человеческий хорионический гонадотропин

чмг человеческий менопаузный гонадотропин

эко экстракорпоральное оплодотворение

Подписано в печать 13 04 2007 г Исполнено 16 04 2007 г Печать трафаретная

Заказ №316 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 www autoreferatiu