Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Ранняя диагностика и обоснование терапевтической коррекции остеопении при наследственных и приобретенных заболеваниях у детей

На правах рукописи

Юрасова Юлия Борисовна

Ранняя диагностика и обоснование терапевтической коррекции остеопении при наследственных и приобретенных заболеваниях

у детей

14.00.09 - педиатрия

автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» (ФГУ ФНКЦ ДГОИ) Росздрава (директор - член-корр. РАМН, профессор А.Г. Румянцев), на базе ГУ РДКБ Росздрава (главный врач - профессор H.H. Ваганов) и ФГУ ЦИТО им. H.H. Приорова Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН, профессор С.П. Миронов).

Научный консультант:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Румянцев Александр Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Неудахин Евгений Васильевич Делягин Василий Михайлович Коровина Нина Алексеевна

Ведущее учреждение: ГУ НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий.

Защита диссертации состоится «25» апреля 2008 г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ ФНКЦ ДГОИ (по адресу 117997, Москва, Ленинский проспект, д. 117).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава.

Автореферат разослан «24 » марта 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Чернов Вениамин Михайлович

Остеопороз является тяжелым системным заболеванием скелета, которое сопровождается инвалидизацией большого числа людей во всем мире (JIИ Беневоленская, 2003) Экономические затраты больного и общества в целом на лечение остеопороза и его осложнений огромны (Е Е Михайлова, 2003, В Gullberg, 1997) В настоящее время остеопороз рассматривается как крайнее проявление остеопении (ОП)

Доказано, что уровень костной массы и, следовательно, риск развития ОП, у взрослых и в пожилом возрасте в равной степени зависит от двух факторов - массы кости, сформированной в детском и подростковом возрастах и скорости ее потери в процессе старения (А И Воложин, 2005) Истоки остеопороза лежат в периоде развития, и он рассматривается как одна из значимых проблем педиатрии (JIА Щеплягина, Т Ю Моисеева, 2000, L Bonny, 2002, Е Schoenau, 2004)

Пониженный уровень костной массы у детей обусловлен множеством разнообразных факторов риска (J Faerk, 2000, К S Wosje, 2000) Эпидемиологические исследования показывают, что снижение минеральной плотности кости (МПКТ) выявляются как у детей с наследственными и хроническими заболеваниями (О В Недашковский, 2005), так и у практически здоровых детей (D A Bailev, 1990, М Holick, 2004, Е Schoenau, 2004; М S Fewtrell, 2005) и нет такого снижения костной массы, которое не требовало бы внимания врача, ввиду угрозы развития осложнений ОП в старшем возрасте (J Р Sabatier, 1996, SMPlmjm, 2001)

До настоящего времени не существует эффективного алгоритма профилактики и лечения ОП у детей с соматической патологией, так как исследователи уделяют основное внимание патогенезу развития заболевания и мало - вторичному поражению скелета Это приводит к тому, что скрытый и не диагностированный патологический процесс в костной ткани может привести к остеопении и остеопорозу, развитию костных деформаций и переломов

Для эффективной профилактики ОП представляется необходимым выделение групп риска, выявление ранних диагностических критериев ОП и разработка медикаментозных схем ее лечения у детей

Учитывая основные звенья патогенеза ОП, к «прогнозируемым» группам риска могут быть отнесены дети с гормональными нарушениями на фоне заболеваний эндокринной системы и/или дети, длительно получающие гормональную терапию по поводу основного заболевания

Таким образом, углубленный анализ крупных исследований, посвященных вопросам нарушений структуры костной ткани при наследственных и приобретенных заболеваниях у детей позволил выявить недостаточность и разноречивость данных о состоянии костной ткани пациентов с вторичной остеопенией, что характеризует данную проблему как недостаточно изученную и требующую проведения дальнейших исследований

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать алгоритм ранней диагностики и принципы терапии остео-

пении у детей с различными наследственными и приобретенными заболеваниями на основе изучения патогенетических механизмов формирования патологии и ее коррекции, с использованием бисфосфонатов, активных метаболитов витамина Д и препаратов кальция

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Изучить состояние костного обмена у детей с синдромом Шерешевского-

Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломе-рулонефрита

2 Оценить практическую значимость показателей костного ремоделирования у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита

3 Разработать алгоритм ранней диагностики остеопении у детей в группах риска

4 Оценить эффективность и безопасность применения бисфосфонатов на экспериментальной модели ортотопического остеогенеза

5 Разработать принципы комплексной терапевтической коррекции остеопе-нии с использованием бисфосфонатов на основе теоретических предпосылок и особенностей состояния костного обмена у детей в группах риска

6 Оценить эффективность комплексной терапии остеопении у детей на основе анализа изменений маркеров метаболизма костной ткани и показателей остеоденситометрии в разные сроки проведения комплексной терапии

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящей работе впервые дана комплексная оценка нарушений костного метаболизма, кальций-фосфорного обмена, изменений минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у детей с синдромом Шерешевского-Тернера (СШТ), гипопитуитаризмом (ГП), нефротической формой хронического гломерулонефрита (НФХГН) Впервые в отечественной педиатрии установлено, что у детей с гипогонадизмом, НФХГН, частота снижения МПКТ значительно превышает популяционные значения

Новыми являются данные о метаболизме костной ткани у детей при СШТ и ГП, показана определяющая роль основного заболевания в развитии остеопении

Проведена оценка безопасности применения бисфосфонатов в эксперименте на модели растущего организма На основе теоретических предпосылок и полученных данных предложена схема комплексной терапии остеопении

Впервые проведена оценка эффективности комплексной терапии ОП, включающей в себя препараты кальция, активные метаболиты витамина Д, бисфосфонат (Ксидифон) у детей с ОП Выявлено, что использование препаратов кальция, активных метаболитов витамина Д и бисфосфоната помогает предотвратить интенсивную потерю костной массы у детей с СШТ и ГП, а у больных НФХГН - повысить МПКТ

Впервые доказана необходимость начала комплексной терапии остео-пении для предотвращения массивной потери костной массы у детей с ГП с началом терапии гормоном роста, т к терапия только гормоном роста полностью не обеспечивает необходимой полной коррекции остеопении

У детей с СШТ профилактика ОП показана с момента постановки диагноза, а в случае поздней диагностики с момента постановки диагноза необходимо начинать терапию остеопении У детей с НФХГН с момента начала патогенетической терапии глюкокортикостероидами следует проводить профилактику остеопении

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Доказана высокая частота развития остеопений у детей с СШТ, ГП,

НФХГН, необходимость ранней диагностики костных нарушений и своевременное назначение профилактического лечения при выявлении основного заболевания Пациентов с этой патологией можно считать группой риска по развитию остеопороза

Показана необходимость включения остеоденситометрии и определения биохимических маркеров костного метаболизма в комплекс диагностических процедур при СШТ, ГП, НФХГН с целью ранней диагностики костных нарушений, определения показаний к их профилактике или лечению

Показана эффективность и безопасность комплексной терапии остеопении Установлено, что у детей с СШТ и ГП, фактором риска, определяющим показания к проведению остеоденситометрии, является основное заболевание У детей с НФХГН показанием к проведению остеоденситометрии является начало патогенетической терапии глюкокортикостероидами

АПРОБАЦИЯ

По теме диссертации опубликованы 24 научные работы, включая 6 статей в центральной российской печати Апробация диссертации состоялась на заседании Диссертационного совета ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава 17 сентября 2007 года 6

Основные положения диссертации были доложены на

- Совещании главных детских ортопедов-травматологов России «Актуальные вопросы детской травматологии и ортопедии» - С -Пб , 2002,

- Third World Congress on Tissue Banking and 26th Annual Meeting AATB -Boston, Massachusetts, USA, 2002,

- II Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» - М , 2003,

- XXVI научно-практической конференции детских ортопедов-травматологов г Москвы - М , 2003,

- 11th, 12th и 13th International Congress of the European Association of Tissue Banking - Bratislava, 2002,- Brugge, 2003,- Prague, 2004,

- II Всероссийском Симпозиуме с международным участием «Клинические и фундаментальные аспекты тканевой терапии» - Самара, 2004,

- XI Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарства» - М , 2004,

- 4th World Congress on Tissue Banking - Rio de Janeiro, 2005,

- X Съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» - М , 2005,

- III Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» - М , 2006,

- IV Всероссийской конференции «Биомедицинские технологии» — М , 2006,

- IV Съезде травматологов ортопедов республики Армения - Цахкадзор, 2006,

- XI Конгрессе педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии» - М , 2007

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Алгоритм диагностики ОП у детей внедрен и используется в отделениях эндокринологии и нефрологии ГУ РДКБ Росздрава Предложенная схема комплексной терапии остеопении внедрена и используется во всех отделениях ГУ РДКБ Росздрава при выявлении ОП на фоне течения хронических заболеваний, в комплексе с лечением основного заболевания

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Установлена высокая частота остеопении у детей с синдромом Шерешев-

ского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита (100%, 95% и 70% соответственно), следовательно, пациенты с этими заболеваниями составляют группу риска по развитию остеопо-роза

2 Установлено, что наиболее информативными, при оценке минеральной плотности костной ткани у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита является определение содержания маркеров костного ремоделирования остео-кальцина и С-терминального телопептида коллагена 1 типа в сыворотке крови, а также проведение рентгеновской двухэнергетической абсорбциометрии Эти методы исследования в наибольшей степени отражают динамику изменения минеральной плотности костной ткани в процессе терапевтической коррекции остеопении

3 На основании комплексного анализа результатов исследования фосфорно-кальциевого обмена, гормональных факторов его регулирования, денсито-метрии разработан алгоритм обследования детей групп риска План обследования детей групп риска должен включать определение уровней остеокаль-цина (ОК), С-терминального телопептида (СТх), паратгормона (ПТГ), кальция и фосфора в сыворотке крови, кальция и фосфора в моче

4 На экспериментальной модели ортотопического остеогенеза (у растущего организма) доказана эффективность и безопасность применения бисфосфо-ната (Ксидифон)

6 Дано патогенетическое обоснование необходимости применения комплексной терапии остеопении у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита включающей препараты кальция, бисфосфонат (Ксидифон), активные метаболиты витамина Д

7 Доказана высокая эффективность терапевтической коррекции остеопении у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефроти-ческой формой хронического гломерулонефрита Под влиянием терапии удалось достигнуть увеличения минеральной плотности костной ткани у детей с нефротической формой хронического гломерулонефрита (+0,3, +0,7 БЭ) и предотвратить интенсивную потерю минеральной плотности костной ткани у детей с синдромом Шерешевского-Тернера и гипопитуитаризмом за 2 года ее проведения Лечение детей из группы риска должно начинаться как можно раньше для предотвращения развития ОП и продолжаться длительно

СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на страницах текста, набранного на компьютере, и состоит из введения, обзора литературы и собственных исследований Они включают четыре главы материалы и методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации Библиографический список использованной литературы включает работ отечественных и работу зарубежных авторов Текст иллюстрирован 12 таблицами и 89 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проводилась на базе отделений нефрологии и эндокринологии

ГУ РДКБ Росздрава и лабораторий ФГУ ЦИТО Росздравтехнологий

В исследование вошли больные прогнозируемых групп риска по развитию остеопороза (всего - 229 человек), проходившие лечение в РДКБ с 1996 по 2006 г, а именно дети с синдромом Шерешевского-Тернера (п=92), гипопитуитаризмом (п=46) и нефротической формой хронического гломерулонефрита (п=91) Возраст больных варьировал от 5 до 17 лет (медиана 12 лет 3 месяца) Все дети исследуемых групп находились под катамнестическим наблюдением в течение 1-9 лет (медиана 3 года 2 мес)

Все больные в соответствии с возрастом были разделены на 3 группы 1-я группа (период детства) - в возрасте от 5 до 9 лет (медиана 7 лет), 2-я группа (период раннего подросткового возраста) - от 10 до 14 лет (медиана 13 лет) и 3-я группа (подростки среднего подросткового возраста) - от 15 до 18 лет (медиана 16 лет)

Под нашим наблюдением находилась 81 девочка с синдромом Шере-шевского-Тернера Диагноз синдрома Шерешевского-Тернера установлен на основании кариотипа ребенка Возраст, к моменту постановки диагноза составлял от 14 дней до 16 лет Только 5 детям на основании классической клинической картины был исследован кариотип в роддоме Клинические проявления синдрома были чрезвычайно разнообразными, степень их выраженности крайне вариабельна Цитогенетическая картина синдрома Шере-шевского-Тернера представлена частичным или полным отсутствием второй половой хромосомы (X) Из исследования исключены больные с синдромом Шерешевского-Тернера имеющие У хромосому Гипогонадизм выявлен у 65 пациенток (80,2%) и отсутствовал у 16 пациенток (19,8%) Возрастные закономерности роста всех детей были типичными для синдрома Шерешевского-Тернера, т е динамика роста снижалась с 9 лет в связи с нарастанием дефицита половых гормонов Заместительная терапия микродозами эстрогенов проводилась у больных с Синдромом Шерешевского-Тернера с 14,5-15 лет Под нашим наблюдением находилось 40 девочек с гипопитуитаризмом Диагностика гипопитуитаризма проводилась на основании двух СТГ стимулирующих проб и уровня соматомедина С Все больные, вошедшие в исследование, имели врожденный дефицит соматотропного гормона У всех пациенток выявлена задержка линейного роста более чем на 2 стандартных отклонения для соответствующего пола и возраста (808= 2,5-6,5) Все пациентки имели дефицит тройных гормонов гипофиза, различной степени от изолированной соматотропной недостаточности до пангипопитуитаризма

Все больные с гипопитуитаризмом на момент исследования находились на заместительной терапии гормонами щитовидной железы, были ком-10

пенсированы по тиреоидным гормонам и получали терапию генноинженер-ным гормоном роста в дозе 35 мкг/кг/сут Заместительная терапия микродо-

I

зами эстрогенов проводилась при достижении больными конечного роста в 145-150 см (средний возраст 14,5 лет)

Под нашим наблюдением находилось 80 больных с нефротической формой хронического гломерулонефрита Длительность заболевания к моменту первой госпитализации в РДКБ была от 6 месяцев до 3 лет 2 месяцев (медиана 1 год 8 месяцев) Дебют заболевания у всех детей был представлен нефротическим синдромом Все больные получали глюкокортикоидную терапию преднизолоном Доза преднизолона в дебюте заболевания составляла 2 мг/кг/сут в течение 4-6 недель (в среднем 35 дней), затем производилось снижение дозы по 5,0-2,5 мг каждые 7-10 дней Продолжительность первоначального курса стероидной терапии составляла от 6 мес до 3 лет (в среднем 2 года) При развитии рецидива лечение проводилось теми же дозами преднизолона, что и в дебюте заболевания Длительность глюкокортикостероидной терапии рецидива составляла от 4 до 12 месяцев (в среднем 8 мес )

Контрольную группу составили 11 детей с СШТ в возрасте от 10 до 18 лет, 6 детей с гипопитуитаризмом (возраст от 10 до 17 лет), 11 детей с НФХГН в возрасте от 9 до 16 лет, которым не проводилась коррекция ОП Исследование костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена проводилось в те же сроки наблюдения Учитывая малые размеры выборки, разделение по возрасту не проводилось

Показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма, полученные при обследовании детей контрольных групп достоверно не отличались от показателей других групп больных до начала терапии

При постановке диагноза у всех больных, находящихся под нашим наблюдением, учитывались тщательно собранные данные анамнеза, клинические симптомы, данные лабораторных и клинических исследований

Всем пациентам в динамике проводились антропометрические измерения, определение скорости роста, оценка стадии полового созревания (по

11

классификации Tanner), обще клинические исследование, исследования биохимии крови с определением уровня общего белка, мочевины, креатинина, холестерина, триглицеридов, калия, натрия, кальция общего и ионизированного, фосфора, АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, глюкозы

Всем пациентам с синдромом Шерешевского-Тернера и гипопитуитаризмом проводилось определение гормонального профиля (соматотропного (СТГ), лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ), эстрадиола, тестостерона, тиреоидных гормонов)

Концентрационную функцию почек определяли с помощью пробы по Зимницкому Функцию клубочков оценивали по уровню мочевины и креатинина сыворотки крови

Для характеристики мембранолитических процессов использовались следующие методики эксекреция фосфора и кальция с мочой по методу М В Дмитриевой, определение антикристаллообразующей способности мочи к оксалатам и фосфатам кальция, к трипельфосфатам, тест на кальцификацию (Е Ю Юрьева с соавт, 1983) Нормой считали суточную экскрецию кальция от 1,5 до 4,0 мг/кг/сут у детей до 14 лет и от 2,5 до 6,0 мг/кг/сут у больных старше 14 лет, фосфора 30 мг/кг/сут

Для комплексной оценки физиологической зрелости детей определялся костный возраст по стандартной методике с использованием атласа рентгенограмм Greulich и Pyle

У всех детей проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, малого таза, щитовидной железы Исследование минерального обмена и биохимических маркеров костного ре-моделирования

Исследование МПКТ проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на денситометре компании «Lunar» в отделении лучевой диагностики РДКБ МПКТ определяли в поясничных позвонках L2-L4 Диагностику ОП проводили на основании индекса Z Результаты оценивались в величинах стандартного отклонения (SD) от среднего по-12

казателя для лиц аналогичного возраста (г-критерий) Нормальная минеральная плотность диагностировалась при Z-кpитepии более -1 ЭО, снижение (остеопения/остеопороз) при 2-критерии менее -1,0 ББ

Состояние фосфорно-кальциевого обмена оценивали по концентрации общего (Са общ) и ионизированного кальция (Са2+), неорганического фосфора (Р) в сыворотке крови, а также по их суточной экскреции с мочой Нормой считали содержание общего кальция в сыворотке крови у детей до 12 лет от 2,20 до 2,70 ммоль/л и у больных старше 12 лет - от 2,10 до 2,55 ммоль/л, Са2+ от 0,80 до 1,30 ммоль/л Нормой содержания фосфора в сыворотке крови считали концентрации 1,45-1,80 ммоль/л (И И Дедов, В А Петеркова, 2006)

О характере формирования костной ткани судили по активности щелочной фосфатазы (ЩФ) (нормы для детей от 2 до 12 лет - 100-720 МЕ/л, от 13 до 18 лет 150-936 МЕ/л) и остеокальцина (ОК) в сыворотке крови

Состояние костной резорбции оценивали по концентрации С-терми-нального телопептида коллагена 1 типа (СТх) в сыворотке крови Исследование концентрации СТх проводилось иммунноферментным методом Кроме того, нами определялся уровень паратгормона (ПТГ), за норму которого принимали значения от 8 до 63 пг/мл

Для оценки безопасности использования бисфосфоната Ксидифон («Мосхимфармпрепараты», Россия) у растущих организмов было проведено экспериментальное исследование эффективности и безопасности препарата на модели ортотопического остеогенеза Для этого использовали молодых неполовозрелых крыс линии «Вистар» (п=53), массой 130-150 грамм Под тиопенталовым наркозом животным создавали дефект в области верхней трети большеберцовой кости длиной 5 мм и глубиной 1-2 мм Заполнение дефекта осуществляли биоимплантатами, импрегнированные Ксидифоном с концентрацией 0,2 мг/см3 (1-ая серия), 2 мг/см3 (2-ая серия) и 20 мг/см3 (3-я серия) Имплантаты представляли собой блоки спонгиозной ткани аллоген-

ного происхождения размером 15-20 мм3 Контролем эксперимента служили

13

имплантаты без импрегнации Ксидифона и кровяные сгустки (две серии) Сроки эксперимента составили 1 и 2 месяца Контроль процессов регенерации в области костного дефекта осуществляли рентгенологическими и морфологическими методами исследования

Анализ результатов проводился с использованием программ для статистической обработки данных NCSS, STATISTIKA for Windows 6 0 Для сравнения независимых групп использованы непараметрические тесты медианы и Манна-Уитни Для сравнения повторных измерений использовались непараметрические тесты Фридмана и Sign Test, парный критерий Стьюдента

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у детей при различных хронических заболеваниях Показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у больных с синдромом Шерешевского-Тернера

Показатели костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена у 81 больного с СШТ представлены в таблицах 1 и 2

Содержание фосфора, кальция общего и ионизированного, активность ЩФ в сыворотке крови, а так же экскреция фосфора у больных СШТ не превышали нормальных показателей

Таблица 1. Изменения минеральной плотности костной ткани у больных

с синдромом Ше| решевского-Тернера в зависимости от возраста.

Возраст Нормальная МПКТ (%) Остеопения (%) Остеопороз (%)

5-9 лет п=12 83% 17% -

10-14 лет п=42 - 14% 86%

15-18 лет п=27 - - 100%

Снижение суточной экскреции кальция (у 55,6% больных), отражает недостаточное потребление кальция с пищей и нарушение его всасывания в кишечнике, что указывает на значимую роль в патогенезе возникновения ОП у больных с СШТ дефицита витамина Д Наибольшее число детей с недостаточным потреблением кальция выявлено в младшей возрастной группе (66,7% больных) Повышение экскреции кальция, указывающее на усиление

процессов костной резорбции, наиболее выражено в старшей возрастной 14

Шерешевского-Тернера (М±т, Мт-тах).

Показатель До терапии Через 1 год Через 2 года

1 группа (п=12) 2 группа (п=42) 3 группа (п=27) 1 группа (п=12) 2 группа (п=30) 3 группа (п=12) 1 группа (п=12) 2 группа (п=30) 3 группа (п=12)

Саобщ ммоль/л 2,37±0,01 2,34-2,42 2,42±0,02 2,20-2,69 2,37±0,02 2,20-2,50 2,32±0,04 2,28-2,60 2,41±0,02 2,29-2,59 2,42±0,04 2,25-2,50 2,50±0,03 2,40-2,68 2,47±0,04 2,27-2,62 2,43±0,02 2,27-2,50

СаЧ ммоль/л 1,04±0,03 0,84-1,16 0,98±0,13 0,84-1,18 1,0±0,02 0,85-1,15 0,99±0,02 0,87-1,09 1,01 ±0,02 0,82-1,12 0,99±0,03 0,82-1,14 1,09±0,02 1,00-1,12 1,03±0,01 0,88-1,12 1,03±0,01 0,88-1,10

Р ммоль/л 1,39±0,06 1,07-1,62 1,35±0,03 0,98-1,75 1,20±0,04 0,95-1,72 1,34±0,06 1,11-1,61 1,39±0,05 0,99-1,79 1,36±0,08 0,99-1,79 1,70±0,05 1,45-1,80 1,49±0,39 1,03-1,80 1,36±0,07 0,98-1,8

ЩФ МЕ/л 368,70±37,51 187-657 402,00±20,86 187,00-740,00 404,60±29,92 196,00-646,00 351,0±15,94 282,0-418,0 394,9±24,49 234,0-650,0 422,2±36,44 234,0-650,0 370,0± 18,04 329,0-411,0 404,40±29,91 213,0-611,0 351,4±3 9,08 189,0-611,0

Са (мочи) Мг/кг/сут 2,25±0,39 0,35-4,90 2,27±0,30 0,23-5,90 1,80±0,27 0,29-5,20 4,13±0,59 0,77-6,77** 2,80±0,33 0,23-6,00 * 1,65±0,35 0,23-4,60 3,90±0,43 1,70-6,10** 2,01 ±0,26 0,23-6,10 1,64±0,04 0,22-4,0

Р (мочи) Мг/кг/сут 13,67±1,71 7,50-28,40 13,50±0,89 2,10-49,00 10,56±1,21 2,40-18,80 18,46±1,19 9,50-23,00 ]3,63±1,14 4,30-23,00 10,57±1,30 4,90-17,90 14,76±1,66 13,2-25,0 10,99±0,90 3,50-24,0 8,80±0,65 3,50-13,00

ПТГ пг/мл 41,30±4,03 10,64-58,30 47,90±2,27 22,40-73,45 64,80±2,61 39,20-88,05 43,50±3,98 15,00-64,00 45,70±4,01 20,40-75,00 56,00±3,72 16,00-80,10 40,0±3,90 12,0-60,0 41±4,15 20,20-64,00 48,00±3,73 12,00-65,00

ОК нг/мл 68,20±5,85 63,30-137,40 66,70±4,74 63,20-166,70 91,70±4,23 63,20-138,90 70,30±6,39 64,50-140,2** 88,30±7,19 63,20-158,00 89,80±5,67 63,70-130,7 82,00±6,72 67,0-156,0* 97,00±6,96 79,00-160,0 123,00± 13,56 91,0-240,0

СТх нг/мл 1,67±0,25 0,35-3,12 2,10±0,13 0,60-3,40 1,94±0,16 0,69-3,45 1,90±0,28 0,45-3,15 2,27±0,24 0,90-3,45 2,10±0,21 0,85-3,45 2,0±0,14 0,85-2,90 2,20±0,23 0,54-3,60 2,00±0,28 0,50-4,40

Ъ критерий -0,60±0,08 +0,2--1,5 -2,60±0,11 -1,10--3,60 -3,20±0,13 -2,50--4,70 -0,9±0,08 -0,6--1,4« -2,20± 0,17 -1,1 - -3,2 -3,10±0,20 -2,0- -3,9 -0,8±0,18 -0,4--!,4** -2,00±0,17 -1,1 --з,з -3,3±0,17 -2,0-41

*р < 0,05

**р < 0,005

группе больных Диагностически незначимое повышение ПТГ отмечалось у пациентов 2 и 3 групп У всех больных с СШТ выявлено статистически значимое повышение уровня ОК (р<0,005), прогрессивно нарастающее с возрастом У подавляющего большинства детей с СШТ (87,6%) отмечается повышение СТх (р<0,005) По данным денситометрии частота развития ОП увеличивается с возрастом, достигая максимума к 15-18 годам У детей старше 9 лет ОП диагностирована в 100% случаев

Наибольший уровень резорбции костной ткани и нарастание его с возрастом связано с усилением дефицита эстрогенов

У больных с СШТ во всех возрастных группах выявлено усиление процессов костной резорбции, без угнетения процессов костеобразования Таким образом, больные с СШТ являются группой риска в отношении развития ОП Показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у больных с гипопитуитаризмом

Результаты исследования костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена у 40 детей с гипопитуитаризмом представлены в таблицах 3 и 4

Таблица 3. Изменения минеральной плотности костной ткани (Ь]-Ь4) у больных с гипопитуитаризмом в зависимости от возраста._

Возраст Нормальная МПКТ (%) Остеопения (%) Остеопороз (%)

5-9 лет п=10 90% 10% -

10-14 лет п=20 5% 65% 30%

15-18 лет п=10 - 60% 40%

Содержание общего и ионизированного кальция, фосфора и активность 1ДФ в сыворотке крови, а также экскреция фосфора у больных с ГП не превышали возрастную норму Снижение суточной экскреции кальция (у 52% больных), отражает недостаточное потребление кальция с пищей и нарушение его кишечного всасывания Повышение экскреции у 5% больных 2 возрастной группы можно расценить как усиление процессов костной резорбции В 3 возрастной группе уровень ПТГ в 50% случаев был диагностически незначимо повышен Снижения ОК не было у всех пациентов Отмечено по-

таризмом (М±ш, Мш-тах).

Показатель До терапии Через 1 год Через 2 года

1 группа (п=10) 2 группа (п=20) 3 группа (п=10) 1 группа (п=10) 2 группа (п=20) 3 группа (п=10) 1 группа (п=10) 2 группа (п=20) 3 группа (п=10)

Са общ ммоль/л 2,53±0,04 2,22-2,60 2,48±0,05 2,24-2,54 2,38±0,04 2,20-2,50 2,43±0,028 2,2-2,67 2,52±0,025 2,4-2,7 2,37±0,023 2,2-2,5 2,43±0,03 2,24-2,44 2,42±0,034 2,25-2,62 2,47±0,174 2,35-2,5

Са*+ ммоль/л 1,08±0,02 0,86-1,11 1,01 ±0,21 0,84-1,13 0,99±0,02 0,85-1,14 1,06±0,021 0,88-1,11 0,95±0,016 0,84-1,13 0,99±0,026 0,96-1,08 1,04±0,029 0,89-1,17 0,98±0,018 0,85-1,18 1,03±0,015 0,95-1,14

Р ммоль/л 1,58±0,07 1,15-1,80 1,42±0,06 1,07-1,80 1,43±0,09 1,13-1,79 1,43±0,1 1,04-1,76 1,57±0,051 1,16-1,8 1,44±0,057 1,23-1,8 1,54±0,058 1,45-1,78 1,37±0,042 0,94-1,77 1,44±0,57 1,13-1,8

ЩФ МЕ/л 451,90441,37 144,00-680,00 516,00±36,52 130,00-9,36 400,90±50,56 196,00-646,00 432,5±43,305 294-576 732,4±43,125 334-936 384,5±50,576 101-599 477±41,461 294-607 544,6±34,802 330-773 416,6±45,883 226-751

Р (мочи) мг/кг/сут 1,31 ±0,46 0,65-2,30 2,04±0,29 2,60-6,10 1,45±0,27 0,46-3,30 2,85±0,633 0,68-7,0 2,37±0,481 0,73-8,1** 1,57±0,204 0,68-3,3 1,71 ±0,031 0,26-3,0 1,8±0,292 0,76-4,2** 1,08±0,131 0,56-1,9*

Са (мочи) мг/кг/сут 13,1±1,62 4,50-20,70 13,70±1,51 0,80-40,00 11,35±3,07 2,40-35,00 14,4±2,636 1,54-27,9 12,99±1,723 3,4-30,7 12,2±1,009 8,9-19,0 11,6±1,628 3,7-21,7 10,7±1,178 5,6-16,6 12,76±2,771 5,3-24,4

ПТГ пг/мл 40,19±4,66 20,50-64,30 38,86±1,68 22,40-54,10 68,3±3,23 37,50-95,40 40,5±5,05 21,8-68,4 39,5±4,119 10-74,8 45,8±7,111 10,4-75,4 44, 3±3,640 23,9-55,9 42,2±4,002 91-71,5 34,3±4,488 7,7-66,9

ОК нг/мл 75,75±6,72 70,30-140,20 90,43±8,23 63,20-182,4 98,26±7,78 79,3-194,5 87±8,36 67,7-150,2 98,6±7,98 70,3-180,2* 105,4±7,04 82,5-200,5** 90,0±7,71 71,1-152,2 100,2±7,79 73,3-178,2* 110,5±8,54 85,3-214*

СТх нг/мл 1,20±0,05 0,45-1,85 1,64±0,07 1,64-2,20 1,67±0,19 0,69-3,45 1,79±0,081 1,32-2,07* 1,9±0,059 1,5-2,29* 1,99±0,076 1,79-2,35* ),9±0,054 1,67-2,12* 2,10±0,052 1,6-2,27 * 2,5±0,159 1,9-3,12 *

Ъ критерий -0,6±0,09 -0,2--1,3 -2,10±0,14 -0,9 - -3,6 -2,8±0,218 -2,0 - -4,7 -1,1±0,145 -0,4 - -2,0 * -2,0±0,146 -1,0--3,2** -2,5±0,211 -1,7--3,9** -1,2±0,138 -0,4--1,9* -1,9±0,09 -1,1--2,2* -2,4± 0,18 -1,1--3,3*

*р < 0,05

**р < 0,005

вышение ОК (р<0,005) с возрастом, достигающее максимума в пубертатном периоде У подавляющего числа детей с ГП (87,5% больных) статистически значимо повышен СТх (р<0,001), что свидетельствует о повышение процессов костной резорбции По данным денситометрии частота развития ОП увеличивается с возрастом, достигая максимума к 15-18 годам В целом, частота развития ОП у больных с ГП значительно превышает популяционные значения и достигает 75%

Дети с ГП, получающие терапию гормоном роста, являются группой риска в развитии ОП, о чем свидетельствует повышение процессов костной резорбции без снижения процессов костеобразования

Показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у больных с нефротической формой хронического гломерулонефрита

Показатели костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена у 80 детей с НФХГН отображены в таблицах 5 и 6

Таблица 5. Изменения минеральной плотности костной ткани у больных с нефротической формой хронического гломерулонефрита в зависимости от возраста.____

Возраст Нормальная МПКТ (%) Остеопения (%) Остеопороз (%)

5-9 лет п=34 42,2% 32,4% 26,4%

10-14 лет п=30 33,3% 26,7 60%

15-18 лет п=16 - 12,5% 87,5%

Содержание общего кальция в сыворотке крови не имело статистически значимых колебаний в зависимости от возраста Содержание ионизированного кальция и активность ЩФ в сыворотке крови у всех групп больных оставались в пределах нормы

Суточная экскреция фосфора была повышена у незначительного числа больных (3,7%) Наибольшее число детей с гиперфосфатурией обнаружено в старшей возрастной группе Повышение ПТГ не было статистически значимым ни в одной группе больных

ской формой хронического гломерулонефрита (М±ш, Мм-тах).

Показатель До терапии Через 1 год Через 2 года

1 группа (п=34) 2 группа (п=30) 3 группа (п=16) 1 группа (п=20) 2 группа (п=20) 3 группа (п=16) 1 группа (п=20) 2 группа (п=20) 3 группа (п=16)

Са общ ммоль/л 2,3+0,055 1,6-2,6 2,25+0,03 1,8-2,58 2,15+0,075 1,75-2,53 2,2+0,04 1,8-2,52 2,25±0,044 2,0-2,55 2,17+0,043 2,1-2,49 2,21+0,036 2,0-2,4 2,25+0,031 2,1-2,5 2,23+0,057 2,0-2,53

Са2+ ммоль/л 1,04±0,013 0,87-1,25 1,06+0,022 0,84-1,32 0,98+0,02 0,81-1,2 1,04±0,0!9 0,98-1,14 1,0645+0,013 0,98-1,16 1,0675+0,016 0,97-1,2 1,17+0,042 0,99-1,88 1,1305+0,014 1,07-1,22 1,138+0,023 1,01-1,25

Р моль/л 1,6±0,021 1,31-2,2 1,5+0,048 1,14-2,1 1,58±0,069 1,16-1,95 1,47±0,063 1,02-1,89 1,6±0,07 1,11-2,14 1,54+0,029 1,39-1,67 1,49+0,069 1,06-2,2 1,49+0,054 0,99-1,95 1,449+0,049 1,34-1,8

ЩФ МЕ/л 421,6+25,51 128-678 380,1±22,186 182-651 190,5+30,71 131-329 297,15+26,43 179-525 365,85+16,77 241-460 274,06+18,08 209-390 391,3+16,61 209-582 403,9+20,61 179-565 339,94+15,19 193-524

Р (мочи) мг/кг/сут 2,58+0,412 0,15-8,8 2,68+ 0,257 0,25-4,4 4,18+ 0,652 0,24-8,6 2,166+ 0,37 0,38-5,4 * 2,725+0,48 0,6-4,2 3,91+0,469 0,2-6,5 2,76+0,31 1,0-6,3 2,59+0,303 0,73-4,1 4,475+0,499 2,6-10,8

Са(мочи) мг/кг/сут 20,2± 1,528 8,4-48,8 12,05+1,39 4,2-34 14,98± 1,91 3,2-34 16,4 ±1,27 9,6-2 6,4* 13,047+1,41 3,9-26,5** 13,28+0,97 8,3-20,1* 13,1+1,8 9,4-21,8* 12,345+1,2 2,2-18,7 13,275+1,01 8,3-20,1*

ПТГ пг/мл 32,2+1,484 12,3-65,7 53,4+4,363 10,1-84 58,65+4,07 10,8-81,4 36,65+5,41 11,5-63,7 36,575+4,74 8,1-66,2 38,89+5,05 8,1-74,9 44,365+3,77 17,9-67,4 38,95+4,63 9,8-79,3 60,54+3,29 16,9-78,1

ОК нг/мл 34,1+3,042 16,5-67,2 32,9+4,663 12,6-63,2 51,2±2,011 35,3-87,2 64,2+3,66 35,4-100,4* 70,3+5,08 45,2-106,1* 80,4+8,675 48,5-132,5* 70,2+6,02 44,5-108,7 * 71,4+3,412 58,2-106,7* 82,15+12,933 28,3-156,6*

СТх нг/мл 1,28±0,035 0,34-1,63 1,2+0,058 0,49-1,63 0,98+0,079 0,55-1,7 1,54±0,083 1,07-1,99** 0,98+0,041 0,85-1,1** 1,34+0,13 0,65-2,0* 1,67+0,042 1,15-1,95* 1,59+0,077 1,06-1,63** 1,65+0,109 1,17-2,34*

Ъ критерий - 1,4+0,182 + 1,0--3,7 -2,07+0,267 +0,5--4Д -3,2+0,373 -1,7--5,2 -1,6+0,09 -1,1 --3,2** -2,5+0,19 -1,5--4,1** -3,0+0,41 -1,9--5,7 -1,5+0,08 -1,2--3,0** -2,0+0,15 -1,3--3,2 -2,5+0,28 -1,5--4,2**

*р < 0,05

**р < 0,005

Снижение экскреции кальция отмечалось у 43,8% пациентов, что, на наш взгляд, было обусловлено как сниженным поступлением кальция с пищей и дефицитом витамина Д, так и способностью глюкокортикоидов снижать всасывание кальция в тонком кишечнике

Гиперкальциурия была отмечена нами во всех группах детей, прогрессивно увеличиваясь с возрастом, достигая в старшей возрастной группе 50%, что говорит об усилении процессов костной резорбции и снижении тубуляр-ной резорбции кальция под воздействием глюкокортикостероидной терапии

У подавляющего числа пациентов ОК и СТх (р<0,002 и р<0,005 соответственно) были снижены По нашим данным частота развития ОП у детей с НФХГН значительно превышает популяционную, прямопропорционально увеличивается с возрастом, достигая максимальных значений к 15-18 годам и составляет 70% от общего числа обследованных больных

Дети с НФХГН являются группой риска по развитию ОП В механизме развития ОП у детей с НФХГН основную роль играет значительное снижение темпов костного ремоделирования

На наш взгляд, наиболее информативными критериями для диагностики ОП у детей групп риска являются определение в сыворотке крови ОК (показатель костеобразования), СТх (показатель костной резорбции), экскреции кальция и данные денситометрии

Обоснование комплексной терапии остеопении у детей групп риска Схема медикаментозной терапии разрабатывалась на основе трех основных принципов лечения ОП (этиологический, патогенетический, симптоматический) с учетом данных полученных при первичном обследовании А именно - при оценке первичных результатов исследования мы не отметили у детей признаков явного дефицита кальция в рационе, - нормальный уровень кальция и фосфора в сыворотке крови исключает гипопаратиреоз, - нормальный уровень ПТГ у всех обследованных детей позволил заключить, что данный гормон не принимает существенного участия в формировании ОП

при изучаемых заболеваниях, - снижение экскреции кальция практически у половины обследованных детей отражает недостаточность потребления кальция и/или нарушение его всасывания на фоне основного заболевания (СШТ, ГП) или его терапии (НФГН), - у части детей выявлена повышенная экскреция кальция, что указывает на усиление костной резорбции, при этом у пациентов с СШТ и ГП нет угнетения процессов костеобразования, а у детей с НФХГН констатировано снижение темпов костного ремоделирования

Учитывая все выше перечисленное, мы посчитали целесообразным включить в комплексную терапию препараты солей кальция - с целью компенсации его дефицита, достижения положительного кальциевого баланса й замедления костной резорбции, активные метаболиты витамина Д с целью усиления кишечной абсорбции кальция, стимулирующего действия на косте-образование, улучшение минерализации костной матрицы, бисфосфонаты - с целью ингибирования резорбции кости, стимуляции процессов костеобразования, усиления минерализации костной ткани

Терапия проводилась в течение 2 месяцев, затем перерыв 2 месяца, повторный курс - 2 месяца, по следующей схеме

- кальция карбонат (ЗАО «Уфахимпроект», Россия, порошок) в дозе от 1,0 до 3,5 грамм в сутки (в пересчете на элементарный кальций от 400 до 1400 мг в зависимости от возраста пациента),

- Альфа Д3 Тева (Teva Pharmaceutial Industries Ltd , Израиль, капсулы по 0,25 и 1,0 мкг) от 0,25 до 1,0 мкг в сутки (в зависимости от массы тела ребенка),

- Ксидифон («Мосхимфармпрепараты», Россия, раствор для приема внутрь 20%) 5 мг на 1 кг в сутки Безопасность и эффективность Ксидифона оценена нами в экспериментальном исследовании, результаты которого представлены ниже

Курс комплексной терапии повторялся 1 раз в 6 месяцев Результаты лечения оценивались через 1 и 2 года

Оценка эффективности и безопасности применения бисфосфоната

Ксидифон.

Анализ рентгенограмм экспериментального исследования показал, что в контрольных сериях (имплантаты без импрегнации Ксидифона и дефекты, заполненные кровяными сгустками) через 1 месяц эксперимента в области дефектов формировались костные регенераты средней степени зрелости Через 2 месяца плотность рентгенологического изображения области дефектов была практически неотличима от окружающей материнской костной ткани, определялись зрелые регенераты, формировались костномозговые каналы

Рентгенограммы области дефектов, заполненных имплантатами им-прегнированными Ксидифоном (0,2 мг/см3), через 1 месяц исследования свидетельствовали о четком наличии рентгенологических теней более плотных по сравнению с окружающими тканями Через 2 месяца рентгенологическая плотность в области дефектов имела умеренную плотность, близкую к плотности окружающих костных тканей

На рентгенограммах, где были имплантированы материалы импрегни-рованные Ксидифоном в концентрации 2 мг/см3 или 20 мг/см3, через 2 месяца четко прослеживались границы костных дефектов и фрагменты имплантатов, которые имели более светлую рентгенологическую тень

Результаты морфологических исследований показали, что в контрольной серии крыс, у которых дефект большеберцовой кости не восполняли, через 1 месяц выявлялась морфологическая картина регенерации кости с образованием обычной костной мозоли Через 2 месяца определялись процессы ремоделирования зрелой компактной костью, между островками которой продолжали выявляться единичные хрящевые клетки В серии, где для замещения дефекта использовали имплантаты без импрегнации Ксидифона, через 1 месяц определялись признаки интенсивной резорбции материалов многочисленными крупными многоядерными остеокластами Между костными балками выявлялась хорошо васкуляризированная рыхлая тонковолокнистая

фиброретикулярная ткань, которой к 2 месяцам эксперимента оставалось сравнительно немного К данному сроку новообразованная кость на месте имплантатов содержала меньше клеток и становилась структурно более организованной, напоминающую пластинчатую кость В регенерате выявлялись в большом количестве остеокласты, инициирующие замещение незрелой кости первой фазы регенерации на зрелую костную ткань, характерную для второй фазы - ремоделирования

В опытной серии, где для закрытия костного дефекта были использованы костные имплантаты, импрегнированные Ксидифоном с концентрацией 0,2 мг/см3, через 1 месяц выявлялись только отдельные участки с признаками слабо выраженного лизиса костных имплантатов, обнаруживались лишь единичные остеокласты Через 2 месяца имплантаты определялись в виде отдельных крупных костных фрагментов, вокруг которых разрасталась неоформленная соединительная ткань, а непосредственно в области дефектов наблюдались балочные структуры новообразованной губчатой кости, которые формировались со стороны материнской кости

У животных опытных серий, где использовали имплантаты импрегнированные Ксидифоном с концентрацией 2 мг/см3 и 20 мг/см3, морфологическая картина на разных сроках эксперимента была практически одинакова Через 1 месяц признаков лизиса и резорбции имплантатов не обнаруживались Вокруг них формировалась относительно плотная соединительнотканная капсула, и отмечалось частичное врастание соединительной ткани в структуры имплантатов Через 2 месяца морфологическая картина особых изменений не претерпела Морфологических признаков лизиса, резорбции остеокластами, процессов регенерации непосредственно в зоне костных имплантатов импрегнированных Ксидифоном не выявлялись В участках, где был сформированы дефекты, определялись признаки регенерации кости животных в виде образования костной ретикулофиброзной мозоли

Проведенные экспериментальные исследования свидетельствуют о су-

щественном снижении процессов резорбции костной ткани в области костного дефекта в присутствие биологических имплантатов, импрегнированных Ксидифоном начиная с концентрации последнего 2 мг/см3 Это хорошо отражено на рентгенологических снимках в разные сроки эксперимента и подтверждено морфологической частью исследования Одновременно, присутствие Ксидифона непосредственно в контакте с костной тканью и кровотоком растущего животного не вызывает патологических процессов в виде некроза костной ткани или извращенного остеогенеза Оценка эффективности комплексной терапии остеопении у детей из

групп риска.

Оценка эффективности комплексной терапии у больных с СШТ Мы проанализировали результаты комплексной терапии у 54 больных с ОП при СШТ из 81, вошедших в первичную группу (табл 1) Исходные показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма 54 детей с СШТ достоверно не отличались от результатов первичного обследования (рис 1-6)

Содержание общего кальция в сыворотке крови весь период наблюдения у подавляющего большинства больных оставался в пределах нормальных значений, увеличиваясь статистически значимо на каждом этапе наблюдения Содержание ионизированного кальция в сыворотке крови в 1 возрастной группе больных несколько снизился на 1 году наблюдения, к концу 2 года терапии зафиксирован подъем у всех больных, в сравнении с начальным этапом Во 2 возрастной группе детей показатели Са2+ оставались стабильными на протяжении всего периода наблюдения В 3 группе уровень Са2+ повысился к окончанию 2 года терапии

Содержание фосфора в сыворотке крови у больных 1 возрастной группы, после снижения на 1 этапе, увеличился к концу 2 года наблюдения Во 2 возрастной группе — незначительное снижение после 1 года терапии и возвращение к исходному уровню к концу 2 года наблюдения В 3 возрастной

группе - незначительное увеличение Р к концу 1 года терапии и столь же незначительное снижение уровня к концу 2 года наблюдения. Все колебания были в пределах нормальных величин.

Активность ЩФ в 1 возрастной группе детей не подвергалась изменениям на протяжении всего исследования. Во 2 и 3 возрастных группах отмечено её незначительное снижение на 2 году наблюдения (в пределах нормы).

Среди больных 1 возрастной группы после 1 года лечения значительно снизилось количество детей с гипокальциурией. К концу 2 года лечения ги-покальциурия не выявлялась. Во 2 возрастной группе к концу 2 года наблюдения снизилось число больных с гипокальциурией и гиперкальциурией и за счет увеличения числа больных с нормальной экскрецией. Наименьшая динамика наблюдалась в 3 возрастной группе больных: к концу 1 года - снижение числа больных с гипокальциурией, продолжающееся на 2 году терапии (рис. 1-3).

Степень фосфатурии в 1 возрастной группе пациентов значительных изменений не претерпел, незначительно увеличиваясь на 1 году наблюдения (ко 2 этапу наблюдения гиперфосфатурии отмечено не было) и сохранялся в пределах нормальных значений. Во 2 и 3 возрастных группах за весь период исследования динамики отмечено не было.

Рисунок 1. Динамика уровня суточной экскреции Са у больных с синдромом Шерешевского-Тернера 1 возрастной группы (5-9 лет) на фоне комплексной терапии остеопении.

Показатели ПТГ за период наблюдения снизились, оставаясь в преде-

лах нормальных величин.

с Median □ 25%-75<* X Min-Max

Рисунок 2. Динамика уровня суточной экскреции Са у больных с синдромом Шерешевского-Тернера 2 возрастной группы (10-14 лет) на фоне комплексной терапии остеопении.

□ Median

Рисунок 3. Динамика уровня суточной экскреции Ca у больных с синдромом Шерешевского-Тернера 3 возрастной группы (15-18 лет) на фоне комплексной терапии остеопении.

Уровень ОК был повышен у всех больных, прогрессивно нарастая к концу 2 года терапии, особенно у детей 3 возрастной группы, что подтверждает усиление процессов костеобразования (рис. 4).

За время наблюдения активность ЩФ оставалась в пределах нормы, а ОК и СТх были повышены, т.е. катаболического влияния ПТГ отмечено не было (он, как известно при постоянном воздействии на костную ткань способен снижать активность маркеров костеобразования - ЩФ, ОК и СТх). Таким образом, можно сказать, что ПТГ не играет существенной роли в патогенезе ОП при СШТ. Но, учитывая повышение данного маркера во 2 и 3 возрастных

группах детей, необходимо включать в обследование (при наличии изменений других маркеров костного ремоделирования) определение ПТГ у детей старше 9 лет.

Рисунок 4. Показатели остеокальцина у больных с синдромом Шерешев-ского-Тернера на фоне проведения комплексной терапии остеопении.

В 1 возрастной группе больных уровень СТх оставался в пределах

нормы, отмечено повышение на 2 и 3 этапах наблюдения, когда у всех больных СТх превысил нормальные значения. Можно говорить об усилении процессов резорбции костной ткани к концу первого года терапии и сохранении этого уровня на 3 этапе. Процессы резорбции во 2 возрастной группе пациенток были наиболее выраженными весь период наблюдения. У пациенток 3 группы степень повышения (все больные имели показатели СТх выше нормы) оставалась стабильной весь период наблюдения (рис. 5).

2-критерий у больных 1 возрастной группы больных снизился на 0,3 Б Б на 1 этапе наблюдения, и отмечена тенденция к повышению на 2 этапе (на 0,1 БО). Во 2 возрастной группе данные те же. В 3 возрастной группе -снижение на первом этапе на 0,1 БО и на 2 этапе на 0,2 БЭ (рис. 6).

Полученные нами данные свидетельствуют об эффективности предложенной терапевтической схемы, т.к. на фоне лечения значительно усилились процессы костного ремоделирования и не произошло резкого снижения МПКМ, несмотря на усиливающийся (особенно в 3 возрастной группе) дефицит эстрогенов. Стала очевидна необходимость продолжения комплексной терапии остеопении у больных с СШТ до достижения нормальных показате-

лей МПКТ.

пг/мл

2,5 ■ 2 ■ 1,5 ■ 1 ■ 0,5 -0 ■

2,05

1,67

до лечения

2,27

1,9

2,1

—27— 2 ,- 2

1 год

2 год

□ 1 группа

□ 2 группа

□ 3 группа

Рисунок 5. Уровень С-термииального телоиептида коллагена 1 типа крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне комплексной терапии остеопении.

до лечения

1 год

2 год

О у -1 --2 --3 --4 -

-0,6

-2,1

и:

-0,9

-0,8

-2,2

-2

□ 1 группа Ш2 группа

□ 3 группа

-2,9

-3,1

-3,3

Рисунок 6. 2-критерий у больных с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне комплексной терапии остеопении.

Учитывая снижение ростовых показателей у этих больных, невозможность начала заместительной гормональной терапии до достижения роста от 145 см. (не ранее 14,5-15 лет), применение комплексной терапии поможет избежать потери МПКТ.

Оценка эффективности комплексной терапии остеопении у детей с гипо-питуитаризмом.

Провести терапию остеопении и оценить ее результаты через 1 и 2 года удалось у всех 40 детей, вошедших в первичное исследование (табл. 3).

Показатели кальция общего в сыворотке крови оставались в пределах

нормальных значений у больных всех групп весь период наблюдения.

Содержание Р в сыворотке крови на всем протяжении исследования оставалось у подавляющего большинства больных всех возрастных групп в пределах нормы, имевшиеся колебания были статистически незначимыми.

Активность ЩФ выросла в 1 и 3 возрастных группах как по сравнению с начальным уровнем, так и с первым этапом наблюдения, оставаясь в пределах нормальных значений. Во 2 возрастной группе показатели несколько снизились по сравнению с 1 этапом наблюдения, но оставались выше исходного уровня (р(1-2)=0,01 и р(0-2)=0,04).

Динамика суточной экскреции Са по сравнению с 1 этапом наблюдения была незначительной у пациентов всех 3 групп и отмечено снижение числа больных, имеющих гиперкальциурию, во всех группах (рис. 7-9).

Экскреция фосфора на протяжении исследования практически не изменялась у больных всех групп. Гиперфосфатурии (во всех группах) не выявле-

У всех больных 1 возрастной группы и подавляющего большинства пациентов 2 и 3 возрастных групп весь период наблюдения показатели ПТГ не превышали норму.

Показатели ОК прогрессивно увеличивались во всех группах больных, достигая максимальных значений в конце 2 года терапии, что позволило судить об активизации процессов формирования костной ткани (рис. 10).

Рисунок. 7. Суточная экскреция кальция у больных с гипопитуитариз-мом 1 возрастной группы (5-9 лет) на фоне комплексной терапии.

a r/leclian I : 25%-754 1 Min-Max

Рисунок 8. Суточная экскреция кальция у больных с гипопитуитариз-мом 2 возрастной группы (10-14 лет) на фоне комплексной терапии ос-теопении.

< & Whlske

Рисунок 9. Суточная экскреция кальция у больных с гипопитуитариз-мом 3 возрастной группы (15-18 лет) на фоне комплексной терапии ос-теопении.

120 ■ 100 80 S0 40 20 0

' —100,2

110.5

до лечения

1 год

2 года

О 1 группа □ 2 группа □ 3 группа

Рисунок 10. Показатели остеокальцина у детей с гипопитуитаризмом на фоне комплексной терапии остеопении.

Во всех группах СТх нарастал (как в 1-й, так и во 2 год наблюдения),

достигая максимума к концу 2 года терапии, что свидетельствует о нарастании процессов костной резорбции на фоне терапии (рис. 11).

1,64 1,67 1,79 1,9 1,99 1,9 2,1

_ Г..:

I 1 * й-:'

до лечения 1 год 2 года

□ 1 группа □ 2 группа РЗ группа |

Рисунок 11. Уровень С-терминального телопептида коллагена 1 типа крови у больных с гипопитуитаризмом на фоне комплексной терапии остеопении.

Отмечено прогрессивное нарастание снижения МПКТ у детей 1 возрастной группы детей, связанное с нарастанием гонадотропной недостаточности и повышением линейного роста на терапии ГР в течение 2 лет. Снижение 2-критерия в 1 возрастной группе составило -0,3 БЭ в год, что нельзя расценить как значительное, учитывая применение ГР. Во 2 возрастной группе детей выявлено повышение МПКТ на 0,1 БЭ в год, несмотря на линейный рост детей. В 3 возрастной группе в течение I года терапии произошло повышение МПКТ на 0,7 БЭ, но в течение следующего года - снижение на 0,4 БЭ (рис. 12).

до лечения 1 год 2 года

-0,5 --1 - -0,6

-1,5 --2 --2,5 --3 - 1 -2,8 ■1,1 - -2,5 -1,2 Н! -1,9 -2,4

□ 1 группа □ 2 группа □ 3 группа

Рисунок 12. г-критерий у больных с гипопитуитаризмом на фоне комплексной терапии остеопении.

По полученным нами данным можно судить об усилении процессов костного ремоделирования (повышение уровней СТх и ОК во всех 3 возрастных группах больных, что говорит об усилении процессов костной резорб-

ции и одновременно костеобразовання), снижение числа больных с недостаточностью витамина Д Комплексную терапию ОП необходимо продолжать на всем протяжении терапии ГР, для предотвращения массивной потери костной массы Учитывая сохраняющуюся остеопению и остеопороз, при достижении нормального роста, необходимо продолжить терапию гормоном роста для достижения нормальных показателей МПКТ

Оценка эффективности комплексной терапии остеопении у детей с нефро-тической формой хронического гломерулонефрита

Оценка эффективности комплексной терапии остеопении проведена 56 пациентам с НФХГН из 80 детей, вошедших в первичное исследование (табл 5) Показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма этих больных до начала терапии достоверно не отличались от результатов обследования первичной группы (рис 13-18)

Содержание общего кальция в сыворотке крови во всех 3 возрастных группах в течение всего периода наблюдения существенно не изменился

У больных всех возрастных групп на фоне терапии отмечено повышение ионизированного кальция в сыворотке крови на всех этапах наблюдения

Фосфор в сыворотке крови у пациентов 2 и 3 возрастных групп снижался весь период наблюдения В 1 группе отмечено снижение Р к концу 1 года терапии, в дальнейшем существенного изменения показателей отмечено не было

Экскреция фосфора к концу 1 года проведения терапии снизилась во всех 3 возрастных группах пациентов, к концу 2 года в 1 и 3 группах, во 2 группе динамики показателей экскреции фосфора к концу 2 года по сравнению с 1 годом отмечено не было Повышения экскреции фосфора во всех группах к концу наблюдения не было

Активность ЩФ прогрессивно повышалась на всех этапах наблюдения у подавляющего числа пациентов всех возрастных групп

Активность ПТГ в 1 возрастной группе пациентов за период наблюде-

ния незначительно увеличилась. Во 2 возрастной группе ПТГ снизился в конце 1 года терапии и оставался стабильно низким до конца исследования. В 3 возрастной группе отмечено снижение уровня к концу 1 года и возвращение к исходному значению к концу 2 года терапии. В целом, отклонений уровня ПТГ от нормальных значений за весь период наблюдения отмечено не было.

Через 2 года терапии во всех возрастных группах уменьшалось количество детей, имеющих низкую и повышенную экскрецию кальция, как по сравнению с начальным этапом наблюдения, так и с 1 годом (рис 13-15).

Рисунок 13. Суточная экскреция Са у больных 1 группы (5-9 лет) с неф-ротической формой хронического гломерулоиефрита на фоне комплексной терапии остеопении.

1 О до 1 4 лет

а МесИап I I

Т М1п-Мах

Рисунок 14. Суточная экскреция Са у больных 2 группы (10-14 лет) с нефротической формой хронического гломерулоиефрита на фоне комплексной терапии остеопении.

Содержание ОК в сыворотке крови у больных всех возрастных групп прогрессивно статистически увеличивалось на всех этапах наблюдения, средние его показатели превысили нормальные у большинства больных (рис 16).

Рисунок 15. Суточная экскреция Ca у больных 3 группы (15-18 лет) с нефротической формой хронического гломерулонефрита на фоне комплексной терапии остеопении.

Уровень СТх также статистически значимо вырос к концу 2 года наблюдения по сравнению с 1 годом и с начальным этапом (рис 17).

Средние значения Z-критерия также статистически значимо повысились на фоне проводимой терапии. Интенсивность повышения Z-критерия была различна, зависела от возраста пациентов, максимальная была отмечена в 3 возрастной группе (рис. 18).

100 80 -| 60 -х 40 20 о

80,4

64.2 70'3Г

40,2

51,2

34,5

J_

70,2 71,4

■¡¡¡а

82,2

до лечения

1 год

2 года

□ 1 группа □ 2 группа D3 группа

Рисунок 16. Содержание остеокальцина в сыворотке крови у больных с нефротической формой хронического гломерулонефрита на фоне комплексной терапии остеопении.

Повышение остеокальцина (особенно выраженное в старшей возрастной группе) и СТх свидетельствует о повышении процессов костеобразова-

ния и сопряженных с ними процессов костной резорбции. Таким образом, процессы костного ремоделирования усилились, это позволило не только избежать дальнейшего снижения МПКТ, но и добиться ее восстановления.

1,5 - с. 1 1 " С 0,5 - 1,05 п до .........0,87 и эи Л I 1,54 0,98 1,34 1,67 1,59 1,65

до лечения 1 год 2 года

□ 1 группа н 2 группа □3 группа

Рисунок 17. Уровень С-терминального телопептида коллагена 1 типа крови у больных с нефротической формой хронического гломерулонеф-рита на фоне комплексной терапии остеопении.

Рисунок. 18. Х-критерий у больных с нефротической формой хронического гломерулонефрита на фоне комплексной терапии остеопении.

Оценка эффективности проведенной терапии.

Эффективность терапии оценивалась на основании данных анализа изменений каждого из изучаемых параметров до начала лечения и через 1 и 2 года от начала терапии.

Содержание общего и ионизированного кальция в сыворотке крови весь период наблюдения у подавляющего большинства больных с СШТ и ги-

попитуитаризмом оставался в пределах нормальных значений, увеличиваясь на каждом этапе наблюдения У детей с НФХГН содержание общего кальция в сыворотке крови во всех 3 возрастных группах за весь период наблюдения существенно не изменилось, тогда, тогда, как содержание ионизированного кальция выросло у всех больных по сравнению с начальным этапом наблюдения и концом первого года терапии У детей всех трех контрольных групп (СШТ, ГП и НФХГН) отмечалось прогрессивное снижение, как общего, так и ионизированного кальция

Содержание Р в сыворотке крови у больных с СШТ и гипопитуитариз-мом на всем протяжении исследования оставалось в пределах нормы, однако у больных с НФХГН уровень Р снижался по сравнению с начальным этапом наблюдения во 2 и 3 возрастных группах Он также снижался у большинства больных контрольных групп, особенно у детей контрольной группы с НФХГН

Активность ЩФ выросла у больных с СШТ и НФХГН по сравнению с начальным и первым этапам наблюдения, оставаясь в пределах нормальных значений Активность ЩФ при гипопитуитаризме у детей всех возрастных групп статистически достоверно не изменилась У больных контрольных групп всех трех нозологий отмечено умеренно выраженное снижение активности ЩФ

Динамика суточной экскреции кальция у всех пациентов во всех возрастных группах была практически одинаковой - уменьшилось количество больных с гипо- и гиперкальциурией, за счет повышения числа больных с нормальной экскрецией кальция, особенно выражено - к концу второго года наблюдения (рис 1-3, 7-8, 13-15) У пациентов, не получавших терапии, гипо- и гиперкальциурия представлены практически в равном количестве случаев, нормальной экскреции кальция не отмечалось

Экскреция фосфора на протяжении исследования практически не изменялась у больных всех возрастных групп с СШТ и гипопитуитаризмом У

больных с НФХГН повышенная экскреция фосфора к концу 1 года проведения терапии снизилась во всех 3 возрастных группах, к концу 2 года в 1 и 3 группах, во 2 группе динамики показателей экскреции фосфора к концу 2 года по сравнению с 1 годом отмечено не было Повышения экскреции фосфора во всех группах к концу наблюдения не отмечено Среди пациентов всех трех контрольных групп зарегистрирована тенденция к повышению экскреции фосфора

Динамика ПТГ была незначительной у всех больных во всех возрастных группах (как получавших терапию, так и в группах контроля), где показатели практически не превышали нормальные значения

Содержание ОК прогрессивно увеличивалось во всех возрастных группах больных с СШТ, ГП и НФХГН, достигая максимальных значений в конце 2 года терапии Средние его показатели превысили норму у большинства больных Можно говорить об активизации процессов формирования костной ткани (рис 4, 10, 16) У больных контрольной группы с СШТ уровень ОК практически не изменился по сравнению с исходными данными Среди больных ГП, не получавших комплексной терапии по лечению остеопении, зарегистрировано незначительное (по сравнению с основной группой) повышение уровня ОК, вероятно, за счет проводившейся терапии гормоном роста Уровень ОК у детей с НФХГН, не получавших лечения ОП, по сравнению с исходным уровнем не изменился

Во всех возрастных группах у всех обследованных больных содержание СТх нарастало (как в 1-й, так и во 2-й год наблюдения), достигая максимума к концу 2 года терапии Указанные изменения свидетельствуют о нарастании процессов костной резорбции на фоне терапии ОП (рис 5, 11, 17) У детей всех контрольных групп уровень СТх прогрессивно нарастал, достигая максимума через 2 года наблюдения

г-критерий у детей с СШТ, получавших лечение, снизился максимально на 0,3 8Б за 2 года терапии У детей контрольной группы снижение было

более выражено и составило 0,4-0,5 Б!)

У больных с гипопитуитаризмом, получавших терапию ОП, показатели г-критерия колебались в течение всего периода наблюдения, зависели от возраста, но сохранялось повышение их уровня по сравнению с начальным этапом наблюдения (рис 10) У детей контрольной группы г-критерий прогрессивно снижался, к концу 2 года наблюдения на-0,6- -1,1 ББ

У больных с НФХГН, получавших терапию ОП, средний показатель Ъ-критерия прогрессивно повышался весь период наблюдения во всех возрастных группах, наиболее выражено - у детей старшего возраста (рис 18) Среди пациентов, не получавших комплексной терапии ОП, зарегистрировано выраженное снижение 2-критерия на -0,8-1,5 ББ за 2 года

Таким образом, в целом, на фоне проводимой терапии имеет место

- повышение содержания ионизированного кальция во всех трех группах больных,

- снижение содержания фосфора в сыворотке крови у всех групп больных,

- нормализация экскреции фосфора,

- нормальный уровень ПТГ,

- значительное уменьшение количества пациентов со сниженной или повышенной экскрецией кальция,

- повышение уровня остеокальцина, особенно выраженное в старшей возрастной группе,

- повышение С-терминального телопептида

На этом основании можно говорить о повышении процессов костеоб-разования и сопряженных с ними процессов костной резорбции Процессы костного ремоделирования усилились, что позволило не только избежать дальнейшего снижения МПКТ, но и добиться ее повышения (Ъ критерий) у детей с СШТ, ГП и НФХГН Мы провели анализ линейной корреляции между изучаемыми показателями фосфорно-кальциевого обмена и маркерами костного ремоделирования

При этом выявлена сильная положительная корреляция между уровнем экскреции кальция и остеокальцином сыворотки крови у больных с ГП всех возрастов (Г1=0,7453, г2=0,9465, г3=0,7799), как и у пациентов с НФХГН (г1=0,9959, г2=0,8789, г3=0,9673) Среди пациентов с СШТ сильная корреляция имеет место у пациентов старшего возраста (г2=0,9167, г3=0,9950), в 1 группе корреляция имела среднюю силу (г1=0,6956)

Сходная закономерность прослеживается и при оценке зависимости между уровнем кальция в моче и СТх сыворотки крови сильная положительная корреляция у больных с ГП всех возрастов (Г1=0,8383, г2=0,8811, г3=0,8753), у пациентов с НФХГН (г,=0,7857, г2=0,9982, г3=0,9890), и у пациентов старшего возраста с СШТ (г2=0,9643, г3=0,9525) В 1 группе больных с СШТ корреляция была отрицательной и имела среднюю силу (г!= -0,5070)

Практически идентичные возрастные тенденции зафиксированы при анализе корреляции между уровнем экскреции кальция и показателями 7-критерия, при этом корреляция была отрицательной Сильная отрицательная корреляция у больных с ГП всех возрастов -0,9622, г2= -091021, г3= -0,9594), у пациентов с НФХГН (г^ -0,9528, г2= -0,9712, г3= -0,9326), и у пациентов старшего возраста с СШТ (г2= -0,9707, г3= -0,9982) В 1 группе больных с СШТ корреляция была слабой (г^ -0,3722)

Выраженная положительная корреляция выявлена между уровнем фосфора в моче и остеокальцином сыворотки крови у всех больных с СШТ (Г!=0,9603, 1-2=0,9691, г3=0,9816), НФХГН (^=0,9982, г2=0,9922, г3=0,9930), больных 1 иЗ групп с ГП (Г1=0,7529, г3=0,8892), у детей с ГП 2 группы корреляция имела среднюю силу (г2=0,9982)

Зафиксирована сильная положительная корреляция между уровнем фосфора в моче и СТх сыворотки крови у детей всех возрастов с НФХГН (Г]=0,8022, г2=0,8599, г3=0,9998), ГП (г,=0,8625, г2=0,7584, г3=0,7975), пациентов старшего возраста с СШТ (г2=0,9061, г3=0,9639) У пациентов 1 группы с СШТ выявлена средней силы отрицательная корреляция (Г[= -0,6020)

Выявлена сильная отрицательная корреляция между уровнем фосфора в моче и показателями 2-критерия у всех пациентов с НФХГН (г1= -0,9655, г2= -0,8845, г3= -0,9436), детей старшего возраста с СШТ (г2= -0,9174, г3= -0,9680), пациентов 1 и 2 групп с ГП (Г1= -0,9914, г2= -0,7274) У больных старшего возраста с ГП (г3= -0,6603) и младшего с СШТ (г,= -0,4395) корреляция была средней

При оценке корреляции между уровнем маркеров костного ремодели-рования зафиксирована сильная положительная связь между СТх и ОК у больных всех возрастов с НФХГН (^=0,8310, г2=0,8490, г3=0,9936), ГП (г1=0,9824, г2=0,9833, г3=0,9848), и старших детей с СШТ (г2=0,7765, г3=0,8406) У детей 1 группы с СШТ корреляция была отрицательной (г:= -0,7104) Между показателями г-критерия и уровнем ОК выявлена сильная отрицательная корреляция у детей всех возрастов с ГП (г1= -0,8211, г2= -0,9942, г,= -0,9230), НФХГН (г,= -0,9755, г2= -0,8483, г3= -0,9445) и старших пациентов с СШТ (г2= -0,7948, г3= -0,9978), у детей младшего возраста с СШТ корреляция была несколько слабее (г1= -0,6764) Эта же закономерность прослеживается и между показателями г-критерия и уровнем СТх в сыворотке крови сильная отрицательная корреляция у всех детей с ГП (г1= — 0,9125, г2= -0,9970, г3= -0,9735), НФХГН (г,= -0,9065, г2= -0,9724, г3= -0,9385) и пациентов 2 и 3 групп с СШТ (г2= -0,9996, г3= -0,7363), у детей младшего возраста с СШТ корреляция имела среднюю силу (г1= -0,4796)

Таким образом, прослеживается сопряженность процессов костной резорбции и костеобразования, подтверждается усиление экскреции кальция и фосфора при активизации процессов костного ремоделирования

На основе проведенного исследования мы предлагаем алгоритм диагностики и лечения остеопении у детей (рис 19)

дефицит кальция (алиментарный и/или патология ЖЖТ)

денситометрия Остеопения/остеопороз

-

Рис. 19. Алгоритм диагностики и лечения остеопении у детей

выводы

1 У детей с синдромом Шерешевского-Тернера и гипопитуитаризмом, частота остеопении существенно превышает средневозрастные значения по данным референтной базы костного денситометра и зависит от возраста У детей старше 9 лет с синдромом Шерешевского-Тернера частота остеопении достигает 100%, при гипопитуитаризме - 95%

2 У пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера и гипопитуитаризмом повышено содержание остеокальцина и С-терминального телопептида коллагена 1 типа в крови, что свидетельствует о повышении процессов костной резорбции, без снижения процессов костеобразования

3 Частота остеопении у детей с нефротической формой хронического гломе-рулонефрита зависит от длительности глюкокортикоидной терапии, превышает средневозрастные значения и достигает 70%

4 У пациентов с нефротической формой хронического гломерулонефрита снижено содержание остеокальцина и С-терминального телопептида коллагена 1 типа в крови, что свидетельствует о значимом снижении темпов костного ремоделирования Наиболее выражено снижение уровня остеокальцина крови, что указывает на преобладание костной резорбции над костеобразова-нием

5 Наиболее информативными, для оценки состояния минеральной плотности костной ткани у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом и нефротической формой хронического гломерулонефрита является определение содержания маркеров костного ремоделирования остеокальцина и С-терминального телопептида в сыворотке крови, а также у больных с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте старше 14 лет - определение паратгормона

6 Разработан алгоритм ранней диагностики остеопении у детей групп риска Он включает определение уровней остеокальцина, С-терминального телопептида, паратгормона в сыворотке крови, уровней кальция и фосфора в сы-

воротке крови и моче, проведение денситометрии

7 В эксперименте на модели ортотопического остеогенеза доказано, что в области костного дефекта в присутствие биологических имплантатов им-прегнированных бисфосфонатами происходит достоверное снижение процессов резорбции костной ткани, что подтверждено рентгенологическими и морфологическими исследованиями Контакт бисфосфонатов с костной тканью и кровотоком растущего животного не вызвал патологических процессов костной ткани, что свидетельствует о безопасности

8 На основании данных экспериментальных, клинико-биохимических и ден-ситометрических исследований обоснована комплексная терапия ранних проявлений остеопении у детей групп риска Она должна включать бисфос-фонаты, препараты кальция, активные метаболиты витамина Д

9 Использование комплексной терапии остеопений создает условия для предотвращения интенсивной потери костной массы у детей с синдромом Ше-решевского-Тернера (снижение г-критерия на 0,3 ЗЭ на фоне лечения, без лечения - на 0,5 ББ), гипопитуитаризмом (снижение 2-критерия на 0,1-0,3 ББ на фоне лечения, без лечения - на 0,8-1,5 8Б), нефротической формой хронического гломерулонефрита (повышение 2-критерия на 0,3-0,7ББ на фоне лечения, без лечения - снижение на 0,8-1,5 БО)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 Пациенты с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом должны быть отнесены в группу риска по развитию остеопении и остеопоро-за К группе повышенного риска развития остеопении относятся дети с гипопитуитаризмом, синдромом Шерешевского-Тернера пубертатного возраста с гипогонадизмом и дети с нефротической формой хронического гломерулонефрита

2 Пациенты, получающие терапию гормоном роста, особенно в первые 2 года от начала терапии, также относятся к группе риска развития остеопении

3 Рекомендуется использовать рентгеновскую денситометрию для оценки минеральной плотности костной ткани, особенно при поздней постановке диагноза основного заболевания, для определения сроков начала профилактики или терапии остеопении у пациентов с гипопитуитаризмом и синдромом Шерешевского-Тернера При снижении минеральной плотности костной ткани данное исследование необходимо проводить не реже 1 раз в год

4 Рекомендуется использовать рентгеновскую денситометрию для оценки минеральной плотности костной ткани у детей с нефротической формой хронического гломерулонефрита с момента начала патогенетической терапии основного заболевания глюкокортикоидами для своевременной профилактики и лечения остеопении Данное исследование необходимо проводить не реже 1 раз в год

5 Больным, получающим терапию гормоном роста, необходимо начинать комплексную терапию остеопенией с момента начала применения гормона роста Терапию гормоном роста следует проводить не до достижения конечного роста, а до формирования нормальной минеральной плотности костной ткани Одновременное назначение комплексной терапии остеопении позволит ускорить формирование костной ткани

6 Дети старшей возрастной группы с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита нуждаются в проведении диетической коррекции, с целью предотвращения алиментарной недостаточности кальция, о чем свидетельствует снижение у них уровня суточной экскреции кальция

7 Лечение остеопении должно начинаться как можно раньше - у детей с синдромом Шерешевского-Тернера и гипопитуитаризмом с момент установления диагноза, у детей с нефротической формой хронического гломерулонефрита одновременно с началом гормональной терапии и проводиться курсами до формирования нормальной минеральной плотности костной ткани

8 Предложенный алгоритм диагностики и лечения рекомендовано использо-

вать у детей входящих в группу риска по развитию остеопеиии для раннего выявления остеопении, ее лечения и дальнейшего мониторинга состояния минеральной плотности костной ткани

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лекишвили М В , Васильев М Г , Юрасова Ю Б Использование костных деминерализованных имплантатов, изготовленных в ЦИТО, как альтернатива аутопластике в травматологии и ортопедии детского возраста// Мат совещания главных детских ортопедов-травматологов России «Актуальные вопросы детской травматологии и ортопедии» - С -Пб , 2002 - С 46-48

2. Lekishvili М V , Yurasova Yu В , И'ma V К , Vasiliev М G Evaluation of inductive potential m demmerahzed bone allografts sterilized by the electron beam radiation// Mat Third World Congress on Tissue Banking and 26th Annual Meeting AATB - Boston, Massachusetts, USA, 2002 - P 113

3. Lekishvili M V , Il'ina V K, Vasiliev M G , Tarasov N I, Gorbunova E D , Yurasova Yu В Investigation of demmeralized bone allografts and its application in different fields of plastic surgery// Mat 11th International Conference on Tissue Banking and EATB Annual Meeting - Bratislava, Slovak Republic, 2002 - P 71

4. Юрасова Ю Б , Конюхова M Б Развитие остеопороза, как осложнение лечения детей с хроническими гломерулонефритами и хронической почечной недостаточностью// Тез докл II Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» - М , 2003 - С 175

5. Тарасов Н И , Кузнечихин Е П , Немсадзе В П , Лекишвили М В , Исаев И Н , Юрасова Ю Б , Трусова Н Г Применение деминерализованных костных имплантатов при патологии репаративно-регенеративных процессов костной ткани// Тез докл XXVI науч - практ конф детских ортопедов-травматологов г Москвы - М , 2003 - С 31-32

6. Лекишвили М В , Васильев М Г , Ильина В К , Юрасова Ю Б Варианты костно-пластических материалов, предназначенных для проведения восстановительных операций в детской травматологии и ортопедии// Мат Симп детских травматологов-ортопедов «Оптимальные технологии диагностики и лечения в детской травматологии и ортопедии Ошибки и осложнения» - С -Пб , 2003 - С 57-58

7. Lekishvili М V , Vasiliev М G , Il'ina V К , Yurasova Yu В , Gorbunova Е D , Tarasov NI, Pankratov A S Experimental and clinical study of the demmeralised bone allografts manufactured in tissue bank of CITO// Mat 12th International Congress of the European Association of Tissue Banking - Brugge, Belgium, 2003 -P 51-52

8. Конюхова M Б , Карманов M E , Юрасова Ю Б Денситометрия в диагностике и лечении больных с эндокринологической патологией// Вопросы современной педиатрии, М , 2004 -Т 3, № 1 - С 213

9. Конюхова М Б , Карманов М Е , Юрасова Ю Б Проблема остеопороза у

детей с различными эндокринологичными заболеваниями// Тез докл XI Российского национального Конгресса «Человек и лекарство» - М, 2004 - С 671

10. Lekishvili М V , Vasiliev М G , Gorbunova Е D , Yurasova Yu В , Barakina О Yu , Voloshm V Р , Popov V Е Application of demineralized allografts variants in different fields of plastic surgery// Mat 13th International Congress of the European Association of Tissue Banking - Prague, Czech Republic, 2004 - P 48

11. Лекишвили M В , Юрасова Ю Б Варианты деминерализованных костных аллоимплантатов для использования в восстановительной хирургии// Мат II Всероссийского симпозиума с международным участием «Клинические и фундаментальные аспекты тканевой терапии» - Самара, 2004 - С 92-93

12. Lekishvih М V , Semyonova L S , Vasiliev М G , Yurasova Yu В Application of biological materials for endoprosthesis and revision endoprosthesis of pelvis joints// Mat 4th World Congress on Tissue Banking - Rio de Janeiro, Brazil, 2005 -P 64

13. Конюхова M Б , Юрасова Ю Б Минеральная плотность костной ткани у больных с синдромом Шерешевского-Тернера// Тез III Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» - М , 2006 - С 121-122

14. Лекишвили М В , Касымов И А, Юрасова Ю Б , Васильев М Г, Панкратов А С Аллопластика как метод восстановления костной ткани// Технологии живых систем - 2006 - Т 3, № 2 - С 3-8

15. Сидоренко Е И , Лекишвили М В , Горбунова Е Д, Горбунов А В , Юрасова Ю Б , Баракина О Ю Применение деминерализованных костных аллоимплантатов «Перфоост» для замещения дефектов костей нижней стенки орбиты у детей// Медицинские технологии, М , 2006 - 12 с

16. Миронов С П , Лекишвили М В , Родионова С С , Ильина В К , Касымов И А , Юрасова Ю Б , Васильев М Г Деминерализованные костные аллоим-плантаты, некоторые свойства и закономерности// Мат IV Всероссийской конференции «Биомедицинские технологии» Сб науч тр «Биомедицинские технологии (репродукция тканей и биопротезирование)» - М , 2006 -Вып №24-С 154-167

17. Лекишвили М В , Юрасова Ю Б Костные аллоимплантаты в травматологии и ортопедии// Мат IV съезда травматологов ортопедов республики Армения - Цахкадзор, 2006 - С 92-94

18. Юрасова Ю Б , Конюхова М Б Состояние костной ткани у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера// Мат XI Конгресса педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии», М , 2007 - С 787

19. Юрасова Ю Б , Конюхова М Б , Костылев Ф А , Сметанина Н С Минеральная плотность костной ткани у детей и подростков с гипогонадизмом// Педиатрия - 2007 - Т 86, №3-С 140-141

20. Юрасова Ю Б Коррекция минеральной плотности костной ткани у детей с нефротической формой хронического гломерулонефрита// Технологии живых систем - 2007 - Т 4, № 4 - С 42-46

21. Лекишвили М В , Родионова С С , Ильина В К, Касымов И А, Юрасова Ю Б , Семенова Л А , Васильев М Г Основные свойства деминерализованных аллоимплантатов, изготавливаемых в тканевом банке ЦИТО// Вести травматол ортопед - 2007 - № 3 - С 80-86

22. Лекишвили М В , Юрасова Ю Б , Касымов И А Возможности костных аллоимплантатов для восстановления тканей опорно-двигательной системы// Кремлевская медицина Клинический вестник - 2007 -№ 4 - С 53-54

23. Юрасова Ю Б , Мусина Л А, Шангина О Р Экспериментальная оценка Ксидифона на модели ортотопического остеогенеза// Технологии живых систем-2008-Т 5, № 1 - С 61-65

24 Малкоч А В , Гаврилова В А , Юрасова Ю Б Идиопатический нефротиче-ский синдром у детей и принципы его иммуносупрессивной терапии// Детская больница - 2008 - № 1 - С 47-52

ГП - гипопитуитаризм

ГР - гормон роста

ЛГ - лютеннизирующий гормон

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

НФХГН - нефротическая форма хронического гломерулонефрита

OK - остеокальцин

ОП - остеопения, остепороз

Р - фосфор

ПТГ - паратгормон

Са2+ - кальций ионизированный сыворотки крови Ca общ - кальций общий сыворотки крови СТГ - соматотропный гормон

СТх - С-терминальный телопептид коллагена 1 типа СШТ - синдром Шерешевского-Тернера ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЩФ - щелочная фосфатаза

DEXA - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия SD - стандартное отклонение

Заказ № 161/03/08 Подписано в печать 23.03.2008 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 3

ООО "Цпфровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 www.cfr.ni; е-таИ: info@cfr.ru

Остеопороз (ОП) является тяжелым системным заболеванием скелета, которое сопровождается инвалидизацией большого числа людей во всем мире (С.С.Родионова с соавт. 1998; Л.И.Беневоленская 2003).

В 1994 году ВОЗ официально признала и определила ОП как системное метаболическое заболевание, для которого характерно снижение костной массы и микроструктурная перестройка, приводящие к повышению ломкости кости и риску переломов (А.И.Воложин с соавт. 2005). Сегодня, по данным ВОЗ, ОП по его социально-экономической и медицинской значимости находится на 4-м месте вслед за сердечнососудистыми, онкологическими заболеваниями и диабетом (American Association of Clinical Endocrinologists 1996, 2003; С.С.Родионова с соавт. 2001).

Повышенный интерес к проблеме ОП вызван в настоящее время высокой (и постоянно увеличивающейся) распространенностью заболевания и особенно его последствий - переломов конечностей и позвоночника, которые приводят к ограничению трудоспособности, инвалидизации, ограничению способности к движению и самообслуживанию, а, следовательно - снижению качества жизни (И.И.Дедов с соавт. 1999; Н.А.Коровина с соавт. 2002; Л.И. Беневаленская с соавт. 2006; M.Takahashi et al. 1997, О.М.Лесняк 2000).

Экономические затраты больного и общества в целом огромны. По эпидемиологическим данным ОП страдает в США более 8 млн. женщин (21% - в возрасте 50 лет и старше) и 2 млн. мужчин, затраты на лечение ОП и его последствий достигают 13,8 млрд. долларов (L.J.Melton 1995,1997; P.Kannus et al. 1996; B.Gullberg et al. 1997). Стоимость лечения по поводу ОП в клиниках Европы (13 стран) превышает 3 млрд. евро ежегодно (R.Bartl 2007). Судить об экономических затратах по поводу ОП в нашей стране затруднительно, ввиду отсутствия больших эпидемиологических исследований. Тем не менее, по данным работы, проведенной в Екатеринбурге (население 1,4 млн. человек), общие затраты на лечение только переломов шейки бедренной кости и дистального отдела предплечья у людей в возрасте 50 лет и старше составляют 10 млн. рублей в год. Учитывая увеличение продолжительности и качества жизни в разных странах, количество больных будет прогрессивно нарастать. Оценка мировой тенденции показывает, что старение популяции приведет к 2050 году к двукратному увеличению частоты переломов бедренной кости и, следовательно, выраженному росту экономических затрат.

Развитие ОП прямо связано со снижением костной массы и соответственно минеральной плотности костной ткани (МПКТ), определяющей прочность кости и ее устойчивость к чрезмерному физическому воздействию (Т.Хан 2003; K.S.Wosje et al. 2000).

В настоящее время считается, что уровень костной массы в пожилом возрасте, а, следовательно, и риск развития ОП, в равной степени зависит от двух факторов - массы кости, сформированной в детском и подростковом периодах (так называемой пиковой костной массы), и скорости ее потери в процессе старения (L.Bonny and B.Specker 2002).

До недавнего времени развитие остеопороза связывали исключительно с потерей костной массы, это заболевание считали болезнью пожилых людей. В настоящее время доказано, что истоки остеопороза лежат в детском возрасте, и он рассматривается как одна из значимых проблем педиатрии (А.А. Баранов с соавт. 2001; М.И.Балаболкин с соавт. 2002). Более 30 лет назад эндокринолог Чарльз Дент сказал, что «сенильный остеопороз - это педиатрическое заболевание» (И.И.Дедов с соавт. 2006). Пониженный уровень костной массы у детей обусловлен множеством разнообразных факторов риска (J.Faerk et al. 2000; K.S.Wosje, 2000). Эпидемиологические исследования показывают, что снижение минеральной плотности кости (МПКТ) выявляются как у детей с наследственными и хроническими заболеваниями (О.В. Недашковский 2005), так и у практически здоровых детей (Б.А.ВаПеу а1. 1990; М.НоНск & а1. 2004; Е-БсИоепаи & а1. 2004; М.8.РеиЯге11 ег а1. 2005) и нет такого снижения костной массы, которое не требовало бы внимания врача, ввиду угрозы развития осложнений ОП в старшем возрасте (ХР.ЗаЪайег Qt а1. 1996; 8.М.Р1иут 2001).

Стратегию профилактики ОП все чаще связывают с созданием условий для формирования прочной кости в детском и подростковом возрасте, когда накапливается до 86% генетически детерминированной костной массы. Формирование пиковой костной массы является ключевым этапом возрастного развития скелета и важным физиологическим моментом, определяющим прочность кости на протяжении всей жизни человека (А.И.Воложин с соавт. 2005; А.А.Баранов с соавт. 2005). Наиболее значимым для достижения хорошего уровня пиковой массы является пубертатный период, во время которого костная минеральная плотность возрастает на 40-45%. Считается, что пониженный уровень костной массы в детском возрасте обусловлен множеством факторов риска, из которых выделяются, как наиболее значимые, генетические, гормональные, внешнесредовые, ятрогенные факторы и хронические соматические болезни (Л.О.Бадалян с соавт. 1971; Р.Е.Берман с соавт. 1994; Б-Вавв а1. 1998). При этом эпидемиологические исследования показывают, что снижение минеральной плотности кости выявляются как у детей с хроническими заболеваниями, так и практически здоровых детей. Таким образом, большое количество работ указывает на то, что снижение плотности кости у детей не является редкостью. Большинство авторов считают, что у детей нет такого уровня снижения костной массы, который не требовал бы внимания врача, ввиду угрозы развития осложнений остеопороза в старшем возрасте (Р.8ги1с а1. 2000).

Тем не менее, до настоящего времени не существует эффективного алгоритма профилактики и лечения остеопороза у детей. Подавляющее большинство работ отечественных и зарубежных авторов посвящено диагностике, профилактике и лечению остеопороза у взрослых. В единичных имеющихся статьях, посвященных педиатрическим аспектам остеопороза, обычно анализируется эффективность отдельных препаратов разных групп, применяемых с учетом звеньев патогенеза заболевания (А.М.Мкртумян 2000).

Таким образом, для эффективной профилактики остеопороза представляется необходимым выделение групп риска, выявление ранних диагностических критериев остеопении и разработка медикаментозных схем ее лечения у детей (Е. А.Лепарский 2006).

Учитывая основные звенья патогенеза остеопороза, к «прогнозируемым» группам риска могут быть отнесены дети с гормональными нарушениями на фоне заболеваний эндокринной системы и/или дети, длительно получающие гормональную терапию по поводу основного заболевания.

Процессы костного метаболизма и линейный рост кости находятся под контролем широкого спектра гормонов - тиреоидных, глюкокортикоидов, гормона роста, инсулина, половых стероидов. Поэтому гипогонадизм сопровождается развитием остеопенических состояний. При первичном гипогонадизме (синдром Шерешевского-Тернера (СШТ)) и вторичном гипогонадизме (гипопитуитаризм) нарушение формирования костной массы возникает в детском возрасте и затрагивает преимущественно кортикальный слой кости, также отмечается медленный внутрикостный обмен. Остеопения в трабекулярных зонах развивается, начиная с середины пубертата, сохраняясь в последствие во взрослом возрасте (И.И.Дедов с соавт. 2002).

Отсутствие должного уровня эстрогенов в пубертате не дает стимула к росту кортикального слоя костей и вызывает нарушение построения трабекулярной части кости. В отсутствие роста уровня эстрогенов у больных с первичным гипогонадизмом не происходит активации системы «гормон роста - ИФР-1» в пубертате, а относительный недостаток гормона роста и ИФР-1 ведет к недостаточному костеобразованию, так как названные гормоны оказывают прямое воздействие на этот процесс (С.К.Йена и Р.Б.Джафе 1998).

Минерализация костной ткани и завершение процессов эпифизарного окостенения в максимальной степени зависит от секреции половых гормонов в период пубертата. У лиц обоих полов ключевую роль в этих процессах играют эстрогены (С.К.Йена и Р.Б.Джафе 1998; Д.Ф.Лейкок и П.Г.Вайс 2000). По литературным данным, остеопения в трабекулярных зонах развивается с середины пубертата, сохраняясь в последствие во взрослом возрасте. Эти пациенты, не достигшие пика костной массы в возрасте 25-30 лет, становятся группой риска по развитию тяжелых осложнений остеопороза в дальнейшем (Д.Ф.Лейкок и П.Г.Вайс 20000; Е.81юепаи е1 а1. 2004).

Стероидный остеопороз наиболее распространенный и тяжелый вид вторичного ОП. (В.Сис1Ъ^0Г880п е1 а1. 2002; А.Бо1ап е1 а1. 2004;) Избыток кортикостероидов оказывает преимущественное воздействие на губчатую кость, и наиболее часто встречаются переломы тел позвонков, ребер, костей таза (Б.А.Вегезйгё & а1. 1997; и.Оаврагё 1998; РХасаШз ^ а\. 2000). Одновременное снижение костеобразования и повышение костной резорбции объясняет высокую скорость потери костной массы при этой форме ОП.

Риск переломов возрастает через 3 месяца после начала кортикостероидной терапии, увеличиваясь с ее продолжительность. Дети с нефротической формой хронического гломерулонефрита, длительно получающие терапию кортикостероидами, особенно в период пубертата, становятся группой риска по развитию остеопороза (S.Sato et al. 2007).

Дискутабельными остаются вопросы патогенеза остеопороза, особенностей его течения в зависимости от причинно значимых факторов, сроки начала лечения и его объем.

Важнейшей задачей является широкое внедрение в практику современных методов профилактики и лечение ОП. Рано начатая активная профилактика и лечение у значительной части людей могут существенно улучшить качество кости и тем самым снизить частоту переломов.

Таким образом, в настоящее время, представляется актуальным дальнейшее изучение механизмов формирования остеопороза, разработка критериев ранней диагностики остеопении и алгоритмов ее адекватного лечения в детском возрасте.

Цель исследования.- " *

Разработать алгоритм ранней диагностики и принципы терапии остеопении у детей с различными наследственными и приобретенными заболеваниями на основе изучения патогенетических механизмов формирования патологии и ее коррекции, с использованием бисфосфонатов, активных метаболитов витамина Д и препаратов кальция.

Задачи исследования.

1. Изучить состояние костного обмена у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита.

2. Оценить практическую значимость показателей костного ремоделирования у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита.

3. Разработать алгоритм ранней диагностики остеопении у детей в группах риска.

4. Оценить эффективность и безопасность применения бисфосфонатов на экспериментальной модели ортотопического остеогенеза.

5. Разработать принципы комплексной терапевтической коррекции остеопении с использованием бисфосфонатов на основе теоретических предпосылок и особенностей состояния костного обмена у детей в группах риска.

6. Оценить эффективность комплексной терапии остеопении у детей на основе анализа изменений маркеров метаболизма костной ткани и показателей остеоденситометрии в разные сроки проведения комплексной терапии.

Научная новизна.

В настоящей работе впервые дана комплексная оценка нарушений костного метаболизма, кальций-фосфорного обмена, изменений минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у детей с синдромом Шерешевского-Тернера (СШТ), гипопитуитаризмом (ГП), нефротической формой хронического гломерулонефрита (НФХГН). Впервые в отечественной педиатрии установлено, что у детей с гипогонадизмом, НФХГН, частота снижения МПКТ значительно превышает популяционные значения.

Новыми являются данные о метаболизме костной ткани у детей при СШТ и ГП, показана определяющая роль основного заболевания в развитии остеопении.

Проведена оценка безопасности применения бисфосфонатов в эксперименте на модели растущего организма. На основе теоретических предпосылок и полученных данных предложена схема комплексной терапии остеопении.

Впервые проведена оценка эффективности комплексной терапии ОП, включающей в себя препараты кальция, активные метаболиты витамина Д, бисфосфонат («Ксидифон») у детей с ОП. Выявлено, что использование препаратов кальция, активных метаболитов витамина Д и бисфосфоната помогает предотвратить интенсивную потерю костной массы у детей с СШТ и ГП, а у больных НФХГН - повысить МПКТ.

Впервые доказана необходимость начала комплексной терапии остеопении для предотвращения массивной потери костной массы у детей с ГП с началом терапии гормоном роста, т.к. терапия только гормоном роста полностью не обеспечивает необходимой полной коррекции остеопении.

У детей с СШТ профилактика ОП показана с момента постановки диагноза, а в случае поздней диагностики с момента постановки диагноза необходимо начинать терапию остеопении.

У детей с НФХГН с момента начала патогенетической терапии глюкокортикостероидами следует проводить профилактику остеопении.

Научно-практическая значимость работы.

Доказана высокая частота развития остеопений у детей с СШТ, ГП, НФХГН, необходимость ранней диагностики костных нарушений и своевременное назначение профилактического лечения при выявлении основного заболевания. Пациентов с этой патологией можно считать группой риска по развитию остеопороза.

Показана необходимость включения остеоденситометрии и определения биохимических маркеров костного метаболизма в комплекс диагностических процедур при СШТ, ГП, НФХГН с целью ранней диагностики костных нарушений, определения показаний к их профилактике или лечению.

Показана эффективность и безопасность комплексной терапии остеопении. Установлено, что у детей с СШТ и ГП, фактором риска, определяющим показания к проведению остеоденситометрии, является основное заболевание. У детей с НФХГН показанием к проведению остеоденситометрии является начало патогенетической терапии глюкокортикостероидами.

Апробация.

По теме диссертации опубликованы 24 научные работы, включая 6 статей в центральной российской печати. Апробация диссертации состоялась на заседании Диссертационного совета ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава 17 сентября 2007 года.

Основные положения диссертации были доложены на:

- Совещании главных детских ортопедов-травматологов России: «Актуальные вопросы детской травматологии и ортопедии».- С.-Пб., 2002;

- Third World Congress on Tissue Banking and 26th Annual Meeting AATB-Boston, Massachusetts, USA, 2002;

- II Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии», М., 2003;

- XXVI научно-практической конференции детских ортопедов-травматологов г. Москвы-М., 2003;

- 11th, 12th и 13th International Congress of the European Association of Tissue Banking. - Bratislava, 2002; - Brugge, 2003; - Prague, 2004;

- II Всероссийском симпозиуме с международным участием «Клинические и фундаментальные аспекты тканевой терапии».- Самара, 2004;

- XI Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарства».- М., 2004;

- 4th World Congress on Tissue Banking - Rio de Janeiro, 2005;

- X Съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям».- М., 2005;

- III Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии».- М., 2006;

- IV Всероссийской конференции «Биометрические технологии».- М., 2006;

- IV Съезде травматологов ортопедов республики Армения - Цахкадзор, 2006;

- XI Конгресса педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии».- М., 2007.

Внедрение результатов работы.

Алгоритм диагностики ОП у детей внедрен и используется в отделениях эндокринологии и нефрологии ГУ РДКБ Росздрава. Предложенная схема комплексной терапии остеопении внедрена и используется во всех отделениях ГУ РДКБ Росздрава при выявлении ОП на фоне течения хронических заболеваний, в комплексе с лечением основного заболевания. >

Положения, выносимые на защиту.

1. Установлена высокая частота остеопении у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита (100%, 95% и 70% соответственно), следовательно, пациенты с этими заболеваниями составляют группу риска по развитию остеопороза.

2. Установлено, что наиболее информативными, при оценке минеральной плотности костной ткани у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита является определение содержания маркеров костного ремоделирования: остеокальцина и С-терминального телопептида коллагена 1 типа в сыворотке крови, а таюке проведение рентгеновской двухэнергетической абсорбциометрии. Эти методы исследования в наибольшей степени отражают динамику изменения минеральной плотности костной ткани в процессе терапевтической коррекции остеопении.

3. На основании комплексного анализа результатов исследования фосфорно-кальциевого обмена, гормональных факторов его регулирования, денситометрии разработан алгоритм обследования детей групп риска. План обследования детей групп риска должен включать определение уровней остеокальцина (ОК), С-терминального телопептида (СТх), паратгормона (ПТГ), кальция и фосфора в сыворотке крови, кальция и фосфора в моче.

4. На экспериментальной модели ортотопического остеогенеза (у растущего организма) доказана эффективность и безопасность применения бисфосфоната (Ксидифон).

5. Дано патогенетическое обоснование необходимости применения комплексной терапии остеопении у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита включающей препараты кальция, бисфосфонат («Ксидифон»), активные метаболиты витамина Д.

6. Доказана высокая эффективность терапевтической коррекции остеопении у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита. Под влиянием терапии удалось достигнуть увеличения минеральной плотности костной ткани у детей с нефротической формой хронического гломерулонефрита (+0,3, +0,7 8Б) и предотвратить интенсивную потерю минеральной плотности костной ткани у детей с синдромом Шерешевского-Тернера и гипопитуитаризмом за 2 года ее проведения. Лечение детей из группы риска должно начинаться как можно раньше для предотвращения развития ОП и продолжаться длительно.

Структура работы.

Диссертация изложена на 231 странице текста, набранного на компьютере, и состоит из введения, обзора литературы и собственных исследований. Они включают четыре главы: материалы и методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации. Библиографический список использованной литературы включает 106 работ отечественных и 153 работ зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 12 таблицами и 89 рисунками.

выводы.

1. У детей с синдромом Шерешевского-Тернера и гипопитуитаризмом, частота остеопении существенно превышает средневозрастные значения по данным референтной базы костного денситометра и зависит от возраста. У детей старше 9 лет с синдромом Шерешевского-Тернера частота остеопении достигает 100%, при гипопитуитаризме - 95%.

2. У пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера и гипопитуитаризмом повышено содержание остеокальцина и С-терминального телопептида коллагена 1 типа в крови, что свидетельствует о повышении процессов костной резорбции, без снижения процессов костеобразования.

3. Частота остеопении у детей с нефротической формой хронического гломерулонефрита зависит от длительности глюкокортикоидной терапии, превышает средневозрастные значения и достигает 70%.

4. У пациентов с нефротической формой хронического гломерулонефрита снижено содержание остеокальцина и С-терминального телопептида коллагена 1 типа в крови, что свидетельствует о значимом снижении темпов костного ремоделирования. Наиболее выражено снижение уровня остеокальцина крови, что указывает на преобладание костной резорбции над костеобразованием.

5. Наиболее информативными, для оценки состояния минеральной плотности костной ткани у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом и нефротической формой хронического гломерулонефрита является определение содержания маркеров костного ремоделирования: остеокальцина и С-терминального телопептида в сыворотке крови, а также у больных с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте старше 14 лет -определение паратгормона.

6. Разработан алгоритм ранней диагностики остеопении у детей групп риска. Он включает определение уровней остеокальцина, С-терминального телопептида, паратгормона в сыворотке крови, уровней кальция и фосфора в сыворотке крови и моче, проведение денситометрии.

7. В эксперименте на модели ортотопического остеогенеза доказано, что в области костного дефекта в присутствие биологических имплантатов импрегнированных бисфосфонатами происходит достоверное снижение процессов резорбции костной ткани, что подтверждено рентгенологическими и морфологическими исследованиями. Контакт бисфосфонатов с костной тканью и кровотоком растущего животного не вызвал патологических процессов костной ткани, что свидетельствует о безопасности.

8. На основании данных экспериментальных, клинико-биохимических и денситометрических исследований обоснована комплексная терапия ранних проявлений остеопении у детей групп риска. Она должна включать бисфосфонаты, препараты кальция, активные метаболиты витамина Д.

9. Использование комплексной терапии остеопений создает условия для предотвращения интенсивной потери костной массы у детей с синдромом Шерешевского-Тернера (снижение Е-критерия на 0,3 8Б на фоне лечения, без лечения - на 0,5 ББ), гипопитуитаризмом (снижение г-критерия на 0,1-0,3 8Б на фоне лечения, без лечения -на 0,8-1,5 ББ), нефротической формой хронического гломерулонефрита (повышение Е-критерия на 0,3-0,78Б на фоне лечения, без лечения — снижение на 0,8-1,5 ББ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Пациенты с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом должны быть отнесены в группу риска по развитию остеопении и остеопороза. К группе повышенного риска развития остеопении относятся дети с гипопитуитаризмом, синдромом Шерешевского-Тернера пубертатного возраста с гипогонадизмом и дети с нефротической формой хронического гломерулонефрита.

2. Пациенты, получающие терапию гормоном роста, особенно в первые 2 года от начала терапии, также относятся к группе риска развития остеопении.

3. Рекомендуется использовать рентгеновскую денситометрию для оценки минеральной плотности костной ткани, особенно при поздней постановке диагноза основного заболевания, для определения сроков начала профилактики или терапии остеопении у пациентов с гипопитуитаризмом и синдромом Шерешевского-Тернера. При снижении минеральной плотности костной ткани данное исследование необходимо проводить не реже 1 раз в год.

4. Рекомендуется использовать рентгеновскую денситометрию для оценки минеральной плотности костной ткани у детей с нефротической формой хронического гломерулонефрита с момента начала патогенетической терапии основного заболевания глюкокортикоидами для своевременной профилактики и лечения остеопении. Данное исследование необходимо проводить не реже 1 раз в год.

5. Больным, получающим терапию гормоном роста, необходимо начинать комплексную терапию остеопенией с момента начала применения гормона роста. Терапию гормоном роста следует проводить не до достижения конечного роста, а до формирования нормальной минеральной плотности костной ткани. Одновременное назначение комплексной терапии остеопении позволит ускорить формирование костной ткани.

6. Дети старшей возрастной группы с синдромом Шерешевского-Тернера, гипопитуитаризмом, нефротической формой хронического гломерулонефрита нуждаются в проведении диетической коррекции, с целью предотвращения алиментарной недостаточности кальция, о чем свидетельствует снижение у них уровня суточной экскреции кальция.

7. Лечение остеопении должно начинаться как можно раньше - у детей с синдромом Шерешевского-Тернера и гипопитуитаризмом с момент установления диагноза, у детей с нефротической формой хронического гломерулонефрита одновременно с началом гормональной терапии и проводиться курсами до формирования нормальной минеральной плотности костной ткани.

8. Предложенный алгоритм диагностики и лечения рекомендовано использовать у детей входящих в группу риска по развитию остеопении для раннего выявления остеопении, ее лечения и дальнейшего мониторинга состояния минеральной плотности костной ткани.