Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Рентгеноэндоваскулярные технологии в лечении больных со злокачественными опухолями печени и поджелудочной железы

На правах рукописи

ВИРШКЕ ЭДУАРД РЕЙНГОЛЬДОВИЧ

РЕНТГЕНОЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(14.00.14 - онкология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия)

^ коя

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2009

003482578

Диссертация выполнена в отделе лучевой диагностики и рентгенохирургиче-ских методов лечения (руководитель - член-корреспондент РАМН, профессор Б.И. Долгушин) Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов)

Научный консультант:

член-корреспондент РАМН, профессор ДОЛГУШИН Борис Иванович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор МАТЯКИН Григорий Григорьевич Доктор медицинских наук, профессор ТЮЛЯНДНН Сергей Алексеевич Доктор медицинских наук, профессор ТАР АЗОВ Павел Гедельгараевнч

Ведущая организация: ФГУ Российский научный центр рентгено-радиологии Росмедтехнологий.

Защита диссертации состоится «26» ноября 2009 г. в 14 час, на заседании диссертационного совета Д 001.017.01 при Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе,

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН

Д.24)

2009 г.

диссертационного совета д.м.н., профессор

Ученый секретарь

Ю.В. Шишкин

J

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Проблема лечения злокачественных опухолей печени остается актуальной и сегодня. Во всем мире наблюдается общая тенденция к увеличению доли рака печени в структуре онкологических заболеваний (EI-Serag HB, 2002, Brown BD et al., 2006, Satake M. et al., 2008). Большинство пациентов на момент выявления злокачественного процесса признаются неоперабельными (Аоуаша Т. et al., 2000, Reidy DL, Schwartz JD, 2004, Guan YS et al., 2004). Заболеваемость первичным раком печени в России не превышает 3-5% среди всех злокачественных опухолей что, однако, не снижает актуальности его изучения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2000).

Единственным методом радикального лечения злокачественных опухолей печени остается оперативное вмешательство, позволяющее добиться длительной выживаемости, при первичном и метастатическом раке печени (Zimmermann Н, Reichen J, 1998, Патютко Ю. И., 2005). Однако неудовлетворительная функция печени (>75% пациентов имеют хроническое заболевание печени), билобарное распространение процесса, внепеченочное метастазиро-вание при гепатоцеллюлярном раке (ГЦР) позволяют провести радикальное лечение лишь в 10-30% случаев (Okuda К., 1980, Franco D. et al., 1990, Гранов Д.А., Таразов П.Г., 2002, Комов Д.В., Рощин Е.М., 2002). При вторичном опухолевом поражении печени оперативное лечение возможно не более чем у 10 - 20% больных и то только при наличии солитарных или единичных очагов (Aoyama Т. et al., 2000, Pocard М. et al., 2000, Elias D. et al., 2004, Kokudo N. et al., 2004). При нерезектабельном опухолевом поражении печени прогноз крайне неблагоприятный, выживаемость составляет всего несколько месяцев (Pawarode A. et al, 1998, Gupta S. et al., 2003, Sawaki M. et al, 2004, Singh AD, Borden EC.2005). Вместе с тем более чем у 80% пациентов после радикальной резекции в течение 5 лет развивается рецидив заболевания (Nagasue N, et al, 1993).

Низкий показатель резектабельности злокачественных опухолевых поражений печени обуславливает необходимость разработки консервативных методов лечения, основанных как на применении новых противоопухолевых препаратов, так и в совершенствовании способов их введения.

Лекарственное лечение первичного рака печени и сегодня остается сложной проблемой. Существует лишь несколько лекарственных препаратов, проявляющих противоопухолевую активность при ГЦР. Доксорубицин и цисплатин эффективны в 20-30% случаев, но при этом, их применение не оказывают значимого влияния на общую и безрецидивную выживаемость (Бредер В.В., 2003). Поскольку эффективность системной химиотерапии при ГЦР невелика, в клиническую практику были внедрены различные варианты регионарной химиотерапии, представляющие новое направление в консервативном и комплексном лечении злокачественных опухолей. Длительная экспозиция препарата за счет внутриартериальных инфузий или создание депо препарата при химиоэмболизации артерий, питающих опухоль, может реализоваться в повышении непосредственной эффективности лечения (Carr BI, et al, 1997, Гранов Д.А., Таразов П.Г., 2002, Комов Д.В, Рощин Е.М., 2002).

Среди органов билиопанкреатодуоденальной зоны злокачественными опухолями наиболее часто поражается поджелудочная железа (ПЖ) - 63 -86%, при этом более 60% новообразований обнаруживается в головке этого органа (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2000). Статистика последних лет свидетельствует о неуклонном росте заболеваемости и смертности от рака ПЖ. В структуре онкологических заболеваний рак ПЖ занимает 9-е место, а среди опухолей желудочно-кишечного тракта находится на 3-м месте (после рака желудка и толстой кишки).

Сегодня единственным методом радикального лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы остается хирургический. При этом резекта-бельность по разным данным не превышает 10 - 17% (Bold R.J., 1999, Naga-kawa Т., et al, 20.04, Sakamoto E, et al, 2004, Патютко Ю.И., 2004, Дбгарян М.Г., 2005). Операбельность определяется главным образом отсутствием рас-

пространенности опухоли на расположенные рядом магистральные сосуды. Следовательно, на этапе обследования и выработки тактики лечения принципиальное значение имеет информация, позволяющая судить о взаимоотношении опухоли с прилежащими органами и магистральными сосудами: аортой, чревным стволом, селезеночной и верхней брыжеечной артериями, верхней брыжеечной и воротной венами. Таким образом, в оценке состояния и степени вовлечения в опухоль магистральных сосудов гепатопанкреатодуоденаль-ной зоны особое значение имеет ангиографическое исследование (Абгарян М.Г., 2005). Прогноз у больных с аденокарциномой поджелудочной железы крайне неблагоприятный - большая часть пациентов умирает в течение 1 года после операции, а средняя продолжительность жизни при неоперабельных опухолях составляет 6 месяцев (Патютко Ю.И., 2004). В настоящее время единственная надежда на увеличение продолжительности жизни больных со злокачественными опухолями поджелудочной железы увязывается только с совершенствованием существующих и разработкой новых методов противоопухолевого лечения, в том числе и эндоваскулярных. Учитывая вышеизложенное, дальнейшее усовершенствование методик регионарной химиотерапии с целью повышения эффективности лечения больных раком ПЖ является весьма актуальной проблемой клинической онкологии.

К настоящему времени накоплен уже достаточный опыт по применению различных эндоваскулярных методик в лечении злокачественных опухолей печени и поджелудочной железы. Однако не достаточно освещенными остаются методические аспекты проведения чрескатетерной внутриартериальной химиотерапии, вопросы профилактики и лечения встречающихся при этом осложнений и побочных эффектов. Требуют дальнейшего изучения возможности лучевых методов исследования в оценке результатов лекарственного лечения злокачественных опухолей печени и поджелудочной железы.

Цель работы

Целью настоящей работы является улучшение результатов комбинированного и консервативного лечения больных со злокачественными опухолями печени и поджелудочной железы путем применения эндоваскулярных интер-венционно-радиологических методик.

Задачи исследования

1. Определить значение диагностической ангиографии в оптимизации лечебной тактики и в выборе оптимальной методики регионарной эндоваскуляр-ной терапии у больных с неоперабельными злокачественными опухолями печени.

2. Усовершенствовать методические приемы суперселективной катетеризации артерий для проведения химиоэмболизации при неоперабельных опухолях печени в зависимости от разнообразия сосудистых анатомических вариантов.

3. Оценить эффективность артериальной химиоэмболизации в лечении неоперабельных больных с первичными злокачественными опухолями печени.

4. Определить значение адъювантной регионарной химиотерапии в комбинированном лечении больных с метастазами в печени колоректального рака.

5. Оценить эффективность артериальной химиоэмболизации в лечении неоперабельных больных с метастатическими опухолями печени.

6. Оценить результаты внутриартериальной химиоэмболизации у больных со злокачественными опухолями головки поджелудочной железы.

7. Изучить осложнения ИР эндоваскулярных методик у больных со злокачественными опухолями печени и поджелудочной железы, выработать способы их предупреждения и устранения.

Научная новизна

Несмотря на достаточно широкое применение чрескатетерных эндовас-кулярных методов лечения злокачественных опухолей печени и поджелудочной железы, включающих регионарную химиотерапию, химиоэмболизацию и эмболизацшо, остаются недостаточно освещенными их методические аспекты. До конца не решенными при чрескатетерной внутриартериальной химиотерапии остаются вопросы выбора режимов химиоэмболизации (моно- или полихимиотерапия, количество и частота курсов), применения тех или иных цитоста-тиков и эмболизирующих веществ. Недостаточное внимание уделяется вопросам профилактики и лечения иногда сопровождающих различные эндоваску-лярные методики осложнений, ассоциированных как с суперселективной катетеризацией артерий, так и с регионарным введением цитостатиков. В связи с вышеизложенным в работе:

1. Определена диагностическая роль ангиографии для индивидуализированного выбора рациональной методики эндоваскулярного лечения злокачественных опухолей печени.

2. Усовершенствованы методические приемы раздельной суперселективной катетеризации печеночных артерий в зависимости от анатомического варианта кровоснабжения печени.

3. Определены основные ангиографические критерии оценки результатов регионарной внутриартериальной химиотерапии.

4. Определена целесообразность применения регионарной внутриартериальной химиотерапии при различных злокачественных опухолях печени.

5. Оценены результаты артериальной химиоэмболизации при злокачественных опухолях печени и головки поджелудочной железы.

7. Проведен анализ осложнений, сопряженных с катетеризацией артерий и с регионарным введением химиопрепаратов, позволивший определить характер и состав оптимальных профилактических мероприятий для снижения частоты и

тяжести осложнений, а также выработать адекватную лечебную тактику при их возникновении.

Практическая значимость

1. Результаты настоящего исследования позволили определить диагностическое значение ангиографии в рациональном выборе методики эндоваскуляр-ного лечения и в оценке эффективности регионарной химиотерапии.

2. Анализ результатов консервативного эндоваскулярного лечения злокачественных новообразований печени позволил определить морфологические варианты строения опухолей, при которых возможно достижения наиболее выраженного лечебного эффекта: гепатоцеллюлярный рак, первичный и метастатический карциноид.

3. Усовершенствование методических приемов выполнения химиоэмболи-зации позволило добиться снижения частоты неудач суперселективной катетеризации, в том числе и при сложных для технического выполнения методики анатомических вариантах кровоснабжения печени.

4. Обретенные знания об осложнениях, возникающих при катетеризации артерий и регионарном введении химиопрепаратов, позволяют предпринимать адекватные профилактические меры и значительно снизить частоту таких осложнений и побочных реакций.

5. Разработаны практические рекомендации по различным методикам чрескатетерной артериальной химиотерапии злокачественных опухолей печени и поджелудочной железы, по профилактике и лечению осложнений такого лечения.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения рентге-нохирургических методов диагностики и лечения РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Разработанная методика артериальной химиоэмболизации печени применяется в практической деятельности других лечебных учреждениях г. Моек-

вы и других городов России: Санкт-Петербурга, Казани, Самары, Владикавказа, Читы и др. Результаты исследования используются при преподавании на профильных кафедрах ММА, РГМУ и РМАПО.

Апробация диссертации

Основные положения и выводы диссертационной работы были доложены на совместной научной конференции отдела лучевой диагностики и рентгено-хирургических методов лечения, хирургических отделений опухолей печени и поджелудочной железы, диагностики опухолей, абдоминальной онкологии, отделений радиохирургии, клинической фармакологии и химиотерапии НИИ КО, кафедр онкологии ММА им. И.М.Сеченова, лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО 22 мая 2009 г.

Материалы диссертации доложены на форумах:

1. Заседание Ученого Совета РОНЦ, Москва, 16 марта 1998 г. - доклад «Методические аспекты чрескатетерной внутриартериальной химиоэмболизации при злокачественных опухолях печени».

2. 2-ой съезд онкологов стран СНГ, Украина, Киев, 2000 г. - доклад «Методические аспекты внутриартериальной химиотерапии злокачественных неоперабельных опухолей печени»

3. Первый Российский съезд кардиоангиологов, Москва, 2002 г. - доклад «Возможности регионарной внутриартериальной химиотерапии и химиоэмболизации у больных с метастазами рака молочной железы в печень».

4. Второй Российский съезд интервенционных кардиоангиологов, Москва, 2005 г. - доклад «Внутриартериальная химиоэмболизация злокачественных неоперабельных опухолей печени».

5. Научная конференция «Новые технологии в диагностике, интервенционной радиологии и хирургии печени и поджелудочной железы», г. Санкт-Петербург, 2005 г. - доклад «Внутриартериальная химиоэмболизация пер-

винных злокачественных неоперабельных опухолей печени с применением комплекса доксорубицин-эстрон + альфа-фетопротеин».

6. 4-я конференция «Дни РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН», Самара, 2008 г. -доклад «Методики эндоваскулярного лечения в онкологии».

7. Европейская школа онкологии «Лучевая диагностика и интервенционная радиология в клинической онкологии» и Первая научно-практическая конференция «Интервенционная онкорадиология», Москва, 2008 г. - Доклад «Методики чрескатетерной внутриартериальной химиоэмболизации злокачественных опухолей печени».

8. Секция интервенционных радиологов Московского общества радиологов Москва, 2009 г. - доклад «Методики чрескатетерной артериальной химиотерапии злокачественных опухолей печени».

9. Европейская школа онкологии «Лучевая диагностика и интервенционная радиология в клинической онкологии» Казань, 2009 г. - доклад «Чрескатетер-ная артериальная химиоэмболизация неоперабельного первичного рака печени».

Публикации

Результаты диссертации полностью отражены в 54 опубликованных работах в отечественных сборниках и журналах.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 213 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3-х глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, иллюстрирована 82 рисунками, содержит 42 таблицы. Библиография включает 261 литературный источник, в т.ч. 34 отечественных, 227 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы

Диссертационная работа выполнена в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения отдела лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения (зав. отделом - член-корр. РАМН, профессор, д.м.н. Б.И. Долгушин) НИИ Клинической онкологии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (директор - Заслуженный деятель науки РФ, академик РАН и РАМН, профессор, д.м.н. М.И. Давыдов).

Работа основана на анализе результатов эндоваскулярного лечения у 433 пациентов с неоперабельными первичными и метастатическими опухолями печени и раком головки поджелудочной железы, находившихся на лечении в клинике РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН с 1994 по 2008 гг.

Ангиографические исследования выполнялись на современном ангиогра-фическом аппарате «MULTISTAR» фирмы «Siemens» (Германия) с возможностью получения дигитального субтракционного изображения. При исследовании сосудов гепатопанкреатодуоденальной зоны применялись следующие ангиографические методики:

1. Целиакография - селективная артериография чревного ствола.

2. Селективная артериография печени - методика ангиографии, основанная на селективном введении контрастного вещества в собственную или долевые печеночные артерии.

3. Инфузионная гепатография - методика ангиографии, основанная на медленном (3-4 мл/сек) введении в собственно печеночную артерию 3035 мл контрастного вещества.

4. Верхняя мезентерикография - селективная артериография верхней брыжеечной артерии.

Первым этапом рентгеноэндоваскулярного вмешательства (артериальной химиоэмболизации) является ангиографическое исследование, которое позволяет определить уровень васкуляризации опухоли, наличие артерио-венозных

шунтов, состояние воротной вены и уточнить анатомический вариант кровоснабжения печени. После анализа результатов ангиографического исследования приступают к выполнению лечебного этапа эндоваскулярного вмешательства.

При эндоваскулярном лечении злокачественных опухолей печени нами были применены следующие методики:

1) Артериальная масляная химиоэмболизация печени - способ эндоваскулярного лечения, сочетающий в себе регионарное введение цитостатика и эм-болизацию сосудистого русла опухоли.

2) Артериальная химиоэмболизация с использованием комплекса доксору-бицин-эстрон + АФП - принципиально новый способ направленной доставки цитостатика (доксорубицина) в опухолевые клетки с применением в качестве «транспортного» агента человеческого альфа-фетопротеина. Методика основана на том, что ГЦР и некоторые метастатические опухоли печени (МЖ, КРР и др.) имеют рецепторы к АФП. Методика разработана и внедрена в НИИ КО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН совместно с институтом прикладной молекулярной биологии МЗ РФ и институтом иммунологии МЗ РФ.

3) Химиоэмболизация микросферами DC Bead основана на введении в питающие опухоль артерии микросфер, с адсорбированном на них химиопрепара-том (доксорубицин). Методика обладает следующими достоинствами: воздействие оказывается селективно на опухолевую ткань; время выведения (элиминации) химиопрепарата с поверхности микросфер составляет от 1 недели до 2 месяцев в зависимости от размера микросфер; хемотоксичность практически отсутствует, т.к. концентрации химиопрепарата в системном кровотоке низкие (значительно ниже терапевтических при системной химиотерапии), поэтому возможно одномоментное введение больших доз доксорубицина (до 150 мг); опухолевая ткань ишемизируется посредством микросфер из поливинилапкого-ля (ПВА), при этом можно регулировать глубину ишемии опухоли, подбирая размер микросфер.

Характеристика клинических наблюдений первичных злокачественных опухолей печени

Ангиографические исследования были выполнены у 250 больных с первичными злокачественными опухолями печени: мужчин 151 (60,4%), женщин-99 (39,6%) в возрасте от 16 до 77 лет, средний возраст - 52,9 года - табл. 1 : Таблица 1. Распределение больных с первичными злокачественными опухоля-

ми печени по полу и возрасту.

Возраст

Пол до 20 лет 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 старше 70 лет Всего

Муж 5 И 9 28 35 50 13 151

Жен 4 7 12 14 36 21 5 99

Всего 9 18 21 42 71 71 18 250

( 3,6%) (7,2%) (8,4%) (16,8%) (28,4%) (28,4%) (7,2%) (100%)

Большая часть больных, как мужчин, так и женщин, были старше 50 лет (64,0%), подавляющее большинство из них (207 - 82,8%) страдали гепатоцел-люлярным раком, у 37 (14,8%) была верифицирована холангиокарцинома, в 3 наблюдениях установлен первичный карциноид печени, у 3 - саркомы печени (табл. 2). У 210 (84,0%) больных диагноз был верифицирован путем пункцион-но-аспирационной биопсии с последующим цитологическим исследованием, у 27 - при лапаротомии, а у 10 - биопсийный материал для гистологического исследования получен при лапароскопии. У 6 пациентов по данным цитологического исследования нельзя было однозначно высказаться о характере изменений в печени (обнаруживались либо клетки рака без уточнения их гистопри-надлежности, либо полученный при пункции материал был не информативным (у 5 из них окончательный диагноз ХЦР, у одного - ГЦР). Уровень альфа-фетопротеина (АФП) был повышен у 51,3% из числа больных, страдавших ге-патоцеллюлярным раком. Для большинства первичных злокачественных опухолей печени был характерен высокий уровень васкуляризации. Гиперваску-лярные узлы были у 134 (53,6%) больных, умеренный уровень васкуляризации отмечался у 67 (26,8%) пациентов, что суммарно составило 80,4% от общего

числа клинических наблюдений. При ГЦР у 127 (61,3%) из 207 больных опухоли были гиперваскулярными, у 51 (24,6%) - умеренно васкуляризованными, у 28 (14,1%) - гипо- и аваскулярными.

Таблица 2. Распределение больных с первичными злокачественными опухоля-

ми печени в зависимости от морфологического варианта их строения.

Морфологический вариант Количество больных

первичной опухоли печени п %

Гепатоцеллюлярный рак 207 82,8 %

Холангиоцеллюлярный рак 37 14,8%

Карциноид 3 1,2%

Саркома 3 1,2%

Всего 250 100%

У 73 (29,3%) из 249 больных опухолевые изменения локализовались в правой доле печени, у 30 (12,0%) - в левой, у 126 (50,6%) пациентов выявлено билобарное поражение, у остальных 20 (8,1%), кроме того, определялись и метастатические опухолевые узлы внепеченочной локализации.

Первичные злокачественные опухоли печени мононодуллярного типа наблюдались у 86 больных (34,5%), мультинодуллярного - у 160 (64,2%), и только у 3 пациентов опухоли смешанного типа роста (инфильтративно-узловая форма): у 2 из них мононодуллярный опухолевый узел сочетался с инфильтрацией окружающей паренхимы печени.

Атипичные варианты кровоснабжения печени наблюдались у 54 (21,6%) больных с первичными злокачественными опухолями печени; чаще всего (10,4% от общего числа больных) - сосудистый вариант, при котором правая печеночная артерия отходила от мезентериального ствола, значительно реже -другие варианты кровоснабжения печени (табл. 3):

Таблица 3. Варианты кровоснабжения печени у больных с первичными злокачественными опухолями печени.

Анатомический вариант Количество больных

п %

1 Правая печеночная от ВБА (III тип) 26 10,4%

2 Левая печеночная от левой желудочной (II тип) 11 4,4%

3 Правая печеночная от ЧС (VI тип) 7 2,8%

4 Собственно печеночная от ВБА 4 1,6%

5 Общая печеночная от ВБА (IX тип) 2 0,8%

6 Общий чревно-мезентериальный ствол 2 0,8%

7 2 вариант + 3 вариант 1 0,4%

8 1 вариант + 2 вариант (VII тип) 1 0,4%

Всего 54 21,6%

После комплексного обследования были признаны операбельными только 25 (15,6%) больных с мультинодуллярным поражением печени. При этом у 4 (16,0%) из них выполнить радикальную операцию не удалось (у 3 - пробная ла-паротомия, у одного - криодеструкция опухоли) - табл. 4:

Таблица 4. Сравнительная оценка операбельности первичных злокачественных опухолей печени в зависимости от характера поражения

Характер поражения печени Оценка операбельности первичной злокачественной опухоли печени

Операбельная п (%) Неоперабельная п (%)

Мононодуллярный тип поражения печени (п=89) 66 (74,1) 23 (25,9)

Мультинодуллярный тип поражения печени (п=161) 21 (12,5) 140 (87,5)

Всего (п=250) 87 (34,8) 163 (65,2)

У 148 (90,8%) из 163 неоперабельных больных с первичными злокачественным опухолями печени были применены различные виды консервативного лечения, в т.ч.: а) внутриартериальная масляная химиоэмболизация и химиоэм-болизация микросферами DC Bead у 73 (49,3%), б) комбинированное лечение -химиоэмболизация + системная химиотерапия - у 28 (18,9%), в) системная химиотерапия — у 40 (27,0%), г) сочетание системной и внутриартериальной химиотерапии - у 7 (4,8%) больных. У 15 (9,2%) из 163 больных проводилось только симтоматическое лечение. Регионарное эндоваскулярное лечение, в том числе в составе комбинированной химиотерапии, было проведено у 108 (73,0%) больных с первичными неоперабельными злокачественными опухолями печени: у 90 пациентов из их числа была проведена артериальная масляная химиоэмболизация в самостоятельном варианте, а также в сочетании с системной химиотерапией, химиоэмболизация микросферами DC Bead - у 11 больных с неоперабельным ГЦР. Больные получили от 1 до 12 курсов артериальной химио-эмболизации. Общее количество химиоэмболизаций составило 250. Лишь у 7 (6,4%) из 108 неоперабельных больных с первичными злокачественными опухолями печени, которым планировалось проведение химиоэмболизации, не удалось выполнить суперселективную катетеризацию печеночных артерий из-за неблагоприятного варианта кровоснабжения печени (у 5) или из-за деформации чревного ствола после перенесенной ранее резекции печени (у 2).

Таблица 5. Распределение больных с первичными злокачественными опухоля-

ми печени в зависимости от способа катетеризации артерий, с целью осуществления химиоэмболизации_

Способ катетеризации печеночных артерий Количество больных

п %

Суперселективная катетеризация 72 71,3%

Раздельная катетеризация долевых артерий 19 18,8%

Суперселективная микрокате-терная катетеризация 10 9,9%

Всего 101 100%

У 101 (93,6%) из 108 больных с первичными злокачественными опухолями печени для проведения внутриартериальной химиоэмболизации были выполнены: суперселективная катетеризация (у 72 больных - 71,3%), раздельная катетеризация долевых артерий печени (у 19 - 18,8%), суперселективная катетеризация с использованием микрокатетера (у 10 пациентов - (9,9%). У 123 больных с метастатическим поражением печени для проведения внутриартериальной химиоэмболизации были выполнены: суперселективная катетеризация у 88 (71,5%), раздельная катетеризация долевых артерий печени у 31 (25,2%), суперселективная катетеризация с использованием микрокатетера у 4 пациентов (табл. 5).

Характеристика клинических наблюдений метастатических опухолей печени

С целью проведения эндоваскулярного лечения ангиографические исследования были выполнены у 303 больных с неоперабельным метастатическим поражением печени из первичных опухолей разной локализации (мужчин -117, женщин - 186 в возрасте 25 - 80 лет). Большей частью группа клинических наблюдений представлена больными старше 50 лет (62,0%), при этом среди женщин большую часть составили пациентки в возрасте от 41 до 60 лет (68,3%), среди мужчин - пациенты в возрасте от 51 до 70 лет (74,1%). Распределение больных с метастатическим поражением печени по возрасту и полу представлено в табл. 6:

Таблица 6. Распределение больных с метастатическим поражением печени по

возрасту и полу.

Пол Возраст Всего

21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 старше 70 лет

Муж. 1 " 7 20 43 43 3 117

Жен. 3 20 65 62 33 3 186

Всего 4 1,5% 27 8,9% 85 28,0% 105 34,6% 76 25,0% 6 2,0% 303 (100%)

Среди больных с вторичным поражением печени наибольшее число составили наблюдения метастазов рака толстой кишки (56,9%) и молочной железы (20,8%).

Из 303 больных с метастатическим поражением печени у 291 (96,0%) были применены различные методики эндоваскулярного лечения: адъювантная регионарная химиотерапия в комбинированном лечении метастазов колоректаль-ного рака в печень применена у 129 больных, артериальная химиоэмболизация, как самостоятельно, так и в сочетании с другими методами лечения - у 123 пациентов с метастатическим поражением печени (табл. 7).

При этом у большинства пациентов с метастазами в печени 81 (65,8%) химиоэмболизация сочеталась с системной химиотерапией, у других 28 (22,7%) больных применялась только артериальная химиоэмболизация, а у остальных 14 (11,5%) пациентов химиоэмболизация проводилась в комбинации с регионарной химиотерапией или с радиочастотной аблацией. Всем больным с метастатическим поражением печени было суммарно выполнено 328 артериальных химиоэмболизаций.

Таблица 7. Распределение больных с метастатическим поражением печени в за-

висимости от методик эндоваскулярного лечения

Вид эндоваскулярного лечения Количество больных

п %

Адъювантная регионарная химиотерапия 129 44,3%

Внутриартериальная химиоэмболизация + системная химиотерапия 81 27,8%

Внутриартериальная химиотерапия + системная химиотерапия 39 13,4%

Внутриартериальная химиоэмболизация 28 9,6%

Комбинированное лечение (РЧА+ХЭ, ВА+ХЭ) 14 4,9%

ВСЕГО 291 100%

Наиболее часто химиоэмболизация применялась нами у больных с метастазами в печени рака молочной железы (35,9%) и толстой кишки (24,5%), реже - при метастазах опухолей других первичных локализаций (табл. 8).

Таблица 8. Распределение больных, которым проводилась артериальная химио-

эмболизация, по локализации первичной опухоли.

Морфологический вариант и локализация первичной злокачественной опухоли Количество больных %

Рак молочной железы 44 35,9%

Рак ободочной и прямой кишок 30 24,5%

Карциноид (кишечник, из НПО, ПЖ, легкое и др.) 18 14,6%

Аденокарцинома, недифференцированный рак из НПО 9 7,4%

Рак поджелудочной железы 6 4,8%

Рак желудка 4 3,2%

Меланома 3 2,4%

Рак матки 3 2,4%

Рак носоглотки 2 1,6%

Рак яичников 1 0,8%

Рак легкого 1 0,8%

Лейомиосаркома почки 1 0,8%

Неорганная забрюшинная опухоль 1 0,8%

ВСЕГО 123 100%

Таблица 9. Распределение больных с метастатическими опухолями печени в зависимости от способа катетеризации артерий._

Способ катетеризации печеночных артерий Количество больных

п %

Суперселективная катетеризация 88 71,5%

Раздельная катетеризация долевых или сегментарных артерий 31 25,2%

Суперселективная микрокатетер-ная катетеризация 4 3,3%

Всего 123 100%

У 88 (71,5%) из 123 больных для проведения внутриартериальной химио-эмболизации была выполнена суперселективная катетеризация, у 31 (25,2%) -раздельная катетеризация долевых артерий печени, у 4 пациентов - суперселективная катетеризация с использованием микрокатетера (табл. 9).

Характеристика клинических наблюдений применения масляной артериальной хнмноэмболизации при злокачественных опухолях головки поджелудочной железы

За период с 2003 по 2007 гг. селективная масляная химиоэмболизация панкреатических артерий была выполнена у 46 больных со злокачественными опухолями головки поджелудочной железы. Распределение больных по возрасту и полу представлено в табл. 10: большинство пациентов 41 (89,2%) были старше 50 лет.

Таблица 10. Распределение больных со злокачественными опухолями головки

поджелудочной железы по возрасту и полу

пол Возраст Всего

до 40 41-50 51-60 61-70 Старше 70

Мужчины 1 3 10 11 - 25

Женщины - 1 12 6 2 21

Всего 1 4 22 17 2 46

Проведен анализ эндоваскулярного лечения способом масляной химио-эмболизации панкреатических артерий у 38 (82,6%) из 46 пациентов со злокачественными опухолями головки поджелудочной железы (8 из 46 больных выбыли из под наблюдения, в анализ не включены): женщины и мужчины в группе анализа были представлены в равном количестве (по 19), средний возраст пациентов составил 59,8 лет. Большую часть (80,4%) составили клинические наблюдения III и IV стадий заболевания.

У всех пациентов рак головки поджелудочной железы был подтвержден цитологическим или гистологическим способом: биопсийный материал у 34

больных был получен путем тонкоигольной пункционной биопсии, у 3 - при лапаротомии, у 1 - при эндоскопическом исследовании.

У 27 больных (69,4%) опухоль головки поджелудочной железы осложнилась механической желтухой. Декомпрессия желчных протоков осуществлялась путем чрескожной холангиостомии у 15 пациентов, формированием билиоди-гестивных анастомозов у 10, чрескожной холецистостомии у 1 и эндоскопического ретроградного стентирования у 1 больного. Диагностическая ангиография и химиоэмболизация опухоли головки поджелудочной железы выполнялись у больных этой группы только после купирования механической желтухи. Во всех случаях проведено комплексное обследование по поводу основного заболевания, включавшее УЗКТ, РКТ брюшной полости и эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Практически во всех случаях первичным проявлением болезни явилась механическая желтуха. Размеры образований в головке железы находились в пределах от 2,5 до 7,0 см. В 26 случаях опухоль головки поджелудочной железы характеризовалась ин-трапанкреатическим-, а в 12 - экстрапанкреатическим ростом.

В последующем хирургическое лечение было предпринято у 23 из 38 пациентов. Радикальные операции удалось выполнить у 16 (69,5%) больных в объеме стандартной (у 11) или расширенной (у 5) ГПДР. В остальных 7 наблюдениях хирургические вмешательства заключались либо в формировании би-лиодигестивных анастомозов (у 4-), либо представляли собой эксплоративную лапаротомию (у 3 больных). Причинами неоперабельное™ в оговоренных 7 наблюдениях были: наличие метастатического поражения печени (у 5 пациентов), местнораспространенная первичная опухоль (у 2). У 15 (42%) из 38 больных еще на этапе обследования было диагностировано неоперабельное из-за значительного локорегионарного распространения опухолевое поражение, в том числе и с инвазией опухолью магистральных сосудов панкреатодуоденальной зоны. Больные этой группы получили консервативное лечение в виде масляной артериальной химиоэмболизации (МАХЭ) сосудов головки ПЖ, как в само-

стоятельном варианте (п=5), так и в комбинации с системной химиотерапией (п=Ю).

Результаты исследования и их обсуждение

Попытка суперселективной катетеризации печеночных артерий была предпринята у 257 больных, из числа которых у 34 (13,2%) не удалось выполнить катетеризацию сосудов в «зоне интереса», в основном из-за неблагоприятного анатомического варианта кровоснабжения печени.

Таблица 11. Сравнительный исторический анализ результата совершенствова-

ния методики суперселективной катетеризации печеночных артерий

Годы Количество больных Общее число неудач при катетеризации печеночных артерий

Первичные опухоли печени Метастатические опухоли печени

1994-1998 гг. п=133 56(6) 77(15) 21 (15,8%)

1999-2003 гг. п=100 30(3) 70 (8) 11 (11,0%)

2004-2007 гг. п=75 24(1) 51(3) 4 (5,3%)

Накопленный нами в течение 15-летнего периода опыт выполнения суперселективных катетеризаций печеночных артерий позволил нам значительно (практически в 3 раза) снизить количество безуспешных катетеризаций и в последние годы они составляют лишь 5,3% от общего числа соответствующих эн-доваскулярных процедур. Снижение числа неудач при артериальной химиоэм-болизации достигнуто благодаря усовершенствованию методик катетеризации, в том числе и внедрением коаксиальной методики с использованием микрокатетера, а также применением специально смоделированных катетеров меньшего диаметра (табл. 11).

Эндоваскулярное лечение первичных злокачественных опухолей печени

Применение эндоваскулярного лечения в виде артериальной масляной химиоэмболизации позволило достичь субъективного улучшения у 91,8% больных с неоперабельным ГЦР. Объективно определяемый эффект, в виде уменьшения размеров опухолевых узлов, зафиксирован у 32,6% пациентов. Стабилизация опухолевого процесса имела место у 28,7% больных, а у 38,7% - наступило прогрессирование заболевания. Один год прожили 51,0±7,1 %, 2 года -24,5±6,1% больных. Медиана выживаемости больных с ГЦР составила 12 месяцев. При изучении зависимости выживаемости больных, страдавших ГЦР, от кратности перенесенных курсов эндоваскулярного лечения (однократная или многократная ХЭ) установлено: 1 год прожили 6,6% и 45,7% больных (соответственно), 2 года - 0% и 25,7% (соответственно), различия по показателям однолетней и 2-х летней выживаемости статистически достоверны (р=0,001).

Полученные нами непосредственные результаты артериальной химиоэмболизации микросферами DC Bead с доксорубицином можно считать вполне удовлетворительными. Тотальные или частичные некрозы опухоли отмечены у всех больных, существенное снижение уровня АФП - в 77,8% случаев, что указывает на достаточно высокую эффективность артериальной химиоэмболизации микросферами DC Bead.

Субъективное улучшение после регионарного эндоваскулярного лечения наступило у 14 (60,8%) больных с узловой формой неоперабельного ХЦР. Частичная регрессия опухоли отмечена только у 4 (17,4%) больных. Стабилизация опухолевого процесса наблюдалась у 8 (34,8%) пациентов, а у других 11 (47,8%) больных наступило прогрессирование болезни. 6 месяцев прожили -67,7±10,0%; 12 месяцев - 15,4±9,6% больных. 2-х летней выживаемости при неоперабельном ХЦР не получено. Четверо больных живы и находятся под наблюдением от 6 до 18 месяцев. Медиана выживаемости больных с узловой формой неоперабельного ХЦР составила 7,4 месяца.

При изучении зависимости выживаемости больных, страдавших узловой формой неоперабельного ХЦР, от кратности перенесенных курсов эндоваску-лярного лечения (однократная или многократная ХЭ) установлено: 6 месяцев прожили 50,0% и 86,4% больных (соответственно), 1 год - 0% и 24,9% (соответственно), различия по показателям 6-месячной и 1-летней выживаемости статистически достоверны (р=0,002). В группе больных, получивших ХЭ док-сорубицином в монорежиме по поводу неоперабельного ХЦР, 6 месяцев прожили 56,4±12,3%, однолетней выживаемости нет, медиана выживаемости составила 7,0 месяцев; в группе клинических наблюдений эндоваскулярного лечения комбинацией препаратов (гемзар + митомицин С) 6 месяцев прожили 66,7±19,2%, 12 месяцев - 33,3±19,2% больных, медиана выживаемости составила 11,0 месяцев. Различия результатов лечения в сравниваемых группах статистически недостоверны (р=0,142).

Эндоваскуляриое лечение метастатических опухолей печени

С целью проведения эндоваскулярного лечения ангиографические исследования были выполнены у 303 больных с неоперабельным метастатическим поражением печени при опухолях различных первичных локализаций. Таблица 12. Распределение больных с метастатическим поражением печени в

зависимости от примененной методики эндоваскулярного лечения

Вид эндоваскулярного лечения Количество больных

п %

Адъювантная регионарная химиотерапия 129 44,3%

Внутриартериальная химиоэмболизация + Системная химиотерапия 81 27,8%

Внутриартериальная химиотерапия + Системная химиотерапия 39 13,4%

Внутриартериальная химиоэмболизация 28 9,6%

Комбинированное лечение (РЧА+ХЭ, ВА+ХЭ) 14 4,9%

ВСЕГО 291 100%

Артериальная масляная химиоэмболизация была выполнена у 44 больных с метастатическим поражением печени при раке молочной железы: суммарно всем больным была выполнено 101 эндоваскулярная процедура.

Эффективность артериальной масляной химиоэмболизации при метастазах в печень рака молочной железы нами была оценена у всех 44 больных. Субъективное улучшение отмечено у 56,8% пациентов этой группы, существенного улучшения не наблюдалось у 25% больных, у 18,2% на фоне прогрес-сирования болезни наступило ухудшение. Объективно определяемый эффект, в виде уменьшения размеров опухолевых узлов, зарегистрирован у 36,4% больных, стабилизация опухолевого процесса имела место у 3 1,8%, у 31,8% - отмечено прогрессирование болезни. Один год прожили 47,7±7,5% больных, 2 года - 27,3±6,7%, 3 года - 15,9±5,5%. Медиана выживаемости больных с метастазами в печени рака молочной железы составила 11,0 месяцев. При изучении зависимости выживаемости больных с метастазами в печени рака молочной железы от кратности перенесенных курсов эндоваскулярного лечения (однократная или многократная ХЭ), различия однолетней и 3-х летней выживаемости имеют тенденцию к достоверности (р=0,068).

Полученные нами результаты внутриартериальной химиоэмболизации при метастазах в печени рака молочной железы можно считать удовлетворительными. Так эндоваскулярное лечение было эффективным более чем у 30% больных, несмотря на то, что у большинства из них (79,5%) имело место муль-тинодулярное билобарное поражение печени.

Артериальная масляная химиоэмболизация была успешно выполнена и у 30 больных с неоперабельными метастазами в печени колоректального рака: у 5 из них химиоэмболизация сочеталась с курсами внутриартериальной химиотерапии, у 1 больного комбинированное лечение метастазов в печень колоректального рака включало химиоэмболизацию, внутриартериальную химиотерапию и радиочастотную аблацию (РЧА). У 30 больных с метастатическим поражением печени при раке ободочной и прямой кишок было выполнено от 1 до 10

курсов артериальной масляной химиоэмболизации с интервалами между курсами 6-8 недель. В общей сложности у 30 больных была выполнена 81 химио-эмболизация.

Субъективное улучшение отмечено у 15 (50,0%) пациентов этой группы, существенного улучшения не наблюдалось у 8 (26,7%) больных, а у 7 (23,3%) на фоне прогрессирования болезни наступило ухудшение. Объективно определяемый эффект, в виде уменьшения размеров опухолевых узлов, зафиксирован у 43,3% больных. Стабилизация опухолевого процесса имела место у 33,3%, а у 7 (23,4%) пациентов наступило прогрессирование заболевания. Один год прожили 53,3±9,1%, 2 года - 26,7±8,0 %, 3 года - 20,0±7,3% больных. Медиана выживаемости больных с неоперабельными метастазами в печени колоректаль-ного рака составила 13,2 месяцев. При изучении зависимости выживаемости больных с метастазами в печени рака толстой кишки от кратности перенесенных курсов эндоваскулярного лечения (однократная или многократная ХЭ) 3 года прожили 30,0% и 15,0%, 5 лет - 10,0% и 10,0% соответственно. Различия 3-х и 5-летней выживаемости статистически не достоверны (р=0,495).

Наш опыт показал, что артериальная химиоэмболизация может считаться методом выбора лечения резистентных к системной химиотерапии метастазов в печени рака толстой кишки. Так, при прогрессировании метастатической болезни объективный ответ был получен более чем у 40% больных, в том числе и при множественном, билобарном поражении печени.

Под нашим наблюдением находилось 30 больных (12 мужчин и 18 женщин в возрасте от 30 до 80 лет) с первичным и метастатическим карциноидом печени. Среди 25 неоперабельных больных у 18 (71,4%) была применена артериальная химиоэмболизация (у 7 из них в сочетании с системной химиотерапией), у 4 - системная химиотерапия, у двух - радиочастотная абляция (состояние после резекции печени). У всех 18 больных с карциноидом печени, которым была выполнена артериальная химиоэмболизация, множественные очаги были расценены как метастатические. Так у 11 пациентов удалось уточнить локали-

зацию первичного очага: у 5 - поджелудочная железа, у 3 - тонкая кишка, у 2 -легкое и у одного - анальный канал. У 7 пациентов локализация первичного очага карциноидной опухоли не выявлена.

Эффективность проводимого регионарного лечения оценена у 18 больных. Субъективное улучшение отмечено у 72,2% больных. Объективно определяемый эффект был достигнут у 44,4% больных, стабилизация опухолевого процесса отмечена у 33,3%, а прогрессирование наступило у 22,3% пациентов. Продолжительность жизни пациентов с неоперабельным метастатическим кар-циноидом печени, получавших эндоваскулярное лечение, составила от 3 до 110 месяцев. Один год прожили 60,6±11,6%, 2 года - 53,9±12,1%, 5 лет -19,2±11,5%. Медиана выживаемости составила 25,4 месяцев. В настоящее время живы и находятся под наблюдением 3-е больных с метастатическим карци-ноидом печени (сроки 14, 18 и 25 месяцев), которым выполнено соответственно 2, 5 и 4 курса артериальной химиоэмболизации. При изучении зависимости выживаемости больных с метастатическим карциноидом печени от кратности перенесенных курсов эндоваскулярного лечения (однократная или многократная ХЭ) 3 года прожили 25,0% и 36,4%, 5 лет - 0% и 18,2% соответственно. Различия 3-х и 5-летней выживаемости больных статистически достоверны (р=0,038).

Высокая степень васкуляризации карциноидных опухолей печени позволяет достичь более выраженного противоопухолевого эффекта и у большинства больных значительно увеличить продолжительность жизни, даже при значительном билобарном поражении. Таким образом, артериальная химиоэмболи-зация может рассматриваться как метод выбора лечения при неоперабельном метастатическом карциноиде печени.

С целью определения эффективности артериальной химиоэмболизации при метастазах в печени опухолей различных первичных локализаций, последняя была выполнена у 31 больного (10 мужчин и 21 женщина) в возрасте от 37 до 67 лет. Из них у 9 больных в печени определялись метастазы из не выявлен-

ного первичного очага (НПО), у 6 пациентов - метастазы рака поджелудочной железы, у 4 - рака желудка, у 3 - рака матки, у 3 -меланомы, у 2 - носоглотки, у 2 -лейомиосаркомы, у 2 -рака легкого (1) и яичников (1). У 19 (61,3%) из 31 больного артериальная химиоэмболизация сочеталась с курсами системной химиотерапии, у 11 больных применялось только эндоваскулярное лечение, У 1 больного комбинированное лечение метастазов в печень рака желудка включало артериальную химиоэмболизацию, системную химиотерапию и радиочастотную абляцию (РЧА). Субъективное улучшение отмечено у 10 (32,3%) пациентов этой группы, существенного улучшения не наблюдалось у 12 (38,7%) больных, у 9 (29,0%) на фоне прогрессировакия болезни наступило ухудшение. Объективно определяемый эффект, в виде уменьшения размеров опухолевых узлов, зафиксирован только у 5 пациентов (16,1%) (с метастазами рака ПЖ (2) и из НПО (3)). Стабилизация опухолевого процесса имела место у 54,8% больных, а у 29,1% пациентов наступило прогрессирование заболевания. Один год прожили 38,7%, 2 года - 22,6%, 3 года - 12,9% больных. Наилучшие результаты были получены у больных с метастазами высокой или умеренной степени васкуляризации (лейомиосаркома, меланома и метастазы из НПО). Низкая эффективность артериальной масляной химиоэмболизации отмечена при метастазах в печени рака желудка и поджелудочной железы. С момента начала эндова-скулярного лечения больные этой группы прожили от 3 до 10 месяцев.

Наш опыт показал, что артериальная химиоэмболизации как метод выбора лечения может быть применена при метастазах в печени, характеризующихся на серии ангиограмм либо высоким, либо умеренным уровнем васкуляризации. При наличии же аваскулярных метастатических очагов в печени применение эндоваскулярных методик нецелесообразно.

Осложнения и побочные реакции артериальной химиоэмболизации

Осложнения, связанные с суперселективной катетеризацией и последующим регионарным введением цитостатиков, наблюдались у 15 больных с первичными злокачественными опухолями печени, что составило 6,0% к общему числу химиоэмболизаций. Тяжелые осложнения в виде окклюзии общей печеночной артерии, тромбоза воротной вены, деструктивного холецистита и некроза опухоли имели место у 6 пациентов, что составило 5,9% от количества больных или 2,4% от общего числа выполненных эндоваскулярных процедур.

Осложнения, связанные с суперселективной катетеризацией и последующим регионарным введением цитостатиков, наблюдались у 33 больных с метастатическими опухолями печени, что составило 10,4 % к общему числу выполненных химиоэмболизаций. При этом тяжелые осложнения (окклюзия печеночных артерий, повреждение интимы сосуда, цирроз печени и склерозирую-щий холангит) имели место у 10 пациентов, что составило 8,1% от количества больных или 3,1% от общего числа выполненных эндоваскулярных процедур.

У всех больных с первичными и метастатическими опухолями печени после выполнения артериальной химиоэмболизации отмечался различной степени выраженности постэмболизационный синдром (ПЭС), который проявлялся симптомами тошноты и рвоты, болями в брюшной полости и повышением температуры тела. У большинства больных отмечался ПЭС I и II степени, при этом клинические проявления ПЭС были слабо выражены и купировались в первые сутки после эндоваскулярной процедуры. У 8,9% пациентов отмечались выраженные клинические проявления ПЭС, что требовало многократного применения наркотических анальгетиков, введения противорвотных и антигистамин-ных препаратов, кортикостероидов и длительной десинтоксикационной терапии (табл. 13).

Таблица 13. Лечение постэмболизационного синдрома (ПЭС) в зависимости от

Клинические проявления Выраженность и продолжительность побочных токсических реакций Лечебные мероприятия

БОЛИ Умеренные (продолжительностью от 2 до 24 ч.) Обезболивающие препараты ненаркотического ряда (анальгин, баралгин, триган и др.)

Средней степени выраженности (продолжительностью более 24 ч.) Наркотические средства (норфин, промедол, омнопон), спазмолитические (папаверин, но-шпа) и антигистаминные препараты (димедрол, супрастин, тавегил).

Выраженные боли (любой продолжительности) Тоже, что и при болях средней степени. Иногда необходимо дополнить преднизолон из расчета 0,75 мг/кг в сутки.

РВОТА Однократная Не требует лечения.

Многократная (повторяющаяся <12 часов) Навобан, латран, китрил, зофран

Многократная (повторяющаяся >12 часов) То же что и при 2 степени +многочасовые ин-фузии кортикостероидов.

ГИПЕРТЕРМИЯ (С°) от 37° до 38° (в течение 10-72 ч.) Анальгетические и антигистаминные препараты.

до 39° (в течение >72 ч.) Анальгетические и антигистаминные препараты.

выше 39° (любой продолжительности) Преднизолон до 1 мг/кг веса, индометацин, метиндол.

Таким образом, невысокая частота осложнений, низкая летальность и умеренно выраженная токсичность позволяет нам рассматривать чрескатетер-ную артериальную химиоэмболизацию как один из методов выбора лечения неоперабельного первичного и метастатического рака печени.

Регионарная адыовантиая химиотерапия в плане комбинированного лечения была применена у 129 больных с метастазами в печени колоректально-го рака. Мужчин было 68, женщин - 61 в возрасте от 25 до 73 лет. Все 129 пациентов после резекций печени получали комбинированное лечение в виде адыовантной системной и регионарной внутриартериальной химиотерапии. У 124 больных внутриартериальная химиотерапия применена однократно, 5 пациентов получили несколько курсов (от 2-х до 5-и). У 37 (28,7%) больных для проведения регионарного лечения верхушка катетера фиксировалась в чревном стволе, у 89 (69%) - в общей печеночной артерии и у остальных 3 пациентов - в

соответствующей долевой артерии печени. Лечение проводилось по одной из следующих схем: I. 5Р11 + ЬУ - 5РЫ по 600 мг/м2 в день 96-часовая в/а инфузия + Лейковорин (ЬУ) по 100 мг/м2 в день в/а струйно (4 дня). Через 2 недели системная химиотерапия: 5Ри по 500 мг/м2 в день в/в + Лейковорин (ЬУ) по 100 мг/м2 в день в/в (3 дня); II. ЕОЬРОХ - Оксалиплатин 100 мг/м2 в/а 2 часа + 5РЫ 400 мг/м2 в/а струйно + Лейковорин (ЬУ) 200 мг/м2 + 5РЫ 2400 мг/м2 48-часовая инфузия.

Через 2 недели проводилась системная химиотерапия по той же схеме.

При применении комбинированного лечения метастазов колоректального рака в печени, включающего адыовантную регионарную артериальную и системную химиотерапию, 1 год прожили 98±4,3% больных, 3 года - 65,0±4,3% и 5 лет - 42,6±5,7%. При хирургическом лечении 5-летняя выживаемость составила 25,5±6,1%. Медиана выживаемости при комбинированном лечении составила 54 месяца, а при хирургическом лечении - 26 месяцев. Различия статистически достоверны (р=0,012).

Эндоваскулярное лечение злокачественных опухолей головки поджелудочной железы

С целью выполнения масляной химиоэмболизации злокачественных опухолей головки поджелудочной железы диагностическая ангиография гепато-панкреатодуоденальной зоны была проведена у 46 больных. У 41 (89,1%) пациента процедура была выполнена успешно. Суммарно 41 пациенту произведено 55 курсов артериальной химиоэмболизации злокачественных опухолей головки поджелудочной железы (от 1 до 8 курсов). У 35 пациентов эндоваскулярное лечение применялось однократно, 4 больным выполнено 2 курса, и у 2 - проведено 4 и 8 курсов соответственно.

Результаты масляной химиоэмболизации панкреатических артерий были оценены у 38 (92,7%) из 41 больного со злокачественными опухолями головки поджелудочной железы. Среди радикально оперированных пациентов живы 12

больных и находятся под наблюдением 10 до 40 месяцев, а четверо пациентов умерли от прогрессирования болезни через 5, 9, 12 и 13 месяцев соответственно. При этом 1-летняя выживаемость в этой группе больных составила 69±17%, 2-х летняя - 37±19%, максимальная продолжительность жизни - 40 месяцев, медиана жизни у них - 14 месяцев. 1-летная выживаемость неоперабельных больных и пациентов, которым не удалось выполнить радикальную операцию (п=22), составила 41,0±6,0%, медиана жизни в группе неоперабельных больных - 10 месяцев.

После стандартной гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР), выполненной по поводу протоковой аденокарциномы головки ПЖ, 1-летняя выживаемость - 50±7%, 2-х летняя выживаемость - 28±7%, 3-летней выживаемости нет. Максимальная продолжительность жизни составила 31 месяц, медиана выживаемости - 11 месяцев. При сравнении результатов хирургического и комбинированного лечения различия статистически недостоверны (р=0,138).

Болевой синдром был ведущим нежелательным, и, как оказалось, неизбежным побочным эффектом химиоэмболизации. Боль возникала сразу после введения химиоэмболизирующего вещества у всех больных. У 31,6% больных отмечен выраженный болевой синдром, потребовавший в половине случаев применения дополнительного обезболивания. Боли у больных этой группы сохранялись в течение первых 6-7 суток после химиоэмболизации. Осложнения в виде эрозии или острой язвы желудка и 12-перстной кишки наблюдались у двух больных (5,3%), острый панкреатит - у 26,3% больных (в половине случаев с выраженными клиническими проявлениями). Все осложнения, возникшие после химиоэмболизации артерий поджелудочной железы, были купированы консервативно, лишь у 2 пациентов, у которых масляная химиоэмболизация головки поджелудочной железы осложнилась механической желтухой, была выполнена чрескожная чреспеченочная холангиостомия. Летальности, связанной с проведением масляной химиоэмболизации панкреатических артерий при опухолях головки ПЖ, не было.

выводы

1. Для определения возможности и целесообразности выполнения артериальной химиоэмболизации необходимо ангиографическое исследование, позволяющее уточнить вариант кровоснабжения печени и уровень васку-ляризации опухолевых узлов.

2. Суперселективная катетеризация артерий с целью регионарного эндова-скулярного лечения была успешно выполнена у 91,2% больных, несмотря на наличие неблагоприятных сосудистых вариантов.

3. Усовершенствованные нами методические приемы и применение микро-катетерной техники позволили снизить число неудач суперселективной катетеризации артерий для последующего выполнения химиоэмболизации печени с 15,8% до 5,3%.

4. Артериальная химиоэмболизация была эффективна у 32,6% больных с неоперабельным ГЦР; один год прожили 51,0±7,1 %, 2 года - 24,5±6,1% пациентов, медиана выживаемости составила 12 месяцев. Получена более высокая эффективность эндоваскулярного лечения ГЦР при выполнении нескольких курсов по сравнению с однократной химиоэмболизацией. Различия по показателям однолетней и 2-х летней выживаемости статистически достоверны (р=0,001).

5. Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печени с применением адъювантной регионарной артериальной и системной химиотерапии, позволило увеличить 5-летнюю выживаемость с 25,5±6,1% до 42,6±5,7%, медиану выживаемости с 26 до 54 месяцев (в сравнении с хирургическим лечением) - различие статистически достоверно (р=0,012).

6. Артериальная масляная химиоэмболизация показала высокую эффективность у больных с неоперабельными метастазами в печени карциноида: 1 год прожили 60,6±11,6%, 2 года - 53,9±12,1%, 5 лет - 19,2±11,5% больных (медиана выживаемости составила 25,4 месяцев). Получена более

высокая эффективность при выполнении нескольких курсов по сравнению с однократной химиоэмболизацией. Различия по показателям 3-х и 5-летней выживаемости статистически достоверны (р=0,038).

7. Неоадыовантная масляная химиоэмболизация головки ПЖ позволила достигнуть 1-летней выживаемости в 69±17%, 2-х летней - в 37±19% наблюдений, медианы выживаемости 14 месяцев. При стандартной ГПДР 1-летняя выживаемость - 50±7%, 2-х летняя выживаемость - 28±7%, медиана- 11 месяцев). Различия статистически недостоверны (р=0,138).

8. Тяжелые осложнения артериальной химиоэмболизации отмечены у 8,0% больных с неоперабельными злокачественными опухолями печени, и зарегистрированы в 3,1% случаев от общего числа выполненных эндова-скулярных процедур, при этом летальность не превышала 2,0%.

9. Тяжелые осложнения масляной химиоэмболизации панкреатических артерий при раке головки ПЖ наблюдались у 7,9% больных. Летальности, связанной с проведением масляной химиоэмболизации при раке головки ПЖ, не было.

Практические рекомендации:

1. На первом этапе эндоваскулярной рентгенохирургической процедуры следует выполнять диагностическую ангиографию, от результатов которой зависят лечебная тактика и выбор методики эндоваскулярного лечения.

2. Ангиографическое исследование - важная составляющая эндоваскулярной процедуры, позволяющая уточнить анатомический сосудистый вариант, оценить уровень васкуляризации новообразований и определить возможность суперселективной катетеризации артерий, кровоснабжающих зону опухолевого поражения.

3. Эндоваскулярное регионарное лечение наиболее целесообразно при опухолях печени, характеризующихся высокой степенью васкуляризации (гепатоцеллюлярный рак, метастазы нейроэндокринных опухолей).

4. Эндоваскулярные лечебные вмешательства должны выполняться интервенционными радиологами, имеющими достаточный опыт применения этих методик. Введение химиоэмболизирующей суспензии должно проводиться медленно и дробно под обязательным рентгенотелевизионным контролем.

5. Во время выполнения эндоваскулярных вмешательств должен осуществляется сердечно-сосудистый мониторинг.

6. При появлении острой боли, нарушении сердечного ритма или нестабильности гемодинамики эндоваскулярное вмешательство следует прекратить.

7. После проведения химиоэмболизации больному следует определить строгий постельный режим, пациент должен находиться под наблюдением лечащего врача.

8. Для купирования проявлений постэмболизационного синдрома необходимы адекватное обезболивание и дезинтоксикационная терапия до констатации стихания побочных токсических реакций и нормализации общего состояния больного.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Транскатетерная артериальная химиоэмболизация у больных первичным и метастатическим раком печени / Е.М. Рощин, Г.А. Кучинский, В.А. Горбунова, Г.Н. Егоров, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке и др.// Тезисы докл. 2-ой конференции хирургов-гепатологов г. Киров, 1994 г., с.93-94.

2. Возможности транскатетерной артериальной химиоэмболизации у больных раком печени / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, Г.Н. Егоров // Тезисы докл. 1 съезда онкологов республики Узбекистан с международным участием», г. Ташкент, 1994, с. 70-71.

3. Химиоэмболизация в лечении больных первичным и метастатическим раком печени / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке и др.// Тезисы докл. «Новое в онкологии», 1, 1995г., с. 121-123.

4. Некоторые аспекты комплексной лучевой диагностики объемных новообразований печени / Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, Е.М. Рощин // Тезисы докл. третьей конференции хирургов - гепатоло-гов России и стран СНГ «Новые технологии в хирургической гепато-логии», Санкт-Петербург, 1995 г., с. 42-44

5. Использование альфа-фетопротеина человека и липоидола для направленной доставки доксорубицина при регионарной химиотерапии первичного рака печени / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.А. Кучинский, Э.Р. Виршке и др.// Тезисы докл. третьей конференции хирургов - гепато-логов России и стран СНГ «Новые технологии в хирургической гепа-тологии», Санкт-Петербург, 1995 г., с. 201-202.

6. Некоторые вопросы лучевой диагностики и химиоэмболизации злокачественных новообразований печени / Кучинский, Э.Р. Виршке, Е.М. Рощин // Тезисы докл. Международного симпозиума по сердечнососудистой и интервенциональной радиологии, Москва, 1995 г., с. 112113.

7. Возможности лекарственного лечения больных раком желудка с метастазами в печень / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.Н. Егоров, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке //Тезисы докл. третьей конференции хирургов - гепатологов России и стран СНГ «Новые технологии в хирургической гепатологии», Санкт-Петербург, 1995 г.,с. 203-204.

8. Лекарственное лечение больных раком желудка с метастазами в печень / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.Н. Егоров, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке // Тезисы докл. Всероссийской конференции «Опухоли висцеральных локализаций. Ранняя диагностика, профилактика, лечение», Томск, 1995 г., с. 190-191.

9. Intraarterial chemoembolisation in treatment of primare and metastatic hepatic tumours / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, В.А. Горбунова, Г.Н. Егоров, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке и др. /У Annals of Oncology» 19th Congress of the "European Society for Medical Oncology", Lisbon, Portugal, p. 83, 1994.

10. Hepatic artery infusion chemotherapy in patients with breast cancer metastases to liver / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, И.Г. Комаров, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке и др. // Fifth International Congress on anticancer chemotherapy, Paris, France, p.108, 1995.

11. Systemic and hepatic arteri infusion chemoterapy in patients with breast cancer metastases to liver / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке и др.// The Canadien des maladies infectienses, vol.6, suhhl. С 3219, p.427, 1995.

12. Hepatic arteri infusion chemotherapy with mitoxantrone in primari and metastatic liver carcinoma / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке и др.// Sixth international Congress on anticancer treatment, abs 718, p.233, 1996.

13. Hepatic arteri embolisacion with AFP, doxorubicin-estron, lipiodol in primary and metastatic liver carcinoma / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке и др. // Sixth international Congress on anticancer treatment, abs 378, p.136, 1996.

14. Use of doxorubicin-estron and fetal alpha-fetoprotein for therapy of primary liver cancer / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, Е.А. Богуш и др.// Sixth international Congress on anticancer treatment, abs 679, p.223, 1996.

15. Химиоэмболизация в лечении больных первичным раком печени / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, А.В. Полтавский и др.// Методические рекомендации, Нижний Новгород, 1996 г.

16. Возможности регионарной химиотерапии у больных с метастазами рака молочной железы в печень / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, В.А. Хайлен-

ко, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке // Журнал «Мамма-логия», 1997, №3, с. 41-45.

17. Некоторые вопросы химиоэмболизации неоперабельных опухолей печени / Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, Е.М. Рощин // Сборник научных трудов «Новое в онкологии», № 2, 1997, стр. 141-144.

18. Итоги первой фазы клинических испытаний доксорубицин-эстрона и человеческого альфа - фетопротеина у больных злокачественными новообразованиями печени / Д.В. Комов, Е.М. Рощин, A.M. Нечипай, В.А. Хайленко, И.Г. Комаров, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке // Тезисы докл. Научно-практической конференции «Современные проблемы клинической онкологии» Ульяновск, 1996, 43-45.

19. Итоги 1 фазы клинических испытаний фетального альфа-фетопротеина человека как составной части препарата DDS-DEA у больных со злокачественными новообразованиями / Д.В. Комов, Е.М. Рощин, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке и др.// Журнал: Вестник ОНЦ АМН России, Москва, 1997, 3, с. 41-43.

20. Итоги первой фазы клинических исследований комплекса доксоруби-цин-эстрон у больных со злокачественными новообразованиями печени при химиоэмболизации с липиодолом / Д.В. Комов, Е.М. Рощин, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке и др.// Журнал: Вестник ОНЦ АМН России, Москва, 1997, 4, с. 34-37.

21. Итоги 1 фазы клинических испытаний комплекса доксорубицин-эстрон и фетального альфа-фетопротеина (DDS-DSA) человека при химиоэмболизации у больных раком печени / Д.В. Комов, Е.М. Рощин, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке и др.// Журнал: Вестник ОНЦ АМН России, Москва, 1998, 2, с. 44-30.

22. Теоретическое обоснование и первые итоги клинического применения альфа-фетопротеина человека и комплекса доксорубицин-эстрон у больных новообразованиями печени / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, A.M. Нечипай, Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке и др.// Сборник научных трудов «Новое в онкологии», выпуск № 2, 1997, с. 137140.

23. Методические аспекты внутриартериальной химиотерапии злокачественных опухолей печени / Б.И. Долгушин, Г.А. Кучинский, Э.Р. Виршке, Е.М. Рощин //Всероссийской конференции «Новые технологии в хирургии», Москва, 1998, с. 132-133.

24. Методические аспекты внутриартериальной химиотерапии злокачественных неоперабельных опухолей печени / Б.И. Долгушин, Э.Р. Вир-шке, Г.А. Кучинский, Е.М. Рощин // Доклад на Ученом Совете РОНЦ, Москва, 16 марта 1998 г.

25. Методические аспекты внутриартериальной химиотерапии злокачественных неоперабельных опухолей печени / Б.И. Долгушин, Г.А. Кучинский, Э.Р. Виршке, Е.М. Рощин //Тезисы докл. 2 съезда онкологов стран СНГ, Украина, Киев, 2000 г., с. 661.

26. Возможности регионарной внутриартериальной химиотерапии и хи-миоэмболизации у больных с метастазами рака молочной железы в печень / Э.Р. Виршке, Г.А. Кучинский, Е.М. Рощин //Тезисы докл. Первого Российского Съезда Кардиоангиологов, Москва, март 2002 г, с. 42.

27. Внутриартериальная химиоэмболизация при злокачественных опухолях печени / Г.А. Кучинский, Е.М. Рощин, Э.Р. Виршке, И.Б. Гуртовая // Тезисы докл. Научной конференции с международным участием, Петрозаводск, 2002 г.

28. Химиоэмболизация у больных злокачественными новообразованиями печени / Г.А. Кучинский, Е.М. Рощин, Э.Р. Виршке, И.Б. Гуртовая // Монография «Лекарственное лечение первичного и метастатического рака печени», Москва, 2002 г., глава 3, с. 64-117.

29. Осложнения и побочные токсические реакции длительной регионарной химиотерапии и химиоэмболизации у больных первичным и метастатическим раком печени / Е.М. Рощин, Э.Р. Виршке, И.Б. Гуртовая // Монография «Лекарственное лечение первичного и метастатического рака печени», Москва, 2002 г., глава 4, с. 118-136.

30. Роль адьювантной регионарной внутриартериальной химиотерапии у больных после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака // Ю.И. Патютко, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, И.В. Сагайдак // Тезисы докл. Невского Радиологического Форума «Из будущего в настоящее», Санкт-Петербург, 2003 г., с. 271-272.

31. Эмболизация печеночных артерий в лечении геморрагических осложнений чрескожного рентгеноэндобилиарного дренирования / Б.И. Долгушин, A.B. Кукушкин, Э.Р. Виршке, В.А. Черкасов // Вестник рентгенологии и радиологии Двухмесячный научно-практический журнал, 2003, N5, с. 14-20.

32. Эмболизация печеночных артерий в лечении геморрагических осложнений чрескожного рентгеноэндобилиарного дренирования / Б.И. Долгушин, М.И. Давыдов, В.А. Черкасов, Э.Р. Виршке, A.B. Кукушкин // Журнал Вестник РОЩ им. H.H. Блохина РАМН, Москва, 2004, 1-2, с. 99-103.

33. Регионарная внутриартериальная адьювантная химиотерапия после резекции печени по поводу метастазов колоректального рака / Ю.И. Па-тютко, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, И.В. Сагайдак // Тезисы докл. Второго Российскиго съезда интервенционных кардио-ангиологов, Москва 28-30 марта 2005 г. с. 21-22.

34. Внутриартериальная химиоэмболизация злокачественных неоперабельных опухолей печени / Э.Р. Виршке, Б.И. Долгушин, Г.А. Кучин-ский, Е.М. Рощин //Тезисы докл. II Российскиго съезда интервенционных кардио-ангиологов, Москва 28-30 марта 2005, с. 33.

35. Внутриартериальная химиоэмболизация первичных злокачественных неоперабельных опухолей печени с применением комплекса доксору-бицин-эстрон + альфа-фетопротеин / Э.Р. Виршке, Б.И. Долгушин, Г.А. Кучинский, Е.М. Рощин // Тезисы докл. «Новые технологии в диагностике, интервенционной радиологии и хирургии печени и поджелудочной железы», г. Санкт-Петербург 8-10 июня 2005, с. 72-73.

36. Проблемы клинического применения ИЛ-2/ЛАК- терапии / Л.В. Демидов, И.Н.Михайлова, И.Н. Синельников, И.Ж. Шубина, Е.А. Черемуш-кин, Э.Р. Виршке и др. // Российский биотерапевтический журнал, № 4, 2005 г., с. 29-37.

37. Длительные инфузии цитостатиков в печеночную артерию - эффективный метод лечения метастазов рака молочной железы / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Э.Р. Виршке и др. // Журнал «Анналы хирургической гепатологии», том 10, 2005, № 2, с. 217.

38. Осложнения регионарной внутрипеченочной химиотерапии / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Э.Р. Виршке и др. // Журнал «Анналы хирургической гепатологии», том 10,2005, № 2, с. 217.

39. Химиоэмболизация при первичных злокачественных новообразованиях печени / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Э.Р. Виршке и др. // Журнал «Анналы хирургической гепатологии», том 10, 2005, № 2, с. 217.

40. Внутриартериальная химиоэмболизация первичных злокачественных неоперабельных опухолей печени с применением комплекса (доксору-

бицин-эстрон-АФП) / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Э.Р. Виршке и др. // Журнал «Анналы хирургической гепатологии», том 10, 2005, № 2, с. 183.

41. Артериальная химиоэмболизация у больных раком молочной железы с метастазами в печень / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Э.Р. Виршке и др. // Тезисы докл. межрегиональной научно-практической конференции «Лечение рака и предраковых заболеваний молочной железы», Казань, май 2005 г, с. 273-274.

42. Осложнения регионарной химиотерапии / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Э.Р. Виршке и др. // Тезисы докл. «Онкология сегодня. Успехи и перспективы», Казань, 2006 г., с. 207-208.

43. Возможности регионарной химиотерапии у больных раком молочной железы с метастазами в печень / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Э.Р. Виршке и др. II Тезисы докл. «Онкология сегодня. Успехи и перспективы», Казань, 2006 г., с. 208-209.

44. Использование комплекса «Доксорубицин-эстрон-альфафетопротеин» в регионарной химиотерапии злокачественных новообразований печени / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.А. Кучинский, Э.Р. Виршке и др. // Тезисы докл. «Онкология сегодня. Успехи и перспективы», Казань, 2006 г., с. 209-210.

45. Облитерация печеночной артерии у больных злокачественными новообразованиями печени как осложнение регионарной химиотерапии / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, Г.А. Кучинский, Э.Р. Виршке и др. // Тезисы докл. Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях», Барнаул, 2007 г., с. 353.

46. Транскатетерная селективная эмболизация печеночных артерий в лечении геморрагических осложнений чрескожной чреспеченочной хо-лангиостомии / Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, В.А. Черкасов, A.B. Кукушкин, Г.С. Мкртчян // Журнал Анналы хирургической гепатологии, том 12, №4, 2007, с. 63-68.

47. Чрескатётерная артериальная химиоэмболизация неоперабельного ге-патоцеллюлярного рака / Э.Р. Виршке, Б.И. Долгушин, Г.А. Кучинский, Е.М. Рощин, Г.С. Мкртчян // Журнал Медицинская визуализация, №5, 2007, с. 68-75.

48. Рентгеноэндоваскулярные методики в лечении неоперабельного первичного и метастатического карциноида печени / Э.Р. Виршке, Б.И. Долгушин, Г.А. Кучинский, Е.М. Рощин // Тезисы докл. научной конференции «От лучей рентгена - к инновациям XXI века» 8-10 октября 2008г., стр. 222-223.

49. Внутриартериальная масляная химиоэмболизация неоперабельного ге-патоцеллюлярного рака / Э.Р. Виршке, Б.И. Долгушин, Г.А. Кучинский, Е.М. Рощин, Г.С. Мкртчян // Тезисы докл. научной конференции «От лучей рентгена - к инновациям XXI века» 8-10 октября 2008г., стр. 223-224.

50. Масляная артериальная химиоэмболизация в лечении больных раком головки поджелудочной железы / Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, Г.С. Мкртчян и др.// Тезисы докл. научной конференции «От лучей рентгена- к инновациям XXI века» 8-10 октября 2008г., стр. 230-231.

51. Чрескатетерная артериальная химиоэмболизация неоперабельного первичного рака печени / Э.Р. Виршке, Б.И. Долгушин, Г.А. Кучинский, Е.М. Рощин, И.А. Трофимов // Тезисы докл. II научно-практической конференции интервенционных онкорадиологов «Лечение обтурационного синдрома у онкологических больных» 15 мая 2009 г. г.Казань стр. 27-28.

52. Артериальная химиоэмболизация микросферами, переносящими док-сорубицин (DC Bead™), в лечении больных гепатоцеллюлярным раком. Предварительные результаты / Б.И. Долгушин, Ю.И. Патютко, Э.Р. Виршке, И.А. Трофимов, В.А. Черкасов, A.B. Кукушкин, В.Ю. Косырев, О.Н. Сергеева // Журнал Анналы хирургической гепатологии том 14, №2, 2009, стр. 53-58.

53. Эмболизация печеночных артерий в лечении геморрагических осложнений антеградного рентгеноэндобилиарного дренирования / A.B. Кукушкин, Б.И. Долгушин, В.А. Черкасов, Э.Р. Виршке //Материалы 9-й межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии), 2009 г., г. Владикавказ, стр. 15-16.

54. Масляная артериальная химиоэмболизация артерий в лечении больных раком головки поджелудочной железы / Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, Г.С.Мкртчян, В.А. Черкасов, A.B. Кукушкин, И.А. Трофимов // Материалы 9-й межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии), 2009 г., г. Владикавказ, стр. 36-37.

Подписано в печать 13. ю. 09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_ Заказ № 800 Тираж 100 экз._

Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Проблема лечения злокачественных опухолей печени остается актуальной и сегодня. Во всем мире наблюдается общая тенденция к увеличению доли рака печени в структуре онкологических заболеваний [59, 84, 214]. Большинство пациентов на момент выявления злокачественного процесса признаются неоперабельными [44, 101, 206]. В России рак печени является относительно редкой формой злокачественных образований. Заболеваемость первичным раком печени в России не превышает 3-5% среди всех злокачественных опухолей что, однако, не снижает актуальности его изучения [10].

Единственным методом радикального лечения злокачественных опухолей печени остается оперативное вмешательство, позволяющее добиться длительной выживаемости при первичном и метастатическом раке печени [24, 261]. Однако, неудовлетворительная функция печени (>75% пациентов имеют хроническое заболевание печени), билобарное распространение процесса, внепеченочное метастазирование при гепатоцеллюлярном раке (ГЦР) позволяют провести радикальное лечение лишь в 10-30% случаев [8, 16, 92, 186]. При вторичном опухолевом поражении печени оперативное лечение возможно не более чем у 10 - 20% больных и то только при наличии солитарных или единичных очагов [45, 83, 135, 203]. Чаще всего это наблюдается при метастазировании в печень колоректального рака. Метастатическое поражение печени при первичных опухолях других локализаций, как правило, имеет множественный характер и обнаруживается в обеих долях. При нерезектабельном опухолевом поражении печени прогноз крайне неблагоприятный, выживаемость составляет всего несколько месяцев [104, 193, 216, 224]. Вместе с тем более чем у 80% пациентов после радикальной резекции в течение 5 лет развивается рецидив заболевания [177].

Низкий показатель резектабельиости злокачественных опухолевых поражений печени обуславливает необходимость разработки консервативных методов лечения, основанных как на применении новых противоопухолевых препаратов, так и в совершенствовании способов их введения.

Лекарственное лечение первичного рака печени и сегодня остается сложной проблемой. Существует лишь несколько лекарственных препаратов, проявляющих противоопухолевую активность при ГЦР. Доксорубицин и цисгататин эффективны в 20-30% случаев, но при этом, их применение не оказывает значимого влияния на общую и безрецидивную выживаемость [4]. Поскольку эффективность системной химиотерапии при ГЦР невелика, в клиническую практику были внедрены различные варианты регионарной химиотерапии, представляющие новое направление в консервативном и комплексном лечении злокачественных опухолей. Известно, что злокачественные первичные опухоли печени характеризуются значительной степенью васкуляризации, что предполагает возможность достижения более высокой (по сравнению с непораженной опухолью тканью печени) концентрации цитостатика в опухоли. Длительная экспозиция препарата за счет внутриартериальных инфузий или создание депо препарата при химиоэмболизации артерий, питающих опухоль, может реализоваться в повышении непосредственной эффективности лечения [8, 16, 65].

В работах Е.М. Рощина [26, 27] показано, что наилучшие результаты химиоэмболизации были получены у больных со злокачественными опухолями печени, имевших высокую степень васкуляризации (гепатоцеллюлярный рак, карциноид), а также и у больных с метастазами в печени рака молочной железы.

Среди органов билиопанкреатодуоденальной зоны злокачественными опухолями наиболее часто поражается поджелудочная железа (ПЖ) - 63 - 86%, при этом более 60% новообразований обнаруживается в головке этого органа [10]. По данным Ahlyren J. (1996) [39] раком поджелудочной железы в мире ежегодно заболевает около 185000 человек. Статистика последних лет свидетельствует о неуклонном росте заболеваемости и смертности от рака ПЖ. В структуре онкологических заболеваний рак ПЖ занимает 9-е место, а среди опухолей желудочно-кишечного тракта находится на 3-м месте (после рака желудка и толстой кишки).

Сегодня единственным методом радикального лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы остается хирургический. При этом резектабельность по разным данным не превышает 10 - 17% [1, 25, 39, 55, 57, 176, 209]. Операбельность определяется главным образом отсутствием распространенности опухоли на расположенные рядом магистральные сосуды. Следовательно, на этапе обследования и выработки тактики лечения принципиальное значение имеет информация, позволяющая судить о взаимоотношении опухоли с прилежащими органами и магистральными сосудами: аортой, чревным стволом, селезеночной и верхней брыжеечной артериями, верхней брыжеечной и воротной венами. Таким образом, в оценке состояния и степени вовлечения в опухоль магистральных сосудов гепатопанкреатодуоденальной зоны особое значение имеет ангиографическое исследование [1]. Прогноз у больных с аденокарциномой поджелудочной железы крайне неблагоприятный -большая часть пациентов умирает в течение 1 года после операции, а средняя продолжительность жизни при неоперабельных опухолях составляет 6 месяцев [25]. В настоящее время единственная надежда на увеличение продолжительности жизни больных со злокачественными опухолями поджелудочной железы увязывается только с совершенствованием существующих и разработкой новых методов противоопухолевого лечения, в том числе и эндоваскулярных. Учитывая вышеизложенное, дальнейшее усовершенствование методик регионарной химиотерапии с целью повышения эффективности лечения больных раком ПЖ является весьма актуальной проблемой клинической онкологии.

К настоящему времени накоплен уже достаточный опыт по применению различных эндоваскулярных методик в лечении злокачественных опухолей печени и поджелудочной железы. Однако не достаточно освещенными- остаются методические аспекты проведения чрескатетерной внутриартериальной химиотерапии, вопросы профилактики и лечения встречающихся при этом осложнений и побочных эффектов. Требуют дальнейшего изучения возможности лучевых методов исследования в оценке результатов лекарственного лечения злокачественных опухолей печени и поджелудочной железы.

Таким образом, все вышеизложенное и обусловливает актуальность настоящего исследования.

Цель и задачи исследования:

Целью настоящей работы является улучшение результатов комбинированного и консервативного лечения больных со злокачественными опухолями печени и поджелудочной железы путем применения эндоваскулярных интервенционно-радиологических методик.

Задачи исследования:

1. Определить значение диагностической ангиографии в оптимизации лечебной тактики и в выборе оптимальной методики регионарной эндоваскулярной терапии у больных с неоперабельными злокачественными опухолями печени.

2. Усовершенствовать методические приемы суперселективной катетеризации артерий для проведения химиоэмболизации при неоперабельных опухолях печени в зависимости от разнообразия сосудистых анатомических вариантов.

3. Оценить эффективность артериальной химиоэмболизации в лечении неоперабельных больных с первичными злокачественными опухолями печени.

4. Определить значение адъювантной регионарной химиотерапии в комбинированном лечении больных с метастазами в печени колоректального рака.

5. ' Оценить эффективность артериальной химиоэмболизации в лечении неоперабельных больных с метастатическими опухолями печени.

6. Оценить результаты внутриартериальной химиоэмболизации у больных со злокачественными опухолями головки поджелудочной железы.

7. Изучить осложнения, возникшие при использовании ИР эндоваскулярных методик у больных со злокачественными опухолями печени и поджелудочной железы, выработать способы их предупреждения и устранения.

Материалы и методы

Для решения поставленных в работе задач изучены данные ангиографических исследований у 599' больных и проведен анализ результатов применения различных лечебных эндоваскулярных методик у 433 пациентов с неоперабельными первичными и метастатическими опухолями печени и раком головки поджелудочной железы, находившихся на лечении в клинике ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1994 по 2008 гг.

В работе представлены следующие диагностические и лечебные методики:

А. Диагностические ангиографические методики:

1. Целиакография с возвратной спленопортографией.

2. Селективная артериография печени.

3. Инфузионная гепатография.

4. Верхняя мезентерикография с возвратной мезентерикопортографией.

Б. Интервендионно-радиологические методики, обеспечивающие проведение эндоваскулярного лечения:

1. Катетеризация чревного ствола для проведения адъювантной регионарной химиотерапии после резекций печени по поводу метастазов колоректального рака.

2. Суперселективная катетеризация печеночных артерий для проведения чрескатетерной химиоэмболизации при неоперабельных первичных и метастатических опухолях печени:

- методика масляной химиоэмболизации;

- методика химиоэмболизации с применением комплекса доксорубицин-эстрон + АФП;

- методика химиоэмболизации микросферами DC Bead с доксорубицином.

3. Суперселективная катетеризация для проведения чрескатетерной внутриартериальной химиоэмболизации при злокачественных опухолях головки поджелудочной железы.

Научная новизна

Несмотря на достаточно широкое применение чрескатетерных эндоваскулярных методов лечения злокачественных опухолей печени и поджелудочной железы, включающих регионарную химиотерапию, химиоэмболизацию и эмболизацию, остаются недостаточно освещенными t их методические аспекты. До конца не решенными при чрескатетерной внутриартериальной химиотерапии остаются вопросы по выбору режимов химиоэмболизаций (моно- или полихимиотерапия, количество и частота курсов), а также вопросы применения тех или иных цитостатиков и эмболизирующих веществ. Недостаточное внимание уделяется вопросам профилактики и лечения иногда сопровождающих различные эндоваскулярные методики осложнений, ассоциированных как с I суперселективной катетеризацией артерий, так и с регионарным введением цитостатиков.

В связи с вышеизложенным, в работе:

1. Определена диагностическая роль ангиографии для индивидуализированного выбора рациональной методики эндоваскулярного лечения злокачественных опухолей печени.

2.У совершенствованы методические приемы раздельной суперселективной катетеризации печеночных артерий в зависимости от анатомического варианта кровоснабжения печени.

3. Определены основные ангиографические критерии для оценки результатов регионарной внутриартериальной химиотерапии.

4. Определена целесообразность применения регионарной s внутриартериальной химиотерапии при различных злокачественных опухолях печени.

5. Оценены результаты артериальной химиоэмболизации при злокачественных опухолях печени и головки поджелудочной железы.

6. Проведен анализ осложнений, сопряженных с катетеризацией артерий и 1 с регионарным введением химиопрепаратов, позволивший определить характер и состав оптимальных профилактических мероприятий для снижения частоты и тяжести осложнений, а также выработать адекватную лечебную тактику при их возникновении.

Научно-практическая значимость

1. Результаты настоящего исследования позволили определить диагностическое значение ангиографии как в рациональном выборе методики эндоваскулярного лечения и в оценке эффективности регионарной химиотерапии.

2. Анализ результатов проводимого консервативного эндоваскулярного лечения злокачественных новообразований печени позволил определить морфологические варианты строения опухолей, при которых возможно достижения наиболее выраженного лечебного эффекта (гепатоцеллюлярный рак, первичный и метастатический карциноид).

3; Усовершенствование методических приемов выполнения химиоэмболизацииг позволило добиться снижения частоты неудач суперселективной катетеризации, в том числе и при различных анатомических вариантах кровоснабжения печени.

4. Обретенные знания об осложнениях, возникающих при катетеризации артерий и регионарном введении химиопрепаратов, позволило предпринимать соответствующие профилактические меры и добиться значительного снижения частоты таких осложнений и побочных реакций.

5. Разработаны, практические рекомендации по различным методикам чрескатетерной артериальной химиотерапии злокачественных опухолей печени и поджелудочной железы, по профилактике и лечению встречающихся осложнений. Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 22 мая 2009 г. на совместной конференции отдела лучевой диагностики, отделения рентгено-хирургических методов диагностики и лечения, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения абдоминальной онкологии, отделения диагностики опухолей, отделения радиохирургии, отделения клинической. фармакологии и химиотерапии, кафедры онкологии ММА им. И.М. Сеченова, кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО.

Материалы диссертации доложены на следующих форумах:

1. Заседание Ученого Совета РОНЦ, Москва, 16 марта 1998 г. - доклад «Методические аспекты чрескатетерной внутриартериальной химиоэмболизации при злокачественных опухолях печени».

2. 2-ой съезд онкологов стран СНГ, Украина, Киев, 2000 г. - доклад «Методические аспекты внутриартериальной химиотерапии злокачественных неоперабельных опухолей печени».

3. Первый Российский съезд кардиоангиологов, Москва, 2002 г. — доклад «Возможности регионарной внутриартериальной химиотерапии и химиоэмболизации у больных с метастазами рака молочной железы в печень».

4. Второй Российский съезд интервенционных кардиоангиологов, Москва, 2005 г. - доклад «Внутриартериальная химиоэмболизация злокачественных неоперабельных опухолей печени».

5. Научная конференция «Новые технологии в диагностике, интервенционной радиологии и хирургии печени и поджелудочной железы», г. Санкт-Петербург, 2005 г. - доклад «Внутриартериальная химиоэмболизация первичных злокачественных неоперабельных опухолей печени с применением комплекса доксорубицин-эстрон + альфа-фетопротеин».

6. 4-я конференция «Дни РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН», Самара, 2008 г. - доклад «Методики эндоваскулярного лечения в онкологии».

7. Европейская школа онкологии «Лучевая диагностика и интервенционная радиология в клинической онкологии» и Первая научно-практическая конференция «Интервенционная онкорадиология», Москва, 2008 г. - доклад «Методики чрескатетерной внутриартериальной химиоэмболизации злокачественных опухолей печени».

8. Секция интервенционных радиологов Московского общества радиологов, Москва, 2009 г. - доклад «Методики чрескатетерной артериальной химиотерапии злокачественных опухолей печени»

9. Европейская школа онкологии «Лучевая диагностика и интервенционная радиология в клинической онкологии» Казань, 2009 г. - доклад «Чрескатетерная артериальная химиоэмболизация неоперабельного первичного рака печени».

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 54 работы. В 1998 году автор принимал участие в качестве консультанта в создании учебно-методического фильма «Диагностика и лечение злокачественных опухолей печени».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 213 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3-х глав собственных результатов исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 82 рисунками, содержит 42 таблицы. Библиография включает 261 литературный источник.

выводы.

1. Для определения возможности и целесообразности выполнения артериальной химиоэмболизации необходимо ангиографическое исследование, позволяющее уточнить вариант кровоснабжения печени и уровень васкуляризации опухолевых узлов.

2. Суперселективная катетеризация артерий с целью регионарного эндоваскулярного лечения была успешно выполнена у 91,2% больных, несмотря на наличие неблагоприятных сосудистых вариантов.

3. Усовершенствованные нами методические приемы и применение микрокатетерной техники позволили снизить число неудач суперселективной катетеризации артерий для последующего выполнения химиоэмболизации печени с 15,8% до 5,3%.

4. Артериальная химиоэмболизация была эффективна у 32,6% больных с неоперабельным ГЦР; один год прожили 51,0±7,1 %, 2 года — 24,5±6,1% пациентов, медиана выживаемости составила 12 месяцев. Получена более высокая эффективность эндоваскулярного лечения ГЦР при выполнении нескольких курсов по сравнению с однократной химиоэмболизацией. Различия по показателям однолетней и 2-х летней выживаемости статистически достоверны (р=0,001).

5. Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печени с применением адъювантной регионарной артериальной и системной химиотерапии, позволило увеличить 5-летнюю выживаемость с 25,5±6,1% до 42,6±5,7%, медиану выживаемости с 26 до 54 месяцев (в сравнении с хирургическим лечением) - различие статистически достоверно (р=0,012).

6. Артериальная масляная химиоэмболизация показала высокую эффективность у больных с неоперабельными метастазами в печени карциноида: 1 год прожили 60,6±11,6%, 2 года - 53,9±12,1%, 5 лет -19,2±11,5% больных (медиана выживаемости составила 25,4 месяцев).

Получена более высокая эффективность при выполнении нескольких курсов по сравнению с однократной химиоэмболизацией. Различия 3-х и 5-летней выживаемости статистически достоверны (р=0,038).

7. Неоадъювантная масляная химиоэмболизация головки ПЖ позволила достигнуть 1-летней выживаемости в 69±17%, 2-х летней — в 37±19% наблюдений, медианы выживаемости 14 месяцев. При стандартной ГТТДР 1-летняя выживаемость — 50±7%, 2-х летняя выживаемость — 28±7%, медиана — 11 месяцев). Различия статистически недостоверны р=0,138.

8. Тяжелые осложнения артериальной химиоэмболизации отмечены у 8,0% больных с неоперабельными злокачественными опухолями печени, и зарегистрированы в 3,1% случаев от общего числа выполненных эндоваскулярных процедур, при этом летальность не превышала 2,0%.

9. Тяжелые осложнения масляной химиоэмболизации панкреатических артерий при раке головки ПЖ наблюдались у 7,9% больных. Летальности, связанной с проведением масляной химиоэмболизации при раке головки ПЖ, не было.

Практические рекомендации:

1. На первом этапе эндоваскулярной рентгенохирургической процедуры следует выполнять диагностическую ангиографию, так как от результатов последней зависят лечебная тактика и выбор методики эндоваскулярного лечения.

2. Ангиографическое исследование — важная составляющая эндоваскулярной процедуры, позволяющая уточнить анатомический сосудистый вариант, оценить уровень васкуляризации новообразований и определить возможность суперселективной катетеризации артерий, кровоснабжающих зону опухолевого поражения.

3. Эндоваскулярное регионарное лечение наиболее целесообразно при опухолях печени, характеризующихся высокой степенью васкуляризации (гепатоцеллюлярный рак, метастазы нейроэндокринных опухолей).

4. Эндоваскулярные лечебные вмешательства должны выполняться интервенционными радиологами, имеющими достаточный опыт применения этих методик. Введение химиоэмболизирующей суспензии должно проводиться медленно и дробно под обязательным рентгенотелевизионным контролем.

5. Во время выполнения эндоваскулярных вмешательств должен осуществляется контроль артериального давления и сердечный мониторинг.

6. При появлении острой боли, нарушении сердечного ритма или нестабильности гемодинамики эндоваскулярное вмешательство следует прекратить.

7. После проведения химиоэмболизации больному следует определить строгий постельный режим, пациент должен находиться под наблюдением лечащего врача.

8. Для купирования проявлений постэмболизационного синдрома необходимы адекватное обезболивание и дезинтоксикационная терапия до констатации стихания побочных токсических реакций и нормализации общего состояния больного.