Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Ремиссии при непсихотических депрессивных расстройствах. (комплексный анализ)

На правах рукописи

Канаева Любовь Сергеевна

Ремиссии при непсихотических депрессивных расстройствах, (комплексный анализ)

14.01.06 - Психиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 4 НОЯ 2013

Москва-2013

005538448

005538448

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Аведисова Алла Сергеевна

Официальные оппоненты:

Казаковцев Борис Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава Российской Федерации, руководитель отдела эпидемиологических и организационных проблем психиатрии

Мосолов Сергей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздрава Российской Федерации, заведующий отделом терапии психических заболеваний

Иванов Станислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, заведующий отделением соматогенной психической патологии

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им И.М. Сеченова»

Защита диссертации состоится Л» декабря 2013 года в Я™ часов на заседании диссертационного совета Д.208.024.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России.

Автореферат разослан <0 { » /-¿¿'-¿¿^ Л 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И.Н. Винникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Сохраняющийся интерес к депрессивным расстройствам и их терапии отчасти обусловлен тем фактом, что к началу XXI века депрессивные, тревожные и ассоциированные с ними расстройства стали наиболее распространенными состояниями в структуре психической патологии, составив около 40% от общего количества зарегистрированных в мире психических заболеваний (по данным ВОЗ на 2000). При этом 20-25% женщин и 7-12% мужчин хотя бы один раз в жизни перенесли эпизод депрессии, а у 3-4% населения планеты заболевание приобретвет рецидивирующий характер (Александровский Ю.А., 1997, Краснов В.Н., 2011, Румянцева Г.М. с соавт., 1998, Bromet Е. et al., 2011). Депрессия является и наиболее распространенным психическим заболеванием в общемедицинской практике, особенно у больных с сердечнососудистой патологией (Ромасенко J1.B., 2009).

Возрастающие требования к эффективности психотропных препаратов способствовали внедрению в клиническую практику нового стандарта оценки результатов лечения - ремиссии (РМ) (Аведисова А.С., 2004, Frank Е. et al., 1991). Несмотря на большое количество исследований, посвященных данной проблеме, многие ее теоретические и практические аспекты остаются недостаточно разработанными, т.к. в большинстве работ изучались частота достижения РМ, характер остаточной симптоматики, ее стойкость и восстановление социального функционирования. Не определено место РМ в современной классификации депрессивных расстройств, что обусловлено отсутствием четкой позиции в отношении природы резидуальных симптомов, рассматриваемых одними авторами как результат механизмов действия антидепрессантов и психотерапии или их побочных эффектов (Мазо Г.Э. с соавт., 2003, Nelson J.C. et al., 2005, Blier P., Briley M„ 2011), другими - как следствие коморбидной психической патологии (тревожной, расстройств личности) (Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н., 1988, Rush A.J. et al., 2005), третьими — как болезненный процесс, сохраняющий свою активность (Аведисова А.С., 2008). По мнению Точилова А.В. (1999), наличие сложностей в решении данной задачи явилось использование категориального подхода в исследовании психопатологической структуры РМ, при которой отсутствует отчетливая синдромологическая очерченность резидуальной симптоматики. В тоже время гетерогенность клинических состояний в РМ (Frank Е. et al., 1991), требует их систематизации -выделении клинических типов на основе использования дименсионального подхода. Важным является изучение связи клинических (выраженность и характер остаточной симптоматики, типы ремиссий), субъективных (социального функционирования, оценки больными своего состояния, качества жизни и т.д.) и интегративных (стойкости) характеристик РМ и включение их в понятие РМ, что, по мнению Zimmerman М. et al.. (2007) и Guelfi J.D. (2009), будет способствовать качественному переходу в понимании ремиссии аналогичному смене дихотомической оценки эффективности на концепцию «ремиссии».

Менее разработанной проблемой РМ является изучение закономерностей ее формирования. В настоящее время исследован лишь узкий ее аспект - прогностическая роль «предикторов процесса» (первичного и полного респонса) (Rush AJ. et al., 2006). Однако в литературе практически отсутствуют данные об этапах формирования РМ и особенностях обратной динамики клинической структуры депрессии (синдромокинеза), связи фоновой и остаточной симптоматики, а также скорости наступления РМ при различных ее клинических типах.

Учитывая, что психотерапия и фармакотерапия являются основными методами лечения больных с депрессивными расстройствами требуется проведение фундаментального сравнительного исследования основанного на системном (комплексном) подходе, т.к. в литературе существуют достаточно противоречивые данные: одни авторы указывают на практически одинаковую эффективность обоих методов (Casacalenda N.C. et al., 2002, DeRubeis R.J. et al., 2005, De Maat S. et al., 2006, Mynors-Wallis L.M. et al., 2000), другие о превосходстве одного из них (Elkin I.et al., 1989, Smith M.L, 1982, Wexler B.E, Chicchetti D.V, 1992, Antonuccio D.O., Danton W.G., 1995 и др.). Отсутствие единства обусловлено различиями в клинических подходах к диагностике депрессивных расстройств, критериях оценки эффективности проводимого лечения, квалификации психотерапевтов, отсутствии активного плацебо, несопоставимости дизайнов исследований. В то же время изучение фоновых (клинико-демографических и социально-психологических) и терапевтических прогностических факторов позволит разработать принципы дифференцированных показаний для применения антидепрессантов и психотерапии.

Таким образом, комплексный (системный) подход к проблеме ремиссий при депрессивных расстройствах основанный на биопсихосоциальной модели Engel G.L. разработанной им в 1980 (Borrell-Carriô F. et al., 2004), позволит определить роль основных уровней адаптации (биологического, индивидуально-психологического и социального) в формировании и поддержании ремиссии и разработать ее современную концепцию при непсихотических депрессиях, основанную на взаимодействии клинических (клинические типы ремиссии), субъективных (функциональное восстановление и оценка больных) и интегративных (стойкость) характеристиках, изучить закономерности ее формирования (синдромокинез) и разработать дифференцированные стратегии/тактики терапии депрессивных расстройств.

Целью настоящего исследования является разработка современной концепции ремиссии при непсихотических депрессивных расстройствах, включающей в себя ее клиническую типологию, субъективные и интегративные характеристики, закономерности синдромокинеза при ее формировании и разработку общих принципов оптимизации терапевтического процесса (фармако- и психотерапии) для ее достижения и профилактики рецидивов/обострений депрессивных состояний.

Задачи исследования:

1. Обосновать значение и определить частоту формирования ремиссии, в том числе в зависимости от методов - фармако- или клинической трансперсональной психотерапии, как стандарта в оценке результативности терапевтического воздействия на основе сравнительного анализа социо-демографических, клинико-психопатологических показателей с пациентов с ремиссией и с субоптимальными вариантами ответов (респондерами, парциальными респондерами, ноиреспондерами).

2. Разработать клиническую типологию ремиссий на основе системного анализа остаточной симптоматики (основных и факультативных симптомов и их выраженности) и с использованием дименсионального подхода определить вариационные ряды, которые образуют различные типы ремиссии в континууме от полного отсутствия каких-либо симптомов до подпороговой депрессии.

3. Показать значение субъективных характеристик (уровня социального функционирования и оценки больными своего состояния) в формировании различных клинических типов ремиссий (полной и симптоматической) при фармакотерапии и клинической трансперсоналыюй психотерапии у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами.

4. Изучить стойкость ремиссии при фармако- и психотерапии и определить клинические (течение заболевания, механизмы формирования эпизода депрессии, характер остаточной симптоматики и клинические типы ремиссий), субъективные (функциональное восстановление) и терапевтические (поддерживающая терапия) факторы, способствующие обострениям/рецидивам у больных с непсихотическими депрессиями.

5. На основе кластерного анализа сформировать разнородные группы (кластеры) обладающими схожими объективными, субъективными и интегративными характеристиками, отражающими качество ремиссий у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами.

6. Определить закономерности формирования ремиссий и роль терапевтических предикторов (первичного и полного респонса) в ее становлении при фармако- и клинической трансперсональной психотерапии у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами.

7. Разработать принципы дифференцированного подхода к проведению фармако/психотерапии у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами на основе фоновых, терапевтических и факторов стойкости ремиссии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ремиссия является современным стандартом оптимальной эффективности терапевтического воздействия, который должен активно внедряться в практику лечебно-профилактических учреждений.

2. Ремиссии при фармакотерапии и клинической трансперсональной психотерапии формируются лишь у части больных с непсихотическими депрессиями, причем фармакотерапия, превосходит клиническую

трансперсональную психотерапию по этому показателю за счет более выраженного терапевтического эффекта.

3. Ремиссия как состояния относительной стабилизации болезненного процесса, включает не только клинические (выраженность, особенность клинического спектра и типологию остаточной симптоматики), но и субъективные (степень функционального восстановления пациента, оценку больными своего состояния) и интегративную (стойкость) характеристики, которые, вступая в достаточно сложные взаимосвязи, отражают ее качество.

4. Ремиссия представляет собой клинически гетерогенное состояние и подразделяется на полную, моносимптоматическую, полисимптоматическую ремиссии и ремиссию со структурой малой депрессии, которые в соответствии с дименсиональным подходом образуют континуум четырех вариационных рядов - от полного отсутствия каких-либо расстройств до подпороговых состояний.

5. Стойкость ремиссии, отражая отсутствие обострений депрессивного состояния, является наиболее интегративной ее характеристикой, обусловленной клиническими (тип ремиссии, течение депрессивного расстройства, характер механизма возникновения депрессии), субъективными (функционального восстановления, субъективной оценки) и терапевтическими показателями (наличием поддерживающей терапии, ее длительностью).

6. Формирование ремиссий включает в себя два периода - активной редукции депрессии и стабилизации процесса; каждый из них характеризуется определенными закономерностями синдромокинеза, позволяющими в период активной редукции депрессивной симптоматики выделить два этапа - первичного и полного респонса, которые отражают клинически значимые изменения в состоянии больных.

7. Оказание своевременной и квалифицированной помощи больным с непсихотическими расстройствами предполагает выделение трех этапов: подготовительного, купирующего и поддерживающего, каждый из которых имеет свои цели, предикторы, стратегии и тактики.

Научная новизна.

В результате настоящего исследования была обоснована роль РМ - не только как стандарта оценки эффективности терапии, но и как цели лечения больных с непсихотическими депрессиями в клинической психиатрической практике. На основании использования принципов доказательной медицины была определена частота и проведен комплексный анализ фоновых социо-демографических и клинических характеристиках больных, достигших к окончанию курсового лечения РМ и субоптимальных ответов, на основании чего был составлен типологический прогноз, возможный на этапе планирования лечения.

Впервые было показано, что современная концепция РМ должна включать в себя объективные (клинические), субъективные (функциональное восстановление, оценку больными состояния ремиссии) и интегративные (стойкость) характеристики, определяющие ее качество. На основе анализа

характера и выраженности остаточных симптомов или их отсутствия была продемонстрирована психопатологическая гетерогенность состояний ремиссии, разработана ее клиническая типология и с помощью дименсионалыюго подхода были определены вариационные ряды психопатологических состояний (клинических типов) в континууме: полная РМ - моносимптоматическая РМ (с тревожными, инсомническими, соматовегетативными симптомами) — полисимптоматическая РМ (с сомато-ипохондрическими симптомами, когнитивными нарушениями и адинамией) - РМ со структурой малой депрессии.

Анализ уровня социального восстановления позволил выявить функциональные (ФРМ) и нефункциональные (НФРМ) ремиссии, а соотношение объективной и субъективной оценок — три типа отношения больных к своему состоянию: «адекватная» оценка, «гипергнозия» и «гипогнозия». Анализ соотношения клинических типов и ФРМ показал, что частота ее формирования независимо от метода терапии выше при полной РМ, а при симптоматической РМ снижается в ряду: моносимптоматическая РМ, полисимптоматическая РМ и РМ со структурой малой депрессии. Субъективная оценка при полной РМ в основном была представлена адекватной оценкой при психотерапии или гипергнозией при фармакотерапии, и независимо от метода терапии при моносимптоматической, полисимптоматической РМ и РМ со структурой малой депрессии отличалась большим разнообразием (наблюдались все варианты оценок-«адекватная» оценка, «гипергнозия» и «гипогнозия»).

При катамнестическом исследовании (длительностью 1 год) были определены факторы, влияющие на стойкость сформировавшейся РМ при фармакотерапии и психотерапии, и показано, что существенное значение в возникновении обострений/рецидивов депрессии играет клинический тип РМ, особенности течения депрессивного расстройства (рекуррентность), механизм его возникновения (аутохтонный - при фармакотерапии и психогенный — при психотерапии), степень функционирования пациента (НФРМ - при фармакотерапии), отсутствие поддерживающей терапии или ее длительность менее 6 месяцев (при фармакотерапии).

Выявленная разнородность клинических и психометрических характеристик пациентов, достигших РМ в результате фармакотерапии и психотерапии, с помощью иерархического кластерного анализа позволила определить группы больных с различным соотношением клинических, субъективных и интегративных характеристик в РМ.

В результате настоящего диссертационного исследования к ремиссии было сформировано отношение как к активному психопатологическому процессу, аналогичное используемому подходу при другой психической патологии (например, МДП или шизофрении).

Особенности обратной динамики симптомов в процессе терапии антидепрессантами или психотерапией позволили выделить два этапа формирования РМ: активной редукции депрессивной симптоматики и стабилизации состояния. Изученные закономерности синдромокинеза при ее

развитии способствовали определению основных этапов качественных изменений в состоянии больных, нашедших отражение в возникновении первичного и полного респонса. Появление первичного респонса свидетельствовало о значительном ослаблении выраженности факультативных симптомов (когнитивных, поведенческих и соматических), а полного - основных (гипотимии) и было связано с развитием неспецифических эффектов седативного или стимулирующего характера, обусловленных психологическими эффектами психотерапии и антидепрессантов (плацебо-эффект). При полном респонсе регистрировался отчетливый антидепрессивный эффект, развивающийся за счет вовлечения в терапевтический процесс биологического уровня. Было показано, что сроки их регистрации позволяют с высокой долей вероятности прогнозировать время наступления ремиссии. Этап становления РМ независимо от метода терапии, отражает ее «очищение» от остаточных симптомов («дозревание») и регистрируется в более ранние сроки (третья - четвертая недели) при полной и моносимптоматической РМ, по сравнению с полисимптоматической РМ (четвертая неделя - при фармакотерапии и пятая - при психотерапии) и РМ со структурой малой депрессии (пятая неделя - при фармакотерапии, и шестая -при психотерапии).

Изученные фоновые и терапевтические предикторы и факторы стойкости ремиссий способствовали разработке принципов и дифференцированных стратегий/тактик к лечению и профилактики непсихотических депрессивных расстройств, что позволяет повысить уровень оказания психиатрической помощи этому контингенту больных.

Практическая значимость работы.

Выделенные клинические типы ремиссии позволяют обосновать стратегии и тактики терапии больных с непсихотическими депрессивными расстройствами и разработать дифференцированные стратегии/тактики лечения и вторичной профилактики депрессивных расстройств с учетом особенностей формирования РМ при фармакотерапии и психотерапии. Выделение типологических предикторов эффективности фармако- и психотерапии вышеназванных расстройств обеспечивает прогностические возможности разработанной в результате исследования концепции ремиссии уже на подготовительном этапе (планирования лечения). Изученные закономерности ее формирования позволят применять более гибкие тактики ведения больных для достижения более благоприятных ее клинических типов (полной и моносимптоматической РМ) в более ранние сроки. Созданная концепция РМ, учитывающая взаимовлияние объективных (клинических), субъективных, и интегративных характеристик при терапии антидепрессантами и психотерапии способствуют повышению эффективности двух терапевтических подходов, как при проведении монотерапии, так при их комбинации друг с другом, другими психотропными препаратами и направлениями. Выявленная частота и факторы, способствующие обострениям/рецидивам депрессии, демонстрирует необходимость проведения поддерживающей терапии и

позволяют на данном этапе применять стратегии/тактики, способствующие сохранению стойких РМ. Результаты исследования являются информативными для разработки индивидуализированного подхода к выбору метода терапии пациентам с непсихотическими депрессиями с целью достижения качественных и стойких ремиссий.

Реализация и внедрение результатов работы.

Разработанная современная концепция ремиссии, системный подход к оценке результатов фармако- и психотерапии используется в отделе терапии психических и поведенческих расстройств, отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, в Московской городской психиатрической больнице №12 и ГБУЗ «Научно-практическом психоневрологическом центре Департамента здравоохранения города Москвы».

Публикация и апробация результатов исследования.

Основные положения диссертации доложены на Международной конференции психиатров (Москва, 16-18 февраля 1998), на конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (г. Москва, 2006), на XXII Российском национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2005), на Общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)» (Москва, октябрь 2008г.), на Международной конференции "Traditions&Innovations in Psychiatry" WPA Regional Meeting. (St. Petersburg, Russsia, june, 2010), на XV съезде психиатров, 9-12 ноября 2010 г. (Москва, 2010), на Проблемном совете по клинической и социальной психиатрии ФГБУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского» Минздрава РФ (г. Москва, июнь 2012 г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, клиники и лечения психических расстройств» (Нижний Новгород, апрель 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Психическое здоровье населения как основа национальной безопасности России» (Казань, 13-15 сентября 2012), на сателлитном симпозиуме «Гедеон Рихтер психиатрия: от классики к инновациям!» в рамках XI Всероссийской школы молодых психиатров. (Суздаль, 19-24 апреля 2013), V Международном конгрессе «Нейрореабилитация - 2013» (Москва, 3-4 июня 2013), научно-практических и клинических конференциях в отделе терапии психических и поведенческих расстройств и отделе пограничной психиатрии ФГБУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского» Минздрава России, ПКБ № 12 (г. Москва, 2010 г.) и ГБУЗ «Научно-практическом психоневрологическом центре Департамента здравоохранения города Москвы» (г. Москва, 2013). По материалам выполненных исследований опубликовано 41 научная работа (12 в рецензируемых журналах ВАК и 1 глава (IV) монографии). Апробация диссертации состоялась 11 апреля 2013 года на Проблемном совете по клинической и социальной психиатрии ФГБУ «ГНЦССП им В.П. Сербского» Минздрава России.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 377 листах машинописного текста и содержит следующие разделы: введение, 7 глав, заключение, выводы, указатель литературы (всего 397 наименования, из них 98 отечественных и 299 зарубежных авторов). В тексте диссертации содержится 54 таблицы, 46 диаграмм, 9 схем и 4 клинических наблюдения.

Материал и методы исследования.

Настоящее исследование было выполнено в отделении новых средств и методов терапии и отделе терапии психических и поведенческих расстройств Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского. В исследование включались пациенты, находящиеся на амбулаторном или стационарном лечении в Московской городской психиатрической больнице №12 и ГБУЗ НПЦ психоневрологии ДЗМ.

Критериями включения больных в исследование являлись: наличие информированного согласия, возраст от 18 до 65 лет, диагноз по МКБ 10 (РЗ): единичный депрессивный эпизод или рекуррентное депрессивное расстройство с депрессивным эпизодом, общее число баллов по шкале депрессии Гамильтона (НОЯ8-17) > 13, использование контрацепции женщинами детородного возраста. Критериями исключения больных из исследования были: выраженное органическое поражение ЦНС в структуре тех или иных неврологических заболеваний, все виды врожденного и приобретенного слабоумия, шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства, эпилепсия и другие пароксизмальные расстройства, психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ, биполярное аффективное расстройство, депрессивные расстройства психотического уровня, высокий суицидальный риск, острые или в стадии обострения, а также хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации, период беременности и лактации у женщин, повышенная чувствительность к антидепрессантам (идиосинкразия, аллергические реакции), участие в рандомизированных клинических исследованиях антидепрессантов менее чем за 30 дней до включения в данное исследование.

Всего было обследовано 398 больных, из которых изученную выборку составили 385 пациентов (312 получали лечение в амбулаторных условиях и 73 в условиях стационара), которым в течение 8-ми недель проводилась купирующая терапия антидепрессантами (240 человек) или психотерапией (145 человек). Выбыли из исследования 21 человек (5,45%) по причине возникновения нежелательных явлений или отсутствия терапевтического эффекта, которые были исключены из дальнейшего анализа. У всех включенных пациентов выявлялись критерии включения в исследование и отсутствовали критерии исключения из него. Средний возраст больных составил 38,38±11,91 лет. Число пациентов с высшим/незаконченным высшим образованием (56,1%) преобладало над количеством больных со средним или средне-специальным образованием (43,9%). Большинство пациентов были трудоустроены (55,84%) и не состояли в браке (57,66%).

Диагноз «рекуррентное депрессивное расстройство» (53,77%) встречалось чаще, чем «депрессивный эпизод» (46,23%). Состояние большинства пациентов оценивалось как средней степени тяжести (54,81%), реже -тяжелой степени (26,23%), значительно реже - легкой степени (18,96%). Средний балл по шкале 17-пунктовой шкале Гамильтона (HDRS-17) до начала терапии составил 22,15±4,59. Преобладали пациенты с тревожной (34,55%), астенической (18,7%), истерической (16,88%) и апатической (14,29%) депрессиями. Тоскливая (10,65%), ипохондрическая (4,68%) депрессии, депрессия с навязчивостями (0,26%) встречались заметно реже.

Различия в распределении клинико-демографических показателей между группами пациентов, получавших лечение антидепрессантами и психотерапией, были незначительными, что позволило проводить сравнительную оценку эффективности этих методов лечения.

Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе (терапия актуального состояния) все включенные пациенты получали лечение антидепрессантами второго (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) - эсциталопрамом (10-20 мг/сут), пароксетином (10-60 мг/с), флуоксетином (20мг/с)) или третьего поколения (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) -венлафаксином (75-220 мг/с) или милнацепраном (50-100 мг/с)) или клинической трансперсональной психотерапией (КТП) (Канаева Л.С., 1996), длительность проведения которых были сопоставимы. Сеансы проводились в группах численностью от 8 до 15 человек. Терапевтический курс состоял из 16 занятий, длительностью 2-2,5 часа (дважды в неделю), в течение 8 недель. На 2 этапе - изучалось состояние ремиссии. Для обоснования ремиссии как стандарта эффективности проводимой курсовой терапии на основе комплексного анализа было проведено сравнение пациентов, достигших ремиссии, и у которых наблюдались субоптимальные ответы, определялась частота и скорость формирования ремиссии при клинической трансперсональной психотерапии и фармакотерапии, разрабатывалась современная концепция ремиссии, включающая в себя клинические (клинические типы ремиссии), субъективные (функциональное восстановление и оценку больными своего состояния) и интегративные (стойкость) характеристики. На третьем этапе - проспективного наблюдения (1 год) - пациенты, достигшие состояния ремиссии (157 человек) распределялись на две подгруппы: получающие и не получающие поддерживающую терапию. В группе фармакотерапии (43 пациента) поддерживающее лечение проводилось теми же препаратами, что и на первом этапе терапии в рекомендуемых дозах. В связи с невозможностью применения на этапе проспективного наблюдения клинической трансперсональной психотерапии, особенностью которой является курсовое проведение, пациенты проходили сеансы поддерживающей когнитивно-медитативной психотерапии (19 человек). Эффективность данного метода в профилактике рецидивов была подтверждена во многих исследованиях (Frank Е., Kupfer D.J. et al., 1990; Fava G.A., Grandi S. et al., 1996; Fava G.A.,

Rafanelli С. et al., 1998; Paykel E.S., Scott J. et al., 1999). Сеансы поддерживающей психотерапии проводились индивидуально в течение года один раз в месяц (всего 12 занятий по 1,5 часа каждое).

Методы исследования включали клинико-психопатологическую и соматическую оценку состояния пациента, психометрическую оценку по следующим шкалам: шкала HDRS-17, шкала для самооценки депрессии IBD, опросник по оценке нетрудоспособности Д. Шихана. Статистический анализ результатов проводился с помощью компьютерной программы «SPSS 17.0» с использованием: U-теста по методу Манна-Уитни, теста Уилкоксона, теста X2, корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона, иерархического кластерного анализа, однофакторного дисперсионного анализа. На первом этапе обследование больных проводилось в 1-й (фон), 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 35-й, 42-й, 49-й и 56-й дни терапии; на втором этапе - 1 раз в месяц.

Результаты исследования.

В результате курсового лечения антидепрессантами и психотерапией все пациенты в зависимости от степени редукции суммарного балла по шкале HDRS распределились на четыре группы: 1 группа - пациенты, достигшие состояния ремиссии (РМ) (балл по HDRS<7), процент которых составил при фармакотерапии 45,53%, а при психотерапии - 38,76%; 2 группа -«респондеры» (PC) (редукция по шкале HDRS>50%, но >7 баллов), процент которых был сопоставимым при фармакотерапии (27,23%) и психотерапии (26,36%); 3 группа - «частичные респондеры» (ЧРС) (редукция балла HDRS >25%, но <50%), составившие 15,74% при фармакотерапии и 13,18%- при психотерапии; 4 группа - «нон-респондеры» (НРС) (редукция <25%), процент которых оказался значительно выше при психотерапии - 21,71%, по сравнению с 11,49% при фармакотерапии (р<0,02). Таким образом, статистически значимые различия между фармако- и психотерапией выявлялись в группе с наиболее неблагоприятными результатами терапии - у НРС, тогда как процент лиц, достигших РМ, был несколько выше при фармакотерапии, a PC и ЧРС был практически одинаковым.

Дальнейший комплексный анализ фоновых характеристик терапевтических групп позволил выявить различия между пациентами с РМ и субоптимальными ответами и тем самым определить клинические и социально-эпидемиологические признаки свойственные им при фармакотерапии и КТП.

При фармакотерапии группа РМ формировалась лицами среднего возраста 40,79±11,45 лет (возрастной интервал 31-50 лет), преимущественно женщинами (85,05%). Клиническая картина их состояния чаще соответствовала легким или умеренным психогенным депрессиям и реже лёгкой униполярной депрессии с тревожной (48,6%), астенической (18,69%) и истерической (14,95%) симптоматикой гомогенной структуры. В данной группе преобладали пациенты с впервые выявленным эпизодом депрессии (52,34%). Личностные особенности больных были преимущественно истерического (48,6%) и реже психастенического (23,36%) круга. В течение

депрессии при РДР выявлялись длительные РМ в анамнезе, что предопределяло большую длительность заболевания (9,26±9,07) при меньшем числе зарегистрированных эпизодов (2,1±1,33). Длительность депрессивного состояния не превышала 4-х месяцев (3,59±2,97) до обращения. У больных отмечались более низкие фоновые суммарные значения по шкалам НОЯБ-П (20,96±4,3) и 1ВЕ> (33±8,09). Социальная интеграция у данных больных сохранялась на достаточно высоком уровне: преобладали лица с высшим/незаконченным высшим образованием (62,62%), имеющие постоянную работу (63,55%), состоящие в браке (50,47%).

Группу РС формировали больные среднего возраста - 37,53±12,03 (в возрастном интервале от 31 до 40 лет). У них преимущественно диагностировались умеренные униполярные депрессии и реже психогенные депрессии тревожной (37,5%) и апатической (26,56%) структуры. Особенностями клинической картины были более выраженная собственно депрессивная симптоматика, углубление тревожного, апатического, астенического аффекта и присоединение или усиление соматовегетативной симптоматики, поведенческих нарушений и адинамии. В данной группе отмечалось значительное преобладание больных с повторными эпизодами (75%) депрессии по сравнению первичными (25%). Личностные особенности больных были в основном психастенического (34,38%) и реже шизоидного и истерического (по 28,13%) круга. Течение депрессии при РДР характеризовалось укороченными РМ в анамнезе, что определялось меньшей длительностью заболевания (6,31 ±5,44) при большем числе

зарегистрированных эпизодов (2,54±1,77). Длительность депрессивного состояния превышала 4-е месяца до обращения (4,13±2,97). У больных отмечались более высокие фоновые суммарные значения по шкапам ШЖБ-17 (24,11±3,78) и 1ВО (37,66±9,8), Наблюдалось снижение показателей социальной интеграции (уменьшалось число работающих (48,44%), имеющих семью (42,19%) и высшее/незаконченное высшее образование (48,44%)).

Пациенты, вошедшие в группу ЧРС, были представлены женщинами среднего возраста - 37,49±12,23 (в возрастном интервале от 18 до 30 или 4150 лет). У них чаще диагностировались впервые возникшие умеренные или тяжелые психогенные или униполярные депрессии с тревожным, астеническим (по 27,03%) или меланхолическим (18,92%) аффектом. Особенностями психопатологический структуры депрессий были более дифференцированный депрессивный аффект, незначительная выраженность двигательного компонента и присоединение витальных нарушений. Хотя длительность заболевания приближалась к показателям в группе РС (6,93±6,04), наблюдалось увеличение числа перенесенных эпизодов депрессии в анамнезе (2,73±1,53). Длительность текущего состояния (4,53±3,24) до обращения за помощью была выше по сравнению с РМ. Отмечалось преобладание пациентов с истерическими (40,54%) и шизоидными (27,03%) личностными особенностями и увеличение частоты выявляемое™ ананкастных черт (13,51%) характера. Фоновые показатели

шкал HDRS 17 (23,27±3,55) и IBD (39,54±6,31) возрастали по сравнению с РМ. У больных данной группы наблюдалось снижение и дезинтеграция социального функционирования (увеличивалось число одиноких больных (94,12%) и несколько снижался процент пациентов с высшим/незаконченным высшим образованием (58,82%) и работающих (52,94%)).

Группу НРС составили только женщины молодого возраста - в среднем 32,41±10,6 (в возрастном интервале от 18 до 30 лет). Клиническая картина соответствовала преимущественно умеренным или тяжелым униполярным депрессиям с тревожной (37,04%), истерической (22,22%) и меланхолической (22,22%) структурой. У пациентов данной группы наблюдалось трансформация или присоединение обсессивно-фюбических, ипохондрических расстройств, сочетающихся с массивными соматовегетативными нарушениями. При меланхолической депрессии отмечалось углубление идеаторного и моторного компонентов депрессивной триады, а идеи вины начинали носить сверхценный характер. В данной группе преобладали пациенты с повторными эпизодами депрессии (55,56%). РМ в анамнезе носили укороченный характер в основном за счет увеличения числа предшествующих эпизодов (3,12±1,08). Длительность состояния (5,89±3,05) до обращения была наибольшей по сравнению с другими группами эффективности. У больных отмечались шизоидные (37,04%), истерические или анакастные (по 25,93%) девиации. Фоновые показатели HDRS (24,56±4,63) и IBD (38,52±6,05) были наибольшими. Депрессии чаще формировались под влиянием хронических психотравм (37,04%) или аутохтонно (33,33%). В данной группе отмечалась как диссоциация, так и снижение показателей социальной интеграции (возрастало число пациентов имеющих среднее/среднее специальное образование (71,43%), одиноких (57,14%) и неработающих (57,14%)).

При психотерапии группа РМ характеризовалась преобладанием женщин (90%), лиц в возрастном интервале от 31 до 50 лет, со средними показателями возраста - 39,1±10,63. Клиническая картина соответствовала легким и умеренным психогенным депрессиям и реже легким униполярным депрессиям тревожного (48,6%), астенического (18,69%) и истерического (14,95%) типа гомогенной структуры у истерических (46%) личностей. У пациентов чаще регистрировались повторные эпизоды депрессии (52%), чем первичные. Длительность текущего депрессивного состояния (5,05±3,62), заболевания (7,76±5,77) и число предшествующих депрессивных эпизодов (2,52±1,33) при РДР были выше по сравнению с PC и ЧРС, но ниже в отличие от НРС. Фоновые суммарные значения по шкале HDRS 17 (18,92±4,07) были наименьшими по сравнению с группами сравнения. По шкале депрессии IBD (30,53±9,71) показатели совпадали с группой PC, и были ниже по сравнению с ЧРС и НРС. У больных выявлялись в основном истерические особенности личности (46%). Уровень социальной адаптации характеризовался более высоким уровнем образования (66% имели высшее/незаконченное высшее образование), стабильным профессиональным статусом (70%),

незначительным доминирование одиноких лиц (52%) над состоящими в браке.

В группе РС отмечалось преобладание женщин в возрасте от 31 до 40 лет, со средним возрастом - 35,09±10,11 лет. Клинические особенности характеризовались умеренными и реже тяжелыми психогенными или униполярными депрессиями астенического (29,41%), тревожного (26,47%) или меланхолического (17,65%) характера, В патопсихологической структуре депрессий появлялся отчетливо выраженный депрессивный аффект, идеи виновности, снижалась самооценка. При астенических, тревожных, истерических и ипохондрических депрессиях отмечалось присоединение соматовегетативных, ипохондрических, обсессивно-фобических симптомов. Меланхолическая депрессия характеризовалась чередованием витального аффекта с тревогой. Чаще депрессивные состояния возникали впервые (52,94%). Показатели длительности заболевания (5,06±4,48), состояния (4,66±3,03), а также число перенесенных эпизодов (1,69±0,77) были несколько ниже в отличие от РМ. Наблюдались более высокие фоновые суммарные баллы по шкалам ПГЖЙ-17 (22,18±4,66) и схожие с основной группой показатели шкалы депрессии 1ВБ (30,35±9,52). Личностные девиации были представлены лицами с шизоидными (35,29%) или ананкастными (29,41%) чертами характера. Уровень социального функционирования в данной группе снижался по сравнению с группой ремиссии (увеличивалось число лиц имеющих среднее образование (38,24%), неработающих (47,06%)).

Пациенты, вошедшие в группу ЧРС, были в основном женского пола, среднего возраста - 37±12,24 лет. Преобладали пациенты с тяжелой психогенной и униполярной депрессией с тревожными (29,41%), истерическими (23,53%) или астеническими (17,65%) вариантами депрессивного синдрома. Особенностями феноменологической структуры депрессий было наличие пониженного настроения с недовольством, раздражительностью, несдержанностью аффекта (плаксивостью) и массивными соматовегетативными симптомами. У больных данной группы отмечалась большая выявляемость первичных эпизодов депрессии (52,94%). Показатели длительности заболевания и состояния были несколько ниже (5,75±5,83), а число перенесенных эпизодов (2,38±0,86) сопоставимым с группой ремиссии. Суммарные фоновые показатели шкал ШЖЯ-П (21,59+3,22) и 1ВГ) (31,47±7,07) были выше по сравнению с группой РМ. Личностные особенности были представлены лицами с истерическими (41,18%) акцентуациями. В данной группе отмечались более низкие показатели социальной интеграции в основном за счет их значительного снижения и диссоциации (увеличивалось число одиноких больных (94,12%), снижался процент пациентов с высшим/незаконченным высшим образованием (58,82%) и работающих (52,94%)).

В группе НРС увеличивалось число лиц мужского пола, средний возраст больных был - 42,32±11,29. Клиническая картина характеризовалась в основном умеренными и тяжелыми униполярными эндогенными

депрессиями и реже легкими и умеренными психогенными депрессиями истерического (28,57%), апатического (25%) и меланхолического (14,29%) типа, к аффективной составляющей которых присоединялась адинамия. При меланхолической депрессии отмечалось наличие отчетливой депрессивной триады, а идеи вины начинали носить сверхценный характер. В данной группе преобладали пациенты с повторными эпизодами депрессии (53,57%). Показатели средней длительности текущего состояния (5,7±3,33), заболевания (7,53±5,86), а также количества перенесенных эпизодов депрессии (2,73±1,18) при рекуррентной течении были схожими с аналогичными данными в группе РМ. Суммарные фоновые показатели шкал HDRS 17 (26±3,8) и IBD (35,29±5,36) были выше по сравнению с группой РМ. Больным были свойственны истерические (60,71%) и ананкастные (21,43%) черты характера. Уровень социальной адаптации в данной группе был самым низким не только по сравнению с основной группой, но и с PC и ЧРС (снижалось число больных имеющих высшее/незаконченное высшее образование (28,57%), работающих (42,86%) и имеющих семью (42,86%)). В целом полученные в настоящем исследовании результаты показали, что при фармакотерапии и психотерапии группа РМ была дистанцирована по клинико-демографическим и социально-психологическим параметрам от групп с субоптимальными ответами, особенно с НРС, что способствует применению стратегий/тактик оптимизации лечения уже на этапе его планирования.

Сравнительное исследование больных, достигших РМ, при фармакотерапии и КТП определило круг показаний для их дифференцированного назначения у больных с непсихотическими депрессиями. РМ при антидепрессивной терапии чаще достигалась у больных как женского, так и мужского пола, всех возрастных групп, с впервые выявленными (52,34%) униполярными депрессиями любой степени тяжести, с тревожной (48,6%), реже астенической (18,69%) симптоматикой и личностными особенности истерического (48,6%) и психастенического (23,36%) круга. При психотерапии РМ чаще формировалась у больных женского пола молодого возраста с повторными (52%) легкими (22%) или умеренными (28%) психогенными депрессиями тревожной (42%), истерической (24%) или астенической (24%) структуры и истерическими (46%), шизоидными (22%) или ананкастными (12%) особенностями характера и высоким уровнем социальной интеграции.

Современная концепция ремиссии при депрессивных расстройствах должна включать в себя ее клинические (структуру остаточных психопатологических симптомов, их выраженность, клинические типы РМ), субъективные (восстановление социального функционирования и оценку больными своего состояния) и интегративные (стойкость) характеристики. Традиционно для российской психиатрии клиническая ремиссия подразделяется на полную (какие-либо симптомы отсутствуют) и симптоматическую (сохраняются остаточные симптомы, выраженность которых <7 баллов) РМ (Аведисова A.C., 2004). При фармакотерапии и КТП

чаще регистрировалась симптоматическая (77,57% и 92%, соответственно) РМ по сравнению с полной (22,43% и 8%, соответственно). При этом частота полной ремиссии при фармакотерапии статистически значимо превосходила показатели КТП (р<0,02).

Симптоматическая ремиссия с выраженностью остаточных симптомов 2,66 балла при фармакотерапии и 3,98 балла - при КТП, характеризовалась преобладанием при обоих методах терапии факультативных симптомов: нарушений сна (10,55% - при ФТ и 13,78% - при ПТ), психической (13,92% -при ФТ и 16,76% - при ПТ)/соматической (8,86% - при ФТ и 13,78% - при ПТ) тревоги, общих соматических симптомов (12,66% - при ФТ и 12,72% -при ПТ), утраты интересов/активности (10,13% - при ФТ и в 8,09% - при ПТ) и ипохондрии (9,28% - ФТ и 8,09% - при ПТ), которые в основном определяли и выраженность остаточной симптоматики. Симптомы специфичные для депрессии - суицидальные мысли, потеря веса редуцировались полностью, а гипотимия (на 93,38% - при ФТ и 90,56% - при ПТ), заторможенность (на 91,94% - при ФТ и 96,3% - при ПТ), чувство вины (на 90,2% - при ФТ и 87,85% - при ПТ), работа/активность (89,5% - при ФТ и 81,28% - при ПТ) и ажитация (89,71% - при ФТ и 84,4% - при ПТ) в значительной степени. Выявленные корреляционные связи между фоновой и остаточной симптоматикой в РМ показали, что характер резидуальных симптомов в значительной мере зависел от исходного состояния.

Полученные данные о характере остаточной симптоматики, ее выраженности и корреляция с фоновыми значениями при непсихотических депрессиях изменяют представления о симптомах-мишенях при данной патологии и требуют смещения акцента с основных симптомов депрессии (гипотимии) на симптомы тревожного, инсомнического и соматовегетативного спектра. Из свойственных депрессии симптомов при данных депрессиях особое значение приобретают - утрата интересов/активности и когнитивные нарушения.

На основе использования дименсионалыюго подхода было выявлено, что гетерогенная остаточная симптоматика составляет четыре вариационных ряда различных по клиническому спектру и выраженности состояний - от полного отсутствия каких-либо расстройств до подпороговых депрессий, в виде четырех вариационных рядов: полная ремиссия моносимптоматическая ремиссия - полисимптоматическая ремиссия ремиссия со структурой малой депрессии.

Полная (бессимптомная) РМ формировалась у больных с впервые возникшими легкими или умеренными психогенными депрессиями (60,71%[17]) и реже униполярными депрессиями (39,29%[11]) тревожной (50%) и реже астенической (25%) или истерической (17,86%) структуры. Личностные особенности пациентов данной группы определялись в основном истерическим (53,57%[15]) и в меньшей степени психастеническим (25%[7]) радикалом. Уровень социальной интеграции у больных с данным типом РМ был достаточно высоким.

Моиоснмптоматическая ремиссия характеризовалась стойким изолированным моносимптомом тревожного, соматовегетативного или инсомнического спектра, что позволило выделить три ее типа: моносимптоматическая РМ с тревожной, соматовегетативной и инсомнической симптоматикой.

Моносшттоматическая РМ с тревожной симптоматикой характеризовалась психогенной/соматической тревогой и чаще регистрировалась при КТП (20%), чем при фармакотерапии (11,65%). Средний возраст больных данной группы составил 39,62±1,36 лет, и она чаще формировалась у больных с первичными умеренными психогенными и реже униполярными депрессиями (59,09% [13]) тревожной структуры (59,09% [13]), истерическими (45,45%[10]) акцентуациями и высокими показателями социальной интеграцией.

Моносимптоматическая РМ с соматовегетативньши симптомами отличалась разнообразными соматовегетативными нарушениями и практически с одинаковой частотой встречалась в группе фармакотерапии (4,67%) и КТП (6%). Она регистрировалась у пациентов более старшего возраста (44,75±9,27 лет), с легкими или умеренными повторными психогенными депрессиями (62,5%[5]) тревожной или астенической структуры (по 37,5% [3]), истерическими (50%[5]) и в меньшей степени психастеническими (25%[2]) чертами характера, высокими показателями социальной интеграции.

Моносимптоматическая РМ с симптомами инсомнии обладала симптомами ранней и/или средней бессонницы и выявлялась только при фармакотерапии (8,41%). Она преобладала у пациентов с легкими или тяжелыми первичными психогенными депрессиями (66,67% [6]) истерического (44,44% [4]) или астенического (33,33% [3]) типа, истерическими акцентуациями (66,67% [6]) и высокими показателями социальной интеграции.

Другие варианты моносимптоматической РМ встречались только при фармакотерапии (6,54%) и были представлены такими симптомами как снижение активности/работоспособности, ипохондрия и отсутствие осознания болезни.

При полисимптоматической ремиссии наблюдалась констелляция факультативных для депрессивного состояния симптомов (соматовегетативных, ипохондрических, когнитивных и адинамии и т.д.). На основе ведущих симптомов были выделены три ее варианта: полисимптоматическая РМ с сомато-ипохондрическими симптомами, когнитивными нарушениями и адинамией.

Полисимптоматическая ремиссия с сомато-ипохондрическими симптомами характеризовалась сочетанием разнообразных соматовегетативных симптомов с тревогой и ипохондрией и встречалась с незначительным преимуществом при КТП (12%) по сравнению с фармакотерапией (9,35%). Она формировалась у больных с впервые/ повторно (по 50% [8]) возникшими психогенными депрессиями тревожной

(50% [8]) или истерической (31,25% [5]) структуры, средней или легкой степенью тяжести, истерическими (43,75%[7]) и психастеническими (25% [4]) девиациями и социальной дезинтеграцией.

Полисимптоматическая ремиссия с когнитивными нарушениями отличалась когнитивными нарушениями, сочетающимися с психической тревогой, соматовегетативными симптомами, отсутствием осознания болезни и в единичных случаях с ипохондрией и встречалась чаще при фармакотерапии (8,4%), чем при КТП (2%). При данном типе РМ преобладали больные с первичными умеренными психогенными и реже униполярными (60% [6]) депрессиями тревожной (50% [5]) или истерической (40% [4]) структуры, истерическими (50% [5]) или психастеническими (40% [4]) чертами характера и социальной дезинтеграцией.

Полисимптоматическая ремиссия с адинамией отличалась снижением интересов/активности, сочетающихся с инсомнией,

психической/соматической тревогой, соматовегетативными нарушениями, ипохондрией и реже пониженным аппетитом, легкой заторможенностью или ажитацией и отсутствием осознания болезни. Данный тип РМ выявлялся чаще при КТП (22%), чем при терапии антидепрессантами (12,15%). Она формировалась у больных с повторными (54,17% [13]) легкими или умеренными и реже первичными умеренными/тяжелыми или легкими психогенными или униполярными депрессиями с тревожной (54,17% [13]) или астенической (20,83% [5]) клинической картиной, истерическими (54,17% [13]) или психастеническими (20,83% [5]) акцентуациями и социальной дезинтеграцией.

Другие варианты полисимптоматической РМ встречались в единичных случаях и характеризовались сочетанием инсомнии с пониженным аппетитом.

Ремиссия, структура которой определялась малой депрессией, характеризовалась гипотимией, сочетающейся с факультативной симптоматикой, и регистрирующаяся в два раза чаще при психотерапии (30%), чем при фармакотерапии (15,89%). При данном типе РМ преобладали больные с повторными (62,5% [20]) умеренными психогенными или униполярными депрессиями тревожной (34,38% [11]) или астенической (21,88% [7]) структуры, истерическими (40,63% [13]) и шизоидными (31,25% [10]) чертами характера и снижением и дезинтеграцией социальной адаптации.

В целом предложенные типы ремиссии в достаточно полной мере отражают гетерогенность ремиссий, но, учитывая выявленные еще и другие клинические типы ремиссий, возможна их дальнейшая разработка.

В исследовании были проанализированы субъективные (субъективная оценка больными своего состояния, социальное функционирование) и интегративные (стойкость) параметры ремиссии.

Анализ оценки больными своего состояния позволил выявить при ремиссии три типа субъективных оценок: 1) «адекватную» оценку -

субъективные и объективные показатели были сопоставимы; 2) «гипергнозию» - отмечалось преобладание субъективных показателей, т.е. «переоценка» больными своего состояния; 3) «гипогнозию» регистрировалось преобладание объективных показателей. В ремиссии «анозогнозия» у пациентов отсутствовала. В обеих группах терапии преобладающей оценкой была «гипергнозия» (54,17% - при фармакотерапии и 46,94% - при КТП), а «адекватная» оценка (28,57% - при КТП и 22,92% -при фармакотерапии) и «гипогнозия» (24,49% - при КПТ и 22,92% - при ФТ) наблюдались практически в два раза реже.

Соотношение различных клинических типов ремиссий и вариантов субъективных оценок независимо от метода терапии выявило при полной РМ меньшую вариабельность оценок (только гипергнозию (23,08% - при ФТ и 8,7% - при КТП) и адекватную оценку (18,18% - при ФТ и 14,29% - при КТП)), а при всех типах симптоматической ремиссии (моно-, полисимптоматической РМ и РМ со структурой малой депрессии) их большее разнообразие (гипергнозию (34,62%/26,93%/15,38% - при ФТ и 39,13%/21,74%/30,43% - при КТП), адекватную оценку (9,09%/63,64%/9,09% - при ФТ и 7,14%/57,14%/21,43% - при КТП) и гипогнозию (27,27%/63,64%/9,09% - при ФТ и 25%/50%/25% - при КТП).

«Адекватная» оценка характеризовалась полным осознанием больными отсутствия/наличия остаточных симптомов и восприятием их как чуждых личности. В группе фармакотерапии преимущественно регистрировались симптомы тревожного (психическая/соматическая тревога (по 5,65%)) и соматовегетативного (общие соматические симптомы (6,48%)), а при психотерапии - инсомнического (3,66%) спектра, которые в обеих группах терапии сочетались с утратой интересов/активности (4,03% при ФТ и 3,05% при КТП).

При «гипергнозии» остаточная симптоматика характеризовалась лабильностью, что было обусловлено повышенной реактивностью пациентов в отношении ситуационных факторов особенно взаимоотношений с ближайшим окружением. Механизмами усиления остаточных симптомов были «бегство в болезнь» или «условная выгода». Независимо от метода терапии преобладали факультативные симптомы: при фармакотерапии наблюдались соматовегетативные (общие соматические симптомы - 5,65%) и тревожные (психическая тревога - 5,65%) резидуальные симптомы, а при психотерапии - помимо тревожных (психическая/соматическая тревога -9,15% и 5,49%, соответственно), соматовегетативных (общие соматические симптомы - 4,88%) симптомов еще и инсомния (4,88%). Реже при обоих методах выявлялись утрата интересов/активности (3,23% и 3,05%, соответственно) и гипотимия (3,23% и 3,66%, соответственно).

При «гипогнозии» у больных наблюдались остаточные симптомы соматовегетативного спектра в виде в основном однообразных локальных или диффузных алгий, соматическая и психическая тревога, ипохондрия. При данном варианте оценки при фармакотерапии регистрировалась соматовегетативная (общие соматические симптомы - 5,65%) резидуальная

симптоматика и ипохондрия (4,03%), а при психотерапии - тревожная (психическая/соматическая тревога - по 4,88%), соматовегетативная (общие соматические симптомы - 4,88%) и инсомническая (4,27%) остаточная симптоматика. Реже при фармакотерапии выявлялось чувство вины (3,23%), а при психотерапии - утрата интересов/активности (3,05%).

В целом особенности характера резидуальной симптоматики при фармакотерапии выявлялись по всем вариантам субъективных оценок, а при психотерапии - только между адекватной оценкой и гипер/гипогнозией.

Сравнительный анализ фоновых клинико-демографических показателей в группе фармакотерапии при различных вариантах субъективных оценок выявил практически одинаковые показатели среднего возраста больных (при адекватной оценке - 42,18±12,88 года, при «гипергнозии» - 40,04±8,26 лет, а при «гипогнозии» - 44,27±10,94 года), преобладание при адекватной оценке ДЭ (63,63%), а при «гипергнозии» и «гипогнозии» - РДР (53,85% и 54,55%, соответственно). Выраженность депрессии при ДЭ была легкой (при адекватной оценке - 54,55%, при «гипергнозии» - 23,08%) или умеренной (при «гипернозии» - 15,38% и при «гипогнозии» - 36,36%), а при РДР - умеренной (адекватная оценка - 27,27%, «гипрегнозия» - 30,77% и «гипогнозия» - 45,45%). При всех видах оценок преимущественно диагностировалась тревожная депрессия (при адекватной оценке - 36,36%, при «гипергнозии» - 57,69%, при «гипогнозии» - 54,55%). Большинство пациентов с адекватной оценкой и «гипергнозией» имели истерические (66,67% и 61,54%, соответственно), а с «гипогнозией» -психастенические (44,44%) черты характера. Механизмом возникновения депрессий при адекватной оценке были хронические (63,64%), при «гипергнозии» - острые стрессовые события (46,15%), а при «гипогнозии» -острые психотравмы и аутохтопное начало (по 45,45%).

При психотерапии средний возраст пациентов так же был схожим при адекватной оценке - 36,5±9,5 лет, «гипергнозии» - 39,57±9,5 лет, «гипогнозии» - 40,5±12,08 лет. Адекватный тип оценки и «гипергнозия» превалировали у больных с РДР (57,14% и 60,87%, соответственно), а гипогнозия - с ДЭ (75%). Степень тяжести не играла существенной роли, т.к. все типы оценок в основном наблюдалась у пациентов с легкими и умеренными депрессиями как при ДЭ, так и при РДР. Феноменологическая структура депрессий у пациентов с адекватной оценкой и «гипергнозией» характеризовалась тревожной (42,86% и 39,13%, соответственно), реже истерической (21,43% и 21,74%, соответственно) и астенической (21,43% и 21,74%, соответственно), а с «гипогнозией» - тревожной и астенической (по 33,33%) структурой. Личностные особенности были представлены при адекватной оценке и «гипергнозии» - истерическими (50% и 43,48%, соответственно), а при «гипогнозии» - шизоидными и истерическими (по 41,67%) чертами. Наибольшее этиопатогенетическое значение при адекватной оценке и «гипергнозии» играли острые психотравмы (56,52% и 56,52%, соответственно), при «гипогнозии» - хронические стрессовые ситуации (58,33%).

В начале терапии при фармакотерапии и психотерапии соотношение вариантов оценок имело практически сходные значения и в обеих группах терапии преобладали пациенты с «гипергнозией» (59,18% - при ФТ и 55,1% -при ПТ), реже встречались больные с «адекватной» оценкой (29,17% - при ФТ и 30,61% - при ПТ), а число пациентов с «гипогнозией» и «агнозией» было минимальным (8,16% - при ФТ и 10,2% - при ПТ).

В целом оценка пациентами своего состояния, являясь важной субъективной характеристикой ремиссии, определялась ее клинической структурой в результате может рассматриваться как один из критериев ее качества. Оказывая значительное влияние на мотивацию больных, приверженность терапии она должна учитываться на всех этапах ведения больного.

Уровень социальной адаптации больных достигших ремиссии, оцениваемый по шкале Шихана, показал что «функциональная ремиссия» (ФРМ) регистрировалась при психотерапии несколько чаще, чем при фармакотерапии (56% и 52,34%, соответственно). Показатели достижения ФРМ были выше при полной РМ при психотерапии (100%), чем при фармакотерапии (62,5%) и снижались при симптоматической РМ как при психотерапии (до 52,17%), так и при фармакотерапии (до 49,4%) в ряду: моносимптоматическая РМ (80% и 66,63%, соответственно), полисимптоматическая РМ (51,52% и 47,24%, соответственно) и РМ со структурой малой депрессии (46,47% и 23, 53%, соответственно). Улучшение социального функционирования по всем анализируемым сферам деятельности (работа, общение, семья) при психотерапии было выше по сравнению с фармакотерапией. Независимо от метода терапии еще на скрининге пациенты с полной РМ демонстрировали более высокий уровень социальной адаптации по сравнению с больными с симптоматической РМ; выраженность социальной дезадаптации увеличивалась в ряду: полная РМ => моносимптоматическая РМ => полисимптоматическая РМ => РМ со структурой малой депрессии. С помощью корреляционного анализа было установлено, что функциональное восстановление в большей степени определялось выраженностью остаточной симптоматики при психотерапии, и в незначительной - при фармакотерапии.

Дальнейшее изучение зависимости субъективных и клинических показателей позволит определить являются ли их связи общими (свойственными всем больным с депрессиями) или имеют прогностическое значение только для определенных групп пациентов, что позволит обосновать решение о включении социального функционирования и оценки -больными своего состояния в критерии ремиссии (по аналогии с их использованием при шизофрении).

Стойкость ремиссии, являясь интегративной ее характеристикой, определялась отсутствием рецидивов в течение года. Показатели частоты обострений/рецидивов при фармакотерапии (41,57%) и психотерапии (36,96%) были сопоставимыми. Обострения/рецидивы при полной РМ в группе психотерапии отсутствовали (0%), а в группе фармакотерапии

возникали у 26,32% больных. При моносимптоматической РМ наблюдалось увеличение числа обострений/рецидивов в группе психотерапии до 23,08%, в то время как данный показатель в группе фармакотерапии оставался практически неизменным - 28,57%. Значительный рост процента обострений/рецидивов в обеих группах терапии отмечался при полисимптоматической РМ (50% - при ПТ и 55,56% - при ФТ) и РМ со структурой малой депрессии (46,67% - при ПТ и 60% - при ФТ).

При КТП по сравнению с фармакотерапией обострения/рецидивы депрессии наблюдались в более поздние сроки как при наличии поддерживающего лечения (третий/четвертый месяцы - при фармакотерапии и шестой-одиннадцатый - при психотерапии), так и при его отсутствии (третий - пятый месяцы при фармакотерапии и четвертый-одиннадцатый при психотерапии).

Частота обострений/рецидивов депрессии при фармакотерапии и психотерапии определялись особенностями течения депрессивного расстройства (рекуррентность), механизмом его возникновения (аутохтонный — при фармакотерапии и психогенный — при психотерапии), степенью функционирования пациента (НФРМ — при фармакотерапии), отсутствием поддерживающей терапии или ее длительностью менее 6 месяцев (при фармакотерапии).

Таким образом, современная концепция ремиссий при депрессивных расстройствах должна учитывать ее многомерную структуру, включающую объективные (клинические) и субъективные (функциональное восстановление и субъективную оценку) и интегративные (стойкость) показатели, определяющие качество ремиссии. С этой целью с помощью иерархического кластерного анализа были выделены четыре группы пациентов (А, В, С и Б). Краевые положение по клиническим (выраженность остаточной симптоматики, клинические типы ремиссий), субъективным (ФРМ/НФРМ) и интегративным (стойкость) характеристикам занимали больные групп А и Б. Группа А имела наиболее благоприятные признаки (регистрировались полные (55% - при ФТ и 40% - при ПТ) и моносимптоматические (25% - при ФТ и 60% - при ПТ) РМ, ФРМ (70% - при ФТ и 100% - при ПТ), низкие показатели частоты обострений/рецидивов (24,2% - при ФТ и 20% - при ПТ)). Группа Б характеризовалась наихудшими показателями (преобладанием полисимптоматической РМ (47,6% - при ФТ и 43,5% - при ПТ) и РМ со структурой малой депрессии (52,4% - при ФТ и 43,5% - при ПТ), НФРМ (90,5%) при фармакотерапии и ФРМ (73,9%) при психотерапии, частыми обострениями/рецидивами депрессии (60% - при ФТ и 42,1% - при ПТ)). Группы В и С занимали промежуточное положение. Группа В определялась наличием моносимптоматической (31,6%)/полисимптоматической (36,8%) РМ при фармакотерапии и моносимптоматической РМ/РМ со структурой малой депрессии (по 40%) при психотерапии, НФРМ (100% при ФТ и ПТ) и высоким процентом обострений/рецидивов при фармакотерапии (73,3%) и низким при психотерапии (20%). Группа С преимущественно включала при

фармакотерапии и психотерапии пациентов с полисимптоматическими РМ (51,9% и 66,6%, соответственно), ФРМ (93,6% - при ФТ и 100% - при ПТ) и низкими показателями обострений/рецидивов при фармакотерапии (26,3%) и высокими - при психотерапии (50%).

Выявление различных групп свидетельствуют о том, что в то время как у одних пациентов клинические, субъективные и интегративные параметры коррелируют между собой, у других наблюдается их значительное расхождение. Будущее развитие данного вопроса, вероятно, будет способствовать повышению требований к проводимой терапии и, как следствие, побуждать исследователей к поиску и разработке новых методов терапии депрессивных расстройств, и создании терапевтических программ направленных на достижение эутимического состояния и функциональной ремиссии при проведении поддерживающей терапии.

При фармакотерапии и психотерапии в процессе уменьшения выраженности депрессии были выделены два периода ее формирования: активной редукции симптомов (с характерными особенностями обратной динамики симптомов депрессии) и стабилизации состояния («дозревания» ремиссии). При различных клинических типах ремиссий отмечались различия в скорости редукции фонового балла шкалы HDRS как при фармакотерапии, так и при психотерапии. В группе фармакотерапии и психотерапии достоверные различия с фоновыми данными выявлялись на первой неделе при всех клинических типах ремиссии, скорость редукции депрессивной симптоматики была наиболее высокой при полной РМ, а наиболее низкой - при фармакотерапии - при полисимптоматический РМ и РМ со структурой малой депрессии, а при психотерапии — при moho-, полисимптоматической РМ и РМ со структурой малой депрессии. Как при депрессиях легкой и средней/тяжелой степеней выявлялись преимущества в скорости редукции выраженности депрессии психотерапии на первой недели, а фармакотерапии со второй недели и до окончания курсового лечения. При этом данные различия были наиболее выраженными в группе больных с легкими депрессиями и сглаживались при депрессиях средней/тяжелой степеней тяжести. При сравнении динамики показателей объективной и субъективной шкал при обоих методах терапии в период активной редукции симптомов депрессии врачебная оценка отражала большую выраженность уменьшения депрессии, чем оценка больными, а при стабилизации состояния и регистрации ответа на терапию оценки совпадали. В группе психотерапии данные различия были менее выраженными, чем при фармакотерапии.

В период активной редукции симптомов было зарегистрировано три типа формирования ремиссии: критический (с быстрыми темпами снижения выраженности депрессии) - выявлялся у 21,5% больных при ФТ и у 8% больных при КТП; литический (с постепенной еженедельной редукцией симптомов депрессии) - наблюдался у 67,29% больных при ФТ и 68% пациентов при КТП и персистирующий (с чередованием периодов уменьшения выраженности депрессии и некоторым ухудшением состояния больного) - определялся у 11,21% пациентов при ФТ и у 24% - при КПТ. При

фармакотерапии при всех клинических типах РМ в основном наблюдался поступательный вариант формирования ремиссии. Критический тип чаще отмечался при бессимптомной, реже - при моносимптоматической РМ и при РМ со структурой малой депрессии, а ступенчатый и персистирующий варианты - при moho-, полисимтоматической РМ и при РМ со структурой малой депрессии. При психотерапии так же при всех типах РМ преобладал поступательный вариант редукции депрессивной симптоматики и реже отмечался персистирующий вариант, который превалировал у больных с РМ со структурой малой депрессии. Критический вариант встречался у незначительного числа больных при полной и моносимптоматической РМ, а ступенчатый - при моно- и полисимтоматической РМ.

Динамика различных вариантов субъективных оценок в процессе терапии антидепрессантами и психотерапии показала, что их паттерн носил практически постоянный характер лишь в группе с «гипергнозией» подвергалась лишь незначительным колебаниям во время лечения. В группах с адекватной оценкой и «гипогнозией» за период наблюдения отмечалось изменение типа оценки в зависимости от этапа динамики выраженности депрессии, а четкое формирование типа соотношения объективной и субъективной оценок происходило на этапе стабилизации ремиссии. При формировании клинической и функциональной РМ наблюдался «отставленный» эффект (отставание возникновения ФРМ от клинической) при фармакотерапии и одновременный (одновременная регистрация ФРМ и клинической РМ) - при психотерапии. Данные закономерности, скорее всего, объясняются точками приложения и механизмами действия фармакотерапии (на биологический уровень) и психотерапии (на социальный и личностный уровни).

Основными этапами формирования РМ в период активной редукции симптомов депрессии явились первичный (соответствует редукции суммарных баллов по шкале HDRS на 25% и более) и полный (уменьшение тяжести депрессии на 50% и более) респонс. Первичный респонс (ПРС) принято считать началом действия антидепрессантов. В тоже время концепция полного респонса позволяет с большой долей вероятности определить время наступления ремиссии, т.к. отражает клинически значимую степень снижения выраженности симптомов, которая сопровождается улучшением настроения больного и ежедневного функционирования (Rush A.J., Kraemer Н.С., Sackeim Н.А. et al., 2006). Формирование ПРС при фармакотерапии у пациентов, достигших РМ, отмечалось в более ранние сроки по сравнению с субоптимальными ответами (PC, ЧРС И НРС). При фармакотерапии в группе ремиссии ПРС регистрировался в основном на второй (23,03%) и реже на первой (17,98%) и третьей (8,99%) неделях лечения, а у PC и ЧРС - преимущественно на третьей (13,48% и 7,87%, соответственно) и несколько реже на второй (10,11% и 6,74%, соответственно) неделях терапии. На первой неделе у ЧРС он не формировался вообще, a PC - у незначительного числа больных. Начиная с четвертой недели, ПРС отмечался лишь у больных, достигших PC,

ЧРС, НРС. При фармакотерапии ранее возникновение ПРС позволяло осуществить прогноз в отношении возможности формирования РМ. При психотерапии во всех группах эффективности (РМ, РС и ЧРС) первичный респонс развивался преимущественно на первой (16,48%, 13,19% и 6,59%, соответственно) и второй (17,58%, 18,68% и 4,4%, соответственно), и реже третьей (7,69%, 2,2% и 4,4%, соответственно) неделях лечения и осуществление прогнозирования эффективности в течение первых трех недель лечения было затруднено.

При терапии антидепрессантами полный респонс отмечался на третьей (20,8%) и реже второй (11,6%) и четвертой (8,8%) неделях, в то время как у РС он регистрировался в основном на пятой (20%) и реже четвертой (12,8%) неделях наблюдения. При психотерапии у большинства больных, достигших РМ и РС, полный респонс возникал на третьей (23,81% и 17,46%, соответственно), что также препятствовало осуществлению прогноза вероятности наступления РМ.

Данные частоты возникновения ПРС и полного респонса в группе РМ, показали, что они практически с одинаковой частотой регистрировались при фармакотерапии (78,5% и 52,34%, соответственно) и КТП (82% и 60%, соответственно). Интервалом между регистрацией ПРС - РС - РМ при фармакотерапии и психотерапии была одна (72,09%/62,71% и 59,09%/66,67%, соответственно), реже две (23,26%/33,33% и 31,82%/20%, соответственно) недели после наступления ПРС. Формирование РМ при фармакотерапии происходило со второй по пятую недели, а при психотерапии с третьей по шестую. В обеих группах она чаще наступала на четвертой (33,64% и 26% соответственно) и реже на третьей (25,23% и 20% соответственно) и пятой (20,56% и 22% соответственно) неделях лечения. Различные клинические типы ремиссии формировались в различные сроки: полная РМ - на третьей (50% - при ФТ и 50% - при ПТ), моносимптоматическая РМ - на третьей (30,3% - при ФТ)/четвертой (27,27% - при ФТ и 35,71% - при ПТ), полисимптоматическая РМ - на четвертой (при ФТ -48,75%)/пятой (при ПТ - 35,29%), а РМ со структурой малой депрессии -на пятой (при ФТ - 41,18%)/шестой (при ПТ - 33,33%) неделях.

Анализ динамики симптомов при регистрации ПРС при фармакотерапии и КТП выявил в первую очередь редукцию факультативных симптомов: когнитивных (суицидальных мыслей (61,22% и 71,67%, соответственно), чувства вины (39,18% и 48,65%, соответственно)) и поведенческих (двигательных симптомов (заторможенности (47,46% и 76,67%, соответственно) и ажитации (42,65% и 53,85%, соответственно) и улучшение аппетита (47,78% и 42,52%, соответственно)) нарушений, снижение потери веса (79,52% и 53,49%, соответственно). Несколько в меньшей степени улучшались показатели инсомнии (ранняя (33,12% - при ФТ и 30,63% - при ПТ), средняя (33,12% - при ФТ и 29,82% - при ПТ) и поздняя (35,99% - при ФТ и 36,04% - при ПТ) бессонница). При регистрации ПРС отмечалось начало развития антидепрессивного действия тимоаналептиков и психотерапии, что проявлялось в уменьшение

выраженности гипотимии (34,8% - при ФТ и 25,64% - при ПТ) и снижении интересов/активности (28,99% - при ФТ и 47,84% - при ПТ). Несмотря на существование общих тенденций при развитии ПРС преимущества фармакотерапии выявлялись в отношении средней (68,48% и 45,93% соответственно (р<0,001))/поздней (71,58% и 54,33%, соответственно (р<0,01)) бессонницы, гастроинтестиналышх симптомов (74,42% и 46,15%, соответственно) и осознания болезни (62,96% и 38% соответственно), а психотерапии - суицидальных мыслей (99,93% и 89,8%, соответственно), гипотимии (61,24% и 54,24%, соответственно (р<0,01)), работы/активности (59,13% и 42,13%, соответственно), заторможенности (82,61% и 63,08%, соответственно), ипохондрии (48,08% и 39,33%, соответственно) и общих соматических симптомов (47,26% при ПТ и 38,27% при ФТ).

На этапе формирования полного респонса отмечалось отчетливое антидепрессивное действие - гипотимия уменьшалась на 61,24% - при ПТ и 54,24% - при ФТ. Также независимо от метода терапии редуцировались практически полностью суицидальные мысли (89,8% - при ФТ и 99,93% - при ПТ), потеря веса (95,5% - при ФТ и 100% - при ПТ), в значительной степени -заторможенность (63,08% - при ФТ и 82,61% - при ПТ), ажитация (62,79% -при ФТ и 75% - при ПТ), ранняя (55,76% - при ФТ и 54% - при ПТ)/поздняя (71,58% - при ФТ и 54,33% - при ПТ) бессонница, чувство вины (72% - при ПТ и 54,05% - при ФТ). Более выраженные эффекты фармакотерапии по сравнению с психотерапией отмечались в отношении средней (68,48% и 45,93%, соответственно (р<0,001))/поздней (71,58% и 54,33% соответственно (р<0,01)) бессонницы, гастроинтестинальных симптомов (74,42% и 46,15% соответственно) и осознания болезни (62,96% и 38% соответственно). Психотерапевтическое воздействие было более результативным в отношении суицидальных мыслей (99,93% - при ПТ и 89,8% - при ФТ), гипотимии (61,24% - при ПТ и 54,24% - при ФТ (р<0,01)), работы/активности (59,13% -при ПТ и 42,13% - при ФТ), заторможенности (82,61% - при ПТ и 63,08% -при ФТ), ипохондрии (48,08% - при ПТ и 39,33% - при ФТ) и общих соматических симптомов (47,26% - при ПТ и 38,27% - при ФТ). В обеих группах терапии редуцировались приблизительно в одинаковой степени психическая (44,39% - при ФТ и 42,5% - при ПТ)/соматическая (48,31% - при ФТ и 43,5% - при ПТ) тревога, генитальные расстройства (38,64% - при ПТ и 31,93% - при ФТ).

В целом были выявлены общие тенденции и различия в динамики депрессивной симптоматики под влиянием фармакотерапевтического или психотерапевтического воздействия. ПРС (первый этап формирования РМ) отражал развитие неспецифических эффектов седативного или стимулирующего характера, обусловленных психологическими эффектами психотерапии и антидепрессантов (плацебо-эффект). Более раннее и выраженное воздействие психотерапии, определяющее ее преимущество над фармакотерапией на первой неделе лечения, объясняется наличием латентного периода в действии антидепрессантов, в то время как психологические эффекты психотерапевтического воздействия начинали

оказывать влияние на состояние больных уже с первых дней лечения. Данные результаты позволяют сделать вывод о раннем ответе, развивающемся преимущественно на первой неделе, при психотерапии и «отсроченном», регистрируемом в основном на второй неделе, при фармакотерапии. Именно неспецифические эффекты обеспечивали переход депрессии на более легкий уровень, что сопровождалось редукцией в первую очередь симптомов, характерных для тяжелых депрессий (поведенческие и когнитивные нарушения, потеря веса). В данный период отмечалось появление невыраженного антидепрессивного эффекта. При этом фармакологические эффекты были более выраженными в отношении гипотимии, а психотерапевтические - утраты интересов/активности.

Формирование полного респонса, отражало существенное улучшение состояния больных и свидетельствовало о развитии отчетливого антидепрессивного эффекта (уменьшение выраженности гипотимии, утраты интересов/активности, чувства вины и суицидальных мыслей) при обоих методах практически в одинаковые сроки (третья неделя) с преимуществом психотерапии.

Полученные данные о закономерностях формирования РМ указывают, прежде всего, на последовательную вовлеченность в терапевтический процесс всех уровней психобиологической адаптации человека: психосоциального и личностного - на первом этапе и биологического — на втором. В тоже время возможность воздействия на психологический уровень при фармакотерапии в то время когда его точкой приложения являются биологические процессы, и изменения в уровне катехоламинов при психотерапевтическом воздействии (Канаева Л.С., 1996) свидетельствует об опосредованном влиянии различных по своей направленности видов терапий на другие уровни адаптационной системы организма.

Принципами ведения пациентов с непсихотическими депрессиями должны стать комплексность, индивидуальность, поэтапность, динамичность подходов, которые должны учитывать клинические, субъективно-психологические, социо-демографичсекие показатели, уровень социального функционирования, точки приложения и механизмы действия используемых методов лечения, сопутствующую психическую и соматическую патологию. Пациенты с непсихотическими депрессиями нуждаются в гибких стратегиях ведения, начиная с подготовительного этапа и заканчивая этапом поддерживающего лечения. Целью подготовительного этапа является разработка стратегий и тактик ведения больного на протяжении всего лечения. Выбор терапии (фармакотерапия или психотерапия) должен основываться на клинико-демографических и социо-психологических характеристиках состояния больного. При этом необходимо учитывать индивидуальные особенности состояния конкретного больного и уже на данном этапе оценивать возможности достижения больным РМ при назначении монотерапии. Залогом успеха проводимой терапии является анализ оценки больными своего состояния, желание ими получить информацию о нем от врача и принять участие в выборе терапии. В случае

выявления «искажений» во внутренней картине больного необходимо провести их коррекцию с помощью когнитивно-медитативной психотерапии. До начала лечения с больным необходимо установить «тесный» доверительный контакт ее только при назначении психотерапии, но и при выборе в качестве основного метода лечения фармакотерапии.

Целью этапа купирующей терапии является достижение больными полной/моносимптоматической и ФРМ. При формировании ремиссии основными ее этапами являются первичный и полный респонс, на которые необходимо ориентироваться для продолжения или смене тактики терапии. Установлено, что ПРС регистрируется как при психотерапии, так и при фармакотерапии в первые 14 дней лечения, и с его появлением нужно продолжить прежнее лечение до 4-5 недели, когда уже должна сформироваться РМ. Отсутствие ПРС в течение указанного времени с высокой долей вероятности свидетельствует о возможности возникновения у больных субоптимальных ответов, что требует незамедлительного применения стратегий повышения дозы антидепрессанта, его смены на препарат с другим механизмом действия или на другой метод терапии, комбинированное лечение (сочетание двух антидепрессантов и антидепрессантов с атипичными нейролептиками).

Для поддержания стойкой ремиссии рекомендуется проведение поддерживающей терапии длительностью до одного года. Поддерживающее лечение, прежде всего, должно зависеть от таких показателей как полная/неполная ремиссии и функциональная/нефункциональная ремиссия, а также от особенностей течения депрессивного расстройства и механизмов его формирования.

В целом использование, предложенных стратегий ведения больных с непсихотическими депрессиями, позволит добиваться состояний ремиссии в более короткие сроки, проводить профилактику рецидивов депрессии, повышать уровень социального функционирования и уменьшать затраты здравоохранения при лечении этого контингента больных.

Выводы

1. Ремиссия у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами, достоверно отличаясь по клиническим характеристикам и степени социального интегрирования в общество от больных с субоптимальными вариантами ответов (респондеров, парциальных респондеров и нон-респондеров), является современным стандартом оптимальной эффективности терапевтического воздействия, нуждающимся в активном внедрении в практику лечебно-профилактических учреждений.

1.1. Ремиссия при непсихотических депрессивных расстройствах, представляя собой принципиальную основу для дифференцированного выбора метода лечения (фармако- или клинической трансперсональной психотерапии), чаще достигается при фармакотерапии антидепрессантами второго (СИОЗС) или третьего (СИОЗСН) поколения (45,53%), чем при клинической трансперсональной психотерапии (38,76%), и формируется при

фармакотерапии в более ранние сроки (со второй по пятую неделю), чем при психотерапии (с третьей по шестую недели).

2. Клиническая ремиссия при депрессии соответствует этапу относительной стабилизации болезненного процесса и определяется гетерогенными по психопатологической структуре состояниями с отсутствием (полная ремиссия) или наличием различной степени выраженности и спектра остаточной симптоматики (симптоматическая ремиссия), характер которой в значительной мере зависит от фоновой выраженности факультативных симптомов. Большинство терапевтических ремиссий являются симптоматическими (77,57% - при фармакотерапии, и 92% - при клинической трансперсональной психотерапии); остаточная симптоматика при психотерапии (3,98 балла) превосходит таковую при фармакотерапии (2,66 баллов).

2.1. В свете дименсионалыюго подхода остаточная симптоматика в структуре ремиссий консолидируется в виде континуума различных по клиническому спектру и выраженности состояний - от полного отсутствия каких-либо расстройств до подпороговых депрессий, в виде четырех вариационных рядов: полная ремиссия - моносимптоматическая ремиссия -полисимптоматическая ремиссия - ремиссия со структурой малой депрессии, достижение которых различно в процессе фармако- и психотерапии.

2.1.1. Полная ремиссия, характеризуясь отсутствием любой психопатологической симптоматики, регистрируется почти в 3 раза чаще при фармакотерапии по сравнению с клинической трансперсональной психотерапией (22,43% и 8%, соответственно) и преимущественно достигается больными с впервые выявленными психогенными депрессиями тревожной, астенической или истерической структуры, легкой или умеренной степени тяжести, с высоким уровнем социальной интеграции.

2.1.2. Моносимптоматическая ремиссия определяется стойким изолированным остаточным симптомом (чаще тревожного, соматовегетативного или инсомнического спектра). При фармакотерапии и клинической трансперсональной психотерапии преобладает моносимптоматическая ремиссия с тревогой (11,65% и 20%, соответственно); реже встречаются моносимптоматическая ремиссия с соматовегетативными симптомами (4,67% и 8%, соответственно) и с инсомнией (только при фармакотерапии - 8,41%).

2.1.3. Полисимптоматическая ремиссия определяется констелляцией факультативных для депрессивного состояния симптомов; наиболее распространенным при фармакотерапии и клинической трансперсональной психотерапии (12,15% и 22%, соответственно) является сочетание адинамии с симптомами тревожного, инсомнического и соматовегетативного спектра; реже в структуре ремиссии наблюдаются соматовегетативные симптомы наряду с тревогой и ипохондрией (9,35% - при фармакотерапии и 10% - при клинической трансперсональной психотерапии); наиболее редко отмечается комбинация когнитивных нарушений с психической/соматической тревогой

(8,4% - при фармакотерапии и 2% - при клинической трансперсоналыюй психотерапии).

2.1.4. Ремиссия, структура которой определяется малой депрессией, характеризуется гипотимией с сопутствующей факультативной симптоматикой, отмечается в два раза чаще при психотерапии (30%), чем при фармакотерапии (15,89%).

3. Важными субъективными характеристиками ремиссии являются функциональная ремиссия, отражающая вовлеченность больного в профессиональную, семейную и социальную активность, и оценка больными своего состояния.

3.1. Функциональная ремиссия чаще формируется при отсутствии любой психопатологической симптоматики в структуре ремиссии - полной ремиссии (в 62,5% случаях - при фармакотерапии, и в 100% - при клинической трансперсональной психотерапии). При симптоматической ремиссии показатель полного социального восстановления снижается как при психотерапии (до 52,17%), так и при фармакотерапии (до 49,4%) в ряду: моносимптоматическая ремиссия, полисимптоматическая ремиссия и ремиссия со структурой малой депрессии.

3.2. В ремиссии преобладающей оценкой больными своего состояния вне зависимости от метода лечения является «гипергнозия», «Адекватная» оценка и «гипогнозия» наблюдаются в два раза реже. Независимо от метода терапии при полной ремиссии отмечается меньшая вариабельность субъективных оценок (выявляется гипергнозия и адекватная оценка), а при симптоматических ремиссиях (моносимптоматической, полисимптоматической ремиссии и ремиссии со структурой малой депрессии) - их большее разнообразие (адекватная оценка, гипергнозия и гипогнозия).

4. Показатель стойкости ремиссии, отражая отсутствие обострений/рецидивов депрессии, является наиболее интегративной ее характеристикой. В течение годового проспективного наблюдения частота новых эпизодов депрессии незначительно выше при фармакотерапии (41,57%) по сравнению с психотерапией (36,96%).

4.1. Частота и сроки обострений/рецидивов при фармакотерапии и психотерапии зависят от клинического типа сформированной ремиссии. Число обострений/рецидивов увеличивалось почти в 2 раза в ряду: полная (26,32% и 0%, соответственно),моносимптоматическая (28,57% и 23,08%, соответственно) ремиссии, полисимптоматическая ремиссия (55,56% и 50%, соответственноУремиссия со структурой малой депрессии (60% и 46,67%, соответственно). При клинической трансперсональной психотерапии по сравнению с фармакотерапией обострения/рецидивы депрессии наблюдаются в более поздние сроки как при наличии поддерживающего лечения (третий/четвертый месяцы - при фармакотерапии и шесгой-одиннадцатый -при психотерапии), так и при его отсутствии (третий - пятый месяцы при фармакотерапии и четвертый-одиннадцатый при психотерапии).

4.2. Частота обострений/рецидивов в ремиссии при фармакотерапии и клинической трансперсональной психотерапии определяются особенностями течения депрессивного расстройства (рекуррентность), механизмом его возникновения (аутохтонный - при фармакотерапии и психогенный - при психотерапии), степенью функционирования пациента (нефункциональная ремиссия - при фармакотерапии), отсутствием поддерживающей терапии или ее длительностью менее 6 месяцев (при фармакотерапии).

5. Выделенные (кластерный анализ) четыре группы пациентов (А, В, С и Э) характеризуются различиями в соотношении объективных (клинический тип ремиссии, выраженность остаточной симптоматики), субъективных (функциональная ремиссия) и интегративных (стойкость) характеристик. Краевые положения занимают группа А, отличающаяся наиболее благоприятными признаками (отсутствием или минимальной выраженностью остаточной симптоматики, высокими показателями функциональных ремиссий и отсутствием обострений/рецидивов), и группа О с неблагоприятными признаками (с- выраженной остаточной симптоматикой, социальной дезадаптацией и частыми обострениями/рецидивами). Больные групп В и С, занимая промежуточное положение, являются наиболее разнородной' группой, отличаются существенным диссонансом между степенью выраженности остаточной симптоматики, социальной дезадаптацией и частотой обострений/рецидивов.

6. Процесс терапевтического формирования ремиссии включает в себя два периода: активной редукции депрессивной симптоматики (с характерными особенностями обратной динамики симптомов депрессии) и стабилизации («дозревания» ремиссии), каждый из которых определяется различным соотношением объективной и субъективной оценок и имеет самостоятельное значение в качестве терапевтического предиктора формирования ремиссии.

6.1. Наиболее важными показателями периода активной редукции депрессивной симптоматики являются первичный и полный респонс, отражающие этапы синдромокинеза; при первичном ответе (вторая/первая неделя) наблюдается существенное ослабление выраженности факультативных симптомов (когнитивных, поведенческих и соматических), а при полном (третья) - основных (гипотимии).

При фармакотерапии наибольшее прогностическое значение в отношении формирования как полной, так и симптоматической ремиссии имеют терапевтические факторы (первичный и полный респонс), а при клинической трансперсональной психотерапии - фоновые (клинико-демографические и социо-психологические).

6.2. Период становления ремиссии независимо от метода терапии, отражая «очищение» ремиссии от остаточных симптомов («дозревание»), регистрируется в более ранние сроки (третья - четвертая педели) при полной и моносимптоматической ремиссии, по сравнению с полисимптоматической ремиссией (четвертая неделя - при фармакотерапии и пятая - при

психотерапии) и ремиссией со структурой малой депрессии (пятая неделя -при фармакотерапии, и шестая - при психотерапии).

7. Пациенты с непсихотическими депрессиями нуждаются в гибких стратегиях и тактиках ведения на протяжении всех трех основных этапах: подготовительного, этапа купирующей и поддерживающей терапии.

7.1. Целью подготовительного этапа является разработка стратегий и тактик ведения больного на протяжении всего лечения: устанавливается доверительный контакт с пациентом, осуществляется выбор метода лечения - . фармакотерапия или психотерапия или их комбинации.

7.1.1. Монотерапия антидепрессантами (СИОЗС или СИОЗСН) является методом выбора у больных обоего пола, всех возрастных групп, с впервые выявленными униполярными депрессиями любой степени тяжести, с тревожной, реже астенической, истерической и апатической симптоматикой, личностными особенности истерического и психастенического круга и высокими показателями социальной интеграции.

7.1.2. Монотерапия клинической трансперсоналыюй психотерапией является методом выбора у больных женского пола, молодого возраста, с повторными легкими или умеренными психогенными депрессиями истерической, астенической или ипохондрической структуры и истерическими, шизоидными или ананкастными особенностями характера, с социальной дезинтеграцией.

7.1.3. Комбинированная терапия (сочетание фармакотерапии с психотерапией) является методом выбора у больных с низкой мотивацией к лечению, субъективной оценкой в виде гипогнозии, с умеренными или тяжелыми рекуррентными аутохтонными депрессиями меланхолической или апатической структуры, истерическими, шизоидными, ананкастными личностными особенностями, с социальной адаптацией характеризующейся диссоциацией и/или ее снижением.

7.2. Целью купирующей терапии является достижение больными полной или моносимптоматической ремиссии. Терапевтическим предиктором формирования ремиссии является первичный респонс, регистрация которого в первые 14 дней лечения свидетельствует о необходимости продолжить проводимое лечение 4-5 недель до формирования ремиссии (полной или моносимптоматической). При отсутствии первичного респонса в первые 14 дней и отсутствии полной/моносимптоматической рекомендуется применить стратегии оптимизации лечения (наращивание доз антидепрессанта, смену на антидепрессант с другим механизмом действия, комбинацию двух антидепрессантов или присоединение атипичного нейролептика).

7.3. Целью поддерживающего этапа является поддержание стойкой ремиссии. При формировании полной/моносимптоматической и функциональной ремиссии рекомендуется поддерживающая психотерапия/фармакотерапия (теми же препаратами и в тех же дозах) длительностью не менее года. Пациентам с полисимптоматической ремиссией/ремиссией со структурой малой депрессии и нефункциональной

ремиссией, рекуррентным течением депрессивного расстройства рекомендуется комбинирования (сочетание фармакотерапии с психотерапией) поддерживающая терапия длительностью не менее одного года.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Аведисова A.C., Канаева Л.С., Чахава В О., Коган Б.М. Роль фармако- и психотерапии при лечении депрессивных расстройств. //Социальная и клиническая психиатрия. -1998, -№ 3. -С. 47-54.

2. Аведисова A.C., Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф. Копинг и механизмы его реализации (аналитический обзор).//Российский психиатрический журнал. - 2002, № 4. -С. 59-63

3. Аведисова A.C., Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф., Люпаева Н.В. Некоторые клинические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами (аналитический обзор, часть 1).//Российский психиатрический журнал. -2003. №4. -С 67-70.

4. Аведисова A.C., Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф., Люпаева H.D. Неспецифические психологические и биологические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами (аналитический обзор, часть 2). //Российский психиатрический журнал. -2003. № 5. -С 53-60.

5. Канаева Л.С. Опыт применения пароксетина в психиатрии.//Фарматека. Спецвыпуск.-2007-№3.-С. 15-18.

6. Канаева Л.С., Захарова К.В. Терапия селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и венлафаксином (особенности формирования ремиссии). //Фарматека.-2008,- специальный выпуск. -С. 40-44.

7. Канаева Л.С., Захарова К.В. Особешюсти ремиссий у больных с депрессивными расстройствами при терапии антидепрессантами второго и третьего поколения. //Российский психиатрический журнал. - 2008. - № 6. - С. 77-83.

8. Савельева М.И., Игнатьев И.В., Аведисова A.C., Канаева Л.С., и др. Оценка роли полиморфизма генов CYP2D6 и MDR1 в развитии НЛР, выявляемых в психиатрической практике. //Клиническая фармакология и терапия. -М. -2009. -№ 6 (дополнительный). -С.44-45

9. Канаева Л.С., Вазагаева Т.И. Методологические проблемы исследований по сравнительной оценке эффективности фармако- и психотерапии у больных с депрессивными расстройствами.//Российский психиатрический журнал. - 2011 №2. - С. 55-62.

10. Аведисова А.С, Канаева Л.С., Вазагаева Т.И., Миронова Н.В. Факторы, определяющие повышение доз антидепрессанта при терапии депрессивных расстройств. //Обозрение психиатрии и медицинской психологии, 2012.. -№1. -С. 64-74.

И. Канаева Л.С. Прогностическая роль клинико-социальных факторов в оценке различных видов эффективности при психотерапии у больных с непсихотическими депрессиями.//Российский психиатрический журнал. - 2013. - №3. -С. 58-68.

12. Канаева Л.С. Клиническая структура ремиссий при фармакотерапии и психотерапии больных с непсихотическими депрессиями. //Психическое здоровье. -2013. -№9(88). -С. 42-51.

13. Аведисова A.C., Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф. Клинические и субъективно-психологические предикторы эффективности терапии антидепрессантами.//В монографии: Новые проблемы психофармакотерапии. - М. -2005. - С. 71-94.

14. Канаева Л.С., Колосов В.П. Клиническая трансперсональная психотерапия. Пособие для врачей. -М. -1996. -22с.

15. Канаева J1.C. Клиническая характеристика феноменологической структуры измененных состояний сознания, развивающихся в процессе психотерапевтического воздействия. //В сб.: Старые и новые проблемы пограничной психиатрии. Под ред. Александровского Ю.А. -М. -1997. -С. 121-131.

16. Канаева Л.С., Аведисова A.C., Коган Б.М. Влияние психотерапии и фармакотерапии на различные уровни адаптивных изменений при дистимии. //В сб. Аффективные и шизоаффективные психозы под ред. Пантелеева Г.П., Цуцульковская М.Я.-1998.-320-321.

17. Канаева Л.С., Аведисова A.C. Сравнительное исследование влияния фармако- и психотерапии на динамику антидепрессивного эффекта. //Материалы Международной конференции психиатров. -М. -1998. -С. 199-200.'

18. Канаева JI.C. Предикторы эффективности клинической трансперсональной психотерапии при лечении больных с непсихотическими депрессивными расстройствами. //В сб.: Пограничная психиатрия» под ред. Александровского Ю.А., -2001. -С. 214-221.

19. Аведисова A.C., Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф., Люпаева Н.В. Неспецифицеские, психологические и биологические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами. //Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - № 4. -С. 167-170.

20. Аведисова A.C., Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф., Люпаева Н.В. Некоторые клинические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами (аналитический обзор, часть 1). // Психиатрия и психофармакотерапия. -2004. №3. -С. 100-103.

21. Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф. Социальная адаптация больных с депрессивными расстройствами и эффективность терапии.//Материалы докладов первого национального конгресса по социальной психиатрии «Психическое здоровье и безопасность в обществе» М 2-3 декабря 2004 г. -С.57-58.

22. Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф. Роль клинико-психологических факторов в эффективности тимоаналептической терапии депрессивных расстройств.//Материалы докладов XI Национального Конгресса «Человек и лекарство». - 2004. - С. 525.

23. Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф., Куликова Т.Ю. Предикторы эффективности применения сгимулотона (сертралина) у больных с непсихотическими депрессивными расстройствами.//Русский медицинский журнал. -2003,- Том 11. - № 25. -С..14-16.

24. Аведисова A.C., Канаева Л.С., Люпаева Н. В., Ибрагимов Д.Ф. Клинико -психологические и биологические предикторы эффективности терапии антидепрессантами. //Аналитический обзор. - М. ГНЦС и СП им. В.П. Сербского. - 2004. -32 с.

25. Бородин В.И., Канаева Л.С., Захарова К В., Миронова Н.В. Комплексная оценка эффективности и переносимости препарата «Ципралекс» при терапии депрессивных состояний.//Материапы докладов XXII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М. -2005. - С. 644.

26. Бородин В.И., Канаева Л.С., Захарова К.В., Миронова Н.В. Клиническая эффективность и переносимость препарата "Ципралекс" (эсциталопрам) при терапии легких и умеренно выраженных депрессий.//Психиатрия и психофармакотерапия. - 2005. -Том 07,-№5. -С. 287-291.

27. Канаева Л.С., Захарова К.В. Предикторы эффективности психотерапии и фармакотерапии у больных с депрессивным расстройствомУ/Материалы докладов XIV съезд психиатров России - М., 2005. - с. 654-655.

28. Канаева Л.С., Захарова К.В. Качество ремиссии при фармакотерапии и психотерапии депрессивных расстройств.// Конференция Современные принципы терапии и реабилитации психически больных: Материалы докладов.- М. -2006. - С. 123.

29. Канаева Л.С., Захарова К.В. Сравнительное изучение становления ремиссии при фармакотерапии и психотерапии у больных с депрессивными расстройствами.

//Материалы докладов Юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире»:.- Санкт-Петербург, 2007. - С. 252-253.

30. Канаева Л.С., Захарова КВ., Григорова О.В. Качество ремиссии при применении препарата Велафакс у пациентов с непсихотическими депрессивными расстройствами. //Психиатрия и психофармакотерапия. - 2007. - Том 09. - № 3. - С. 33-36. 31 Канаева Л.С., Захарова КВ. Сравнение качества и стойкость ремиссии у депрессивных больных при применении антидепрессантов второго (СИОЗС) и третьего (СИОЗСН) поколений.//Материалы докладов конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011 г)». -М., 28-30 окт. 2008. -С. 411-412.

32. Канаева Л.С., Захарова К.В. Клиническая типология ремиссии при фармакотерапии депрессивных расстройств. //Материалы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы оказания психиатрической помощи в СЗР РФ»:. -2007.-С. 123-124.

33. Канаева JI.C., Вазагаева Т.Н. Типы ремиссий при фармакотерапии и психотерапии у больных с депрессивными расстройствами. /Материалы докладов конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (20072011г)». М., 28-30 окт. 2008. -С. 413-414.

34. Аведисова А.С., Канаева Л.С., Захарова КВ., Вазагаева Т.Н., Алдушин А.А. Сравнительное исследование эффективности и переносимосги «Велаксина» и «Велаксина ретарда». //Психиатрия и психофармакотерапия. №1,2009. -С. 36-39.

35. Канаева Л.С. Возможности применения арипипразола в становлении и поддержании ремиссий при шизофрении. //Психиатрия и психофармакотерапия. -2009. -№4. -С. 30-34.

36. Канаева Л.С., Захарова КВ., Вазагаева Т.Н. Возможности применения антидепрессанта «Плизил» при терапии коморбидных депрессивных и тревожных расстройств. //Современная терапия психических расстройств. -2009. -№2. -С. 30-34.

37. Аведисова А.С., Канаева Л.С., Захарова К.В. Повышение эффективности терапии ашидепрессантами больных с аффективными расстройствами с учетом дифференцированной оценки состояний ремиссии. //Пособие для врачей.-М.-2010, - 24 с.

38. Аведисова А.С., Канаева Л.С., Захарова КВ., Ахапкин Р.В. Symptomatic and functional remission of depression: dimensional and categorical approaches.//B сб.: "Traditions&Innovations in Psychiatry" WPA Regional Meeting. St. Petersburg, Russsia. june 10-12. 2010. -C. 277.

39. Канаева Л.С., Вазагаева Т.Н. Стойкость ремиссии при фармакотерапии и психотерапии у больных с депрессивными расстройствамиУ/Материалы докладов XV съезда психиатров, 9-12 ноября 2010 г. -М. -2010. - С. 187.

40. Аведисова А.С., Канаева Л.С., Вазагаева Т.И. Сравнительная эффективность фармако- и психотерапии у больных с депрессивными расстройствами.//Аналитический обзор. -М. -2012. -32 с.

41. Концепция ремиссий при непсихотических депрессиях. //Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Трансляционная медицина - инновационный путь развития современной психиатрии». Самара. 19-21 сентября 2013.-с. 37-38.

Подписано в печать:

23.10.2013

Заказ № 8954 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru