Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия

Пятигорский медико-фармацевтический институт — филиал государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

04201 36071 0

Крахмалев Иван Сергеевич

РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И НОРМ КАЧЕСТВА СПРЕЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наук по специальности 14.04.01 - Технология получения лекарств

Научный руководитель:

Хаджиева З.Д.

доктор фармацевтических наук, профессор

ПЯТИГОРСК - 2013

і

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений......................................................................................................5

Введение...........................................................................................................................6

Глава 1 Современное состояние исследований в области изучения

распыления жидкостей.....................................................................................11

1.1 Характеристика лекарственной формы спрей..........................................11

1.2 Особенности упаковки спрея.....................................................................14

1.3 Современное состояние исследований в области технологии лекарственной формы спрей............................................................................18

1.3.1 Номенклатура лекарственных средств, выпускаемых в форме спрей для наружного применения...............................................................18

1.3.2 Особенности технологии лекарственной формы спрей...................24

1.3.3 Характеристики факела распыления..................................................26

1.4 Перспективы применения солодки голой и эвкалипта прутовидного в терапии дерматозов...........................................................................................28

1.4.1 Солодка голая.......................................................................................28

1.4.2 Эвкалипт прутовидный........................................................................30

Заключение по обзору литературы..........................................................................34

Глава 2 Объекты и методы исследования..............................................................36

2.1 Объекты исследований...............................................................................37

2.2 Материалы и оборудование........................................................................37

2.3 Методы исследования.................................................................................39

2.3.1 Физико-химические методы исследования.......................................39

2.3.2 Технологические методы исследования............................................39

2.3.3 Методы изучения фармакологической активности и антимикробного действия............................................................................41

2.2.4 Обработка результатов исследований..........................................45

Глава 3 Технологические исследования по созданию спрея

противовоспалительного действия................................................................46

3.1 Разработка состава и технологии спрея на основе эвкалипта листьев экстракта густого и солодки корней экстракта густого................................46

3.1.1 Разработка состава гидрофильной эмульсии ЭЛЭГ.........................48

3.1.2 Выбор вспомогательных веществ для создания спрея антимикробного и противовоспалительного действия.............................53

3.1.3 Разработка состава спрея на основе гидрофильной эмульсии ЭЛЭГ

- вода...............................................................................................................59

3.2 Изучение влияния вязкости композиции спрея противовоспалительного действия на характеристики факела распыла и размер капель аэрозоля.... 61

3.2.1 Изучение кинематической вязкости рабочих композиций спрея... 62

3.2.2 Анализ факела распыла модельных композиций спрея...................64

3.2.3 Определение размера частиц аэрозоля в рабочей зоне факела распыла спрея................................................................................................69

3.4 Разработка технологии и технологической схемы спрея противовоспалительного действия..................................................................73

Выводы по главе..........................................................................................................77

Глава 4 Разработка норм качества спрея противовоспалительного действия на основе солодки корней экстракта густого и эвкалипта листьев экстракта густого...............................................................................................79

4.2 Разработка методики качественного и количественного определения действующих веществ в лекарственном препарате с солодки корней экстрактом густым и эвкалипта листьев экстрактом густым.......................79

4.2.1 Качественный анализ...........................................................................79

4.2.2 Количественный анализ.......................................................................81

4.3 Нормы качества...........................................................................................88

4.4 Определение стабильности разработанного спрея в процессе хранения с целью установления срока годности...............................................................89

Выводы по главе..........................................................................................................91

Глава 5 Изучение фармакологической активности спрея с солодки корня

экстрактом густым и эвкалипта листьев экстрактом густым................92

5.1 Изучение фармакологической активности спрея.....................................92

5.1.1 Оценка раздражающего действия спрея............................................92

5.1.2. Изучение специфической активности спрея с солодки корня

экстрактом густым и эвкалипта листьев экстрактом густым.......................93

5.2 Изучение антимикробного действия спрея..........................................98

Выводы по главе........................................................................................................101

Заключение.................................................................................................................102

Список литературы...................................................................................................104

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЭЛЭГ - эвкалипта листьев экстракт густой;

СКЭГ - солодки корня экстракт густой;

ПЭО-400 - полиэтиленоксид с молекулярной массой 400;

ПВП - поливинилпирролидон;

МЦ - метилцеллюлоза;

ЛП - лекарственный препарат;

ЛС - лекарственное средство;

ЛФ - лекарственная форма;

ПАВ - поверхносто-активные вещества;

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Атопический дерматит - хроническое воспалительное заболевание аллергической природы, важную роль в хронизации которого играет подключение сопутствующей инфекции (И.М. Корсунская, 2006). Распространённость этого заболевания велика и составляет в развитых странах от 10% до 20%, в России по данным ЦНИИ ОИЗ на 2006-2011 гг. эта цифра-около 7,5%.

Современный подход к терапии воспалительных заболеваний кожи зачастую сводится к наружному применению глюкокортикостероидов, обладающих выраженным противовоспалительным действием. Однако длительное и зачастую неконтролируемое применение этих лекарственных препаратов приводит к возникновению негативных побочных эффектов: стероидная розацеа, атрофия и др. (Т.А. Белоусова, 2008). В этой связи для лечения хронических больных и профилактики рецидивов целесообразно использовать лекарственные препараты растительного происхождения, традиционно считающиеся более безопасными благодаря мягкому и комплексному воздействию биологически активных веществ.

Так, экстракты эвкалипта прутовидного и солодки голой обладают выраженным противовоспалительным и антибактериальным действием, что позволит обеспечить комплексный подход к терапии атопического дерматита, хотя для них до сих пор не предложены рациональные лекарственные формы, позволяющие эффективно использовать их в терапии воспалительных заболеваний кожных покровов.

В качестве такой лекарственной формы можно рассматривать спреи. Это современная лекарственная форма, особенностями которой являются: точность дозирования, удобство применения (И.Н. Гвоздева, 2001), меньшее проявление побочных эффектов(по сравнению с парентеральными и пероральными лекарственными средствами). Диспергирование частиц лекарственного вещества позволяет достичь высокой степени проникновения и скорости наступления

терапевтического эффекта (М.М. Губин, 2008), чтоделает спреи особенно эффективными для местного применения.

Кроме того, в настоящее время недостаточно освящен вопрос методологии разработки технологии многокомпонентных спреев, содержащих растительные экстракты. Это указывает на то, что создание нового противовоспалительного лекарственного препарата на основе солодки корня экстракта густого и эвкалипта листьев экстракта густого в форме спрея является актуальной задачей.

Степень разработанности темы. Технология «спрея» как лекарственной формы разработана для многих лекарственных веществ с целью лечения и профилактики заболеваний верхних дыхательных путей. Однако практически отсутствуют данные по технологии спреев, содержащих растительные экстракты, в том числе с двумя или более компонентами. К неизученным вопросам относятся оптимизация степени вязкости спрея, влияние природы ВМС и их концентрации на вязкость спрея, размер частиц и характер их распределения в факеле распыла и некоторые другие. Необходимо отметить, что спреи для наружного применения, содержащие экстракты эвкалипта прутовидного и солодки голой, до настоящего времени не являлись объектами изучения.

Цель исследования. Разработка состава, технологии и норм качества спрея противовоспалительного действия, содержащего эвкалипта листьев экстракт густой и солодки корней экстракт густой.

Задачи исследования:

1. Провести технологические исследования по разработке оптимального состава спрея.

2. Выявить зависимость между вязкостью спрея, концентрацией и природой ВМС.

3. Изучить влияние вязкости на характер распределения частиц спрея в факеле распыла.

4. Изучить влияние вязкости спрея на размер частиц в факеле распыла.

5. Разработать технологическую схему производства спрея.

6. Предложить нормы качества на разработанный лекарственный препарат, составить проект НД.

7. Изучить раздражающую активность, антибактериальные и противовоспалительные свойства спрея.

Научная новизна исследования.На основании проведённых исследований установлена зависимость свойств факела и размеров его частиц от степени вязкости спрея. Определен характер отпечатка факела и распределения частиц в нём по размерам при разной степени вязкости спрея.

Теоретически обоснована технология спрея, содержащего растительные компоненты с различающимися физико-химическими свойствами: гидрофильными и липофильными. Доказано, что этот вопрос может решаться путём использования эмульгатора в сочетании с модификатором вязкости. Всё это явилось научным обоснованием разработки состава и технологии спрея, содержащего эвкалипта листьев экстракт густой и солодки корня экстракт густой,причём в качестве основного технологического показателя использована вязкость композиции.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученный экспериментальный материал послужил основанием для создания комбинированного препарата - спрея противовоспалительного действия на основе солодки корня экстракта густого и эвкалипта листьев экстракта густого.

На разработанный спрей составлены и утверждены нормативные документы в виде ТУ и ТИ на производство спрея "Хлорисол" для ООО НПО "Альпика", г. Ставрополь. Получены акты технологической апробации на спрей "Хлорисол" на базе ООО НПО "Альпика", г. Ставрополь.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты разработки технологии производства спрея.

2. Результаты оценки технологических свойств спрея.

3. Оптимальный состав спрея "Хлорисол" противовоспалительного действия на основе солодки корня экстракта густого и эвкалипта листьев экстракта густого и технологическая схема его производства.

4. Разработка норм качества и установления сроков годности спрея.

5. Результаты фармакологического изучения спрея.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Достоверность полученных результатов достигается благодаря использованию современных технологических, химических и физико-химических методов, позволяющих получать воспроизводимые и однозначные результаты. Исследования физических параметров: вязкости, размеров частиц, параметров факела распыла и др. - производилось с помощью современных вискозиметров, микроскопов, фотоаппаратуры и программного обеспечения. Результаты измерений обработаны математическим методом и являются статистически достоверными. Результаты исследований были апробированы в условиях предприятия ООО НПО «Альпика» (г. Ставрополь) и показали высокую воспроизводимость, что также является показателем их достоверности.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на 66-й , 67-й и 68-й научных региональных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2011-2013 гг.), П-международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (г. Владикавказ, 2011 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (г. Владикавказ, 2012 г.), региональной научно-практической конференции «Инновационные идеи молодежи Ставропольского края - развитию экономики России», проводимой в рамках программы «УМНИК» (г. Ставрополь, 2012г.).

По материалам диссертационной работы опубликовано8 работ. В научных изданиях, входящих в перечень ВАК, опубликованы 4 работы.

Методология и методы исследований. Методология разработки лекарственной формы подразумевает научно обоснованную и целесообразно организованную последовательность действий и должна включать несколько блоков: информационно-исследовательский, технологический и

стандартизационный. В этой связи нами был предложен алгоритм исследований производства спрея противовоспалительного действия.

В ходе работы над диссертацией применялись различные методы исследований: физико-химические, технологические, биофармацевтические, комплексная оценка органолептических показателей, биологические и фармакологические исследования разработанного спрея.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ ИЗУЧЕНИЯ РАСПЫЛЕНИЯ ЖИДКОСТЕЙ

1.1 Характеристика лекарственной формы спрей

Спрей - жидкая лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию либо суспензию и предназначенная для обеспечения местного или системного эффекта. Особенностью спрея как лекарственной формы является способ извлечения лекарственного средства из упаковки: в отличие от традиционных лекарственных форм извлечение компонентов достигается при помощи микронасосов различной конструкции, при этом лекарственное средство распыляется в виде мелкодисперсных частиц[113, 129].

Ещё совсем недавно спреи не рассматривались как самостоятельная лекарственная форма. В ГФ XI в ОФС «Аэрозоли» спреи представлены как разновидность аэрозоля. Однако это не совсем верно, так как спрей и аэрозоль имеют принципиальные различия [131], о чем свидетельствует разделение этих лекарственных форм в зарубежных фармакопеях. В связи с этим в ГФ XII издания данные лекарственные формы разделены, и для лекарственной формы спрей подготовлен проект отдельной фармакопейной статьи.

Лекарственной форме спрей присуще такие свойства, как:

относительная быстрота наступления терапевтического эффекта;

^ терапевтический эффект достигается в меньшей дозе препарата за счёт диспергирования частиц ЛС;

^ обеспечивается точная дозировка при использовании дозирующих клапанов;

^ небольшой размер частиц обусловливает высокую степень их проникновения;

возможность применять лекарственные вещества в тех случаях, когда введение их через желудочно-кишечный тракт не обеспечивает желаемого эффекта вследствие разрушительного действия желудочного сока;

^ нанесение на кожу, слизистые оболочки или ингаляции, позволяющие уменьшить побочное действие лекарственных средств, которое может проявляться при их системном действии;

^ герметичность флакона на протяжении всего срока использования препарата[12];

^ гигиеничный, удобный и быстрый способ применения.

Современные микронасосы позволяют использовать лекарственные вещества, находящиеся в состоянии не только растворов, но также суспензий либо эмульсий, что значительно расширяет ассортимент лекарственныхвеществ, применение которых возможно в форме спрея.

Изложенные выше свойства совпадают со свойствами лекарственной формы «аэрозоль», однако между этими двумя лекарственными формами существует ряд различий, основными из которых являются:

1. Способ извлечения содержимого из упаковки. В лекарственной форме аэрозоль извлечение осуществляется за счет газа-носителя (пропелента), содержащегося в упаковке в избыточном количестве.Из-за чего баллон с лекарственным веществом находится под высоким давлением, что создаёт ряд трудностей. В то же время в лекарственной форме спрей ЛС извлекаются из упаковки за счет его механического выдавливания поршнем микронасоса, при этом давление во флаконе равно атмосферному. При перемещении поршня в исходное положение полость, из которой выдавливается ЛС, заполняется новой порцией. Это служит жидкостным зат�