Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Пути оптимизации антигипертензивной терапии при осложненных формах артериальной гипертензии.

003486471

На правах рукописи

ПОСТНИКОВА ЕЛЕНА СЕРГЕЕВНА

ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОСЛОЖНЕННЫХ ФОРМАХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.00.05 -внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 П1СЦ 7ЛЛ0

Ростов-на-Дону - 2009

003486471

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Батюшин Михаил Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Смирнов Алексей Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Волкова Наталья Ивановна

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится « 2009 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахиче-ванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан » ^_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Н.Ю. Пшеничная

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Головной мозг - один из главных органов-мишеней при артериальной гипертензии (АГ). Цереброваскулярные осложнения во многом определяют судьбу больных АГ, являясь причиной стойкой утраты трудоспособности и летального исхода. Проблема цереброваскулярных расстройств и наиболее грозного ее проявления - мозгового инсульта (МИ) имеет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость в России, как и во многих странах (Гусев Е.И. с соавт., 2004, 2005). Ежегодно в мире переносят МИ около 10 млн. человек, а в России - более 450 тыс. (Поливода С.Н. с соавт., 2005). Только в Москве в течение 1 мес. госпитализируется более 2000 больных с МИ, что примерно вдвое больше, чем больных с инфарктом миокарда. По данным Национального регистра инсульта, заболеваемость МИ в России в 2001-2003 гг. составляла 3,36 на 1000 человек в год, стандартизованная заболеваемость - 2,39 на 1000 в год. При этом соотношение ишемических и геморрагических форм нарушения мозгового кровообращения составляет 3 к 1 (Манвелов Л.С.с соавт., 2004).

Доказано, что повышенное артериальное давление (АД) является важнейшим фактором риска развития церебрального инсульта (Скворцова В.И., 2008). Применение антигипертензивных препаратов у пациентов, перенесших МИ, должно приводить не только к снижению уровня АД до целевых значений у пациентов с АГ, но и предотвращению дальнейшего ремоделиро-вания и гипертрофии сосудистой стенки, прогрессированию атеросклероти-ческого повреждения, обладать церебропротективным эффектом, в том числе и у пациентов с нормальным уровнем АД (Мазур H.A., 2007). Этим критериям в полной мере соответствуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II 1-го типа (АРА II), эффективность которых была показана в ряде рандомизированных контролируемых исследованиях (Дзяк Г.В. с соавт., 2007; Арутюнов Г.П. с соавт., 2008). В свете последних представлений о роли нарушений функции почек в развитии МИ, можно предположить, что важной задачей антигипертензивной терапии должно являться еще и обеспечение ренопротективного эффекта. Так, Ovbiagele В. с соавторами (2005) проанализировали результаты обследования 5624 человек в возрасте от 55 лет и старше, которые приняли участие в исследовании NHANES с 1999 по 2004 г.г., из них у 414 (6%) пациентов за время наблюдения развился инсульт. Проведенный многофакторный анализ показал, что у участников с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации - СКФ - <60 мл/мин/1,73 м2), вероятность развития инсульта была в 1,93 раза выше по сравнению с другими участниками исследования. При наличии микроальбуминурии (МАУ) вероятность развития инсульта оказалась выше в 1,51 раза по сравнению с группой контроля.

У больных АГ с целью профилактики поражений органов-мишеней часто используется комбинация тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ, а также диуретиков и APA II (Карпов Ю.А., 2006; 2007; Chillón J.M. et al., 2007; Borghi С. et al., 2008). В настоящее время применение фиксированных комбинаций в составе одной таблетки получает все большее и большее признание, поскольку такой подход улучшает приверженность больного к лечению. Именно поиск новых медикаментозных способов и комбинаций лекарственных веществ при АГ, осложненной ишемическим инсультом (ИИ), которые бы позволяли достичь длительных многоцелевых, в том числе антиги-пертензивных, церебро- и ренопротективных эффектов, является одной из актуальных и нерешенных проблем терапии. Все изложенное выше стало основанием к проведению настоящего исследования.

Цель исследования

Целью исследования явился анализ содружественных изменений в почках и головном мозге, а также сравнительная оценка церебро- и ренопро-тективной эффективности блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при комбинированной антигипертензивной терапии, содержащей эпро-сартан или эналаприл, у больных с осложненными формами артериальной гипертензии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние хронической болезни почек на параметры суточного мониторирования АД, когнитивные функции и неврологический статус у больных с осложненными формами артериальной гипертензии.

2. Провести сравнительную оценку клинической эффективности, в том числе церебро- и ренопротективных эффектов, фиксированной комбинации антагониста рецепторов к ангиотензину (APA II) и диуретика (эпросартана мезилат 600 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг) и фиксированной комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретика (эналаприла малеат 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг) при лечении больных с осложненными формами артериальной гипертензии.

3. Изучить морфологические признаки поражения мозга и почек при острых нарушениях мозгового кровообращения и длительно протекающей артериальной гипертензии.

4. Разработать рекомендации по своевременному медикаментозному воздействию на традиционные и «почечные» факторы риска для повышения эффективности реабилитации больных с артериальной гипер-тензией, осложненной ишемическим инсультом.

Научная новизна

Впервые у больных с осложненными формами АГ изучены особенности взаимоотношений между повышенным АД, выраженностью клубочковой и канальцевой дисфункции и параметрами когнитивной функции, в результате чего было продемонстрировано формирование церебро-ренального континуума. В работе показано, что 51 % вариации когнитивного дефицита у больных АГ и ИИ определяется выраженностью канальцевой и клубочковой дисфункции. В диссертации дана характеристика изменчивости церебро-ренальных взаимосвязей при острых нарушениях мозгового кровообращения при прогрессировании ХБП. В работе дана оценка степени влияния различных факторов на функции мозга у больных АГ после ИИ в зависимости от функционального состояния почек. Установлено, что при 2 и 3 стадиях хронической болезни почек (ХБП) у пациентов после ИИ наблюдалось неблагоприятное течение артериальной гипертензии, замедленные темпы восстановления мозговых функций. Впервые у больных АГ после ишемического инсульта в результате сравнительной оценки определены преимущества цереб-ропротективной эффективности АРА II и диуретика перед сочетанием ини-гибитора АПФ и диуретика.

Практическая значимость работы

В диссертационном исследовании были разработаны пути оптимизации лечения больных с осложненными формами АГ путем назначения пациентам фиксированной комбинации АРА II и диуретика. Врачам практического здравоохранения предложена тактика лечения АГ в ранний восстановительный постинсультный период, позволяющая кроме коррекции повышенного АД добиться церебро- и ренопротекции. В работе были верифицированы факторы, способствующие прогрессированию когнитивных и гемодинамиче-ских нарушений у больных АГ после ИИ. Было установлено, что усилению неврологического и когнитивного дефицита способствовала почечная дисфункция в виде снижения СКФ, а системным нарушениям гемодинамики -одновременно клубочковая и канальцевая дисфункция почек. Обоснована необходимость активного исследования клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции у пациентов после ИИ. Предложено использование в комплексном лечении больных АГ и ИИ комбинации АРА II и диуретика.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных АГ в острый и ранний восстановительный периоды после ИИ системные нарушения гемодинамики усиливаются при прогрессировании клубочковой и канальцевой дисфункции почек, а усилению когнитивного и неврологического дефицита способствует дисфункция почек в виде снижения СКФ.

2. Своевременное и сочетанное воздействие на традиционные и «почечные» факторы риска (МАУ, протеинурия, р2-микроглобулинемия, снижение СКФ) способствует снижению тяжести АГ и повышению эффективности реабилитации больных в ранний восстановительный период после ИИ. У больных АГ и ИИ при снижении СКФ ниже 90 мл/мин/1,73 м2 для успешной комплексной реабилитации пациентов необходимо использовать фармакологическую блокаду ренин-ангиотензиновой системы с помощью длительного применения APA II в сочетании с тиазидным диуретиком.

3. У больных АГ после ИИ формируется церебро-ренальный континуум, проявляющийся содружественным прогрессированием когнитивной и почечной дисфункции.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе терапевтического и неврологического отделений МЛПУЗ ГБ №6 г. Ростова-на-Дону, а также применяются при чтении лекций на кафедрах терапевтического профиля г.Ростова-на-Дону.

Подана заявка на изобретение « Способ прогнозирования деменции у больных артериальной гипертензией, осложненной ишемическим инсультом» (09.11.2009 г.)

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры внутренних болезней №1 и кафедры неврологии ФПК и ППС РостГМУ, представлены на Второй конференции нефрологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2007), IV конференции врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО (Ростов-на-Дону, 2008), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), VIII Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009), Восьмом съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009), V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные задачи математического моделирования и информационных технологий» (Сочи, 2009), VII межвузовской биохимической научно-практической конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2009).

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 14 научных работ в отечественной печати, в том числе 2 журнальные статьи в издании, рекомендованном ВАК России.

Объем и структура диссертации

Диссертационное исследование изложено на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Структура исследования обусловлена поставленными задачами. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 46 рисунками. Список литературы содержит 213 источников, в том числе 116 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного исследования 123 больных артериальной гипертензией, осложненной ишемическим инсультом, наблюдавшихся в терапевтическом и неврологическом отделениях МЛПУЗ ГБ №1 им. Н.А.Семашко г. Ростова-на-Дону.

На первом этапе проводилось формирование группы пациентов с АГ в остром периоде ИИ. Критериями включения пациентов в исследование были следующие: возраст 40-70 лет, первичная АГ в анамнезе, перенесенное ОНМК по ишемическому типу, развившееся не позднее суток к моменту осмотра, отсутствие антигипертензивного лечения в первые 36-48 часов ише-мического инсульта, наличие у больного гипертонической болезни почек, подтвержденной клинико-лабораторным и инструментальным обследованием с сохранной функцией почек или при сниженной скорости клубочковой фильтрации, но не ниже 30 мл/мин/1,73м2, информированное согласие. Критериями исключения были: клинически значимые заболевания внутренних органов - умеренная и тяжелая формы хронической сердечной недостаточности, тяжелая хроническая почечная недостаточность (СКФ <29 мл/мин/1,73м2), печеночная недостаточность, сахарный диабет.

На следующем этапе сформированная когорта больных, отвечающих критериям включения и исключения, в зависимости от характера лечения в течение первых 6 месяцев от начала ИИ была разделена на две клинические группы:

1-я группа: больные, получавшие Теветен плюс (эпросартана мезилат 600 мг + гидрохлортиазид (ГХТ) 12,5 мг) (п=62);

2-я группа: больные, получавшие Энап HL (эналаприла малеат 10 мг гидрохлоротиазид 12,5 мг) (п=61).

На время исследования в течение 6 месяцев отменялась предыдущая гипотензивная терапия.

Всем больным до и после лечения проводили суточный мониторинг АД, была изучена азотвыделительная (креатинин) и фильтрационная (СКФ) функции почек, определен уровень микроальбуминурии (МАУ) и протеину-рии, мочевой экскреции р2-микроглобулина, произведена оценка неврологического статуса, уровня инвалидизации, нарушения когнитивных функций.

У всех пациентов изучаемых групп была установлена гипертоническая нефропатия в виде стойкого снижения СКФ <60 мл/мин/1,73м2 и/или стойкой МАУ. Для изучения структуры церебро-ренальных взаимосвязей больные были разделены на три подгруппы в зависимости от стадии хронической болезни почек (ХБП), определяемой по СКФ в соответствии с рекомендациями Национального почечного фонда США (NKF K/DOQI, 2002). 46 пациентов имели уровень СКФ>90 мл/мин/1,73м2 (ХБП 1 ст.), у 44 пациентов СКФ колебалось в диапазоне 60-89 мл/мин/1,73 м2 (ХБП 2 ст.) и у 33 больных СКФ находилась в интервале 30-59 мл/мин/1,73м2 (ХБП 3 ст.). У всех больных наблюдалась либо МАУ, либо протеинурия.

Основными конечными точками, используемыми для оценки эффективности лечения, являлись достижение целевого уровня АД, а также дискретные исходы инсульта (благоприятный исход или неблагоприятный исход) к концу 6-го месяца заболевания, определяемые по модифицированным шкалам Бартеля и Ранкина. Неблагоприятным исходом считалась смерть больного или выраженная степень инвалидизации (уровень инвалидизации по индексу Бартеля менее 70 баллов или 3-5 уровень инвалидизации по шкале Ранкина). Благоприятным исходом считался исход, при котором уровень инвалидизации больного по индексу Бартеля был более 75 баллов или 1-2 балла по шкале Ранкина.

В морфологической серии изменения ткани почек и мозга при ишеми-ческих инсультах были исследованы у 25 больных, умерших в неврологическом отделении МЛПУЗ ГБ №1.

Общая характеристика больных двух клинических групп отражена в табл.1. В 1-й группе было 37 мужчин (59,7%) и 25 женщин (40,3%). Во 2-й группе количество мужчин было 35 (57,4%), а женщин - 26 человек (42,6%). Возраст больных 1-й группы в среднем составил 61,5±2,3 лет. Во 2-й группе возраст больных был 62,3±3,1 года. Анализ информации, представленной в табл.1 показал, что различия исходных показателей у пациентов двух групп отсутствовали.

У 106 больных (86,2%) ИИ наблюдался в бассейне средней мозговой артерии, у 17 пациентов (13,8%) - в вертебрально-базилярной системе.

Для верификации неврологического диагноза и исключения несосудистого характера поражения мозга была использована компьютерная томография головы. При компьютерной и/или магниторезонансной томографии головного мозга очаг ишемического поражения был верифицирован у 92 (74,8%) больных: у 45 из них (36,6%) - корково-подкорковой локализации; у 24 (19,5%) - в глубине полушарий, у 23 (18,7%) - корковые очаги. У 31

(25,2%) больных, которых начинали лечить в первые часы после возникновения инсульта, ишемический очаг не развивался, хотя клинически были все признаки ИИ в бассейне среднемозговой артерии. Ни у одного пациента не было нарушений высших корковых функций, которые затрудняли бы речевое общение.

Таблица 1

Характеристика больных при поступлении в стационар

Показатели 1-я группа (Эпросартан + ГХТ) 2-я группа (Эналаприл + ГХТ) Р

Количество пациентов, абс.(%) 62 (100) 61 (100) >0,05

Мужчины, абс.(%) 37 (59,7) 35 (57,4) >0,05

Женщины, абс.(%) 25 (40,3) 26 (42,6) >0,05

Средний возраст, годы 61,5+2,3 62,3±3,1 >0,05

ИМТ, кг/м2 27,6±1,8 28,1±1,3 >0,05

Ишемический очаг в левом по- 35 (56,4) 33 (54,1) >0,05

лушарии, абс./%

Ишемический очаг правом полушарии, абс./ % 27 (43,6) 28 (45,9) >0,05

АГI степени, абс.(%) 13 (21,0) 12 (19,7) >0,05

АГII степени, абс.(%) 43 (69,3) 44 (72,1) >0,05

АГ III степени, абс.(%) 6(9,7) 5 (8,2) >0,05

Длительность АГ, годы 8,1±2,5 7,9±2,1 >0,05

Уровень САД на момент вклю- 159,3±2,6 160,3±2,8 >0,05

чения, мм рт.ст.

Уровень ДАД на момент вклю- 97,2±1,8 96,9±2,0 >0,05

чения, мм рт. ст.

ЧСС при госпитализации, в 85,3±2,22 84,712,14 >0,05

мин

Примечание: Р — доверительная вероятность различия показателей в клинической группе и группе сравнения.

У 91 больного (74%) был выявлен ишемический очаг средних размеров (15-30 мм), у 32 (26%) падиентов очаг был малых размеров (менее 15 мм в диаметре). Данная градация размеров очага соответствует современной морфомет-рической классификации ИИ.

При неврологическом обследовании у 101 больного (82,1%) выявлялись нарушения двигательных функций в виде выраженного (снижение силы на 60-80 %) и умеренно выраженного гемипареза (снижение силы на 4060 %). Незначительно и легко выраженный гемипарез наблюдался у 22 (17,9 %) пациентов (измерение силы проводилось относительно здоровых конечностей). Нарушение или изменение чувствительности зарегистрированы у 112 (91%) больных.

Основной причиной ИИ у больных был атеросклероз в сочетании с АГ. У 84 (68,3%) больных непосредственной причиной возникновения гемоди-намических нарушений головного мозга была стенозирующе-окклюзионная патология экстрамагистральных артерий головы (стеноз более 50 % или значительная деформация сосудов). ИИ у таких пациентов возникал на фоне внезапного повышения АД. У 39 (31,7%) больных развитию инсульта предшествовали преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Базисная терапия ИИ включала традиционные медикаментозные средства (пентоксифиллин, аспирин, сернокислую магнезию, церебролизин, акто-вегин) в стандартных дозах.

В морфологической серии исследования были изучены морфологические изменения ткани почек и мозга при ишемических инсультах у 25 больных АГ. Для этого был исследован аутопсийный материал больных, умерших в неврологическом отделении МЛПУЗ ГБ №1. В исследуемую группу вошли 25 трупов пациентов в возрасте 61-83 лет (8 мужчин и 17 женщин), скончавшихся от острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу на фоне генерализованного атеросклероза и артериальной гипертензии. Локализация очага ишемического инфаркта в мозгу в 16 случаях (64%) была в левой гемисфере, в 8 случаях (32%) в правом полушарии головного мозга и в одном случае (4%) - в стволовой части мозга (варолиев мост). Длительность пребывания больных в стационаре с момента поступления до смерти составила от 1 часа до 19 койко-дней. Осложнениями и непосредственной причиной смерти были мозговая кома с отеком и набуханием головного мозга, сердечно-сосудистая недостаточность и отек легких, присоединение гипостати-ческой пневмонии, тромбоэмболия легочных артерий при отрыве марантиче-ских (застойных) тромбов в венах нижних конечностей и венозных сплетений малого таза.

Всем больным проводили суточное мониторирование АД с помощью прибора "SpaceLabs 90207".

Оценку неврологического статуса у больных осуществляли по шкале Гусева Е.И. и Скворцовой В.И. (1991), функционального статуса по шкале Barthel D.W. (1965) и шкале Ранкина.

Оценка когнитивных нарушений выполнялась с использованием краткой шкалы оценки когнитивного дефицита (MMSE), которая позволяет оценить внимание, краткосрочную и отсроченную слухоречевую память, счет, письмо, праксис, зрительно-пространственную ориентацию (Folstein M.F., 1975).

В работе СКФ была рассчитана по формуле MDRD (1999) с учетом возраста больного и уровня креатинина крови. Для определения содержания креатинина использовали энзиматический колориметрический метод. Для определения МАУ были использованы визуальные тест-полоски Урибел (Биосенсор АН, Россия). Параметры функционального состояния нефротелия канальцевого аппарата характеризовали по показателям р2-микроглобулина мочи (ß2-Mr). Экскреция ß2-Mf повышается преимущественно у больных с тяжелой гипертензией. Определяли уровень экскреции р2-МГ с мочой имму-

ноферментным методом, используя реактивы фирмы "Orgentec" (Германия). Нормальной считали экскрецию р2-МГ с суточной мочой менее 0,35 мг/сут. Мочевую кислоту в крови определяли фенантролиновым методом.

Взятую на аутопсии ткань почек фиксировали в 10% растворе формалина, заливали в парафин и из парафиновых блоков изготавливали гистопре-параты, окрашенные гематоксилином и эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону. Кроме того, проведено макроскопическое исследование ткани мозга, церебральных и прецеребральных сосудов, а также изучены микроскопические изменения в центре и по периферии инфаркта, в прилежащих и отдаленных отделах мозга и мягких мозговых оболочках. Срезы окрашивались гематоксилином-эозином и изучались при увеличении в 100-400 раз.

Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ "Statistica 6.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У больных АГ диагностировали согласно Российским рекомендациям по артериальной гипертензии (ВНОК, 2008), рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов (2007). В 1-й группе АГ I степени имели 21% больных, АГ II степени -69,3% больных, АГ III степени -9,7%. Длительность АГ была 8,1±2,5 года. По критериям стратификации риска у 14 больных (22,6%) отмечали высокий риск, а у 48 пациентов (77,4%) - очень высокий риск.

Во 2-й группе АГ I степени имели 19,7% больных, АГ II степени -72,1% больных, АГ III степени - 8,2%. Длительность АГ была 7,9±2,1 года. По критериям стратификации риска у 11 больных (18%) отмечали высокий риск, а у 50 пациентов (82%) - очень высокий риск.

При оценке неврологического дефицита по шкале Гусева Е.И. и Скворцовой В.И. практически у всех больных (95,1%) наблюдали среднюю тяжесть неврологического статуса. Тяжелое состояние было зарегистрировано только у 6 больных (4,9%). Среднее количество баллов по шкале Гусева Е.И. и Скворцовой В.И. было 39,7±0,6. При анализе показателей модифицированного индекса Бартеля (индекс самопомощи и мобильности) получены следующие результаты: в среднем индекс Бартеля был 62,3±1,9. В преобладающем проценте случаев (91%) индекс Бартеля колебался в диапазоне 50-70, что соответствовало умеренной инвалидизации. Средний балл по шкале Ранкина соответствовал 3,7±0,1. Больные в 98,4% имели сумму баллов выше 3 и нуждались в посторонней помощи. Когнитивный дефицит в среднем составил 27,1±1,3 баллов по шкале MMSE.

Исходно у пациентов креатинин крови колебался от 76 до 132 мкмоль/л, составив в среднем 96,7±3,6 мкмоль/л. Среди наблюдавшихся пациентов выделяли 3 подгруппы в зависимости от уровня СКФ. 46 пациентов имели уровень СКФ>90 мл/мин/1,73м2 и 1 степень ХБП. В этой подгруппе средняя СКФ была 95,7±1,6 мл/мин/1,73м2. У всех пациентов была выявлена МАУ. У 44 пациентов СКФ со 2 степенью ХБП колебалась в диапазоне 60-89 мл/мин/1,73 м2 при среднем уровне 72,9±1,1 мл/мин/1,73 м2. У 33 больных

СКФ находилась в интервале 30-59 мл/мин/ 1,73м2, ХБП была 3 степени (средняя СКФ - 45,4±1,4 мл/мин/1,73м2). Микроальбуминурию диагностировали в 64,2% при уровне экскреции альбумина с мочой 30-300 мг/сут. Про-теинурия была выявлена у 44 чел. (23,6%). Уровень суточной мочевой экскреции р2-МГ в среднем составила 0,362±0,004 мг/сут. Нормальной считали экскрецию р2-МГ с суточной мочой менее 0,35 мг/сут. Повышенная экскреция р2-МГ наблюдалась в 80,5%. Повышенный уровень мочевой экскреции р2-микроглобулина является маркером повреждения канапьцевого эпителия.

На следующем этапе были проанализированы особенности гемодина-мических параметров в зависимости от уровня СКФ (табл.2).

Таблица 2

Параметры СМАД у больных с осложненной АГ в зависимости от уровня СКФ

Показатели СМАД СКФ, мл/мин/1,73 м2 Р

>90 (п=46) 60-89 (п=44) 30-59 (п=33)

1 2 3

САД, мм рт. ст. 158,1±4,2 168,2±3,1 183,7±4,7 1-2,1-3,2-3 <0,05

ДАД, мм рт. ст. 94,5±2,3 99,1±2,9 101,9±2,4 1-3 <0,05 1-2,2-3 >0,05

ЧСС, среднесуточная 76,6±2,7 75,2±4,2 77,2±5,0 1-2,1-3,2-3 >0,05

ИВ САД, среднесуточный, % 35,3±1,6 44,7±2,0 52,8±1,9 1-2,1-3,2-3 <0,05

ИВ ДАД, среднесуточный, % 21,5+1,4 27,1±2,5 29,4±2Д 1-2,1-3 <0,05, 2-3 >0,05

Вариабельность САД, мм рт. ст. 17,3±1,9 18,9±1,8 25,1±1,9 1-3,2-3 <0,05 1-2 >0,05

Вариабельность ДАД, мм рт. ст. 13,5±1,0 15,1±1,3 18,6±1,2 1-3,2-3 <0,05 1-2 >0,05

СИ САД, % 11,3±0,9 10,1±1,1 9,2±0,6 1-2,1-3,2-3 >0,05

Примечание: 1-2,1-3,2-3 - достоверность между подгруппами 1, 2 и 3

Во всех подгруппах наблюдавшихся больных отмечены значимые превышения САД и ДАД - наибольшее в 3-й подгруппе больных при СКФ 30 -59 мл/мин/1,73 кв.м. Среднесуточный ИВ САД и ДАД, а также вариабельность САД и ДАД были наибольшими также в 3-й подгруппе при СКФ 30 -59 мл/мин/1,73 кв.м. По мере снижения СКФ не изменялись только величины ЧСС и суточный индекс САД. Доля больных АГ с прогностически неблагоприятными типами суточного профиля АД (попсНррегз, оуегсИрреге, пщШ-реакеге) нарастала со степенью снижения СКФ. Так, у больных в 1-й подгруппе встречаемость этих вариантов составила суммарно 73,9%, во 2-й под-

группе больных - 81,8%, в 3-й подгруппе больных - все выявленные типы суточного профиля АД отнесены к прогностически неблагоприятным.

Показатель когнитивно-мнестических функций (по результатам ММ8Е) был: в 1-й подгруппе 27,8±0,1, во 2-й подгруппе 26,9±0,3, в 3-й под- группе -26,1±0,2 (табл.3). Различия между 1-й и 2-й группой, а также между 1-й и 3-й подгруппой были статистически достоверны (р<0,05). Кроме того, результаты исследования когнитивных функций в зависимости от уровня СКФ показали, что исходная величина счета по шкале ММЭЕ была наименьшей при варьировании СКФ в диапазоне 30-59 мл/мин/1,73м2. Так, в этой подгруппе больных когнитивный счет был на 1,7±0,05 баллов ниже, чем у пациентов с СКФ более 90 мл/мин/1,73м2. В 3-й группе интерквартильный размах между нижним и верхним квартилем был сдвинут в сторону более низких значений. Следовательно, 50% результатов колебались вокруг медианы в 3-й подгруппе в области сниженных значений по сравнению с 1-й и 2-й подгруппами.

Таблица 3

Состояние когнитивной функции у больных АГ, осложненной ИИ, в зависимости от уровня СКФ

Счет баллов по шкале ММБЕ СКФ (мл/мин/1,73м2) Р

>90 (1) | 60-89 (2) | 30-59 (3)

До лечения

М±ш 27,8±0,1 26,9±0,3 26,1 ±0,2 1-2,1-3,2-3 <0,05

Медиана 27 27 26 -

Интерквартильный размах 25-28 25-28 24-27 -

Минимум-максимум 25-29 24-29 24-28 -

Примечание: 1-2,1-3,2-3 — достоверность между подгруппами 1,2 и 3

С целью оценки характера взаимосвязи между показателями, отражающими функциональное состояние почек, и когнитивно-мнестическими параметрами у больных АГ, осложненной ИИ, нами был проведен регрессионный анализ. В ходе регрессионного анализа в качестве независимого аргумента рассматривали уровень когнитивного дефицита по шкале ММБЕ, а в качестве зависимой переменной - уровень СКФ, р2-микроглобулинурии. Изучаемое соотношение между переменными с достаточной степенью точности и адекватности аппроксимировалось моделью множественной линейной регрессии:

ММБЕ = 0,086-СКФ + 1,83-Рг-МГ +20,22 (11=0,713; Я2=0,51; Р=61,3; Р<0,001), где ММБЕ - количество баллов по шкале ММБЕ, СКФ - уровень СКФ в мл/мин/1,73 м2, -р2-МГ - р2-микроглобулинурия в мг/сут.

Рассчитанное для разработанной модели значение эмпирического коэффициента детерминации составило 0,51. Это свидетельствовало о том, что

около 51% общей дисперсии (вариации) уровня когнитивного дефицита определялось степенью ХБП и выраженностью канальцевой дисфункции.

В проведенном нами исследовании было доказано, что у больных АГ после ИИ формируется церебро-ренальный континуум. То есть, почечная дисфункция вносит свой весомый вклад в развитие когнитивных расстройств у пациентов с АГ и ИИ. Проведенный факторный анализ позволил оценить вклад почечной патологии в нарушения когнитивно-мыслительной функции у больных АГ в острый период ИИ (рис.1). Иерархия влияния факторов на развитие когнитивных расстройств у больных АГ и ИИ на фоне гипертонической нефропатии выстраивалась следующим образом: наибольшее по силе влияние было отмечено для длительности АГ (Р=8,93, р<0,001), возраста больного (Р=7,48, р<0,001), почечной дисфункции (Р=5,79, р<0,01) и факта развившегося ИИ (Р=3,78, р<,05) без непосредственного структурного повреждения коры головного мозга.

Рис.1. Церебро-ренальный континуум у больных АГ после ИИ на фоне гипертонической нефропатии. * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001

Тесная связь между развитием патологии в мозге и почках при АГ после ОНМК была доказана с помощью морфологических и гистологических исследований ткани органов-мишеней. В работе на секционном материале было установлено, что при длительной и тяжелой АГ в головном мозге и почках формируются содружественные структурные изменения: в почках в условиях ассоциированного ишемического поражения головного мозга прогрессируют структурное ремоделирование артерий и артериол, направленных на повышение сопротивлению почечного кровотока, снижение функционирующих капилляров, интерстициапьный склероз, атрофические изменения в канальцах. То есть, было получено морфологическое подтверждение форми-

рованию церебро-ренального континуума у больных АГ в постинсультный период.

Ввиду сочетанного повреждения ткани мозга и почек у больных АГ после ИИ необходимо проводить не только стандартное, но и дополнительное обследование, включающее определение уровня СКФ, МАУ/протеинурии, мочевой экскреции р2-микроглобулина. Дополнительное обследование почек позволит выявить почечную дисфункцию на клубочковом и/или канальцевом уровнях, а правильно организованное лечение будет способствовать профилактике развития ХПН. План стандартного и дополнительного обследования у больных АГ в постинсультный период представлен на рис.2.

АГ и ИИ

Л

Дополнительное обследование:

СКФ, МАУ, протеинурия, икр о глобулин ем ия

Стандартное обследование:

СМ АД, оценка неврологического статуса, степени ннвалидизации, когнитивного дефицита

Прогнозирование исхода ИИ, цереб ро-и ренопротекция

Рис. 2. План стандартного и дополнительного обследования больных АГ и

ИИ

У больных двух клинических групп применение курсовой антигипер-тензивной терапии оказывало благоприятное воздействие на системную гемодинамику, заключающееся в снижении уровня АД, его вариабельности и нормализации суточного профиля АД. Однако, при использовании комбинации эпросартана+гидрохлортиазид по сравнению с эналаприлом+ гидрохлор-тиазид снижение систолического и диастолического АД ночью (рис.3), нагрузки повышенным давлением (рис.4) и снижение вариабельности систолического и диастолического АД (рис.4) были более выраженными.

Как известно, количество эпизодов повышения АД в течение суток является таким же фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, как и абсолютные значения АД. Именно при выраженных колебаниях артериального давления отмечается увеличение риска смерти от мозгового инсульта (Бойцов С.А., 2005). В связи с этим, на фоне терапии эпросартаном с гипохлор-тиазидом выраженное снижение не только абсолютных цифр АД, но и вариабельности давления расширяет клиническую эффективность комбинированного препарата.

-50

} И Эпросартан+Гхт □ Эналаприл+Гхт

Рис.3. Изменение показателей САД и ДАД у больных через 6 мес лечения эпросартаном+гидрохлортиазид и энапаприлом+гидрохлортиазид: * - достоверные различия по сравнению с исходными показателями при р<0,05

| И Эпросартан+Гхт ИЗ Эналаприл+Гхт

Рис.4. Процентное изменение показателей вариабельности САД и ДАД, а также нагрузки повышенным АД у больных через 6 мес лечения эпросартаном+гидрохлортиазид и эналаприлом+гидрохлортиазид: * - достоверные различия по сравнению с исходными показателями при р<0,05 Изменения показателей неврологического статуса под влиянием терапии эпросартаном+гидрохлортиазид и эналаприлом+гидрохлортиазид были благо-

приятными и достоверными - у больных снизилась выраженность неврологического дефицита, повысилась возможность самообслуживания, снизилась выраженность инвалидизации (рис.5). Однако, у больных под влиянием терапии эп-росартаном+гидрохлортиазид показатели по шкале Гусева Е.И. и Скворцовой В.И. (16,1% и 9,6%), а также по шкале Бартеля (25,7% и 14%) возрастали с большей амплитудой по сравнению с лечением эналаприлом+гидрохлортиазид. При этом, баллы по шкале Ранкина снижались с большей выраженностью при лечении эпросартаном+гидрохлортиазид по сравнению с группой больных, где применяли эналаприл+гидрохлортиазид (62,2% и 50%).

■ Э проса рта н+Гхг В Эналаприл+Гхт

Рис.5. Изменение (в %) неврологического дефицита (НД), индекса Бартеля (ИндБ), баллов по шкале Ранкина (ШкР) и показателя ММБЕ у больных через 6 мес лечения эпросартаном+гидрохлортиазид и эналаприлом+ гидро-хлортиазид: * - достоверные различия по сравнению с исходными показателями при р<0,05

Улучшение когнитивной функции, определяемой по значимому увеличению суммы баллов опросника ММБЕ за время исследования, наблюдалось в группе больных, где применяли комбинацию эпросартана с гидрохлортиа-зидом (на 7%) (р<0,05). Во второй клинической группе, где использовали эналаприл с гидрохлортиазидом, достоверные различия динамики среднего балла по данным теста ММБЕ через 6 месяцев лечения установлены не были (р>0,05) (рис.5).

У больных в конце периода наблюдения через 6 месяцев лечения эпросартаном+гидрохлортиазид по сравнению с эналаприлом+гидрохлортиазид встречаемость умеренной инвалидизации была ниже (56,4% против 80,3%) за счет

повышения случаев минимального ограничения активности (41,9% против 18,1%) (рис.6). Частота случаев тяжелой инвалидизации была сходной.

80,3

|

56,4

1

41,9

18,1

1,6 1,6

Тяж. Умерен. Минимальная

инвалидизация

■ Эпросартан+Гхт ИЭналаприл+Гхт

Рис.6. Распределение больных АГ и ИИ в зависимости от выраженности инвалидизации по шкале Бартеля через 6 мес лечения эпросарта-ном+гидрохлортиазид и эналаприлом+гидрохлортиазид

На фоне 6 месяцев лечения эпросартаном+гидрохлортиазид и эналаприлом+гидрохлортиазид хорошее и умеренное восстановление функционального состояния наблюдалось в сходном проценте случаев (85,5% и 78,7%) (рис.7).

При анализе данных опросника ММБЕ в двух клинических группах отмечалось, что сумма баллов на фоне лечения эпросартаном+ гидрохлортиа-зид изменялась с 27,3±0,2 до 29,2+0,1 баллов, а в другой группе после лечения эналаприлом+гидрохлортиазид - с 27,2±0,4 до 27,6+0,2 баллов (рис.8). Таким образом, у больных АГ и ИИ антигипертензивная терапия эпросартаном+гидрохлортиазид имеет преимущества перед использованием эналапри-ла+гидрохлортиазид, поскольку обеспечивала в отдаленный период коррекцию когнитивных нарушений.

Ш Эпросартан+Гхт В Эналаприл+Гхт

Рис.7. Распределение больных АГ в зависимости от уровня восстановления функционального состояния через 6 мес. лечения эпросарта-ном+гидрохлортиазид и эналаприлом+гидрохлортиазид

Эпросартан+Гхт —■—Эналаприл+Гхт

Рис. 8. Динамика показателя ММвЕ у больных АГ и ИИ через б мес лечения эпросартаном+гидрохлортиазид и эналаприлом+гидрохлортиазид: * - достоверные различия по сравнению с исходными показателями при р<0,05

Ренопротективный эффект в двух клинических группах был сходным (рис.9). Через 6 месяцев лечения как эпросартаном+гидрохлортиазид, так и эналаприлом+гидрохлортиазид креатинин крови снижался, СКФ возрастала,

снижалась встречаемость МАУ и протеинурии, снижалась экскреция Р-МГ, что свидетельствовало об улучшении функционального состояния эндотелия клубочкового и канальцевого аппарата почек при использования в качестве антигипертензивного средства АРА II либо ингибитора АПФ.

91,8*-" -9Т7*

1

_

ж СКФ ^^а-МГ

-26,9* -25,5* -20,5*1- -27,6*

|шЭпросартан+Гхт В Эналаприл+Гхт

Рис.9. Изменение креатинина крови (Кр), СКФ и суточной экскреции р2МГ у больных АГ и ИИ через 6 мес лечения эпросартаном+гидрохлортиазид и эна-лаприлом+гидрохлортиазид: * - достоверные различия по сравнению с исходными показателями при р<0,05

Таким образом комбинированные препараты эпросартан+ гидрохлор-тиазид и эналаприл+гидрохлортиазид являются эффективными лекарственными средствами коррекции системной гемодинамики у больных АГ в раннем восстановительном периоде после ИИ. Однако системные эффекты и це-ребропротективные свойства при использовании эпросартана+ гидрохлор-тиазид были выражены в большей мере, чем при применении эналапри-ла+гидрохлортиазид, что расширяет клиническую эффективность АРА II при лечении больных АГ и ИИ. Ренопротективные свойства эпросарта-на+гидрохлортиазид и эналаприла+гидрохлортиазид были сходными и выраженными. Таким образом, комбинация АРА II и диуретика у больных АГ в раннем восстановительном периоде ИИ является предпочтительной, поскольку позволяет корректировать функциональное состояние всех задействованных органов-мишеней - головного мозга, почек, сосудов.

21

ВЫВОДЫ

1. Прогрессирование почечной дисфункции при гипертонической нефропатии у больных АГ после ИИ сопровождается повышением САД и ДАД, их вариабельности и нагрузки давлением, увеличением доли пациентов с ночной гипертензией, усилением неврологического дефицита и степени инвалидизации, ухудшением когнитивной функции, что свидетельствует о формировании церебро-ренального континуума

2. У больных АГ и ИИ использование фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлортиазида обеспечивает терапевтическую коррекцию не только системной гемодинамики, но и выраженный церебро- и ренопро-тективный эффект, сопровождается коррекцией когнитивного дефицита.

3. У больных АГ и ИИ применение эналаприла и гидрохлортиазида сопровождается успешной коррекцией гипертензивного синдрома, нарушений функционального состояния почек, но не приводит к улучшению когнитивной функции у пациентов.

4. При длительной и тяжелой АГ в головном мозге и почках формируются содружественные структурные изменения: в почках в условиях ассоциированного ишемического поражения головного мозга прогрессируют структурное ремоделирование артерий и артериол, снижение функционирующих капилляров, интерстициальный склероз, атрофические изменения в канальцах.

5. Эффективность реабилитации больных АГ и гипертонической неф-ропатией после ИИ определяется не только влиянием традиционных факторов риска и тяжестью ИИ, но и функциональным состоянием почек (креати-нин, СКФ, протеинурия, р2-микроглобулинемия), что определяет потребность в проведении фармакологической блокады ренин-ангиотензиновой системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных АГ в острый период ИИ необходимо проводить оценку функционального состояния почек даже при отсутствии клинических проявлений ХБП: определить уровень СКФ (кпубочковая дисфункция), наличие МАУ, протеинурии, мочевой экскреции р2-микроглобулина (канальцевая дисфункция), что позволит повысить качество проводимой терапии и эффективность реабилитационных мероприятий.

2. У больных АГ выраженный гипертензивный синдром наряду с ночной гипертонией, гипертоническая нефропатия являются факторами риска высокого уровня инвалидизации пациентов после ИИ и требуют включения в план лечебных мероприятий АРА II в комбинации с гидрохлортиазидом.

3. Больных АГ с ХБП и ИИ необходимо активно наблюдать, направив приоритетные усилия в сторону целенаправленной профилактики и лечения когнитивных нарушений. С этой целью больным АГ в раннем восстанови-

тельном периоде ИИ необходимо длительное применение эпросартана в комбинации с гидрохлортиазидом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Деревянкина Е.С, Батюшин М.М., Московкин О.Н. Исследование морфо-функциональных сочетанных повреждений почек и головного мозга у больных в остром периоде ишемического инсульта//Матер. второй конференции нефрологов Юга России - Ростов-на-Дону. -2007-С.58.

2. Постникова Е.С., Батюшин ММ., Черникова И.В., Деревянкина И.В., Демидов С.И. Влияние функции почек на нейропротективную эффективность лечения артериальной гипертензии, осложненной ишемическим инсультом // Матер.4 конф. врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО. -Ростов-на-Дону. -2008.-С. 174-175 .

3. Постникова Е.С, Батюшин М.М., Черникова И.В., Демидов И.А., Демидова A.A. Особенности церебро-ренальных взаимоотношений у больных артериальной гипертензией, осложненной цереброваскулярными расстройствами // Матер. 4 конф. врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО. - Ростов-на-Дону. -2008.-С. 176-177 .

4. Постникова Е.С., Батюшин М.М., Черникова И.В., Демидов С.И Нефропротекторная эффективность Теветена-плюс у больных артериальной гипертензией, осложненной ишемическим инсультом // Матер. 4 конф. врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО. - Ростов-на-Дону. -2008. -С.177-178 .

5. Постникова Е.С, Батюшин М.М., Черникова И.В., Деревянкина И.В, Московкин О.Н. Динамика когнитивных функций при лечении артериальной гипертензии, осложненной ишемическим инсультом // Матер. 4 конф. врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО. - Ростов-на-Дону. -2008. -С. 173174.

6. Постникова Е.С., Бортников А.Ю, Московкин О.Н, Воробьев Б.И, Демидова А.А, Курбатова Э.В, Курбатов М.Г. Клиническая эффективность фармакологической блокады ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией, осложненной ишемическим инсультом // Современные проблемы науки и образования. - 2008,- №6. -С.14.

7. Батюшин М.М., Постникова Е.С, Деревянкина И.В., Демидова А.А Клиническая эффективность фармакологической блокады ренин- ангиотен-зиновой системы у больных артериальной гипертензией, осложненной ишемическим инсультом // Восьмой съезд кардиологов Южного федерального округа. - Ростов-на-Дону. - Ростов-на-Дону. -2009. -С.25-26.

8. Батюшин М.М., Постникова Е.С., Деревянкина И.В., Демидова A.A. Влияние канальцевой дисфункции почек на церебропротективную эффективность антагонистов рецепторов к ангиотензину II у больных артериальной гнпертензией, осложненной ишемическим инсультом // Восьмой съезд кардиологов Южного федерального округа. - Ростов-на-Дону. -2009. -С.27-28.

9. Омельченко В.П., Демидова A.A., Постникова Е.С .,Шевченко В.Е. Прогнозирование эффективности лечения артериальной гипертензии // Матер. V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы математического моделирования и информационных технологий». -Сочи. -2009. -С.76-77.

10. Батюшин М.М., Постникова Е.С Динамика азотвыделительной функции, канальцевой и клубочковой дисфункции почек у больных артериальной гипертензией, осложненной ишемическим инсультом при фармакологической блокаде ренин- ангиотензиновой системы // Материалы VII межвузовской биохимической научно- практической конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» -Ростов-на-Дону. -2009. -С. 22-23 .

11. Демидова А.А, Караханян К.С, Омельченко В.П, Постникова Е.С Прогнозирование клинической эффективности лечения у больных артериальной гипертензией с нарушением вегетативной регуляции органов-мишеней // Вестник новых медицинских технологий. -2009. -Том 16-№2. -С. 195-196.

12. Постникова Е.С Рено-кардио-церебральный континуум у больных хроническими заболеваниями почек и артериальной гипетензией, осложненной ишемическим инсультом. Рациональные пути фармакокоррекции // Вестник новых медицинских технологий.-2009. -Том 16-№2. -С.228-230 .

13.Батюшин М.М, Постникова Е.С, Терентьев В.П, Деревянкина И.В Коррекция церебро-ренальных взаимоотношений при артериальной гипертензии, осложненной ишемическим инсультомгэффективность фиксированной комбинации эпросартана мезилата и гидрохлортиазида // Клиническая нефрология. -2009,- №1. -С. 59-61.

14. Постникова Е.С , Батюшин М.М., Черникова И.В., Бортников А.Ю., Демидов С.И. Церебро- и нефропротекторная эффективность Теветена-Плюс у больных артериальной гипертензией, осложненной ишемическим инсультом // Матер. XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., -2009. -С.225.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1480. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Головной мозг - один из главных органов-мишеней при артериальной гипертонии (АГ). Цереброваскулярные осложнения во многом определяют судьбу больных АГ, являясь причиной стойкой утраты трудоспособности и летального исхода. Проблема цереброваскулярных расстройств и наиболее грозного ее проявления - мозгового инсульта (МИ) имеет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость в России, как и во многих странах (Гусев Е.И. с соавт., 2001, 2003). Ежегодно в мире переносят МИ около 10 млн. человек, а в России - более 450 тыс. (Поливода С.Н. с соавт., 2005). Только в Москве в течение 1 мес. госпитализируется более 2000 больных с МИ, что примерно вдвое больше, чем больных с инфарктом миокарда. По данным Национального регистра инсульта, заболеваемость МИ в России в 2001—2003 гг. составляла 3,36 на 1000 человек в год, стандартизованная заболеваемость — 2,39 на 1000 в год. При этом, соотношение ишемических и геморрагических форм нарушения мозгового кровообращения составляет 3 к 1 (Манвелов JI.C.c соавт., 2002).

Доказано, что повышенное артериальное давление (АД) является важнейшим фактором риска развития церебрального инсульта (Кушаковский М.С., 2002). Применение антигипертензивных препаратов у пациентов, перенесших церебральный инсульт, должно приводить не только к снижению уровня АД до целевых значений у пациентов с АГ, но и предотвращению дальнейшего ремоделирования и гипертрофии сосудистой стенки, прогрес-сированию атеросклеротического повреждения, обладать церебропротектив-ным эффектом, в том числе и у пациентов с нормальным уровнем АД (Мазур Н.А., 2003). Этим критериям в полной мере соответствуют ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангио-тензина II 1-го типа (АРА II), эффективность которых была показана в ряде рандомизированных контролируемых исследованиях (Дзяк Г.В. с соавт.,

2001; Арутюнов Г.П. с соавт., 2004). В свете последних представлений о роли нарушений функции почек в развитии мозгового инсульта, можно предположить, что важной задачей антигипертензивной терапии должно являться еще и обеспечение ренопротективного эффекта. Так, Ovbiagele В. с соавторами (2007) проанализировали результаты обследования 5624 человек в возрасте от 55 лет и старше, которые приняли участие в исследовании NHANES с 1999 по 2004 г.г., из них у 414 (6%) пациентов за время наблюдения развился инсульт. Проведенный многофакторный анализ показал, что у участников с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м ), вероятность развития инсульта была в 1,93 раза выше по-сравнению с другими участниками исследования. Причем, вероятность развития инсульта была прямо связана с тяжестью нарушения функции почек. При наличии микроальбуминурии вероятность развития инсульта оказалась выше в 1,51 раза по сравнению с группой контроля.

Другая группа ученых во главе с Bos М. (2007) проанализировали данные 4937 участников продолжающегося исследования Rotterdam Study. В* 1990-1993 г.г. при включении участников в исследование их возраст составлял 55 лет и старше, исходно никто не имел инсульта в анамнезе. За время наблюдения в среднем 10,2 года, инсульт перенесли 587 человек, в том числе было зарегистрировано 338 ишемических инсультов, 62 геморрагических инсульта и 187 случаев с неизвестным вариантом инсульта. В целом, при минимальных значениях скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (первый квартиль) риск инсульта был выше в 1,14 раза, чем в четвёртом квартиле. После поправки на возраст и пол повышался риск только геморрагического инсульта. Сила взаимосвязи между ишемическим инсультом и нарушением функции почек после поправки на факторы сердечно-сосудистого риска практически не ослабевала.

Для достижения целевого АД в настоящее время считается перспективным использование рациональных комбинаций антигипертензивных средств, дающих аддитивный эффект, или применение препаратов с множественными механизмами действия (Бойцов С.А., 2004, 2005). Подобные подходы представляются логичными, так как АГ — это гетерогенное состояние с множественными, изменяющимися патофизиологическими механизмами, которые практически невозможно корригировать одним препаратом (Чазова И.Е. с соавт., 2004, 2006). За последние три года завершилось несколько крупных исследований (САРРР, UKPDS, STOP-HYPERTENSION-2, NORDIL, INSIGHT, ALLHAT), общей целью которых было сравнение отдаленных эффектов, в том числе и органопротективных, различных классов антигипертензивных средств. Первым исследованием, определившим роль гипотензивной терапии во вторичной профилактике инсульта, стало исследование PROGRESS — 4-летнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по определению влияния гипотензивной терапии ингибитором АПФ периндоприлом (Престариум) в сочетании или без диуретика индапа-мида на частоту развития инсульта у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга в анамнезе. Исследование PROGRESS стало- значимым событием; показавшим, что уменьшение. АД до-целевых значений после инсульта снижает риск последующего нарушения мозгового кровообращения, а также других кардиоваскулярных событий и деменции,. связанной с инсультом. Эффект терапии не зависел от наличия АГ (снижение относительного риска у больных с повышенным и нормальным АД на 31 и 21%, соответственно) и применения других антигипертензивных препаратов (снижение относительного риска у больных, получавших и не получавших сопутствующую терапию, на 32 и 21%). Несмотря на то, что в настоящее время доказана церебропротективная эффективность периндоприла, нельзя исключить эффективность и других препаратов данной фармакологической группы (Gore-lick Р.В., 2002).

Кроме того, у пациентов с АГ на фоне церебральных нарушений по результатам международного исследования MOSES, закончившегося в 2004 г., было установлено, что эффективность блокатора АРА II эпросартана мезила-та (Теветен) оказалась выше блокатора кальциевых каналов нитрендипина в отношении предупреждения повторного инсульта и прогрессирования когнитивных нарушений. При этом, нитрендипин и теветен одинаково эффективно снижали АД до целевого уровня у 75% пациентов. Исследование MOSES ярко продемонстрировало, что эффективность теветена была достигнута другим влиянием, нежели просто снижением АД. Эти результаты позволили в дальнейшем обсуждать органопротективные свойства ингибиторов АПФ и блокаторов АРА II, оказывающих влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (Schrader J. et al., 2005).

У больных АГ с целью профилактики поражений органов-мишеней часто используется комбинация тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ, а также диуретиков и АРА II (Карпов Ю.А., 2000; 2001; Chillon J.M. et al., 2001; Borghi С. et al., 2004). В настоящее время применение фиксированных комбинаций в составе одной таблетки получает все большее и большее признание, поскольку такой подход значительно снижает количество таблеток, которые необходимо принять в течение суток, что, соответственно, улучшает приверженность больного к лечению - наиболее значимый фактор недостаточного терапевтического эффекта у больных с АГ. Именно поиск новых медикаментозных способов и комбинаций лекарственных веществ при АГ, осложненной ишемическим инсультом (ИИ), которые бы позволяли достичь длительных многоцелевых, в том числе антигипертензивных, церебро- и ре-нопротективных эффектов, является одной из актуальных и нерешенных проблем терапии. Все изложенное выше и стало основанием к проведению настоящего исследования.

Цель работы

Целью исследования явился анализ содружественных изменений в почках и головном мозге, а также сравнительная оценка церебро- и ренопро-тективной эффективности блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при комбинированной антигипертензивной терапии, содержащей эпросартан или эналаприл, у больных с осложненными формами артериальной гипертензии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние хронической болезни почек на параметры суточного мониторирования АД, когнитивные функции и неврологический статус у больных с осложненными формами артериальной гипертензии.

2. Провести сравнительную оценку клинической эффективности, в том числе церебро- и ренопротективных эффектов, фиксированной комбинации АРА II и диуретика (эпросартана мезилат 600 мг + гидрохлор-тиазид 12,5 мг) и фиксированной комбинации ингибитора АПФ и диуретика (эналаприла малеат 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг) при лечении больных с осложненными формами артериальной гипертензии.

3. Изучить морфологические признаки-поражения мозга и почек при острых нарушениях мозгового-кровообращения и. длительно протекающей артериальной гипертензии.

4. Разработать рекомендации по своевременному медикаментозному воздействию на традиционные и «почечные» факторы риска для повышения эффективности реабилитации больных с артериальной гипертензией, осложненной ишемическим инсультом.

Научная новизна исследования

Впервые у больных с осложненными формами АГ изучены особенности взаимоотношений между повышенным АД, выраженностью клубочковой и канальцевой дисфункции и параметрами когнитивной функции, в результате чего было продемонстрировано формирование церебро-ренального континуума. В работе показано, что 51% вариации когнитивного дефицита у больных АГ и ИИ определяется выраженностью канальцевой и клубочковой дисфункции. В диссертации дана характеристика изменчивости церебро-ренальных взаимосвязей при острых нарушениях мозгового кровообращения при прогрессировании ХБП. В работе дана оценка степени влияния различных факторов на функции мозга у больных АГ после ИИ в зависимости от функционального состояния почек. Установлено, что при 2 и 3 стадиях ХБП у пациентов после ИИ наблюдалось неблагоприятное течение артериальной гипертензии, замедленные темпы восстановления мозговых функций. Впервые у больных АГ после ишемического инсульта в результате сравнительной оценки определены преимущества церебропротективной эффективности АРА II и диуретика перед сочетанием инигибитора АПФ и диуретика.

Практическая значимость работы

В диссертационном исследовании были разработаны пути оптимизации лечения больных с осложненными, формами АГ путем назначения пациентам фиксированной- комбинации АРА II и диуретика. Врачам^ практического здравоохранения предложена тактика лечения АГ в ранний восстановительный постинсультный период, позволяющая кроме коррекции повышенного АД добиться церебро- и ренопротекции. В работе были верифицированы факторы, способствующие прогрессированию когнитивных и гемодинамиче-ских нарушений у больных АГ после ИИ. Было установлено, что усилению неврологического и когнитивного дефицита способствовала почечная дисфункция в виде снижения СКФ, а системным нарушениям гемодинамики -одновременно клубочковая и канальцевая1 дисфункция почек. Обоснована необходимость активного исследования клубочковой фильтрации и каналь-цевой реабсорбции у пациентов после ИИ. Предложено использование в комплексном лечении больных АГ и ИИ комбинации АРА II и диуретика.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных АГ в острый и ранний восстановительный периоды после ИИ системные нарушения гемодинамики усиливаются при прогресси-ровании клубочковой и канальцевой дисфункции почек, а усилению когнитивного и неврологического дефицита способствует дисфункция почек в виде снижения СКФ.

2. Своевременное и сочетанное воздействие на традиционные и «почечные» факторы риска (МАУ, протеинурия, Рг-микроглобулинемия, снижение СКФ) способствует снижению тяжести АГ и повышению эффективности реабилитации больных в ранний восстановительный период после ИИ. У больных АГ и ИИ при снижении СКФ ниже 90 мл/мин/1,73 м2 для успешной комплексной реабилитации пациентов необходимо использовать фармакологическую блокаду ренин-ангиотензиновой системы с помощью длительного применения АРА II в сочетании с тиазидным диуретиком.

3. У больных АГ после ИИ формируется церебро-ренальный континуум, проявляющийся содружественным прогрессированием когнитивной и почечной дисфункции.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного-диссертационного исследования внедрены и используются в работе терапевтического и неврологического отделений МЛПУЗ ГБ №6 г. Ростова-на-Дону, а также применяются.при чтении лекций на кафедрах терапевтического профиля г.Ростова-на-Дону.

Подана заявка на изобретение « Способ прогнозирования деменции у больных артериальной гипертензией, осложненной ишемическим инсультом» (09.11.2009 г.)

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры внутренних болезней №1 РостГМУ, представлены на Второй конференции нефрологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2007), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), IV конференции врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО (Ростов-на-Дону, 2008), VIII Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009), Восьмом съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009), V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные задачи математического моделирования и информационных технологий» (Сочи, 2009), VII межвузовской биохимической научно-практической конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2009).

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 14 научных работ в отечественной печати, в том числе 2 журнальные статьи и 2 журнальные статьи в издании, рекомендованном ВАК России.

12

ВЫВОДЫ

1. Прогрессирование почечной дисфункции при гипертонической нефропатии у больных АГ после ИИ сопровождается повышением САД и ДАД, их вариабельности и нагрузки давлением, увеличением доли пациентов с ночной гипертензией, усилением неврологического дефицита и степени инвалидизации, ухудшением когнитивной функции, что свидетельствует о формировании церебро-ренального континуума

2. У больных АГ и ИИ использование фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлортиазида обеспечивает терапевтическую коррекцию не только системной гемодинамики, но и выраженный церебро- и ренопро-тективный эффект, сопровождается коррекцией когнитивного дефицита.

3. У больных АГ и ИИ применение эналаприла и гидрохлортиазида сопровождается успешной коррекцией гипертензивного синдрома, нарушений функционального состояния почек, но не приводит к улучшению когнитивной функции у пациентов.

4. При длительной и тяжелой АГ в головном мозге и почках формируются содружественные структурные изменения: в почках в условиях ассоциированного ишемического поражения головного мозга прогрессируют структурное ремоделирование артерий и артериол, снижение функционирующих капилляров, интерстициальный склероз, атрофические изменения в канальцах.

5. Эффективность реабилитации больных АГ и гипертонической неф-ропатией после ИИ определяется не только влиянием традиционных факторов риска и тяжестью ИИ, но и функциональным состоянием почек (креати-нин, СКФ, протеинурия, р2-микроглобулинемия), что определяет потребность в проведении фармакологической блокады ренин-ангиотензиновой системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных АГ в острый период ИИ необходимо проводить оценку функционального состояния почек даже при отсутствии клинических проявлений ХБП: определить уровень СКФ (клубочковая дисфункция), наличие МАУ, протеинурии, мочевой экскреции (32-микроглобулина (канальцевая дисфункция), что позволит повысить качество проводимой терапии и эффективность реабилитационных мероприятий.

2. У больных АГ выраженный гипертензивный синдром наряду с ночной гипертонией, гипертоническая нефропатия являются факторами риска высокого уровня инвалидизации пациентов после ИИ и требуют включения в план лечебных мероприятий АРА II в комбинации с гидрохлортиазидом.

3. Больных АГ с ХБП и ИИ необходимо активно наблюдать, направив приоритетные усилия в сторону целенаправленной профилактики и лечения когнитивных нарушений. С этой целью больным АГ в раннем восстановительном периоде ИИ необходимо длительное применение эпросартана в комбинации с гидрохлортиазидом.