Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка состава, фармако-технологические исследования офтальмологической транспортной системы с мирамистином.

На правах рукописи

005535563

АКОПОВА ВИОЛЕТТА ВЛАДИМИРОВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ФАРМАКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЙ ТРАНСПОРТНОЙ СИСТЕМЫ С МИРАМИСТИНОМ

14.04.01 - Технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

2 4 ОКТ 2013

Пятигорск - 2013

005535563

Диссертационная работа выполнена на базе Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» и Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет»

Научный ЖИЛЯКОВА ЕЛЕНА ТЕОДОРОВНА

руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Официальные ХАДЖИЕВА ЗАХРА ДЖАМАЛЕЕВНА

оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, профессор кафедры технологии лекарств

ЕГОРОВА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА

доктор фармацевтических наук, профессор, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, заведующая кафедрой фармации факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России

Защита состоится « » ноября 2013 года в " часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.09 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорского медико-фармацевтического института — филиала ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России» (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11). Автореферат разослан «.¿>» 2013 г.

Ученый секретарь Компанцева

Диссертационного совета Евгения Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время наиболее распространенной патологией органа зрения считаются конъюнктивиты различной этиологии, которые могут приводить к временной нетрудоспособности, а иногда и к потере зрения. По данным Министерства Здравоохранения РФ в России воспалительными заболеваниями глаз болеют около 16 млн. человек в год. Статистики утверждают, что наиболее часто встречающимися инфекционными болезнями органов зрения являются конъюнктивит (66,7% от общего числа пациентов, требующих проведения лечения инфекционных заболеваний глаз), а также блефарит (23,3% пациентов с инфекциями глаз).

В связи с этим одной из главных задач практической офтальмологии является диагностика и лечение воспалительных заболеваний органа зрения, аллергических заболеваний глаз и дерматитов век. Терапевтические методы лечения всех офтальмологических заболеваний включают в себя инсталляции лекарственных препаратов форме глазных капель. Однако имеющиеся глазные лекарственные формы не позволяют проводить достаточно эффективную терапию: во-первых, жидкие офтальмологические лекарственные формы не пролонгированны. Во-вторых, при инсталляции лекарственных веществ в форме глазных капель последние транспортируются через роговицу, причем их действие ограничивается лишь передней камерой. В более глубокие отделы глаза лекарственные вещества, вводимые в глазных каплях, практически не поступают. Пористая структура кровеносных сосудов ресничного тела позволяет диффундировать лекарственным веществам с молекулами достаточно большого размера, однако плотные ткани пигментированного эпителия сетчатки, а также избыточное давление передней камеры затрудняют дальнейшую миграцию молекул. При местном применении лекарственных средств в глазной практике следует также учитывать, что вытекание части препаратов из конъюнктивального мешка и элиминация через слезоносовой проток снижают их эффективность.

В связи с очень низкой сорбцией лекарственных препаратов слизистой оболочкой глаза возникает необходимость частых инсталляций лекарственного

препарата, что доставляет неудобства пациентам. Водные растпоры лекарственных препаратов остаются в контакте с конъюнктивой и роговицей в течение двух минут. Применение раствора метилцеллюлозы увеличивает время контакта до 10 минут. Это приводит к необходимости применения относительно больших количеств лекарственного препарата, по сравнению с проникающими в ткани глаза. Пролонгация действия лекарственных препаратов позволяет снизить их дозировку и уменьшить побочное действие при сохранении их эффективности.

Анализ фармацевтического рынка офтальмологических лекарственных препаратов свидетельствует о том, что большинство глазных капель выпускаются зарубежными производителями, что значительно влияет на их розничную стоимость. Таким образом, существующие глазные лекарственные средства не обеспечивают в достаточной мере проведение эффективной лекарственной терапии.

Степень разработанности темы. Важной представляется разработка инновационной офтальмологической терапевтической системы, состоящей из транспортного средства - мягкой контактной линзы, и лекарственного препарата. Разрабатываемая офтальмологическая терапевтическая транспортная система уникальна. Мягкая контактная линза сорбирует на своей поверхности молекулы лекарственного препарата и, высвобождая его постепенно, обеспечивает пролонгацию терапевтического эффекта в течение определенного отрезка времени. Использование разрабатываемой транспортной системы возможно также в послеоперационном периоде не только как бандажного, но и как терапевтического средства, поскольку мягкая контактная линза системы включает в себя молекулы лекарственного препарата и оказывает терапевтическое действие.

Таким образом, включение лекарственных препаратов в транспортные агенты для создания систем доставки лекарственных веществ к тканям глаза и комплексное совместное их применение представляется актуальным и своевременным ввиду отсутствия таковых в современной офтальмологии. Создание же инновационных пролонгированных офтальмологических

транспортных систем отечественного производства необходимо для осуществления эффективной терапии глазных заболеваний.

Цель исследования. Теоретическое обоснование и практическая реализация создания офтальмологической терапевтической транспортной системы для лечения бактериальных заболеваний глаз на основе мягких контактных линз.

Задачи исследования:

1. Определить с использованием программного моделирования и исследования морфологии контактных линз оптимальный материал полимера для разработки транспортной системы.

2. Изучить процессы сорбции лекарственных препаратов носителями -полимерами различного строения.

3. Провести биофармацевтические исследования по изучению степени и динамики высвобождения лекарственных препаратов из контактных линз различных типов.

4. Провести биофармацевтические исследования «in vitro» по высвобождению мирамистина из мягких лекарственных форм различных составов и выбранного типа контактной линзы.

5. Исследовать влияние разработанного раствора на оптическую силу контактной линзы.

6. Разработать технологию изготовления раствора для сорбции линзами, установить основные валидационные характеристики.

7. Разработать нормативную документацию на полученный терапевтический раствор.

Поставленные задачи решались путем обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна исследования. Исследования по применению полимеров контактных линз в офтальмологической практике проводились и ранее, однако, данные были разрозненны, линзы с раствором лекарственного вещества не

рассматривались как системы транспорта с определенными физическими свойствами и профилем высвобождения лекарственного вещества, данные были систематизированы впервые. Это было достигнуто благодаря комплексным исследованиям, а также использованию компьютерного программирования. Для разработки офтальмо - терапевтической системы впервые был использован метод программного моделирования с целью выбора материала контактной линзы, который наиболее полно отвечает требованиям пролонгации терапевтического эффекта.

Впервые для материалов линз изучена динамика сорбции и десорбции препаратов, определено время выдерживания линз в растворе препарата для максимального насыщения, а также время ношения, в течение которого лекарственное вещество транспортируется из линзы и оказывает терапевтическое действие.

Также впервые проводились сравнительные исследования по определению скорости высвобождения лекарственного вещества из контактных линз и мягких лекарственных форм различного состава, измерение оптической силы контактных линз для изучения влияния раствора на изменение величины диоптрий линзы, и, следовательно, на качество зрения.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Теоретическая значимость. Разработана новая научная идея о возможности применения терапевтических мягких контактных линз в составе системы транспорта в терапии офтальмологических заболеваний бактериальной природы, что обогащает научную концепцию способов лечения глазных болезней.

Доказана возможность использования метода программного моделирования с целью выбора материала контактной линзы, который наиболее полно отвечает требованиям пролонгации терапевтического эффекта.

Полученные данные послужат основой для исследований по изучению возможности применения мягких контактных линз в составе транспортных систем для лекарственных препаратов.

Практическая значимость. На основании проведенных

фармакотехнологических исследований определён количественный состав разработанной системы с мирамистнном.

Впервые составлена НД (ФСП) на разработанные офтальмологические системы транспорта. Составлен дизайн исследований на обобщенные материалы, касающиеся изучения разработанного транспортного средства. По результатам диссертационной работы разработаны и апробированы: проект ФСП, получены акты внедрения в производственный процесс.

Методология и методы исследований. Методология разработки офтальмологической терапевтической транспортной системы подразумевает научно обоснованную последовательность действий и состоит из блоков: информационный, программно-аналитический и технологический. В этой связи нами была разработана схема исследований создания офтальмологической транспортной системы с мирамистином.

В ходе работы над диссертацией применялись различные методы исследований: программные, физико-химические, технологические, биофармацеитические и фармакологические исследования разработанной офтальмологической транспортной системы с мирамистином.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты программного прогноза и исследование морфологии контактных линз на основе различных полимеров.

2. Результаты биофармацевтических исследований по изучению процессов сорбции и десорбции растворов для насыщения линз - носителей.

3. Результаты сравнительных исследований по высвобождению лекарственного вещества из мягких лекарственных форм и контактной линзы.

4. Результаты исследования влияния терапевтического раствора на оптическую силу контактных линз.

5. Схема производства офтальмологической транспортной системы и пропитки линз исследуемым раствором.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Достоверность результатов исследований достигается благодаря применению современных физико-химических методов анализа, позволяющих получать воспроизводимые результаты. Экспериментальные данные получены на оборудовании, имеющем регистрационные удостоверения Росздравнадзора (спектрофотометр СФ-56, рН-метр- милливольтметр рН-410, криоскопический осмометр МТ - 5, фотоэлектроколориметр ФЭК-56М, снабженный кассетой с 9 светофильтрами, аналитические весы марки ВЛ-210, сканирующий зондовый микроскоп (^иагЛаЗО).

Установлено, что результаты работы получены впервые для Российского уровня исследований по данной тематике. Использованы современные методы компьютерного анализа, методы статистической обработки.

Основные положения диссертации доложены в рамках Всероссийской школы -семинара «Современные наукоемкие лечебные и фармацевтические технологии для офтальмологии для молодых ученых» (28 сентября - 1 октября 2009г., г. Белгород), на региональной научно-практической конференции по фармакологии, фармации и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2012), на XIX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (9-13 апреля, 2012г., г. Москва).

По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 4 в изданиях, входящих в перечень ВАК. Получен Патент на полезную модель (Пат. (19) 1Ш(11) 95 253(13) и I Глазная линза / Жилякова Е.Т., Степанова Э.Ф., Акопова В.В., 2010г.)

В экспериментальных исследованиях использовались субстанции лекарственных и вспомогательных веществ. Одной из лекарственных субстанций была субстанция мирамистина гидрохлорида:

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

о

Брутто-формула: С2бН47С1Ы20*Н20 М.м. 457,14

Использовались также контактные линзы, состоящие из мономеров: 2-гидроксиэтилметакрилат (НЕМА), Метакрилоксипропил-трис (триметилсилоксан) (ТРИС), N,N - диметилакриламид, аплилметакрилат (ALM), N-винилпирролидон (NVP), этилендиметакрилат (EDMA), метакриловая кислота (МА), Трис(триметилсилокси)силилпропилвинилкарбамат (TPVC), Поли

(диметилсилокси)ди (силилбутанол)бис (винилкарбамат) (PBVC), N-карбоксивиниловый эфир (NCVE), метакрилат натрия, 2-этил-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол триметакрилат (2Е2Н).

Разработка состава, технологии офтальмологических систем транспорта.

Исследования по обоснованию состава и разработке технологии проводились по определенной схеме, которая представлена на рисунке 1.

Рисунок 1 - Дизайн исследований

Схема исследований состоит из классических для фармацевтической технологии операций, а также операций с применением программного моделирования, что позволяет систематизировать данные и сузить объем проводимых исследований.

Разработка систем транспорта с использованием компьютерного программирования На этапе теоретического обоснования выбора материала контактных линз под конкретные лекарственные вещества нами' были использованы методы молекулярного моделирования (метод молекулярной механики и метод молекулярных орбиталей) для получения (расчета) физико-химических дескрипторов. Для последующего сравнения вычисленных дескрипторов и, соответственно, определения материала линз, имеющего наибольшее сродство к данному биологически активному соединению, нами использовался кластерный анализ в приближении к-среднего.

В результате исследований были получены физико-химические дескрипторы молекулы мирамистина и мономеров контактных линз. Эти параметры были сгруппированы в кластеры (группы). Анализ результатов проведения кластерного анализа показывает, что в одинаковые группы (кластеры) веществ со сходными физико-химическими дескрипторами попадают лекарственные вещества и мономеры материалов контактных линз, что отражено в таблице 1.

Таблица 1 - Сродство физико-химических дескрипторов лекарственных веществ и _мономеров контактных линз_

Лекарственное вещество Мономер

NCVE NVP и > а. н N,N-Dim TRIS EDMA НЕМА МАА АЬМ 2Е2Н

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Сульфацил-натрий + + + + + + +

Атропин +

Левомицетин +

Мирамистин + +

Пилокарпин + + + + + + +

Таурин + + + + + + +

Тимолол +

Эмоксипин + + + + + + +

В таблице 1 представлены значения сродства физико-химических дескрипторов лекарственных веществ к мономерам КЛ. Как видно, мирамистина гидрохлорид имеет сродство к мономерам №№3 и 5, которые являются основами материалов балафилкон А и лотрафилкон А. В таблице 2 представлены материалы МКЛ, включающие изучаемые мономеры.

Таблица 2 - Состав полимеров мягких контактных лннз

№

мономера

Мономеры

Материал МКЛ

NCVE - N-карбоксивиниловый эфир NVP - N-винилпирролидон TPVC -

(триметилсилокси)силилпропилвинилкарбамат

Балафилкон А

10 7

N.N-Dim - Ы,Ы-диметилакрнламид TRIS -

метакрилоксипропилтрис(триметнлсилоксисилан)

Лотрафилкон А

EDMA - этилендиметакрилат НЕМА - 2-гидроксиэтилметакрнлат МАА - метакриловая кислота

НЕМА - 2-гидроксиэтилметакрилат

ALM - аллилметакрилат НЕМА - 2-гидроксиэтилметакрилат NVP - N-винилпирролидон EDMA - этилендиметакрилат

2Е2Н - 2-этил-2гидроксиметил-1,3-

пропандиолтриметакрилат

НЕМА - 2-гидроксиэтшшетакрилат

Окуфилкон А

Полимакон

Хнлафилкон А

Этафипкон А

Таким образом, по данным программного моделирования, для сорбции мирамистина подходят такие полимеры как балафилкон А и лотрафилкон А. С целыо экспериментального подтверждения результатов компьютерного моделирования было проведено изучение поверхности и структуры мягких

контактных линз.

Для исследования были отобраны образцы МКЛ разных материалов: ■/ «Optima FW (Baush & Lomb)» - материал линзы полимакон; •/ «Cooper Flex UV (Cooper Vision)» - метафилкон A;

«Pure Vision (Baush & Lomb)» - балафилкон A; У « Soflens Daily Disposable (Baush & Lomb)» - хилафилкон A.

Исследование морфологии поверхности контактных линз проводили на сканирующем зондовом микроскопе.

л***« Почт

Рисунок 2 - Микрофотография профиля линзы Рисунок 3 - Микрофотография профиля линзы на основе полимакона на основе метафилкона А

8 ■ Ъ'к

Рисунок 4 - Микрофотография профиля линзы Рисунок 5 - Микрофотография профиля линзы на основе балафилкона А на основе хилафилкона А

Таким образом, анализ рисунков №№2 - 5 показывает, что от материала линзы зависят такие физические параметры пор как диаметр и глубина. Помимо этого линзы разных материалов отличаются по форме пор. Эти параметры

оказывают влияние на объем пор и на сорбциоиную способность контактных линз из различных материалов, что также согласуется с данными таблицы 3.

Таблица 3 - Сравнительная характеристика объема и количества пор

Материал линзы Средний объем поры. А

Поли макон 5,69*10"

Метафилкон А 5,82*10"

Балафилкон А 1,77*10'°

Хилафилкон А 4,49*10"

Данные, приведенные в таблице, также подтверждают результаты молекулярного моделирования: материал линзы балафилкон А наиболее оптимален при создании офтальмологической системы транспорта.

Разработка состава терапевтического раствора для линз и изготовление

офтальмологической транспортной системы На основании проведенных исследований дальнейшее изучение проводили по 2 направлениям: приготовление гелей и определение высвобождения мирамистина из модельных мягких лекарственных форм; разработка состава модельного раствора и изучение его сорбции - десорбции материалом линз

Состав различных композиций мягких лекарственных форм приведен в таблице 4.

Таблица 4 - Состав экспериментальных модельных прописей мягких ___лекарственных форм с мирамистииом

Компоненты

ГПМЦ ТорМШ®© С1еаг 290.04

ГЭЦ Шпюо! 250

МЦ-100

Карбопол Р-940

Т]рютаноламин_

Мирамистин

вода

Итого:

Номер состава и содержание

2,0

0,01

до 100 мл

100,0

1,0

0,01

до 100 мл

100,0

5,0

0,01

до 100 мл

100,0

1,0

1,5

0,01

до 100 мл

100,0

Выбор лекарственной формы был обоснован предварительно проведенными теоретическими исследованиями и практически проведенными экспериментами. Для этого были проведены биофармацевтические исследования с помощью метода диффузии в желатиновый гель.

I 0 мин 5 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 30 мин

—*—Состав N9 1 —■—Состав N9 2 -^г-Состав N0 3 --»-Состав № 4

Рисунок 6 - Высвобождение мирамистина из различных составов

модельных мягких лекарственных форм

Анализ данных рисунка 6 свидетельствует о том, что высвобождение начинается уже в течение 5 минут и длится в течение 45 минут, таким образом мягкие лекарственные формы недостаточно отвечают требованиям пролонгации терапевтического действия, наступает необходимость вновь закладывать гель за веко.

Параллельно нами был разработан состав, предназначенный для насыщения контактных линз. Состав раствора:

Мирамистина гидрохлорид 0,01

Натрия хлорид 0,9

Вода для инъекций до 100мл

В таблице 5 представлены значения депрессии температуры замерзания раствора.

Таблица 5 - Депрессия температуры замерзания раствора мирамистина гидрохлорида для применения в офтальмологии

Концентрация натрия хлорида, %

ОД

0,2

0.3

0,4

Депрессия температуры замерзания раствора

0,017

0,091

0.144

0,215

0,248

Концентрация

натрия хлорида, %

0,5

0.6

0,7

0,8

0,9

Депрессия температуры замерзания раствора

0,301

0,386

0,438

0,497

0,521

Данные, приведенные в таблице, свидетельствуют о том, что для

изотонирования 100 мл раствора мирамистина гидрохлорида необходимо ввести в состав 0,9 г натрия хлорида.

Результат измерений водородного показателя отражен в таблице 6.

Таблица 6 - Результат измерения водородного показателя

№ п/п Результат определения рН

1 7,11 7,15

2 7,14 7,05

3 7,08 7,18

Данные позволяют сделать вывод о том, что во введении буферного раствора необходимости нет.

На рисунке 7 представлены результаты исследований сорбции мирамистина

Балафилкон А Полимакон Этафилкон А

Рисунок 7 - Динамика сорбции мирамистина на различные полимеры контактных линз.

Результаты проведенных исследований, представленные на данном рисунке, подтверждают программный прогноз: сорбция на линзы из балафилкона А происходит наиболее полно (48% от содержания мирамистина в растворе), при этом содержание лекарственного вещества в линзе из этафилкона А составляет 7% от количества лекарственного вещества в растворе, а в линзе из полимакона -2%. Данные подтверждают, что оптимальным материалом для насыщения контактных линз мирамистином является балафилкон А.

Динамика высвобождения мирамистина из МКЛ на основе балафилкона А представлена на рисунке 8.

на контактных линзах различных полимеров.

S о

2

4 б

Время, ч

Рисунок 8 - Высвобождение мирамистина из контактной линзы на основе балафилкона А В ходе исследований установлено, что уже через 3 часа после выдерживания контактной линзы в 0,09% растворе натрия хлорида высвобождение мирамистина было максимальным и не увеличивалось в течение 6 часов после начала процесса десорбции.

Для предлагаемого состава была разработана технологическая схема производства, представленная на рисунке.

1 ВР1.1 Подготовка воздуха ..... """'*

BP1.2 Санитарная обработка помещений и оборудования_

ВР1.3 Подготовка персонала

ВР2.1 Получение воды для инъекций_

В Р2.2. От ве ши ванне компонентов pací вора

ТП 3.1 Приготовление 0,9% раствора натрия хлорида

ТП 3.2 Растворение мирамистина в растворе натрия хлорида

ТПЗ.З Стерильная фильтрация раствора

ВР1 Саншарная подготовка производства

ВР2 Получение воды .для инъекций и подготовка компонентов раствора

ТПЗ Приготс офтальмолог вление ического раствора

I УМР4.1 Фасовка

| УМР4.3 Упаковка"

I УМ04.4 Маркировка

1—Н Потерн, Кт |

УМ04 Фасовка. Упаковка. Маркировка_

Готовая продукция

| На склад |

Рисунок 9 - Технологическая схема производства раствора мирамистина гидрохлорида для офтальмологического применения

При проведении на производстве валидации технологического процесса составили примерную валидационную схему с перечнем критических стадий и параметров, которые обязательно подлежат валидационной оценке.

Таблица 7 - Перечень критических стадий и параметров процесса

производства раствора мнрамнстина для офтальмологического применения

№ п/п Наименование критической технологической стадии (операции) Наименование критического параметра Обоснование

1. ТП 4.1 Приготовление 0,9% раствора натрия хлорида Количество натрия хлорида Потери при отвешивании и растворении натрия хлорида могут привести к несоответствию раствора по показателям «количественное определение», «изотоничностб»

2. ТП 4.2 Растворение мирамистина в растворе натрия хлорида Количество мирамистина Отклонение приведет к нарушению количественного содержания действующего вещества и, следовательно, к снижению терапевтического эффекта

3. ТП 4.3 Стерильная фильтрация раствора Потери в объеме Отклонение выхода раствора может привести к отклонению выхода готового продукта от требований технологической документации, может быть следствием ошибки в количестве загруженных компонентов

Это стадии приготовления раствора натрия хлорида, растворения мирамистина и стерильная фильтрация

Полученный терапевтический раствор проверяли на стерильность, стабильность, сроки годности, а также определяли оптическую силу линз до насыщения раствором и после.

Определение оптической силы MKJI до и после насыщения терапевтическим раствором

Оптическую силу MKJI определяли на образцах с разным значением диоптрий. Для исследования были взяты линзы Pure Vision от Baush&Lomb (материал линзы балафилкон А) с оптической силой -1,-3,-5+1,+3. Оптическую силу линзы определяли с помощью проекционного диоптриметра ДП-02 по методике, изложенной в инструкции к прибору.

Результаты определения оптической силы линз отражены в таблице 8.

Таблица 8 - Результаты определения оптической силы лннз

№ эксперимента п/п Оптическая сила, D

-1 -3 -5 +1 +3

а б а б а б а б а б

1 -1,05 -1,09 -3,14 -3,16 -5,17 -5,20 1,06 1,07 3,10 3,14

2 -1,09 -1,15 -3,08 -3,11 -5,14 -5,17 1,20 1,18 3,17 3,19

3 -1,14 -1,05 -3,15 -3,08 -5,19 -5,13 1,15 1,20 3,07 3,04

4 -1,20 -1,19 -3,10 -3,11 -5,15 -5,10 1,19 1,15 3,11 3,09

5 -1,15 -1,17 -3,12 -3,15 -5,20 -5,15 1,17 1,09 3,20 3,15

6 -1.18 -1,10 -3,15 -3,06 -5,18 -5,20 1,09 1,11 3,12 3,08

Примечание: а - оптическая сила до насыщения; б - оптическая сила после насыщения.

Данные, приведенные в таблице, свидетельствуют о том, что в процессе сорбции лекарственного вещества оптическая сила линз не изменяется, т. е. раствор лекарственного вещества не влияет на оптическую силу контактной линзы.

Для подтверждения пригодности разработанной нами методики количественного определения мирамистина была проведена ее валидационная оценка, которую проводили по таким параметрам, как специфичность, правильность, прецизионность, линейность.

Специфичность методики подтверждается тем, что УФ - спектр раствора идентичен УФ - спектру PCO мирамистина.

Правильность. Для оценки использовали значения критерия открываемое™ (Я), который составил R = 98,7%

Таким образом, аналитическая методика определения мирамистина в растворе валидна по показателю «правильность».

Повторяемость (прецизионность) определяли на одном образце раствора мирамистина в 9 повторностях. Установлено, что для мирамистина методика анализа характеризуется достаточной правильностью и прецизионностью и является корректной, методика не имеет значимой систематической погрешности.

Приемлемость аналитической методики по показателю «Линейность» проверяли графически. Установлено, что требования к параметрам линейной зависимости выполняются, то есть приемлемость методики определения мирамистина по показателю «Линейность» подтверждается в диапазоне концентраций от 0,25*10"4 до 1,25*10"4 г/мл.

18

Таким образом, приведенные исследования подтверждают валидность предлагаемой методики и позволяют рекомендовать ее для количественного определения мирамистина в разработанной лекарственной форме.

Для выбора норм качества лекарственной формы руководствовались требованиями ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». Соответствующие нормы качества раствора для применения в офтальмологии представлены в таблице 9.

Таблица 9 - Нормы качества раствора мирамистина для офтальмологического _применения_

Показатели Методы Нормы

Описание Визуально, органолептически Бесцветная, прозрачная жидкость, пенится, без запаха

Подлинность мирамистина УФ-спектроскопия От 240 нм до 280 нм идентичен УФ-спектру СО мирамистина

Прозрачность Визуально ГФ XII Препарат должен быть прозрачным

Цветность Визуально ГФ XII Препарат должен быть бесцветным

рн Потенциометрически ГФ XII (ОФС 42-0048-07) 7,0 - 7,5

Механические включения ГФ XI Препарат должен соответствовать требованиям

Осмолярность Криоскопически ГФ XII (ОФС 42-0047-07) 239 - 360 мОсм/л

Микробиологическая чистота Микробиологически ГФ XII Категория 1. Препарат должен быть стерилен

Количественное определение Спектрофотометрически От 0,000090 до 0,000110 г/мл

Номинальный объем 2 мл Должен соответствовать требованиям (2,15мл)

Упаковка По 2 мл в пластиковом флаконе с пробкой-капельницей и завинчивающимся колпачком. Юфлаконов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке

Маркировка На этикетке указывают предприятие-изготовитель и его товарный знак, название препарата на латинском и на русском языках, концентрацию раствора в процентах, объем препарата в миллилитрах, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности.

Хранение При комнатной температуре

Срок годности 18 месяцев

Определение раздражающего действия терапевтического раствора с мирамнстином с помощью теста на хориоаллатонсной оболочке куриного

эмбриона

Для оценки раздражающего действия на слизистые оболочки использовали ХЕТ-КАМ тест определения возможного повреждающего действия на хориоаллатонсной оболочке куриного эмбриона.

Проведенные исследования показали, что исследуемый раствор лекарственного вещества для применения в офтальмологии не обладает возможным раздражающим действием на слизистые оболочки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенных комплексных экспериментальных исследований было установлено, что:

S с использованием метода программного моделирования определен материал линзы, обладающий наиболее подходящими физико-химическими свойствами для сорбции лекарственного вещества. Установлено, что использование балафилкона А позволяет молекулам мирамистина наиболее полно сорбироваться на линзе: содержание мирамистина в линзе из материала балафилкон А составляет 48% от исходного содержания в растворе, в линзе из этафилкона А - 7%, а в линзе из полимакона — 2%; S для выбранного материала линз исследована динамика сорбции лекарственного вещества, определено время выдерживания линзы в растворе препарата для максимального насыщения. Установлено, что в течение 8 часов происходит наиболее полное поглощение лекарственного вещества материалом линзы (балафилкон А); S В результате биофармацевтических исследований в опытах «in vitro» установлено, что наиболее выраженное пролонгированное высвобождение наблюдается из офтальмологических систем транспорта по сравнению с мягкими лекарственными формами. Так, полное высвобождение из мягких

лекарственных форм различного состава происходит уже в течение первых 15-45 мин, высвобождение из мягких контактных линз происходит в течение 6 часов;

^ Подтверждено отсутствие влияния разработанного раствора на оптическую силу контактных линз до насыщения и после, т.е. применение офтальмологических систем транспорта не ведет к изменению величины диоптрий линзы, и, следовательно, не ухудшает качество зрения; ^ На основе проведенных исследований разработана технология терапевтического раствора для сорбции линзами, установлены основные валидационные характеристики технологического процесса; ^ На основании проведенных исследований разработана нормативная документация на терапевтический раствор, применяемый в офтальмологии.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о перспективности применения разработанной пролонгированной системы доставки лекарственного вещества к тканям глаза в офтальмологии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Глазная линза : пат. 95253 Рос. Федерация : МПК А61Р2/16 / В. В. Акопова [и др.]. - № 2010107109/22 ; заявл. 26.02.2010 ; опубл. 27.06.2010, Бгол. 18.

2. Исследование поверхности и морфологии мягких контактных линз с целью создания офтальмологической терапевтической системы доставки лекарственного препарата к тканям глаза / В. В. Акопова [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2010. - № 22 (93), вып. 12/2. - С. 73-76.

3. Исследование степени физико-химического подобия молекул лекарственных веществ и структурных элементов материала контактных линз / В. В. Акопова [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация.-2011.-№22 (117), вып. 16/2. - С. 63-68.

4. Акопова, В. В. Изучение процессов сорбции и десорбции мирамистина в офтальмо-терапевтической системе / В. В. Акопова, Е. Т. Жилякова, Н. В. Благоразумная // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. -2011.-№22 (117), вып. 16/2.-С. 114-116.

5. Контактная линза как изделие медицинского назначения для введения глазных капель / В. В. Акопова [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 10(129), вып. 18/3.-С. 148-150.

6. Акопова, В. В. Мягкие контактные линзы как возможное средство доставки лекарственных средств / В. В. Акопова // Современные наукоемкие лечебные и фармацевтические технологии для офтальмологии : для молодых ученых : сб. материалов Всерос. шк.- семинара, 28 сент. - 1 окт. 2009 г. / БелГУ ; под ред. Е.Т. Жилякова [и др.]. - Белгород, 2009. - С. 7-11.

7. Акопова, В. В. Перспективы разработки пролонгированных глазных лекарственных форм с бензилдиметил [З-(миристоиламино) пропил] аммония хлорид моногидратом / В. В. Акопова // II Международная научно-практическая конференция «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» : сб. работ молодых ученых. - Владикавказ, 2011. - Ч. 1. -С. 161-163.

8. Попов H.H. Супрамикроструктурированные полимеры - перспективные вспомогательные вещества для создания пролонгированных лекарственных форм / Н. Н. Попов, В. В. Акопова, А. В. Смирнова // Актуальные вопросы медицинской науки : сб. науч. работ студентов и молодых ученых Всерос. науч.-практ. конф. с мсждунар. участием, посвящ. 1000-лстию г. Ярославля / Ярослав, гос. мед. акад. Федер. агентства по здравоохранению и соц. развитию. - Ярославль, 2010. - С. 356.

9. Изучение поверхности и структуры мягких контактных линз с целью создания офтальмологической терапевтической системы доставки лекарственного препарата к тканям глаза / В. В. Акопова [и др.] // Нано- и супрамолекулярная химия в сорбционных и ионообменных процессах :

материалы всерос. конф. с элементами науч. шк. для молодежи, 14-17 сент. 2010 г. / БелГУ ; под ред. А. И. Везенцева. - Белгород, 2010. - С. 9-12. Ю.Изучение дисперсности супрамикростурированного поливинилового спирта, используемого в качестве пролонгатора для жидких лекарственных форм / В. В. Акопова [и др.] // Нано- и супрамолекулярная химия в сорбционных и ионообменных процессах : материалы Всерос. конф. с элементами науч. шк. для молодежи, 14-17 сент. 2010 г. / БелГУ ; под ред.

A. И. Везенцева. - Белгород, 2010. - С. 66-69.

11 .Сабельникова H.H. Изучение физико-химических свойств пролонгаторов для создания детских лекарственных форм / Н. Н. Сабельникова, Н. Н. Попов, В. В. Акопова // Современные проблемы науки и образования : 10-я междунар. междисциплин, науч.-практ. шк.-конф., 30 апр. - 10 мая 2010 г. / Укр. ассоц. «Женщины в науке и образовании», Харьков обл. гос. адм., Харьков, нац. ун-т им. В. Н. Каразина. - Харьков, 2010. - С. 137-138. 12.Акопова, В. В. Прогнозирование оптимального состава офтальмологической терапевтической системы [Электронный ресурс] / В.

B. Акопова // JIOMOHOCOB-2012 : материалы междунар. молодеж. науч. форума / отв. ред. А. И. Андреев, А. В. Андриянов, Е. А. Антипов [и др.]. -М. : МАКС Пресс, 2012. - 1 электрон, опт. диск (DVD-ROM). - Систем, требования: ПК с процессором 486+; Windows 95; дисковод DVD-ROM; Adobe Acrobat Reader.

Акопова Виолетта Владимировна

РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ФАРМАКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЙ ТРАНСПОРТНОЙ СИСТЕМЫ С МИРАМИСТИНОМ

14.04.01 - технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано к печати <СЗ>, 2013 г.

Формат 60x84 1/16. Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная. Усл.печат.л.1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 3

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал Волгоградского государственного медицинского университета» Минздрава России

(357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр-т Калинина, 11)