Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Ренальная дисфункция ... аллотрансплатата при применении циклоспорина А

На правах рукописи УДК 616.08S.843; 616.61 - 003.64.

КОТЕНКО Олег Николаевич РЕНАПЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ЦИКЛОСПОРИНА А 00.41. - трансплантология и искусственные органы

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских каук

Москва -1997

Работа выполнена в Научно-исследовательском Институте трансплантологии и искусственных органов

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Н.А.Томилина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.М.Ермоленко

доктор медицинских наук, профессор Л.Б.Баева

Ведущее учреждение:

НИИ хирургии им.А.В. Вишневского РАМН

ЗАЩИТА СОСТОИТСЯ 24 ФЕВРАЛЯ 1997 ГОДА В 14 ЧАСОВ НА ЗАСЕДАНИИ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА Д. 074. 34.01. ПРИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ИНСТИТУТЕ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ МИНЗДРАВА РОССИИ (123436 МОСКВА, ЩУКИНСКАЯ, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотее Института.

Автореферат диссертации разослан_ 01.97г.

Ученый секретарь Совета кандидат медицинских наук

Е.А.Селезнева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Циклоспорин А ( СуА ) - обязательный компонент иммунодепрессивной терапии при трансплантации органов. Введение его в клиническую практику в 1978г. привело к принципиальному прогрессу в области трансплантации [Canadian Multicentre Transplant Study Group., 1983, European Multicentre Trial Group., 1983, Beveridge 1986]. Однако клиническое применение препарата выявило также его токсическое действие на ряд органов и систем и прежде всего на почки, печень и нервную систему [Calne et al. 1978, Powles et a!. 1978]. Нефротоксическому эффекту СуА придается особое значение. Полагают, что именно он лежит в основе хронической почечной недостаточности (ХПН) у реципиентов кардиотрансплантата [Myers et al., 1988]. При трансплантации почки, даже при самом благоприятном течении, применение СуА практически постоянно сопровождается некоторым снижением клубочковой фильтрации (КФ) [Thiel et al., 1986, Dieperink et al., 1987, Kaskel et al., 1988]. Высказывается даже мнение, что этот эффект сопряжен с иммуносупрессивным действием СуА в силу неизбежного одновременного угнетения продукции эндотелием и мезангиальными клетками почечных клубочков местных вазодилятаторов [Kahan, 1985].

Однако вопрос о действии СуА на почку вне очевидных проявлений нефротоксичности специально не изучался. Подробно исследовался лишь механизм нефротоксического эффекта СуА [Tonnensen et al., 1983, Dieperink et al., 1987, Vincent et al., 1987]. Вместе с тем выяснение особенностей нефротропного воздействия СуА вне клинических признаков токсичности представляет значительный теоретический и практический интерес, ибо имеет важное значение для выяснения механизмов развития, профилактики и диагностики хронической СуА-нефротоксичности ( СуА-нт).

Если при трансплантации других органов распознавание последней не представляет значительных трудностей, то при трансплантации почки диагностика этой патологии в значительной мере затруднена [Curtis., 1988, Martinez., 1990]. По современным представлениям хроническая нефропатия трансплантата обусловлена действием различных факторов, среди которых как специфические, иммунологически обусловленные, так и неспецифические, связанные с уменьшением массы действующих нефронов вследствие разнообразных воздействий [Brenner В., Tisher С., 1994]. Одним из них может быть хроническое токсическое действие СуА [Laine., 1995, Shihal., 1996]. Именно многофакторный механизм повреждения донорского органа при хронической нефропатии трансплантата осложняет своевременное, раннее распознавание хронической СуА-нт, столь необходимое для предупреждения необратимого повреждения трансплантата.

Выяснение роли СуА в механизме снижения функции трансплантированной почки при хронической нефропатии трансплантата имеет и другой аспект. Известно, что основным проявлением как отторжения, так и СуА-нт является почечная недостаточность, устранение которой в зависимости от причины, ее вызвавшей, требует либо усиления иммунодепрессии, либо снижения дозы СуА. Поэтому дифференциальная диагностика указанной патологии имеет важное практическое значение. До настоящего времени решение этого вопроса опирается, главным образом, на данные морфологической картины почечного биоптата [МШа1$Ь ег а!., 1985]. Однако в силу неоднородности поражения трансплантата, а также отсутствия ярких специфических морфологических проявлений хронической СуА-нт на ее ранней стадии гистоморфологическое исследование может оказаться диагностически недостаточным [11уГГе1 е{ а1„ 1985, М^иэЬ е! а!., 1988]. В связи с этим представляет интерес разработка дополнительных дифференциально-диагностических критериев.

Изложенные соображения определили научно-практическую актуальность исследования, его цель и задачи.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целыо представляемой диссертационной работы явилось изучение действия СуА на функции аллотрансплантированной почки на разных этапах и при различном течении посттрансплантационного периода и разработка на этой основе функциональной дифференциальной диагностики патологии ренального аллотрансплантата.

Конкретными задачами работы явились:

1. Изучение динамики дисфункции трансплантированной почки в условиях действия СуА при неосложненном послеоперационном течении;

2. выяснение особенностей действия СуА на КФ и канальцевый транспорт натрия при стабильной удовлетворительной функции трансплантированной почки на основе сопоставления с величиной этих показателей у здоровых лиц и у реципиентов почечного аллотрансплантата в условиях традиционной иммунодепрессии;

3. выяснение особенностей действия СуА на дисфункцию трансплантированной почки в отдаленные сроки неосложненного послеоперационного течения в зависимости от тяжести первоначального ишемического повреждения донорского органа;

4. исследование состояния КФ и канальцевого транспорта натрия при эпизодах СуА-нт;

5. изучение функционального состояния трансплантированной почки при применении СуА при хронической нефропатии отторжения;

6. выяснение особенностей действия СуА при различной активности хронической нефропатии отторжения;

7. сравнительный анализ дисфункции трансплантированной почки при СуА-нт и отторжении с целью разработки функциональной дифференциальной диагностики указанной патологии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые получены данные, позволяющие утверждать, что для стабильной удовлетворительной функции трансплантированной почки в условиях применения СуА характерно усиление проксимального канальцевого транспорта натрия.

Установлена не описанная ранее связь между дисфункцией трансплантированной почки в отдаленные сроки после трансплантации и тяжестью ее первоначального ишемического повреждения: усиление проксимального канальцевого транспорта натрия при применении СуА выражено максимально после тяжелой ишемии донорского органа.

Впервые обнаружено, что при отторжении трансплантата усиление проксимального канальцевого транспорта натрия под влиянием СуА нередко не выявляется. Оно сохраняется только при стабилизации хронического отторжения трансплантата ( ХОТ ), в то время как при активации последнего, проявляющейся поздними острыми кризами, проксимальный канальцевый транспорт натрия оказывается даже сниженным.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Результаты исследований позволяют предложить для клинического использования:

1) определение клиренса экзогенного лития ( С1л ) как метода диагностики функционального состояния трансплантированной почки;

2) новый диагностический подход к раннему распознаванию СуА-нт на основании оценки состояния проксимального и дистального канальцевого транспорта натрия;

3) использование определения С1Л в целях функциональной дифференциальной диагностики СуА-нт и острых кризов отторжения.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Результаты проведенных исследований внедрены в повседневную практическую работу отделения нефрологических проблем трансплантации почки Научно-исследовательского института трансплантологии и искусственных органов Минздрава РФ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ. Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1. Заседании Московского научного общества нефрологов. Москва, 18 апреля 1994г.

2. Первом Российском конгрессе по патофизиологии. Москва, 18 октября 1996г.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликованы 10 печатных работ, из них - 1 в центральной медицинской печати и 4 за рубежом.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 11 отечественных и 127 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 17 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные у 119 больных (166 исследований) в сроки от 2 месяцев до 4 лет после аллотрансплантации трупной почки ( у большинства через 8 месяцев). Контролем служили 20 здоровых лиц и 12 реципиентов со стабильной удовлетворительной функцией трансплантата, не получавших СуА.

Среди реципиентов, у которых изучалось действие СуА, 67 - имели стабильную удовлетворительную функцию ренального аллотрансплантата (PAT ). 19 обследованы во время эпизодов СуА-нт. 39 - в условиях ХОТ.

Стабильную удовлетворительную функцию трансплантата констатировали при нормальных значениях креатинина плазмы крови (не более 0,14 ммоль/л), стойко сохранявшихся в течение не менее месяца и максимально 4 лет ( в среднем 13 ± 1,34мес.).

Диагноз СуА-нт устанавливался на основании повышения уровня креатинина плазмы крови, которое не было связано с отторжением и устранялось после снижения дозы СуА.

Хроническое отторжение PAT мы диагностировали на основании данных о стойком необратимом снижении функций PAT, которое характеризовалось начальной ХПН [Шумаков В.И. с соавт., 1995].

Исходя из литературных данных о характере ренальной дисфункции при нефротоксическом действии СуА, объектом нашего изучения явились показатели КФ и канальцевого транспорта натрия [Dieperink et al., 1983. Tonnensen et al., 1983, Vincent et al., 1987, Propper et al., 1989, Whiting et ai., 1990].

КФ мы оценивали по клиренсу эндогенного креатинина ( Ссг ) [Ратнер М.Я.,1977, Бирюкова Л.С., 1986].

0 канальцевом транспорте натрия судили по экскретируемой фракции натрия (EFNa ) и показателях его фракционной проксимальной и дистальной реабсорбции, которые рассчитывались по клиренсу экзогенного лития [Thomsen., 1968].

Определялись:

CLi - абсолютный показатель доставки объема канальцевой жидкости к началу дистального отдела нефрона.

Фракционная проксимальная канальцевая реабсорбция натрия (ФПР Na, доля клубочкового фильтрата, реабсорбируемая в проксимальном канальце), которая рассчитывалась как :

1 - CLi/Ccr.

Фракционная дистальная канальцевая реабсорбция натрия (ФДР Na, доля канальцевой жидкости, реабсорбируемая в дистальном канальце из объема, доставленного из проксимального канальца), рассчитывалась как :

1-CNa/CLi,

где CNa - клиренс натрия.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. В результате исследований выяснилось, что при неосложненном послеоперационном течении на фоне действия СуА средняя величина КФ уже к концу 1 месяца достигала максимальных значений и со временем заметно не изменялась (табл.1.).

Показатели проксимальной и дистальной реабсорбции натрия у большинства пациентов также быстро достигали максимальных значений и в дальнейшем оставались стабильными, в среднем не отличаясь статистически значимо от установленных в контрольной группе здоровых.

Таким образом действие СуА не сказывалось отрицательно на восстановлении прослеженных функций PAT.

Отсутствие заметной динамики прослеженных показателей дало основание анализировать далее полученные данные независимо от сроков после трансплантации.

В табл.2 представлены данные, полученные в целом при стабильной удовлетворительной функции трансплантированной почки. Видно, что клиренс креатинина у реципиентов был несколько ниже, чем у здоровых. Однако это отличие физиологически несущественно. В среднем КФ при неосложненном послеоперационном течении на фоне применения СуА была примерно такой же, как при традиционной иммунодепрессии, и находилась в том же диапазоне, как у здоровых лиц при полной сохранности массы действующих нефронов. Это означало, что в функционирующей трансплантированной почке развивалась гиперфильтрация подобно тому, как это имеет место после односторонней нефрэктомии [Brenner В. et al., 1996].

Таблица 1 .Показатели клиренса креатинина и канальцевого транспорта натрия в аллотрансплантированной почке при применении Циклоспорина А в разные сроки неосложненного послеоперационного периода

"^Показатель МесяцыХ. после АТП4^ Число исслед. Ссг мл/мин ЕБ N3 % ФПРИа % ФДР№ %

2 месяц 13 92+7.1 1.24±0.18 75.1±3.89 94.110.85

3-4 месяца 14 97±4.6 1.15+0.13 75.3+1.77 95.410.39

5-8 месяцы 16 88±3.5 1.34±0.21 79.6±2.75 93.310.56

9-12 месяцев 12 91±6.3 1.09±0.1 75.5±3.25 94.910.76

2 год 21 90+3.7 1.2410.12 73.1±3.14 94.610.58

3 год и более 20 102±5.2 1.07+0.07 80.9+1.67 93.7+0.47

Контроль (реципиенты, не получавшие СуА) 12 96.9+7.2 1.25+0.15 70.37+2.79 95.69+0.39

Контроль (здоровые) 20 117±6.9 (49-174) 1.13+0.13 73.112.1 95.710.4

» реципиенты, не получавшие СуА, обследованы в сроки от 2 лет и позднее

ФПР N8 в среднем, была статистически значимо выше, чем на фоне традиционной иммунодепрессии. Таким образом имеются все основания

считать, что СуА способствует усилению ФПР Na в удовлетворительно функционирующем PAT.

Таблица 2. Показатели клиренса креатинина и канальцевого транспорта натрия в условиях применения Циклоспорина А при неосложненном посттрансплантационном течении

Показатель Группа Число исслед. КФ мл/мин EF Na % ФПР Na % ФДРШ %

Неосложненное послеоперационное течение (в условиях применения СуА) 96 94+2.1 1.18+0.06 * 76.8+1.19 * 94.3+0.26

* Контроль (реципиенты не получавшие СуА) 12 96.9+7.2 1.25+0.15 70.37+2.8 95.69±0.39

• - различия по сравнению с контрольной группой статистически значимы, р< 0.01

Известно, что между Ссг и ФПР Na существует линейная зависимость [Brenner В. and Rector, 1996]. Представляло интерес проследить эту зависимость у обследованных нами реципиентов. На рис.1 пунктиром обозначен диапазон значений, установленный нами у здоровых. Видно, что у реципиентов, как и у здоровых, имелась линейная корреляция между Ссг и ФПР Na. Однако при одинаковых значениях КФ у большинства обследованных нами пациентов ФПР Na была выше верхней границы нормального диапазона. Эти данные еще демонстративнее показывают, что и при отсутствии признаков нефротоксического действия СуА способствует усилению проксимального канальцевого транспорта натрия. Важно подчеркнуть,

что этот сдвиг наблюдается при сохранной КФ. Таким образом, очевидно, что действие СуА на транспорт натрия является эффектом первичным, а неопосредованным через внутринефронное снижение КФ, как это предполагалось рядом авторов [Dieperink et al., 1987, Vincent et al., 1987,].

Рис. 1. Связь ФПР Na и Ccr при неосложненном послеоперационном течении ФПР Na ( % )

Ccr ( мл/мин )

Пунктирными линиями обозначена область значений в контрольной группе здоровых (доверительный интервал 95%). сплошной - линия регрессии. Точки - реципиенты, получавшие СуА. п - коэффициент корреляции у здоровых

гг - коэффициент корреляции при стабильной удовлетворительной функции трансплантата

Показатель дистального транспорта натрия на фоне применения СуА в среднем был хотя и слегка, но статистически значимо ниже, чем у здоровых и реципиентов, не получавших СуА. В качестве одного из факторов, определяющих это снижение, может рассматриваться уменьшение доставки

канальцевой жидкости к началу дистального канальца вследствие усиленной проксимальной реабсорбции.

На рис.2, показана зависимость величины фракционной дистальной реабсорбции натрия от доставки канальцевой жидкости к началу дистального отдела нефрона. Видно, что между этими показателями имеется линейная зависимость (коэффициент корреляции - 0.48±0.09). Таким образом действительно снижение дистального транспорта натрия у наших пациентов зависело от снижения доставки канальцевой жидкости к дистальному отделу нефрона. Однако обратило на себя внимание, что у 14 больных (15% от общего числа обследованных) значения ФДР № были сниженными при нормальной доставке канальцевой жидкости. Следовательно у этой группы больных можно предполагать нарушение дистального канальцевого транспорта натрия.

Рис.2. Зависимость ФДР Ка от доставки канальцевой жидкости к началу дистального отдела нефрона при неосложненном послеоперационном течении

ФДР № (%)

100 98 96 94 92 90

♦ ♦

у = 0,099х + 91,98 п = 0,46 ± 0,09 Г2 = 0,48 ±0,12

50

60

70 80 СЫ/Ссг (%)

Пунктирными линиями обозначен доверительный интервал (95%); сплошной - линия регрессии;

Прерывистой линией выделена группа больных с предполагаемым нарушением канальцевого транспорта натрия в дистальном отделе нефрона п - коэффициент корреляции у здоровых,

Г2 - коэффициент корреляции при стабильной удовлетворительной функции трансплантата

Известно, что чувствительность к нефротоксическому действию СуА усилена в раннем послеоперационном периоде, если трансплантат подвергался длительному ишемическому воздействию. Мы изучили, имеется ли связь между тяжестью перенесенного ишемического повреждения трансплантата и действием СуА в отдаленные сроки после операции - не ранее чем через год и среднем через 14 ± 1.3 мес. (табл.3.). В таблице 3 представлены клиренс креатинина и показатели канальцевого транспорта натрия в двух подгруппах больных. В одну из них включены больные, у которых ишемиче-ское повреждение трансплантата рассматривается нами как умеренное -функция трансплантата началась сразу после включения в кровоток (I подгруппа). К другой - отнесены пациенты, перенесшие раннюю послеоперационную олигоанурию. В таких случаях мы констатировали тяжелое ишемиче-ское повреждение (II подгруппа).

Таблица .3. Показатели клиренса креатинина и канальцевого транспорта натрия в условиях применения Циклоспорина А при неосложненном посттрансплантационном течении в двух группах больных, различающихся по тяжести первоначального ишемического повреждения трансплантата

^Показатель Группа ^^ Срок после АТП (мес) Число исслед. КФ мл/мин ЕРЫа % ФПР N3 % С*1а/С1Л %

I Подгруппа 13.5±1.4 79 94+2.4 1.19+0.07 75.9+1.36 94.4+0.29

II Подгруппа 17.5+3.2 17 89+4.3 1.16+0.12 * 80.8+1.78 93.6+0.49

* - различия по сравнению с I подгруппой реципиентов, статистически значимы, р< 0.01

Как видно из таблицы, КФ в отдаленные сроки после АТП не зависела от тяжести первоначальной постишемической нефропатии. В то же время ФПР N8 оказалась статистически значимо выше в группе пациентов, перенесших тяжелое ишемическое повреждение. На рис 3 пунктиром обозначен диапазон значений у реципиентов, не получавших СуА.

Рис.3. Состояние ФПР Na в зависимости от первоначального ишемического повреждения PAT

ФПР Na (% )

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

й ?

у :/» -.....................*••

в

U

Ж

t..................

I подгруппа

II подгруппа

Пунктирными линиями обозначена область значений ФПР Ыа в группе реципиентов, не получавших СуА

к

Видно, что ФПР Na после тяжелого ишемического повреждения чаще была выше, чем после умеренного. Эти данные дают основание полагать, что после тяжелого ишемического воздействия в трансплантате возникают изменения, которые способствуют более значительному усилению проксимальной реабсорбции натрия под влиянием одних и тех же доз СуА.

Во время эпизодов СуА-нт показатель клиренса креатинина был снижен в среднем примерно на 50% (табл.4.). Значения ФПР Na были существенно выше, чем при стабильной удовлетворительной функции PAT. На рис.4, представлены показатели ФПР Na в зависимости от клиренса креатинина. Видно, что в отличие от стабильной удовлетворительной функции PAT при СуА-нт корреляции между ФПР Na и КФ выявить не удалось (рис.4). Все значения ФПР Na при этом были существенно выше верхней границы диапазона, установленного нами при стабильной удовлетворительной функции PAT. Эти данные еще убедительнее демонстрируют, что усиление проксимальной реабсорбции натрия является первичным эффектом СуА, не зависящим от состояния клубочковой фильтрации в действующих нефро-нах трансплантированной почки.

Таблица 4. Показатели клиренса креатинина и канальцевого транспорта натрия во время эпизодов СуА-нефротоксичности

^Показатель Группа \ Число исслед. КФ мл/мин EF Na % ФПР Na % ФДР Na %

* * * *

Эпизоды

СуА-нт 19 50.7+2.7 0.56+0.09 91.98+0.85 92.3+1.17

Стабильная удовлетв. функция PAT 96 93.3+2.1 1.19+0.06 76.8+1.18 94.3+0.26

* - различия по сравнению с показателями при стабильной удовлетворительной функции PAT, статистически значимы, р< 0.01

Рис.4. Состояние ФПР Na при СуА-нефротоксичности ФПР Na (%)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

20

40

60

80

100

у = 0,22х + 62,6 г = 0,48 ± 0,09

120 140 160 Ссг (мл/мин)

О

Пунктирными линиями обозначена доверительный интервал (95%); сплошной -линия регрессии при неосложненном послеоперационном течении

Средние значения ФДР Na у реципиентов PAT при СуА-нт не отличались статистически значимо от ее величины при неосложненном послеоперационном течении (табл.4.). Следовательно, можно исключить дополнительное повреждающее влияние СуА на дистальный канальцевый транспорт натрия при действии токсических доз препарата.

В табл 5 представлены данные, полученные нами при хроническом отторжении трансплантированной почки. Для него было характерно значительное снижение клиренса креатинина. В то же время ФПР Na в среднем была статистически значимо ниже, чем при удовлетворительной функции трансплантата.

Таблица 5.Показатели клиренса креатинина и канальцевого транспорта натрия при ХОТ

Показатель Группа Срок после АТП (мес) Число исслед. КФ мл/ми н EF Na % ФПРИа % ФДР Na %

Хроническое отторжение трансплантата 12.2+1.5 39 * 46.9+2 * 1.75+0.16 * 67.79+2.63 94.13+0.5

Стабильная удовлетв. функция PAT при применении СуА 14.2+1.3 96 93.3+2 1.19+0.06 76.8+1.18 94.3+0.26

* - различия по сравнению с группой реципиентов со стабильной удовлетворительной функцией PAT при применении СуА, статистически значимы, р< 0.01

Обращала на себя внимание также большая вариабельность показателей состояния проксимальной канальцевой реабсорбции при отторжении (рис.5.). Следует сказать, что группа пациентов, страдавших хроническим отторжением PAT была неоднородной. Примерно у половины из них исследования были выполнены в фазе стабилизации ХПН, когда признаки какой-

либо активности отторжения отсутствовали. У других больных были диагностированы поздние кризы отторжения. При сравнении состояния ФПР Ыа у этих двух разных категорий больных выяснилось, что при стабилизации ХОТ ФПР № мало отличалась от наблюдаемой при удовлетворительной функции трансплантата. В тоже время при активном отторжении у многих пациентов этот показатель был даже снижен (табл.6.). Если принять во внимание, что по современным представлениям для кризов отторжения характерны тубулиты, можно допустить, что именно они и являются морфологическим субстратом выявленного нарушения. Но этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

Рис.5. Состояние ФПР Na аллотрансплантата

ФПР Na (%)

при хроническом отторжении почечного

у = 0,22х + 62,6 г = 0,48 ± 0,09

100 120 140 160 Ссг ( мл/мин)

Пунктирными линиями обозначена доверительный интервал ( 95%); сплошной -линия регрессии при неосложненном послеоперационном течении

Снижение проксимального канальцевого транспорта натрия при кризах отторжения в условиях применения СуА резко отличало дисфункцию PAT при этой патологии от дисфункции при СуА-нт. Сдвиги в состоянии

проксимального канальцевого транспорта натрия имели противоположно направленный характер (табл.6., рис.5.).

Как видно на рис.5 Ссг как при токсичности, так и при поздних кризах отторжения был примерно одинаковым. В то же время при СуА-нт при одних и тех же значениях Ссг ФПР N3 была усилена, а при кризах отторжения, как правило снижена.

Таблица 6 Показатели клиренса креатинина и канальцевого транспорта натрия при различных фазах активности ХОТ и СуА-нефротоксичности

Показатель Группа Число исслед. Ссг мл/мин ЕБ N3 % ФПР № % ФДР Ыа %

Фаза активации хронического отторжения 17 * 45.2+3.2 2.1 ±0.26 * ** 57.72+4.29 ** 94.82+0.5

Фаза стабильного течения хронического отторжения 22 * 48.2+2.5 ** 1.47+0.18 ** 75.58+2.09 ** 93.59+0.69

Неосложненное послеоперационное течение 96 93.3+2.1 ** 1.19+0.06 ** 76.8+1.18 ** 94.3+0.26

Эпизоды СуА- нефротокси чности 19 * 50.7±2.74 * 0.56+0.09 * 91.98+0.85 * 92.3+1.17

* - различия по сравнению с группой реципиентов с неосложненным послеоперационным течением, статистически значимы, р< 0.05 ** - различия по сравнению с группой реципиентов при эпизодах СуА-нефротоксичности, статистически значимы, р< 0.01

Очевидно, что полученные данные могут быть использованы как функциональный дифференциально-диагностический критерий.

ВЫВОДЫ

1.Применение СуА после трансплантации трупной почки не сказывается отрицательно на динамике восстановления ее гомеостатических функций после первоначальной ишемии, связанной с оперативным вмешательством.

2. Нефротоксическое действие СуА характеризуется значительным падением клубочковой фильтрации и резким усилением проксимального канальцевого транспорта натрия.

3. При отсутствии клинико-функциональных признаков СуА-нт применение препарата в дозах, обеспечивающих адекватную иммунодепрессию, закономерно сопровождается усилением проксимального канальцевого транспорта натрия. Этот эффект является первичным, не зависящим от действия СуА на КФ.

4. Имеется связь между тяжестью первоначальной постишемической нефропатии трансплантата и действием СуА в отдаленном посттрансплантационном периоде: усиление проксимальной канальцевой реабсорбции натрия выражено максимально у пациентов, перенесших раннюю послеоперационную олигоанурию, и лишь умеренно - при отсутствии этого осложнения.

5. При хроническом отторжениии трансплантированной почки при применении СуА свойственное действию этого препарата усиление проксимального канальцевого транспорта натрия не выявляется. Оно присуще хроническому отторжению трансплантата в фазе стабилизации. Для активации хронического отторжения характерна к тенденция к снижению проксимального канальцевого транспорта натрия.

6. Разнонаправленные сдвиги показателя клиренса лития при активации отторжения и СуА-нефротоксичности могут быть использованы как функциональный дифференциально-диагностический тест.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В практику клинической нефротрансплантологии следует ввести определение клиренса экзогенного лития как одного из методов мониторинга функционального состояния трансплантированной почки.

2. Оценка динамики С1л может быть использована в целях профилактики хронической нефропатии трансплантата и ранней диагностики СуА-нт. Снижение показателя СЫ/Ссг ниже 10%, что означает резкое усиле

ние ФПР Иа, должно настораживать в отношении субклинической хронической СуА-нефротоксичности.

3. Определение С1л следует использовать для функциональной дифференциальной диагностики между кризами отторжения и острыми эпизодами СуА-нт. При величине СЫ/Ссг 25% и выше позволяют с высокой вероятностью исключить нефротоксическое действие СуА и предполагать криз отторжения.

4. Определение С1л может быть рекомендована для диагностики СуА-нефротоксичности при трансплантации сердца, печени, костного мозга.

Список публикаций по теме диссертации

1. Evolution of renal function in cyclosporine-prednisolone-azathioprine-treated kidney allograft recipients // European Soc. for Organ Transplantation Abstracts of the 5 th Congress - Maastricht the Netherlands, 1991, p.154, ( abstr. 20) // ( в соавт. N.A. Tomilina, L.S. Biijukova, N.D. Fedorova, и др.)

2. Клиренс лития в оценке функционального состояния трансплантированной почки //Тезисы доклада на 3 конференции нефрологов Северо-Запада, 1991г., стр.171 //(в соавт. Л.С.Бирюкова,Т.Ю. Соколова.)

3. Клинико-функциональный мониторинг после трансплантации почки //1 Всесоюзная школа по трансплантации почки, Барнаул, 1991г. // ( в соавт. Н.А.Томилина, И.Г.Ким )

4. Tubular dysfunction in cyclosporine-prednisone-azathioprine-treated kidney allograft recipients // Тезисы доклада на 11th Danube Symposion on Nephrology, сентябрь, Austria, 1992 // ( в соавт. Tomilina N.A)

5. К диагностике циклоспориновой нефротоксичности после трансплантации почки//Тер. Арх.,1993г., N6, стр. 58-61.// (в соавт. Федорова Н.Д., Томилина H.A.)

6. The significance of lithium clearance in the differentional diagnostics between CyA-induced nephrotoxicity and acute rejection in renal allograft recipients // XXX congress of European Renal association the European dialysis and transplant association, 1993, p.266 // ( в соавт .Tomilina N.A.)

7. Актуальные вопросы трансплантации почки в условиях применения циклоспорина А // Юбилейный сборник научных трудов института " Проблемы трансплантологии и искусственных органов", 1994г., стр.62-72. // ( в соавт. Мойсюк Я.Г., Томилина H.A., Петрова Г.Н. и др.)

8. Дисфункция трансплантированной почки на фоне действия циклоспорина А/1 Материалы I Всероссийского сьезда нефрологов, Казань, 1994г. // (Котенко О.Н.)

9. К механизму нефротропного эффекта Циклоспорина А после аллотрансплантации почки // Материалы II Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1995г., стр.290 // ( в соавт. Бузулина В.П.)

10. Tubular dysfunction in late acute and chronic renal allograft rejection // XIII International Congress of Nephrology, 1995, p.355 // ( в соавт. Birukova L.S., Buzulina V.P. )