Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Расстройства микроциркуляции и физическая работоспособность у больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, а также возможности их коррекции терапией ингибит

004614750

На правах рукописи

Филатов Дмитрий Николаевич

РАССТРОЙСТВА МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ФИЗИЧЕСКАЯ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОПУТСТВУЮЩИМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА, А ТАКЖЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ ТЕРАПИЕЙ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИН ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И ТЕРАПИЕЙ МЕТФОРМИНОМ

14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 ноя 2010

Москва - 2010

004614750

Работа выполнена в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Агеев Фаиль Таипович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Ощепкова Елена Владимировна Член корреспондент,

доктор медицинских наук, профессор Маколкпн Владимир Иванович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский Государственный медицинский университет МЗ и СР РФ

Защита состоится » ^бг^рК 2010 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ (121552, г. Москва, 3-я Черепковская ул., д.15а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ

Автореферат разослан «убМ 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Полевая Татьяна Юльевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На настоящий момент многочисленными исследованиями подтверждено частое сочетание таких двух распространенных, тяжелых, прогностически неблагоприятных и трудно поддающихся лечению заболеваний, как хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и сахарный диабет (СД) 2 типа. Получены доказательства имеющейся отчетливой двусторонней причинно-следственной связи между ними и достоверное ухудшение прогноза при сочетании ХСН и СД типа 2 (Bourassa M.G., et al., 1993; Shindler D.M., et al., 1996), в частности у пациентов с ишемической этиологией ХСН (Dries D.L., et al., 2001; Domanski M, et al., 2003; De Groote P., et al., 2004).

Известно, что как при ХСН, так и при СД 2 типа наблюдаются выраженные расстройства на уровне микроциркуляции. В настоящее время выполнено большое количество работ по изучению микроциркуляторных расстройств отдельно у больных ХСН и у больных СД 2 типа. (Ефимов А.С., 1990, Кошкин В.М., 1999., Мареев В.Ю. 1990, Ачилов А.А., 1995). По мнению большинства авторов, микроциркуляторным расстройствам принадлежит важная роль в прогрессировании ХСН и СД 2 типа.

Считается, что расстройства периферической гемодинамики занимают основное значение в развитии дегенеративных процессов в скелетной мускулатуре. При этом основная поломка располагается на уровне дистальных артериол, непосредственно отвечающих за перфузию скелетных мышц. Ухудшение функционирования скелетной мускулатуры, наряду с нарушением центральной гемодинамики будут приводить к снижению функциональных возможностей больных ХСН и СД 2 типа, тем самым в значительной степени снижая их качество жизни (Lehto S., et al. 1996., Соколов Е.И., 2008).

В исследованиях 90-х годов показана необходимость и эффективность жесткого контроля уровня гликемии в отношении снижения сердечнососудистых и диабетических осложнений у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД типа 2 (DCCT, STOP-NIDDM, UKPDS, DIGAMI, DIGAMI2, Steno-2). Однако крайне мало исследований, в которых изучалось бы влияние СД и активной сахароснижающей терапии на течение уже имеющейся ХСН. Так же крайне мало работ посвященных изучению влияния гликемического контроля на состояние микроциркуляции у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

Высокая частота встречаемости данных патологий, плохой прогноз и низкое качество жизни определяют актуальность вопроса подбора оптимальной терапии и рассмотрение перспектив лечения подобных пациентов. Имеющиеся данные сводятся в основном к ретроспективной констатации сохранения эффективности применения тех или иных групп препаратов при сочетании ХСН и СД. Остается нерешенным вопрос о выборе препаратов, которые не ухудшали бы течение как ХСН, так и СД 2 типа.

Цель исследования: изучить состояние микроциркуляции у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа, взаимосвязь нарушений микроциркуляции с показателями, отражающими физическую работоспособность, и оценить

возможности их коррекции различными видами терапии, включая гликемический контроль. Задачи исследования:

1. Определить характер изменений показателей микроциркуляции у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

2. Выявить взаимосвязь между показателями микроциркуляции и показателями, отражающими физическую работоспособность у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

3. Оценить влияние гликемического контроля на состояние микроциркуляции и физическую работоспособность больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

4. Оценить влияние терапии ИАПФ на состояние микроциркуляции у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

5. Оценить влияние терапии метформином на состояние микроциркуляции у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

Научная новизна. Впервые при сравнительном анализе показано, что наличие СД приводит к значительному ухудшению состояния микроциркуляции и снижению физической работоспособности пациентов с умеренной ХСН. Впервые выявлена достоверная связь между изменением уровня гликемии и изменением основных показателей, отражающих состояние микроциркуляции, а так же между изменением уровня гликемии и изменением коэффициента эффективности вентиляции углекислого газа (показателя, отражающего физическую работоспособность) у пациентов ХСН с сопутствующим СД 2 типа. Показано, что достижение целевых значений уровня гликемии, а так же снижение уровня гликемии на 1% и более приводит к улучшению состояния микроциркуляции и росту физической работоспособности пациентов с сочетанием ХСН и СД 2 типа. Показано, что применение периндоприла в комплексной терапии позволяет улучшить состояние микроциркуляции у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа. Показано, что применение метформина в комплексной терапии позволяет улучшить состояние микроциркуляции у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа. Практическая значимость. Показано, что у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа наряду с показателями центральной гемодинамики целесообразно контролировать состояние микроциркуляции, которые в большей степени, чем фракция выброса ЛЖ и уровень МНУП определяют физическую работоспособность больных и качество их жизни.

Показано, что больным ХСН с сопутствующим СД 2 типа для увеличения физической работоспособности целесообразно проводить терапию, направленную не только на улучшение центральной гемодинамики, но и на улучшение состояния микроциркуляции.

Внедрение в практику: Полученные результаты внедрены в научную и клиническую практику Отдела «Заболеваний миокарда и сердечной недостаточности» НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПКМЗиСРРФ.

Апробация диссертации состоялась 28 апреля 2010 года на межотделснческой конференции НИИ клинической кардиологии им. АЛ. Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и CP РФ.

Результаты работы были доложены на: Научной конференции РК НПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005); Всероссийская научно-практическая конференция «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» (Москва, 2007).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Объем и структура диссертации: Диссертационная работа изложена на /¿^страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и мегодов, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего z^5 литературных источника. Диссертация иллюстрирована^^ таблицами и рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика пациентов. Работа выполнена в отделении заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. АЛ.Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и CP РФ.

Критерии включения: Для ХСН: Мужчины и женщины от 18 до 80 лет с ХСНII-IIIФК в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA), развившейся в результате ИБС или артериальной гипертонии с ФВ JDK <45% по данным ЭХО-КГ. Для СД: Наличие СД типа 2, требующего медикаментозной коррекции (инсулинотсрапия (ИТ) или/и пероральные сахароснижающие препараты (ПСП)). Диагноз как ХСН, так и СД 2 типа устанавливался на основании результатов полного клинического и инструментального обследования, включающего, при необходимости, все современные методики, используемые в практике работы отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ИКК им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и CP РФ.

Критерии исключения: Инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, операция АКШ, ТБКА в течение 3 месяцев перед включением в исследование; декомпенсация как ХСН, так и СД на момент включения в исследование; врожденные пороки сердца, а также приобретенные пороки сердца с гемодинамически значимыми клапанными стенозами, активные воспалительные заболевания миокарда; гипертрофическая и рсстриктивная кардиомиопатия; АГ с систолическим АД>180 и диастолическим >110 мм.рт.ст. на фоне гипотензивной терапии, а также гипотония с систолическим АД < 90 мм рт.ст.; хроническое легочное сердце; онкологические и гематологические заболевания; выраженная патология со стороны легких, печени (уровень AJIT и

ACT в 3 и более раз выше нормы) и почек (уровень креатинина >160 мкмоль/л); противопоказания к назначению или непереносимость иАПФ.

Все пациенты отбирались в соответствии с критериями включения/исключения и подписывали форму информированного согласия после получения подробной информации о настоящем исследовании.

В группу 1 (ХСН и СД) был включен 81 пациент с ХСН II-III ФК по NYHA, ФВ<45% и наличием СД типа 2. В группу 2 (ХСН) включено 24 пациента с ХСН II-III ФК по NYHA, ФВ<45% без нарушений углеводного обмена. Группу 3 (СД) составили 25 пациентов с СД типа 2 без признаков ХСН. По основным исходным клинико-демографическим характеристикам и по терапии группы были сопоставимы (см. таблица 1 и 2).

Таблица 1. Основные клинико-демографические характеристики больных,

включенных в исследование.

Показатель I группа (ХСН+СД), п=81 II группа (ХСН), п=24 III группа (СД), п=25 Р (MI) Р (1иЗ)

Возраст, годы 64(56;69) 66(48;73) 58(56;65) 0,790 0,216

Пол, м/ж 57(70%)/ 24(30%) 17(71%)/ 7(29%) 18(72%)/7(28%) 0,992 0,903

Этиология ХСН: ИБС/ДГС 70(86%)/7(9%)/ 4(5%) 19(79%)/ 2(8%)/3(13%) - 0,466 -

Длит-ть ХСН, годы 2,6(0,7 ;4,0) 2,2(0,9;5,2) - 0,710 -

Длит-ть СД, годы 5,0(2,0;12,0) - 7,0(4,0; 10,0) - 0,448

ФК ХСН (КУНА), ИЛИ 55(68%)/ 26(32%) 20(83%)/ 4(17%) - 0,123 -

ФВЛЖ,% 38(32;42) 37(31;42) 62(59;65) 0,761 <0,001

Терапия иАПФ/АРАП 79(97,5%)/ 2(2,5%) 21(87,5%)/ 3(12,5%) 17(68%)/ 2(8%) 0,756 0,654

Сахаросниж.тер-я (ПСП/ИТ) 48(59%)/ 33(41%) - 15(60%)/ 10(40%) - 0,885

Клинические и инструментальные методы обследования. Диагнозы ХСН и СД устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, инструментальных методов обследования и результатов лабораторных исследований. Всем больным исходно, через 6 и 12 месяцев проводилось общеклиническое обследование, ЭКГ, трансторакальная ЭХО-КГ с определением ФВ ЛЖ по Симпсону на приборе АТЬ -5000 (США) с датчиком 3.0 Мгц. Функциональный класс ХСН определялся в соответствии с классификацией Нью-Йоркской Ассоциации сердца по совокупности клинических признаков. Для оценки физической работоспособности использовался тест 6 - минутной ходьбы и проводилась спировелоэргометрия (с оценкой пикового потребления кислорода (УОгПик), коэффициента эффективности вентилиции углекислого газа (УЕ/УСОг) и времени нагрузки (ВН)). Состояние микроциркуляции оценивалось методом полярографии на аппарате ТСМ4 (Дания).

Таблица 2. Характеристика терапии пациентов по группам.

Терапия I группа (ХСН+СД), п=81 II группа (ХСН), п=24 Шгруппа (СД), п=25

иАНФ 79(97,5%) 21(87,5%) 17 (68%)

АРАП 2(2,5%) 3(12,5%) 2 (8%)

Мочегонные 81(100%) 24(100%) 9(36%)

Бета-блокатор (бисопролол (конкор)) 49(60%) 19(79,2%) 15 (60%)

Другие бета-блокаторы 17(21%) 4(16,7%) 4(16%)

Не получали бета-блокаторы 15(19%) 1(4,2%) 6(24%)

11СП (в целом) 48(59%) — 15(60%)

Гликяазид с модифицированным высвобождением (диабетон МВ) 26(31,7%) — 3(12%)

Гликлазид (диабетон) 6(7,3%) — 2(8%)

Глибенкламид (манинил) 7(8,5%) ... 8(32%)

Репаглинид (новонорм) 4(4,9%) — ...

Глимепирид (амарил) 2(2,4%) — 1(4%)

Метформин 50(61%) — 13(52%)

Инсулин 33(41%) — 10 (40%)

Статины 56(71%) 16(68%) 17(66%)

Аншагреганты 65(80%) 19(78%) 16(64%)

Регистрировались: ТсРОг (мм рт ст) - базальный уровень тракскуганого напряжения кислорода, LP(cck) - отражает эффективность доставки кислорода на периферию, интегрально оценивает деятельность аппарата внешнего дыхания и сердечно-сосудистой системы, V1(mm рт ст/сек) - отражает эффективность капилярно-тканевой диффузии и утилизации кислорода тканями, V2(mm рт ст/сек) - отражает эффективность тканевого дыхания, V3(mm рт ст/сек) - отражает резервные возможности функционирования микрососудистого русла в условиях гипоксии. •

Лабораторные методы исследования. Во время каждого визита (исходно, через 3,6,9 и 12 месяцев наблюдения) всем пациентам проводилось определение общего (OAK), биохимического анализа крови (Б/X) и общего анализа мочи (ОАМ). Также на каждом визите определялся уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) (у всех пациентов), лактата и pH крови (у пациентов, принимающих метформин). HbAlc определялся иммунотурбодимстрическим методом с помощью наборов «Tina-quant Hemoglobin Ale II» фирмы «Roche» (Швейцария). Исходно, через 6 и 12 месяцев определялся уровень МНУП в сыворотке, иммуноферментным методом на микрочастицах с помощью наборов «BNP, AxSYM System» (фирма «Abbot», США).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft). Результаты исследования в таблицах и на графиках

5

представлены в виде M(s) или Me(lq;uq), где M - среднее, s - стандартное отклонение, Me -медиана, (lq;uq) - межквартильный размах. Гипотеза о нормальном распределении изучаемого показателя проверялась с использованием критерия Шапиро-Вилка. Для статистического описания связи между различными параметрами вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. При сравнении групп пациентов в зависимости от характера распределений использовались t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. В том случае, когда не были выполнены предположения, позволяющие применять парный t-тест для зависимых выборок, в работе использовался его непараметрический аналог - критерий Вилкоксона. Шансом в двух группах пациентов называлось отношение вероятности наличия исследуемого признака к вероятности его отсутствия. Для построения 95%-доверительных интервалов и точечной оценки отношения шансов применялись модели бинарной логистической регрессии. В модель однофакторного анализа включалась лишь одна предикгорная переменная. Для оценки влияния исследуемого показателя с учетом вклада остальных влияющих переменных применялись модели множественной бинарной логистической регрессии. Статистическая значимость модели оценивалась методом максимального правдоподобия. В работе для этих моделей приведены значения статистики Вальда и соответствующий уровень значимости. Уровнем статистической значимости было принято р<0,05.

Методика проведения исследования. Основная схема исследования представлена на рисунке 1.

Схема исследования

Анализ и«««««««»

по достигнутому уровню гликемии

Группа(п=30) НЬА1е£6,5%

Группа (п=43) НЬА1о6,5%

по степени снижения уровня гликемии^

Группа (п=18) со снижением НЬА1сг1%

Группа (п=55) без снижения НЬА1сна 1%

Рис. 1 Схема исследования

Согласно критериям включения, больные в I группе (ХСН и СД) и II группе (ХСН) должны были быть клинически стабильны по течению ХСН за 2 недели до введения их в исследование, на фиксированных дозах базовой терапии ХСН - ББ, дигоксина и таблетированных мочегонных препаратов. В случае если пациент ранее находился на приеме какого-либо ИАПФ или APAII, отмена препарата проводилась минимум за 5 периодов полувыведения, при условии сохранения стабильного клинического состояния на протяжении двух недель до включения в исследование. Больные в I группе (ХСН и СД) и III группе (СД) должны были быть также клинически стабильны по течению СД на протяжении всего периода скрининга в плане суточной гликемии до введения их в исследование, на фиксированных дозах подобранной гипогликемической терапии. Исследование состояло из периода скрининга, стабилизации состояния перед включением в исследование и периода длительного наблюдения. Через 6 месяцев после включения в исследование больные из I (ХСН+СД) были разделены на две группы в зависимости от уровня гликированнош гемоглобина. Первая группа (п=30) состояла из больных, у которых уровень НЬА1с< 6,5%. Вторая группа (п=43) состояла из больных, у которых уровень НЬА1с>6,5%. Так же больные из I группы (ХСН+СД) были разделены на две группы в зависимости от степени снижения уровня гликированного гемоглобина. Первая группа (п=18) из больных, у которых уровень гликированного гемоглобина через 6 месяцев снизлся на 1% и более (абсолютное значение). Вторая группа (п=55) состояла из больных, у которых уровень гликированного гемоглобина снизился менее чем на 1% или повысился. Эффективность гипогликемической терапии в обеих подгруппах, а также в III группе (СД) оценивалась как по уровню гликированного гемоглобина (HbAlc), определяемому 1 раз в 3 месяца, так и по значениям суточной гликемии, частота измерения которой определялась индивидуально. У больных, получающих ПСП, при отсутствии эффекта комбинированной терапии в дальнейшем осуществлялся перевод на ИТ. Больным, находящимся на ПСП, так и на ИТ, при недостаточной эффективности в процессе наблюдения было возможно присоединение к терапии метформина («глюкофаж», Nycomed). Условием назначения метформина была сохраненная концентрационная и азотовыделительная функция почек, что контролировалось уровнем креатинина крови (уровень креатииина крови <120 мкмоль/л), компенсация явлений сердечной недостаточности, а также избыточная масса тела (ИМТ > 27 кг/м2). Титрование дозы метформина начиналось с 500 мг, максимально назначаемая доза составила 1500 мг/сут. Критериями повышения дозы являлись: уровень лактата <2,2 ммоль/л, отсутствие гипогликемии, стабильность клинических симптомов ХСН, отсутствие побочных эффектов терапии. При повышении уровня лактата >2,2 ммоль/л и рН >7,25 доза препарата снижалась. При повторном определении лактата в случае нормализации его значения при рН >7,25 больной оставался на подобранной дозе. При сохранении повышенной концентрации лактата

препарат отменялся. При уровне лактата >4 ммоль/л или значении pH крови <7,25 также происходила отмена метформина. Безопасность терапии метформином также контролировалась ежемесячно проводившимся телефонным опросом пациентов с акцентом на наличие симптомов лактатацндоза (JIA), о возможности появления которых они были предупреждены.

Общая продолжительность наблюдения и лечения составила: в I группе -12 месяцев, во II и III группах проводился анализ исходных данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Всего в исследование было включено 130 больных. В I группе (ХСН и СД) по причине летального исхода за период наблюдения выбыло 8 (9,8%) пациентов.

Состояние микроциркуляции у больных ХСН, СД и ХСН+СД.

Отмечается ухудшение состояния микроциркуляции у больных в I группе, по сравнению с больными во II и III группах. Значения показателей, отражающих состояние микроциркуляции, представлены в таблице 3

Таблица 3. Показатели мнкроциркуляции в группах больных ХСН+СД,

ХСН и СД.

Показатель Группа I (ХСН+СД) Группа II (ХСН) Группа III (СД) Р «и II) Р 0 и III)

ТсрОг мм рт. CT 56.9 (7.1) 58.7 (5.3) 60.2 (6.2) <0,05 <0,05

LP, сек 38.4 (7.7) 38.5 (9.3) 38.6(8.1) н.д. н.д.

VI, мм рт.ст/с 9.0 (3.3) 11.2(1.5) 10.5 (2.3) <0,05 <0,05

V2, мм рт.ст/с 31.1 (6.3) 37.2 (6.7) 33.9 (6.2) <0,05 <0,05

V3, мм рт.ст/с 25.5 (6.9) 29.4(6.7) 27.6 (5.8) <0,05 <0,05

Как видно из таблицы, у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа выявлены наиболее выраженные расстройства микроциркуляции, что вероятнее всего обусловлено сочетанием двух патологий (ХСН и СД), каждая из которых может самостоятельно ухудшать состояние микроциркуляции.

Взаимосвязь состояния микроциркуляции и физической работоспособности у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

У больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа по сравнению с больными ХСН выявлены достоверные различия по дистанции 6 МТ, коэффициенту эффективности вентиляции углекислого газа (УЕЛ/С02) и пиковому потреблению кислорода (\Ю2пик), показателям, характеризующим физическую работоспособность (См. таблица 4). При этом больные не различаются по значениям ФВ, уровню МНУП, возрасту, полу и длительности ХСН. Так же, как было показано ранее, у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа

Таблица 4. Сравнение показателей микроциркуляции, ФВ, концентрации МНУП и

|^11'1111<|||1Л11Ч ГЦ III IV пл1ла1<1т011л|1 Т гт.'ППЛЙ ПГ/^НхР ГГ\ и ТТ гтгпппп /УГШ

Показатель I группа ХСН+СД II группа ХСН Р

Тс р02, мм рт. ст. 56.9(7.1) 58.7 (5.3) н.д.

ЬР, сск 38.4 (7.7) 38.5 (9.3) Н.Д.

VI, мм рт. ст. 9.0 (3.3) 11.2(1.5) <0.01

У2, мм рт. ст. 31.1(6.3) 37.2 (6.7) <0.001

УЗ, мм рт. ст. 25.5 (6.9) 29.4 (6.7) <0.01

ФВ, % 36.4 (6.3) 36.2 (6.2) н.д.

МНУП, пг/мл 125 (63;289) 168 (65;315) н.д.

6 МТ, м 328 (269;404) 396 (350;412) <0.05

УОгпик, мл/кг/мин 13.0 (2.7) 15.7 (2.5) <0.05

ВН, сек 362 (257;454) 380 (342;423) н.д.

уе/усо2 36.1 (5.4) 30.5 (6.7) <0.05

расстройства микроциркуляции более выражены по сравнению с больными ХСН. При изучении взаимосвязи между показателями микроциркуляции и функциональными показателями у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа выявлена достоверная корреляционная связь между эффективностью тканевого дыхания (показателем У2) и коэффициентом эффективности вентиляции углекислого газа (УЕ/УСС>2) (г=-0.28, р<0.05) (См. рисунок 2).

Рисунок 2. Взаимосвязь показателя У2 и показателя УЕ/УС02.

показатель V2

При этом достоверных корреляционных связей между показателями микроциркуляции и показателями, отражающими физическую

работоспособность, у больных ХСН выявлено не было. Таким образом, можно предположить, что снижение толерантности к физической нагрузке у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа связано не только с наличием у них декомпенсации сердечной деятельности, но и выраженными расстройствами микроциркуляции, которые в свою очередь вызваны не только ХСН, но и наличием СД 2типа.

Влияние достижения целевого уровня гликемии на состояние микроциркуляции и физическую работоспособность больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа.

Для изучения влияния гликемического контроля на состояние микроциркуляции и физическую работоспособность больных ХСН с сопутствующим СД 2типа все больные из I группы (ХСН+СД) через 6 месяцев наблюдения по результатам изменения уровня гликемии были разделены на две дополнительные группы. Первую группу составили 30 больных, у которых к 6 месяцам наблюдения был достигнут целевой уровень гликемии (НЬА1с< 6.5%). Вторая группа состояла из 43 больных, у которых уровень НЬА1с оставался более 6.5% к 6 месяцам наблюдения. Больные в обеих группах не различались по полу, возрасту, длительности ХСН и СД, терапии ХСН и СД (см. таблица 5).

Таблица 5. Сравнительная характеристика групп с достигнутым и не достигнутым

целевым уровнем гликемии.

Показатель ХСН+СД сНЬА1с<6.5% (п=30) ХСН+СД сНЬА1с>6.5% (п=43) Р

Возраст, годы 62.6(10.7) 62.1 (8.6) н.д.

Пол, м/ж 22 (73%)/8 (27%) 30(67%)/13(33%) Н.Д.

Длит-ть ХСН, годы 2.3 (2.4) 3.6(3.0) Н.д.

Дпит-ть СД, годы 6.6(8.4) 8.8 (7.0) н.д.

Этиол ХСН: ИБС/ДГС/ДКМП 27(91%)/2(8%)/1(1%) 37(87%)/4(8%)/2(5%) Н.Д.

Сахароснижающая терапия, ПСП/ИТ 19(62%)/11(38%) 25(60%)/ 18(40%) Н.Д.

Терапия метформином 12 (67%) 42 (76%) Н.Д.

Терапия иАПФ/АРА II 30(100%) 42(95%)/1(5%) Н.Д.

Терапия мочегонными 30(100%) 43(100%) Н.Д.

Терапия сгатинами 21 (71%) 29 (68%) Н.Д.

Терапия аспирином 25 (84%) 33 (77%) Н.Д.

ФВ,% 36.6 (6.7) 36.2 (7.5) Н.д.

МНУП, пг/мл 105 (65;285) 126 (65;271) н.д.

Исходно средний уровень НЬА1с в первой группе (НЬА1с< 6,5%) был равен 6,9%, а через 12 месяцев 6,4%. Изменения уровня гликированного гемоглобина носили достоверный характер. В этой группе отмечается достоверное

улучшение состояния микроциркуляции практически по всем параметрам и повышение физической работоспособности (достоверные изменения УОгПИК и УЕ/УС02), при этом достоверных изменений ФВ и уровня МНУП не зарегистрировано (см. таблица 6).

Таблица б. Динамика показателей микроциркуляции, уровня НЬА1с, концентрации

Показатель Исходно 12 месяцев Р

НЬА1с,% 6.9(1.1) 6.4 (0.7) <0.05

Тс рОг, мм рт. ст. 56.7 (7.5) 58.9(6.9) <0.05

ЬР, сек 39.0 (7.4) 36.5(7.2) н.д.

VI, мм рт. ст./сек 9.1 (3.6) 11.6(3.0) <0.05

V2, мм рт. ст./сек 30.3 (6.5) 33.8(6.9) <0.05

УЗ, мм рт. ст./сек 24.7 (6.8) 27.8(6.8) <0.05

ФВ, % 36.6 (6.7) 38.4(9.3) н.д.

6 МТ, м 350(289;406) 388(342;430]_ Н.Д.

УСЬпик, мл/кг/мин 13.2 (2.9) 14.4 (2.9) <0.05

ВН, сек 351(251;476) 392(242;452) Н.Д.

уел/со2 35.0 (5.7) 30.9 (5.1) <0.05

МНУП, пг/мл 105 (65;285) 79(17;205) н.д.

Во второй группе (НЬА1о6,5%) средний уровень НЬА1с исходно был равен 7,8%, через 12 месяцев 7,7%. В данной группе состояние микроциркуляции не улучшилось, а по некоторым параметрам ухудшилось. Не отмечено достоверных изменений в концентрации МНУП в течение периода наблюдения. Несмотря на достоверное увеличение ФВ с 36.2% до 40.1%, не отмечено достоверных изменений ни по одному из параметров, отражающих физическую работоспособность пациентов в данной группе (см. таблица 7).

Таблица 7. Динамика показателей микроциркуляции, уровня НЬА1с, концентрации

Показатель Исходно 12 месяцев Р

НЬА1с, % 7.8(1.5) 7.7 (1.27) н.д.

Тс рОг, мм рт. ст. 57.1 (8.5) 55.0(9.1) <0.05

ЬР, сек 38.5 (6.4) 39.5(7.0) н.д.

VI, мм рт. ст./сек 9.0(3.7) 8.5(4.0) н.д.

У2, мм рт. ст./сек 31.8(5.5) 29.8(6.3) <0.05

УЗ, мм рт. ст./сек 26.3 (6.4) 24.1(5.8) <0.05

ФВ, % 36.2 (7.5) 40.1 (9.5) <0.05

6 МТ, м 350(278;385) 360(251;419) н.д.

УОзПик, мл/кг/мин 13.1(2.7) 13.3 (2.6) н.д.

ВН, сек 319(245;399) 327(244;423) н.д.

уе/усо2 33.9 (4.7) 34.1 (6.1) н.д.

МНУП, пг/мл 126 (65;271) 124(45;361) н.д.

Исходно группы не различались по показателям микроциркуляции и по показателям, характеризующим физическую работоспособность. За период наблюдения зарегистрированы достоверные различия между группами по изменению показателей микроциркуляции и основных показателей, характеризующих физическую работоспособность. По изменению ФВ и уровня МНУП группы в динамике достоверно не различались. При этом в группе больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа с НЬА1с< 6,5% наблюдалось

улучшение состояния микроциркуляции и повышение физической работоспособности (см. рисунок 3 и 4).

Рисунок 3. Сравнение изменений (в процентах) показателей микроциркулнции за период наблюдения в группах больных ХСН+СД с №>А1с< 6,5% и НЬА1с> 6,5%.

Тср02

VI

\2

УЗ

А%

-2Л

-ч

□ НЬА1с<6,5% ИНЬА1о6,5%

Рисунок 4. Сравнение изменений (в процентах) показателей физической работоспособности за период наблюдения в группах больных ХСН+СД с НЬА1с< 6,5%

и НЬА1с> 6,5%.

□ НЬА1с<6,5% ИНЬА1о6,5%

Таким образом, отмечено улучшение состояния микроциркуляции и повышение физической работоспособности пациентов ХСН с сопутствующим СД 2 типа в группе НЬА1с< 6,5% по сравнению с группой НЬА1о6,5%. С учетом отсутствия достоверных различий между группами по состоянию центральной гемодинамики и тяжести ХСН, повышение физической работоспособности пациентов в группе НЬА1с< 6,5% вероятнее всего связано с улучшением состояния микроциркуляции, которое в свою очередь связано с достижением целевого уровня гликемии.

Влияние степени снижения уровня гликемии на состояние микроциркуляцни и физическую работоспособности больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа.

Кроме влияния достигнутого целевого уровня гликемии, интересно проанализировать и влияние степени ее снижения. С этой целью больные из I группы (ХСН+СД) были разделены на две группы. Первая группа состояла из больных (п=18), у которых удалось снизить уровень НЬА1с на 1 % (абсолютное значение) к 6 месяцам наблюдения. Вторая группа состояла из больных (п=55), у которых НЬА1 снизился менее 1% или повысился к 6 месяцам наблюдения. Больные в обеих группах не различались по возрасту, полу, длительности ХСН и СД, терапии ХСН и СД (см. таблица 8). Таблица 8. Сравнительная характеристика групп с различным изменением уровня

гликемии.

Показатель ХСН+СД со снижением HbAlc на Г/о п=18 ХСН+СД с отсутствием снижения HbAlc на 1% п=55 Р

Возраст, годы 62.3 (12.1) 62.7 (8.3) н.д.

Пол, м/ж 12 (67%)/ 6 (33%) 40 (70%)/15 (30%) Н.Д.

Длит-ть ХСН, годы 3.4 (2.6) 3.0(3.1) Н.Д.

Длит-ть СД, годы 7.4 (9.2) 8.1(7.1) Н.Д.

Эгиол ХСН: ИБС/ДГС/ДКМП 16(89%)/2(11%)/0 48(88%) / 4(7%) / 3(5%) Н.Д.

Сахароснижающая терапия, ПСП/ИТ 10(57%)/8 (43%) 33(60%)/22(40%) н.д

Назначение метформина 11(61%) 33 (60%) Н.Д.

Терапия иАПФ/АРА И 18(100%) 53(96%)/2(4%) н.д.

Терапия мочегонными 18(100%) 55(100%) н.д.

Терапия статинами 14 (77%) ■ 39 (71%) н.д.

Терапия аспирином 15 (82%) 45 (82%) н.д.

ФВ, % 35.9 (7.9) 36.9(7.7) н.д.

МНУП, пг/мл 191 (70;297) 101 (65;270) Н.Д.

Исходно средний уровень HbAlc в первой группе (1% снижения HbAl) был равен 8,8%, а через 12 месяцев 6,9%. В этой группе отмечается улучшение состояния микроциркуляции (изменения Тс р02 и показателя VI были достоверные) и рост физической работоспособности (достоверные изменения У02пик и VE/VC02), при этом достоверных изменений ФВ и уровня МНУП не зарегистрировано (см. таблица 9). Во второй группе больных, где снижение гликированного гемоглобина было менее 1% или наблюдался его рост, средний уровень гликированного гемоглобина исходно был равен 6.9%, через 12месяцев 7.2%.

Таблица 9. Динамика показателей микроциркуляции, уровня НЬА1с, концентрации

Показатель Исходно 12 месяцев Р

НЬА1с, % 8.8(1.4) 6.9 (0.9) <0.05

Тс рС>2, мм рт. ст. 57.1 (9.5) 60.0 (9.4) <0.05

и, сек 39.2 (8.4) 38.1 (7.4) н.д.

VI, мм рт. ст7сек 8.6 (4.7) 11.514.0) <0.05

У2, мм рт. ст./сек 31.5 (8.5) 33.0 (7.3) н.д.

УЗ, мм рт. сг./сек 24.9 (6.4) 27.8 (6.8) н.д.

ФВ, % 35.9 (7.9) 39.4 (10.5) н.д.

6МТ, м 332 (278;394) 359 (302;401) 0.057

УОгпик, мл/кг/мин 12.8(2.5) 13.9(2.0) <0.05

ВН, сек 326 (290;414) 363 (245;480) н.д.

уел/со2 35.9 (5.7) 33.5(4.1) <0.05

МНУП, пг/мл 191 (70^97) 256(34;331) Н.Д.

В этой группе не отмечено достоверных изменений ФВ, уровня МНУП, состояния микроциркуляции и физической работоспособности за период наблюдения (см. таблица 10). Таблица 10. Динамика показателей микроциркуляции, уровня НЬА1с, концентрации МНУП, ФВ и функциональных показателей в группе

НЬА1с, % 6.9 (1.6) 7.2(1.2) Н.Д.

Тс р02, мм рт.ст. 57.2 (9.7) 56.1 (9.1) Н.Д.

ЬР, сек 38.3 (8.1) 38.8 (7.9) н.д.

VI, мм рт. ст./сек 9.3 (4.6) 9.4(4.1) н.д.

У2, мм рт. ст./сек 31.2 (8.3) 30.2(7.8) н.д.

УЗ, мм рт. сг./сек 25.7 (6.9) 25.2 (7.0) Н.Д.

ФВ, % 36.9 (7.7) 39.9(10.2) н.д.

6МТ, м 350(271;385) 355(256;428) Н.Д.

УОгпик, мл/кг/мин 13.9 (2.5) 14.0 (2.0) н.д.

ВН, сек 324(230;427) 334(250;445) Н.Д.

уе/усо2 33.7 (5.9) 32.7 (4.7) н.д.

МНУП, пг/мл 101 (65;270) 95(35;355) Н.Д.

Исходно группы не различались по показателям микроциркуляции и по показателям, характеризующим физическую работоспособность. За период наблюдения зарегистрированы достоверные различия между группами по изменению показателей микроциркуляции и отсутствие достоверных различий по изменению ФВ и уровня МНУП (см. рисунок 5). Таким образом, не только достижение целевого уровня гликемии приводит к улучшению состояния микроциркуляции, но и снижение уровня гликемии на 1% и более так же улучшает состояние микроциркуляции. Полученый результат можно объяснить снижением инсулинорезистентности при достижении адекватного уровня гликемии.

Рисунок 5 Сравнение изменений (в процентах) показателей микроцнркуляции за переиод наблюдения в группах ХСН+СД с 1% снижением HbAlc и отсутствием снижения HbAl на 1%.

А%

Тср02

VI

31,2 *

2,9

V2

8,7

asmr

-2,5

V3

11,7

□ Сниж на 1% □ Без снижен

Выявлены достоверные корреляционные связи между изменением уровня гликиро ванного гемоглобина и изменением основных показателей, отражающих состояние микроциркуляции (см. таблица 11).

Таблица 11. Корреляционные связи между изменением уровня гликированного

ДТср02 AVI AV2

Д HbAlc г=-0,53 р<0,05 г=-0,53 р<0,05 г=-0,58 р<0,05

За период наблюдения зарегистрированы достоверные различия в изменениях физической работоспособности меэду группами больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа, у которых отмечалось снижение НЬА1с на 1%, и группой больных, у которых такого снижения НЬА1с не отмечено (см. рисунок 6).

Рисунок 6. Сравнение изменений показателей физической работоспособности за переиод наблюдения в группах ХСН+СД с 1% снижением НЬА1с и отсутствием

снижения.

УОзпик

А%

VE/VCCh

6МТ

8Л

0,7 Ун

-0J

■V *

□ Сниж на 1% Ш Без снижен

Таким образом, у больных ХСН+СД, у которых удалось достичь целевого уровня гликемии или снизить степень гликемии, отмечается улучшение состояния микроциркуляции и повышение физической работоспособности. С учетом отсутствия достоверных изменений в ФВ, уровня МНУП, повышение физической работоспособности пациентов связано, вероятнее всего, с улучшением состояния микроциркуляции у этих пациентов, которое как было показало ранее, связано с изменением уровня гликемии. Т.е. прослеживается связь между уровнем гликемии и физической работоспособностью пациентов ХСН с сопутствующим СД 2 типа.

Рисунок 7. Изменение показателя УЕ/УСО2 в зависимости от изменения уровня НЬА1с.

-20 и-

-40 -30 -20 -10 0 10 20 30

изменения уровня НЬА1с При изучении взаимосвязи между изменением уровня НЬА1с и изменением функциональных показателей у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа выявлена достоверная корреляционная связь между изменением уровня НЬА1с и изменением коэффициента эффективности вентиляции углекислого газа (УЕ/УСОг) (г=0.46; р<0.05) (см. рисунок 7).

Влияние терапии ИАПФ на состояние микроциркуляции больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа.

Оценка влияния терапии ИАПФ на состояние микроциркуляции у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа проводилась при ретроспективном анализе. Большинство больных в группе ХСН+СД получали терапию ИАПФ, которая является одним из важнейших компонентов терапии ХСН. Более 50% больных находилась на терапии периндоприлом, остальные получали терапию другими ИАПФ (моноприл, эналаприл, квииаприл, капотен, лизицоприл). Для оценки

16

влияния терапии ИАПФ на состояние микроциркуляции больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа из I группы больных были отобраны пациенты (п=40), находившиеся на терапии периндоприлом в течение всего периода наблюдения. Средний возраст больных в этой группе составил 66,2 (12,2) года. Из 40 больных этой группы 27 (68%) были мужчины, 13 (32%) женщины. Длительность ХСН составила 3,0 (2,7) года, длительность СД 7,1 (7,6) года. На терапии метформином находилось 24 пациента (60%), аспирин получали 26 больных (65%), статины 28 больных (70%). Средняя доза периндоприла у этих больных составила 3,6 (1,7) мг. У данной группы больных не отмечено достоверного изменения уровня НЬА1с в течение периода наблюдения. Так же не зафиксировано достоверных изменений в значениях ФВ и уровня МНУП. В этой группе отмечается улучшение состояния микроциркуляции (см. таблица 12).

Таблица 12. Динамика показателей микроциркуляции, уровня НЬА1с, ФВ и

Показатель Исходно 12 месяцев Р

НЬА1с, % 7.2(1.9) 7.1 (2.2) н.д.

Тс р02, мм рт. ст. 55.6 (5.2) 58.8 (6.1) <0.05

ЬР, сек 37.7 (7.3) 38.4 (7.4) н.д.

VI, мм рт. сг./сек 9.6 (1.3) 11.7 (1.4) <0.05

У2, мм рт. ст./сек 30.7 (7.5) 33.6(7.1) <0.05

УЗ, мм рт. ст./сек 25.4(7.1) 27.8(7.1) н.д.

ФВ, % 36.2 (7.2) 39.4 (7.5) н.д.

МНУП, пг/мл 126 (41;271) 109 (65;303) н.д.

Таким образом, терапия периндоприлом у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа, приводит к повышению уровня базального Тс р02 на 6%, улучшению состояния тканевого дыхания на 18% и улучшению капиллярно-тканевой диффузии и утилизации кислорода тканями на 9,3%, показателей отражающих состояние микроциркуляции. Скорее всего, данный результат связан с положительным влиянием периндоприла на эндотелиальную функцию, которая в значительной степени нарушена как при ХСН, так и при СД 2 типа.

Влияние терапии метформином на состояние микроциркуляции больных ХСН с сочетанием СД 2 типа.

Оценка влияния терапии метформином на состояние микроциркуляции у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа проводилась при ретроспективном анализе. Для оценки влияния терапии метформином на состояние микроциркуляции больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа больные из I группы были разделены на две дополнительные группы. Деление на группы проводилось по назначению метформина. Таким образом, первая группа (п=21) состояла из больных, получавших терапию метформином в течение всего периода наблюдения. Средняя доза метформина в этой группе составила 1000 (500;1500)мг. Вторая группа (п=16) состояла из больных, не принимавших метформин в течение всего периода наблюдения. Группы не различались по полу, возрасту, длительности ХСН и СД, терапии ХСН и СД, а так же уровню

гликированного гемоглобина исходно и в течение всего периода наблюдения (см. таблица 13).

Таблица 13. Сравнительная характеристика групп в зависимости от назначения __терапии метформином._

Показатель ХСН+СД с терапией метформином (п=21) ХСН+СД без терапии метформином (п=16) Р

Возраст, годы 64.1 (11.2) 62.8 (10.3) н.д.

Пол, м/ж 13 (64%)/8 (36%) 10 (60%)/6 (40%) н.д.

Длит-ть ХСН, годы 3.5 (2.3) 3.2 (3.0) Н.Д.

Длит-ть СД, годы 7.7 (8.2) 7.9 (7.4) Н.Д.

Этиол ХСН: ИБС/ДГС/ДКМП 20(93%)/1(7%)/0 16(100%)/0/0 Н.Д.

Терапия иАПФ/АРА И 21(100%) 16(100%) Н.Д.

Терапия мочегонными 21(100%) 16(100%) Н.Д.

Терапия сгаггинами 15(71%) 13 (80%) Н.Д.

Терапия аспирином 18 (84%) 14 (90%) Н.Д.

ИТ/ПСС 7 (30%)/14 (70%) 6 (36%)/10 (64%) Н.Д.

ФВ, % 34.0 (6.5) 32.2 (7.2) Н.Д.

МНУП, пг/мл 140(78; 60) 208(78;376) Н.Д.

НЬА1с, %, исходно 7.0(0.5) 6.6(2.1) н.д.

В первой группе (с метформином) отмечалось улучшение состояния микроциркуляции, при этом уровень гликированного гемоглобина достоверно не изменился за период наблюдения. Так же не зарегистрировано достоверных изменений в состоянии центральной гемодинамики и тяжести ХСН (см. таблица 14).

Таблица 14. Динамика показателей микроциркуляции, уровня НЬА1с, ФВ и концентрации МНУП в группе ХСН+СД с дополнительной терапией метформином (п=21). _____

Показатель Исходно 12 месяцев Р

НЬА1с,% 7.0(0.5) 6.8 (0.7) н.д.

Тс рОг, мм рт. ст. 56.1 (5.2) 59.3 (7.1) <0.05

ЬР, сек 40.1 (8.3) 38.0 (7.9) Н.Д.

VI, мм рт. ст./сек 10.8(1.8) 13.2 (2.7) <0.05

У2, мм рт. ст./сек 29.5 (7.7) 32.5 (8.2) <0.05

УЗ, мм рт. стУсек 25.6 (6.1) 28.9 (7.1) <0.05

ФВ, % 34.0(6.5) 36.1 (7.5) н.д.

МНУП, пг/мл 140(78; 60) 68 (46; 136) Н.Д.

Во второй группе (без метформина) так же не зарегистрировано достоверного изменения уровня гликированного гемоглобина за период наблюдения. Не отмечено достоверных изменений в состоянии микроциркуляции, центральной гемодинамики и тяжести ХСН (см. таблица 15).

Таблица 15. Динамика показателей микроциркуляции, уровня НЬА1с, ФВ и

Показатель Исходно 12 месяцев Р

НЬА1с, % 6.6(2.1) 6.5 (1.7) н.д.

Тс рОг, мм рт. ст. 55.7 (6.2) 54.0(6.1) н.д.

ЬР, сек 40.9(10.3) 39.9(7.4) н.д.

VI, мм рт. ст./сек 9.1 (1.3) 9.7 (1.6) н.д.

У2. мм рт. ст./сек 32.1 (7.4) 31.7(7.1) н.д.

УЗ, мм рт. ст./сек 26.9 (7.3) 26.7(7.1) Н.Д.

ФВ, % 32.2 (7.2) 33.1 (7.5) н.д.

МНУП, пг/мл 208(78;376) 139 (56; 245) н.д.

За период наблюдения не отмечено достоверных различий между группами по изменению ФВ и уровня МНУП. Группы не различались исходно по показателям микроциркуляции. Однако к 12 месяцу наблюдения зарегистрированы достоверные различия между группами по изменению показателей микроциркуляции, (см. рисунок 8).

При проведении однофакторного регрессионного анализа было выявлено, что терапия метформином увеличивает шанс повышения Тс р02 в 4,25 раза (ОШ=4,25; 95%ДИ=0,94-19,33; р<0,05), повышение показателя УЗ в 9,74 раза (ОШ=9,74; 95%ДИ=2,0-47,32; р<0,05). При проведении многофакторного анализа выявлено, что терапия метформином увеличивает шанс повышения показателя УЗ в 9,6 даже при введении поправки на изменение уровня НЬА1с(ОШ=9,6; 95%ДИ=2,0-46,15; р<0,05).

Рисунок 8. Сравнение изменений (в процентах) показателей микроциркуляции за период наблюдения в группах с дополнительной терапией метформином и без терапии

метформином.

Тс р02 VI УЗ

•0,6

□ с метформином В без метформина

Таким образом, терапия метформином приводит к улучшению состояния микроциркуляции у больных ХСН+СД при отсутствии достоверных изменений уровня гликемии и изменении ФВ и уровня МНУП. Данное свойство метформина можно объяснить наличием у него кроме непосредственного сахароснижающего эффекта, еще и ряда плейотропных эффектов, положительно влияющих на патофизиологические механизмы расстройства микроциркуляции при СД.

выводы

1. У больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа нарушения микроциркуляции (базальный уровень транскутанного напряжения кислорода, эффективность капиллярно-тканевой диффузии и тканевого дыхания, резервные возможности микрососудистого русла) выражены в большей степени по сравнению с больными ХСН и больными СД.

2. У больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа выявлена хотя и слабая, но достоверная связь между эффективностью тканевого дыхания (показателем VI, характеризующим состояние микроциркуляции) и коэффициентом эффективности вентиляции углекислого газа (УЕ/УС02), показателем, отражающим физическую работоспособность (г=-0,28; р<0,05).

3. У больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа достижение целевого значения гликемии (НЫ Ас<6,5%) или снижение уровня НЫАс на 1% и более приводит к улучшению состояния микроциркуляции (повышению уровня транскутанного напряжения кислорода на 5,4%, эффективности капиллярно-тканевой диффузии на 23%, тканевого дыхания на 9,8%, повышению резервных возможностей на 14,5%), а так же повышению физической работоспособности (увеличению пикового потребления кислорода на 8,6%, дистанции б МТ на 9%, снижению VE/VC02 на 11,9%)(р<0,05 для всех показателей).

4. У больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа выявлены корреляционные связи между изменением уровня НЫАс и изменением показателей, отражающих состояние микроциркуляции (изменением уровня транскутанного напряжения кислорода г=-0,47; р<0,05, изменением эффективности капиллярно-тканевой диффузии г=-0,53; р<0,05, изменением эффективности тканевого дыхания г=-0,58; р<0,05), а так же между изменением УЕ/УС02 г=0,46; р<0,05, показателя, отражающего физическую работоспособность.

5. У больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа терапия ИАПФ периндоприлом приводит к улучшению состояния микроциркуляции (повышению уровня транскутанного напряжения кислорода на 6%, эффективности капиллярно-тканевой диффузии на 18%, и эффективности тканевого дыхания на 9,3%, (р<0,05 для всех показателей).

6. У больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа терапия метформином приводит к улучшению состояния микроциркуляции (повышению уровня транскутанного напряжения кислорода на 5,8%, эффективности капиллярно-тканевой диффузии на 20,9%, повышению резервных возможностей на 11,4%, (р<0,05 для всех показателей).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ХСН с сопутствующим СД 2 типа для определения тяжести состояния и эффективности проводимой терапии наряду с показателями центральной гемодинамики так же целесообразно контролировать показатели, отражающие состояние микроциркуляции.

2. Больным ХСН с сопутствующим СД 2 типа для увеличения физической работоспособности целесообразно проводить терапию направленную не только на улучшение центральной гемодинамики, но и на улучшение состояние микроциркуляции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Филатов Д.Н., Лапина Ю.В., Горюнова Т.В., Бакланова Н.А., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Состояние микроциркуляции и кислородного режима тканей у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом II типа. Тезисы V ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2004», Москва, 7-9 декабря 2004, с.160-161.

2. Лапина Ю.В., Арзамасцева Н.Е., Филатов Д.Н., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Бакланова Н.А., Болотина М.Г. Сравнительная оценка клинического состояния, нейрогормонального профиля и показателей углеводного обмена у больных ХСН и СД типа 2 и у больных ХСН без сопутствующего СД. Тезисы VI ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 7-9 декабря 2005, с. 56-57.

3. Лапина Ю.В., Арзамасцева Н.Е., Филатов Д.Н., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Бакланова Н.А., Болотина М.Г. Сравнение клинического состояния, нейрогормонапьного профиля и показателей углеводного обмена у больных ХСН и СД типа 2 и у больных СД типа 2 с сохраненной сократительной функцией ЛЖ. Тезисы VI ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 7-9 декабря 2005, с. 55-56.

4. Филатов Д.Н., Лапина Ю.В., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Состояние микроциркуляции и кислородного режима тканей у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом II типа в сравнении с больными сахарным диабетом II типа. Тезисы VI ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 7-9 декабря 2005, с.118.

5. Филатов Д.Н., Лапина Ю.В., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Состояние микроциркуляции и кислородного режима тканей у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом II типа в сравнении с больными хронической сердечной недостаточностью. Тезисы VI ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 7-9 декабря 2005, с. 118.

6. Нарусов О.Ю., Лапина Ю.В., Мареев В.Ю., Филатов Д.Н., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Влияние снижения уровня гликированного гемоглобина на клинико-функциональный статус у больных с ХСН и СД типа 2. Тезисы I Всероссийского конгресса ОССН (VII конференция) «Сердечная недостаточность 2006», Москва, 6-8 декабря 2006, с. 34-35.

7. Филатов Д.Н., Лапина Ю.В., Арзамасцева Н.Е., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние строгого гликемического контроля на состояние микроциркуляции у больных ХСН и СД типа 2. Тезисы I Всероссийского

конгресса ОССН (VII конференция) «Сердечная недостаточность 2006», Москва, 6-8 декабря 2006, с. 35.

8. Филатов Д.Н., Лапина Ю.В., Арзамасцева Н.Е., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние снижения уровня гликированного гемоглобина на 1% (абсолютное снижение) на состояние микроциркуляции у больных ХСН и СД типа 2. Тезисы I Всероссийского конгресса ОССН (VII конференция) «Сердечная недостаточность 2006», Москва, 6-8 декабря 2006, с. 38.

9. D. Filatov, V. Mareev, О. Narusov, Yu. Lapina, Yu. Belenkov. «Strict Glycemic Control is Associated with Improvement of Microcirculation and Increase of Exercise Capacity in Heart Failure Patients with Type 2 Diabetes». Heart Failure 2007, Hamburg, Germany, 9-12 June 2007, (poster).

10. Филатов Д.Н., Лапина Ю.В., Арзамасцева H.E., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние терапии метформином на состояние микроциркуляции у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом II типа. Тезисы II Всероссийского конгресса ОССН (VIII конференция) «Сердечная недостаточность 2007», Москва, 5-7 декабря 2007, с. 33.

11. Филатов Д.Н., Лапина Ю.В., Арзамасцева Н.Е., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние терапии периндоприлом на состояние микроциркуляции у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом II типа. Тезисы И Всероссийского конгресса ОССН (VIII конференция) «Сердечная недостаточность 2007», Москва, 5-7 декабря 2007, с. 63.

12. Лапина Ю.В., Нарусов О.Ю., Мареев В.Ю., Шестакова М.В., Масенко В.П., Болотина М.Г., Филатов Д.Н., Бакланова H.A., Беленков Ю.Н. «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных ХСН» (РЭМБО-СД ХСН). Сравнительный анализ исходных данных. Сердечная недостаточность, № 5,2007, с. 212-222.

13. Лапина Ю.В., Филатов Д.Н., Мареев В.Ю., Нарусов О.Ю., Болотина М.Г., Шестакова М.В., Масенко В.П., Литонова Г.Н., Бакланова H.A., Беленков Ю.Н. «Влияние строгого гликемического контроля на клиническое состояние и течение заболевания пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2. Результаты исследования «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных ХСН» (РЭМБО-СД ХСН). Кардиология № 6,2008, с. 52-55.

Список сокращений

АII - ангиотензин II

АГ - артериальная гипертония

АРА II - антагонисты рецепторов к ангиотензину II

БАБ - бета-блокаторы

ДГС - декомпенсированное гипертоническое сердце

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулирезистентность

ИТ - инсулинотерапия

КЖ - качество жизни

МА - мерцательная аритмия

МНУП - мозговой натрийуретический пептид

НА - норадреналин

н.д. - не достоверно

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе ГТСП - пероральные сахароснижающие препараты РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система САС — симпато-адреналовая система СН — сердечная недостаточность СД - сахарный диабет СР - синусовый ритм ТГ - триглицериды

ФВ - фракция выброса левого желудочка

ФК ХСН - функциональный класс ХСН

ФР - физическая работоспособность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

НЬА1с- гликированный гемоглобин

НУНА - Нью-Йоркская Ассоциация Сердца

У02 пик - пиковое потребление кислорода

УЕ/УСОг - коэффициент вентиляции углекислого газа

* - р<0,05

Подписано в печать:

26.10.2010

Заказ № 4379 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность

В настоящее время данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что как хроническая сердечная недостаточность (ХСН), так и сахарный диабет (СД) II типа являются одними из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний. Отмечен неуклонный рост числа больных ХСН во всем мире. По данным американских и европейских исследований распространенность клинически выраженной ХСН в популяции не менее 1,8-2,0%, число пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка не менее чем в четыре раза превышает число пациентов с клинически выраженной ХСН. Несмотря на значительный прогресс в лечении ХСН, пятилетняя выживаемость больных ХСН остается ниже 50%. ХСН — одно из наиболее трудно поддающихся лечению заболеваний. При сочетании ХСН с другими патологиями, особенно с СД 2 типа, проблемы терапии многократно возрастают. По статистике ВОЗ, в 2000г в мире насчитывалось 151 млн. больных СД. По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН можно предполагать наличие более 4,2 млн. больных СД в России. В крупных исследованиях по ХСН показано частое сочетание ХСН и СД 2 типа, так же выявлен более неблагоприятный прогноз у этих пациентов по сравнению с пациентами изолировано страдающими ХСН или СД 2 типа. (18, 95) Получены доказательства имеющейся отчетливой двусторонней причинно-следственной связи между ХСН и СД 2 типа. (8)

Известно так же, что как при ХСН, так и при СД 2 типа наблюдаются выраженные расстройства на уровне микроциркуляции. В настоящее время выполнено большое количество работ по изучению микроциркуляторных расстройств отдельно у больных ХСН и у больных СД 2 типа (149, 152,154,164).

По мнению большинства авторов, микроциркуляторным расстройствам принадлежит важная роль в прогрессировании ХСН и СД 2 типа.

Считается, что расстройства периферической гемодинамики занимают основное значение в развитии дегенеративных процессов в скелетной мускулатуре. При этом основная поломка располагается на уровне дистальных артериол, непосредственно отвечающих за перфузию скелетных мышц. (111) Ухудшение функционирования скелетной мускулатуры, наряду с нарушением центральной гемодинамики будут приводить к снижению функциональных возможностей больных ХСН и СД 2 типа, тем самым в значительной степени снижая их качество жизни.

Большое количество исследований проведенных в 90-е годы показало необходимость и эффективность гликемического контроля уровня гликемии в отношении снижения сердечно-сосудистых и диабетических осложнений у пациентов с СД 2 типа. Однако работ, посвященных изучению влияния СД 2 типа и сахароснижающей терапии на течение уже имеющейся ХСН крайне мало. Так же крайне мало работ посвященных изучению влияния гликемического контроля на состояние микроциркуляции у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

Высокая частота встречаемости данных патологий, плохой прогноз и низкое качество жизни определяет актуальность вопроса выбора оптимальной терапии и рассмотрение перспектив лечения больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа. Остается нерешенным вопрос о выборе препаратов, которые не ухудшали течение как ХСН, так и СД 2 типа.

В связи с этим, целью нашего исследования явилось изучение состояния микроциркуляции у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа, взаимосвязи нарушений микроциркуляции с показателями, отражающими физическую работоспособность, и оценка возможности их коррекции различными видами терапии, включая гликемический контроль.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Определить характер изменений показателей микроциркуляции у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

2. Выявить взаимосвязь между показателями микроциркуляции и показателями, отражающими физическую работоспособность у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

3. Оценить влияния гликемического контроля на состояние микроциркуляции и физическую работоспособность больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

4. Оценить влияние терапии ИАПФ на состояние микроциркуляции у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

5. Оценить влияние терапии метформином на состояние микроциркуляции у больных с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

Научная новизна работы

Впервые при сравнительном анализе показано, что наличие СД приводит к значительному ухудшению состояния микроциркуляции и снижению физической работоспособности пациентов с умеренной ХСН. Впервые выявлена достоверная связь между изменением уровня гликемии и изменением основных показателей, отражающих состояние микроциркуляции, а так же между изменением уровня гликемии и изменением коэффициента эффективности вентиляции углекислого газа (показателя, характеризующего физическую работоспособность) у пациентов ХСН с сопутствующим СД 2 типа. Показано, что достижение целевых значений уровня гликемии, а так же снижение уровня гликемии на 1% и более приводит к улучшению состояния микроциркуляции и повышению физической работоспособности пациентов с сочетанием ХСН и СД 2 типа.

Показано, что применение ИАПФ в комплексной терапии позволяет улучшить состояние микроциркуляции у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа.

Показано, что применение метформина в комплексной терапии позволяет улучшить состояние микроциркуляции у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа.

Практическая значимость

Было показано, что у больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа наряду с показателями центральной гемодинамики целесообразно контролировать состояние микроциркуляции, которые в большей степени, чем фракция выброса ЛЖ и уровень МНУП определяют физическую работоспособность больных и качество их жизни.

Показано, что больным ХСН с сопутствующим СД 2 типа для увеличения физической работоспособности целесообразно проводить терапию, направленную не только на улучшение центральной гемодинамики, но и на улучшение состояния микроциркуляции.

ВЫВОДЫ:

1. У больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа нарушения микроциркуляции (базальный уровень транскутанного напряжения кислорода, эффективность капиллярно-тканевой диффузии и тканевого дыхания, резервные возможности микрососудистого русла) выражены в большей степени по сравнению с больными ХСН и больными СД.

2. У больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа выявлена хотя и слабая, но достоверная связь между эффективность тканевого дыхания (показателем VI, характеризующим состояние микроциркуляции) и коэффициентом эффективности вентиляции углекислого газа (VE/VC02), показателем, отражающим физическую работоспособность (г=-0,28; р<0,05).

3. У больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа достижение целевого значения гликемии (НЬ1Ас<6,5%) или же снижение уровня НЫАс на 1% и более приводит к улучшению состояния микроциркуляции (повышению уровня транскутанного напряжения кислорода на 5,4%, эффективности капиллярно-тканевой диффузии на 23%, тканевого дыхания на 9,8%, повышению резервных возможностей на 14,5%, а так же повышению физической работоспособности (увеличение пикового потребления кислорода на 8,6%, дистанции 6 МТ на 9%, снижение VE/VC02 на 11,9%) (р<0,05 для всех показателей).

4. У больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа выявлены корреляционные связи между изменением уровня НЫАс и изменением показателей, отражающий состояние микроциркуляции (изменением уровня транскутанного напряжения кислорода г=-0,47; р<0,05,

108 изменением эффективности капиллярно-тканевой диффузии г=-0,53; р<0,05, изменением эффективности тканевого дыхания г=-0,58; р<0,05), а так же между изменением УЕ/УС02 г=0,46; р<0,05, показателя, отражающего физическую работоспособность.

5. У больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа терапия ИАПФ периндоприлом приводит к улучшению состояния микроциркуляции (повышению уровня транскутанного напряжения кислорода на 6%, эффективности капиллярно-тканевой диффузии на 18%, и эффективности тканевого дыхания на 9,3%, (р<0,05 для всех показателей).

6. У больных ХСН с сопутствующим СД 2 типа терапия метформином приводит к улучшению состояния микроциркуляции (повышению уровня транскутанного напряжения кислорода на 5,8%, эффективности капиллярно-тканевой диффузии на 20,9%, повышению резервных возможностей на 11,4%, (р<0,05 для всех показателей).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Больным ХСН с сопутствующим СД 2 типа для определения тяжести состояния и эффективности проводимой терапии наряду с показателями центральной гемодинамики так же целесообразно контролировать показатели, отражающие состояние микроциркуляции.

2. Больным ХСН с сопутствующим СД 2 типа для увеличения физической работоспособности целесообразно проводить терапию направленную не только на улучшение центральной гемодинамики, но и на улучшение состояние микроциркуляции.