Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Психотропные препараты в лечении соматических заболеваний, резистентных к традиционной терапии

IIa правах рукописи

УДК 615.015;615.214.8;616.89;

Ж II Л Я Е В АНДРЕЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

"ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ СОМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, РЕЗИСТЕНТНЫХ К ТРАДИЦИОННОЙ ТЕРАПИИ"

14.00.42 - Клиническая фармакология 14.09.18 - Психиатр):«

АВТОРЕФЕРАТ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНО!! СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москвг - Î 999 г.

Иа правах рукописи

УДК 615.015;615.224.6.89;

Ж И Л Я Е V. АНДРЕЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

"ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Ь ЛЕЧЕНШ'<

СО М АТИ ■Ч ЕСКИ X ЗА1> О Л ЕВАКЯ П, РЕЗИСТЕНТНЫХ К ТРАДИЦИОННОЙ ТЕРАПИИ"

14.00.42 - Клиническая фармакс-. гич 14.00.18-Пспхмгрия

АВТОРЕФЕРАТ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОкТОРА МЕДИЦИНСКИХ

москлц - i >59 |

Работа выполнена в Казанской государственной медицинской академии

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор И.Е Зимакова доктор медицинских наук , профессор Д.М. Менделевич

______Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.К. Стародубцев, доктор медицинских наук, профессор В.А. Орлов, доктор медицинских наук, профессор Г.Г. Незнамов.

Ведущее учреждение - Московский Государственный медико- стоматологический университет МЗ Российской Федерации.

Защита состоится 1999 года па заседании диссертационного совета Д.074.05.11 в ММА им. И. М. Сеченова по адресу: Москва, ул. Мала» Трубецкая, д. 8 Ц_. ЧдСОв

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. Ü.M. Сеченова (Москва, Зубовская площадь, дом 1).

Автореферат разослан 1999 г.

Ученый ccKjKrrapb Диссертационного совета ам-тор медицинских наук, профессор

01Н.Чнчелков

V,

р U¡.уо?--&

О V/

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Проблема преодоления рлчис■«.•htiioci» к фармакотерапии сто!-, в ряду основных вопросов современной медицины ( Арояспа Г.Н., ¡970; Вайнштей*; И.И., 1973; Адо А.Д., Андрианова Н.В. и др., 1977; Райский В.А., 1988; Виноградов Б.О., 1991 ).

Среди основных причин резистентности наиболее изучены фзр^акодинамические аспекты - изменения условий взаимодействия молекул лекарства с клетками-мишенями (Куприянов С.Ю., Хандожко Д.Н., 1984; Матвеев A.B., 1984; Прос!оболов В.Ф., 1985; Прокудкна Н.И., 1989; Суджаева С.Г., Русецкая В.Г., 1989). }.' -лыное внимание исследователей обращено Tav :.<е на уточнение фармакокинети'гггких параметров, определяющих эффективность фармакотерапии ( ;>екгтов A.M., ¡973; Воловик В.М., 1979).

Однако достаточно большое число факторов, снижающих. эффективность фармакотерапии, зависит также ст состояния организма больного ( Костюнина З.Г., 1971; Гордон А.И., 1989; Губач-эт Ю.М., Симзненков В.И., Ананьев В.А., 1990). Основная тактика преодоления этих нежелательных явлений включает в себя интенсификацию терапии за счет повышения дозировок и включения в лечебный комплекс дополнительных соматотроаных препаратов и методик ( Рожнов В.Е., Либих С.С., 1979: Симонов В.П., 1981; Куприянов С.Ю., 1985; Сяндамирский М.Е., Исхаков А.Г., Юртаев Ф.С., 1991). В этом случае значительно возра; гает риск развития побочных эффектов и осложнений тергпм.ч. усложняется взаимодействие и взаимовлияние препаратов (Вяйкштейи И.И., Снмионов П.В., 1579; Аллилуев Н.Г., Маколхин В.И., Аббакумов С.А., 1985; Angst J., W;c!;i W., 1993 ). В то ,.:е время подобные действия не всегда пр^годят к сущссте-.т-шому псвыпи^'ю эффективности лечения (Зикеева Л.Д., 1973; Пргишшпнлн A.C., Шерозия А.Е., i зеегш Ф.П., 1978; Симонов В.П., 1981; ШтаркеХ., 1989).

Самостоятельное патогенетическое значение у бол ь'л\\ соматическими заболеваниями могут иметь невротические расстройства ( Андрееъз Г.А., Курцин И.Т., 1965; Анохин П.К., 1965; Александровский Ю.А., 196?; Буркззян Г 19*0).

В последнее десятилетие наряду с эозризгш'пзд о&цегл • • сля заболевших невротическими расстройствами (KP) oi-чечгетс; уотйччз.л? тег. цкч соматизации невротических проявлений и псчт.;ц;еиия улгиь-:ого sf си . г?ома'ч;ческнх расстройств в патогенезе сомагач\. сил £o.je«b.a,i i Д wiau Л.г . äs: -i A.M.,

Родштат И.В., и д; ¡477; Василенко В.Х., 1985; Каюмходжаева М.А., Гафуров Б.Г., 1991; Дорничев B.t-.; , Î992; Мосолов С.Н., 1996; Александровский Ю.А., 1997; Katon W., 1988; Kanowsk; л , 1994). Расстройства психической регуляции и связанный с ними психовегетативный дисбаланс могут лежать в основ» разнообразных соматических проявлений и обугп кивать сни>.:сн><-.' »фС-с.»:I и .мост терапии.

С нараста-üiei уровня не2рст.:.>ацт; стрг.дающ.и заболеваниями внутренние органов оперехяю ; !-¡и темпами возрастает число случаев тяжелого течения висцеральной патологии с развитием вторичной устойчивости патологической симптоматики к традиционному комплексу сома готропных методик лечения, обозначенных в :гл:; ике терминам "резистентность к терапии". Это приводит к длительному и выра:: 'гному нарушению здоровья, быстрому развитию осложнений и сопутствующей п./. слоги» {Algen :•., 1580; Dimsdafe J.E., Moss J., 1980). Резкое снижение качества больных во ses,', ее сферах - биологической, психологической,

социальной - часто приводит к инвалидизации ( Quint H., 1972; P.ouillon F., Chignon J. M., 1992)._____

В известкой йам литературе н=?дос1гточио освещены вопросы дифференцированно! j г:р;;менсл;;я псилотро.шых лекарственных средств у больных резистентными форь.;:.;и соматических заболеваний и их возможного влияния на механизмы развития резистентности к соматотропной терапии.

Обоснованное и целенаправленное применение психотропной терапии у больных соматическими заболеваниями требует уточнение роли и механизмов психогенных влияний .чз снижение эффективности традиционной терапии.

Для оценки вл^ чяя психотропной терапии необходимы методические подходы, позволяющие пров. : сравнительный анализ эффективности различных психотропных препаратов в пр<.од иг:;ши явлений психогенно обусловленной резистентности с учетом особенностей печхофармакотерапии у соматически больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью диссер ■ ащ:онной работы является повышение эффективности лечения больных резистентными к соматотропной терапии заболеваниями: стенокардией, бронхиальной астмой и язвенной болезнью 12-перстной кишки, достигаемое применением адгхвитьой системы психофармакотерапии, коррекции психического состояния и преодолением психогенно обусловленных компонентов резистентности к соматотропной терати

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Разработка методических подходов к изучению психофармакологической коррекции невротических расстройств у больных соматическими заболеваниями в случаях резистентности патологических проявлений к традиционно применяемой соматотропной терапии:

2. Исследование структуры и выраженности НР при различных соматических заболеваниях, резистентных к традиционной терапии;

3. Изучение механизмов влияния невротических расстройств на эффективность лечения больных резистентными формами соматических заболеваний.

4. Изучение явлений псевдорезистентности к терапии на основе субъективной недооценки больными эффекта лечебных мероприятий.

5. Анализ роли психовегетативных расстройств, связанных с НР в развитии резистентности к соматотропной терапии.

6. Изучение влияния адекватной коррекции НР на эффективность лечения больных, резистентных к терапии соматическими заболеваниями.

7. Сравнительный анализ влияния различных фармакологических групп психотропных препаратов на патогенетически значимые НР у больных резистентными соматическими заболеваниями.

8. Разработка дифференцированной методики применения психотропных средств для профилактики и преодоления резистентности к соматотропной терапии у больных с висцеральной патологией.-----------

9. Исследование влияния различных психотропных препаратов на эффективность психотерапии больных резистентными к традиционной терапии соматическими заболеваниями.

10. Изучение экономической эффективности психофармакотерапии у больных резистентными формами соматических заболеваний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Научная новизна исследования состоит в том, что впервые проведено систематическое изучение вопроса дифференцированного применения психотропных средств с целью повышения эффективности лечения больных заболеваниями внутренних органов, резистентными к соматотропной терапии. Новизна методического подхода состоит в том, что исследовано влияние коррекции психической сферы не только на выраженность невротических расстройств, но и на весь комплекс

психовегетативных и психосоматических расстрой <ли, определяющих резистентность болезненной симптоматики к терапии.

Впервые описаны и проанализированы пути влияния невротических расстройств на субъективно и объективно регистрируемую эффективность терапии. Показано, что деформация психологического ответа на болезнь в смогших гепвитмя МР существенно снижает полноту и стойкость терапевтического эффекта.

Впервые последовательно рассмотрены подходы к применению психотропных препаратов при лечении больных резистентными к лечению соматическими заболеваниями, изучены принципиальные условия адекватной психофармакотерапии, позволяющей преодолеть резистентность к соматотропной терапии при снижении риска развития побочных эффектов и осложнений.

Впервые разработаны вопросы дифференцированного применения средств коррекции психического состояния, позволяющие прицельно корректировать невротические расстройства и психовегетативный дисбаланс. Это позволяет терапевтически воздействовать на механизмы резистентности к соматотропной терапии, повысив эффективность лечения больных" ИБС, бронхиальной астмой и язвенной болезнью 12-перстной кишки.

Научная новизна состоит также в предложенной системе оценки влияния пснхофармакотсрапии на эффективность психотерапии больных резистентными формами соматических заболеваний, основанной на особенностях патогенеза и необходимости нормализации в совокупности соматического, психического и вегетативного баланса и обеспечивающая скорость формирования и повышение стойкости ремиссий у страдающих соматическими заболеваниями, резистентными к терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Результаты проведенных исследований позволили:

1. Конкретизировать и систематизировать представления о механизмах развития психогенной составляющей резистентности к соматотропной терапии у страдающих соматическими заболеваниями. Результаты работы позволили уточнить роль острых психотравм и затяжного психического перенапряжения в развитии нарушений психосоматической регуляции. Учет полученных данных врачами позволяет провести диагностику, лечение и профилактику на ранних стадиях развития патологии.

2. Систематизировать сведения о структуре невротических расстройств, характерных для больных резистентными к соматотропной терапии заболеваниями :

ишемической болезнью сердца, брс,:;х;;а.тыго;' вст;.ой и язвенной с гзльг.з И-перстнсй киг'тси. Это дает возможность применять средства гопной коррекции

дифференцированно с учетом ссобекностей исихолг гологическгт ,■■ паттерна.

3. Учесть всгстотропкыи р^дякиЛ в спск»'рс действия пси,'.. тропных препаратов, чго позволягт использовать их для направленной коррекп.'и! психовегетативных нарушений, определяющих комплекс патологических прсякл n!i:;l в . соматической сфере. Таким образом, адекватная хоррекция психог^гной составляющей резистентности к соматотропной терапии позволяет достичь комплексного терапевтического эффекта в психической и соматической сферах.

__________4. Предложить и описать алгоритм даап1осгики.псшмвегета';шшог0-компонента в -

структур« резистентности у соматических больных, а также подбора средств коррекции психического состояния этих больных. При этом обосновано сметанное применение психофармакологических средств и психотерапевтических метод:;:;.

5. Подобрать и систематизировать сведение о патоггнгтк"..схоЯ направленности

различных- видов—мнбслег -еримгкяеммх- пснхефармакелоги«« ¿их-препаратов при----

различных HP, снижающих эффективность ссчатотрспного фармаксз-т^ги^еского комплекса. Это создает условия для преодоления резистентк;. с -.и к соматотропной терапии применением адекваткзг». -средста псигсфзрыакологачоеу-р.''. коррекции.

6. Повысить экономическую зофсхтиввость лечения бос-яых резистентными формами стенокардии (ИБС), бронхиальной кстмы (БА) и л.-«иной болезни 12-пестной кишки (ЯБ 12).

Внедрение предложенной методики диагностики и тераг.ь: поззоляет достичь успеха при лечении больных соматическим;! заболеваниями, резистентными к традиционному комплексу методик лечения.

Результаты исследования используются в учи-спой программе

усовершенствования Ерачен лечгбнмх спещ{альностгй на ет.^-здрв клинической фармакологии и фармакотерапии, кафедре психиатрии, нар::о.; :: -.и и психотерапии Казанской государственной медицинской академии, хафедре псну -тгрпя и наркологии Казанского государственного медицинского ук??т?ереитетз.

Материалы диссертации поло»..-::;« з остову разрабо* :н"ь:х методических рекомендаций "Психосоматические ?аболетаниг я ос;:о1ч:и ^ггих* г:« лечение",

"Коррекция пснховегетгтипньи гасстро8ств, опэ«в trois. . гамггость к

\

соматотропной тертпии", утпср^дс-йяыс Мпчп.прзЕО»: Ресг,'л.;кн Татяугтгн и внед^Ски.чв в работу яечебно-прс 4 а.юкг.гегкиА , ' у* л,:;-«.

Основные полох^-.-шй диссертации были доложеь.1 и обсуждены на научно-практической коне' (>■ ,.>щш:, посвя'денсой 100-летию Казанского общества невропатологов г. г.^гоннров "Клиника, лечение и профилактика заболеваний нервной системы" (¿Са-ань, 1992), научно-практической конференции психиатров, посвященной 125-леп '.о Республиканской психиатрической больницы МЗ РТ (Казань, 1994), 11. 111, IV и У Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995, 1996, ; '.'Л, 1998), ка конференциях кафедры психотерапии ЦОЛИУВ и профессиональной по/.этсрапевтнческой лиги (Москва, 1999).

По теме диссерт;.чка опубликована 27 печатных работ.

ОКЪЕ .; И СТРУКТУРА РАБОТЫ:

.....Диссертация ю; ..<гна на 181 странице к состоит кз введения, обзора

литературы, описана материала и методог нссле,".;«1гия, глав, отражающих результаты со&ятсишх исследований, обсуядамк результатов, ьыгодов к приложения. Иппюгт|: ,_,:Ова;ш.-р1!Сун>^!.'1И -1:--таЬлиц:1Д;'1. .Библиография включзет-592 — литературных ксточнксе.'из шк 372 на русском, 221 - на иностранных языках.

НА ЗАЩИТ?/ ВЫНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ.

1. Психогенные факторы наряду с соматическими служат одной из непосредственных прятан резистентности к лечению больных ИБС, БА, ЯБ 12.

2. Формирование НР обуславливает развитие пскховегетативных расстройств, приводящих к |;ару:и?:;;;:о регуляции соматических процессов, усложняя патогенез исследованных заболеваний внутренних органов, что является одним из механизмов развития резистентности к соматотропной терапии.

3. Под влиянием НР деформируется «¡схема неадекватно заниженных оценок эффекта терапии, что с :.■> слаал икает р&зеитие психогенной псевдорезистентности.

4. Исследозанг;. • вегетативных соотношений в совокупности с соматическим и психически.* состоя? позволяет оптимизировать психотропную терапию больных резистентных к леч-нкю заболеваниями внутренних органов, сделать ее более

-----направленной и адекг гл;;ой. ------------- --5. Применен!.:' адекватной нсихофардакотграпии дает возможность терапевтически воздействовать как на пентнгеееккг, тг.к и ка вегетативные и соматические проявлгнкя болезни, позволяя пр ;одолеть п "'хсгс.чно обусловленную вторичную устойчивость к соматотропной терь «л:... повыше: результативность лечебного комплекса; больных резидентными с о'рна т ИБС, ЕА, ЯБ 12.

6. Психотропные препараты могут в различной степени влиять на эффективность психотерапии при комплексном применении.

7. Направленная психотропная коррекция является эффективным способе« первичной и вторичной профилактики формирования НР и психогенного компонента резистентности к соматотропной терапии.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В соответствии с целью и задачами работы фактический материал набирался при

_наблюдении___и обследовании больных ИБС! БА и ЯБ 12, проходящих лечение в

амбулаторных и стационарных условиях в РКБ МЗ РТ, поликлинике № 21 г. Казани, на базе кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА, РПБ МЗ РТ.

Работа основана на результатах наблюдения за период 1987-1998 гт, 1027 страдающих заболеваниями внутренних органов. Нозологическая принадаезчность

-----выбранных больных; стенокардия- 11-111ФК---309—человек,—бронхиальная астма,____

иифезсциокно-зависимый или смешанный варианты - 314 пациентов, язвенная бслезкь 12-перстнон кишки - 404 больных.

Катамнестически на сроках от 3 мес. до 1 года обследовано 503 больных оснозннх и контрольных групп, а также группы, получавших плацебо (далее а тексте "группа плацебо").

С целью верификации основного клинического диагноза больным исходно и в динамике проводилось максимально возможное обследование соматической сферы, включающее наряду с клиническим, инструментальные и лабораторные диагностические методики (Бадиков В.И., Афанасьева Н.Б., 1989) в соответствии с медико-экономическими стандартами РТ и РФ.

Показатель длительности предшествующих ремиссий оценивался по самоотчетам больных и данным медицинской документации. Длительность непрерывные устойчивых ремиссий могла быть уточнена до уровня 0,5 месяца. Средняя длительность непрерывных устойчивых соматических ремиссий за год, предшествующи:"; "наблюдению, приведена в табл 1. Приведенные данные Свидетельствуют о меньшей длительности ремиссий у больных основных и плацебо групп во всех нозологиях. Этот факт является дополнительным доказательством недостаточной эффективности исходной соматотропной терапии.

Обеими критериями отбора больных в основные группы (включая плацебо) являлись:

1. Нозологический критерий: установленный и верифицированный диагноз соматического заболевания ( Айвозен С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д., 1983; Виноградов A.B., 1987).

2. Значительная выраженность симптоматики соматического заболевания, характерная для периода обострения болезни и параметры, свидетельствующие о недостаточной эффективности соматотропной терапии (Петрова М.А., Услонцев Б.М., 1985; Панов A.A., 1989; Скворцова В.А., 1992): а) увеличение длительности и нарастание тяжести обострений с тенденцией к затяжному течению приступных периодов; ö) соответствующее изменение качественных и количественных

арактеристик ремиссий; в) повышение количества случаев и длительности временной нетрудоспособности; г) возрастание числа повторных госпитализаций; д)

повышение длительности пребывания-больного в стационаре при обострениях; е) развитие осложнений; ж) инвалндизация больных.

3. Высокий уровень резистентности патологической симптоматики к традиционному комплексу методик терапии (Гембицкий Е.В., Гогин Б.Е, л др., 1983; Кагази Т.В., 1984).

Критериями оценки этой группы параметров служили:

1) Значительное снижение эффективности ранее адекватных фармакологических препаратов до состояния резистентности к ним.

2) Явно прослеживаемая тенденция к интенсификации терапеятичес:;ого комплекса, а именно: повышение дозировок лекарственных препаратов, расширение диапазона применяемых и отказ от применявшихся ранее средств и методик лечения.

3) Недостаточность купирующего эффекта соматотропных лечебных м:тюприятнй в условиях применения максимальных терапевтических доз фармакологических препаратов

4) Утяжеляющийся характер обострений с тенденцией к их слиянию и сокращению периода ремиссий, ~ отражающий снижение эффективности поддерживающей терапии.

5) Возрастание количества и тяжести случаев развития побочных эффектов и осложнений терапии, что сопряжено «-использованием максимальных дозировок и сочетанным назначением большого количества лекарственных средсть (полипрагмазией) с различными фармакокинетическиыи и фармакодинамичзскнми характеристиками.

Распределение исследованных больных по ноюлогическни группам.

Основной клинический ппяпшч Основная группа Плацебо группа Контрольная группа

абс | % абс | % абс | %

Сгснока рдия

I. Стабильная. II . Itl: ФК 222 86,0 13 92,9 33 89,2

2. Нестабильная 36 14,0 1 7,1 4 10,8

В т.ч. осложн. формы забол. 59 22,9 1 7,1 - 4- - 10,8

Бронхиальная астма

Инфекционио-зависимая 190 78,2 13 72,2 38 71,7

Смешанная 53 21,8 5 27,8 15 28,3

Тяжесть течения: легкое течение 29 11,9 3 16,7 10 18,9

среднетяжелое 168 69,2 13 72,2 38 71,7

тяжелое 46 18.9 2 11,1 5 9,4

В т.ч. осложн. формы забол. 71 29,2 3 16,7 10 18,9

Язвеннпя болезнь 12 ПК

Легкой и средней тяжести 240 71,9 13 68,4 35 68,6

Тяжелое течение 94 28,1 6 31,6 16 31,4

В т.ч. осложн. формы забол. 64 19,2 3 15,8 7 13,7

Итого: 835 51 141

Средн. длительн. предшествующих ремиссий (мес.)

Стенокардия 1,6±0,6 1,2±0,3 1,8±0,5

Бронхиальная агтма 1,8±0,3 1,3±0,6 1,7±0,8

.язвенная оолезнь 12 ПК 2,4±0,4 2,1±0,8 3,4±1,2

абс - абсолютное число исследованных больных

■ • ч

В контрольной группе наблюдались больные, терапия -оторых отличалась стабильностью и достаточнее гыо .ч.уш'рующего эффекта сомат^гропных препаратов, т.е. у них отсутствовал основной призн;-.:< резистентности.

Сопоставимость результатов сбследоьания выбр:":ных параметров

соматического, психического и генпииного состояния позволим проводить анализ результатов бгз разделение . оуяп ..о нозологической принадлежч^-ти

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫРАЖЕННОСТЬ СОМАТИЧЕСКОЙ СИМПТОГ- АТИКИ В

ИССЛЕДОЯЛННЫ ГРУППАХ..

Частота развития присгутсг в основа« и планеб'.; руппах при всех сравниваемых нозология* сказалась с^постаьимо-л и зысокой (в " ~еднем 3,1-3,7 раз в сутки, р < 0,05 К) ( Жариков М„ Руде),ко Г.М., Зайцгв С.Г., !9л5; -Федосеев Г В., ¡988; Панов. А. А., 1989; Скворцов В.Л., 1992). _.. . ... ______________ . .

В структуре исследованных случаев зо всех нозологическ;:г группах сравнения высоким оказался удельный йсс ослы:ых, присгупи которых ь. ~ш;;гмали затяжное течение. В группах больных с- енскагдней 'тот показатель сост/- ил в среднем 70,273,71/:, ,фц бронхиальной астме - 97,6- 93,!%, при язвенной боли:.- 12 перстной кишки - 79,1-82.6% (р< 0,05 К).

Принцип балльной спщпзртчзирезанной средней оцгмк;; позволил проследить однородность основных и ::ла'сСс-групп, чезазисимс от нозологической принадлежности, по параметру вырихсккссти соматической симптоматики (2,0-2.5 балла , р < 0,05 1С).

Приведенные данные гввдегит'-.стЕуют об исходной значимости и сопоставимости степени выраженности соматической счыптомзтихи Осльнь:х в группах сравнения.

ИНТЕНСИВНОСТЬ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ СОМЛТОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ В ПЕРИОД, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ НАБЛЮДЕНИЮ.

Анализ интенсивное г:: соматотропной терапии в прв! шествующий началу наблюдения период позволил выявить тагие признаки резистентности, как количестгеяьос напас гаа»:? £тгч:.<?н«-.мыт дезирогоч ч «г.ч- • гзениоа расширение круга фармакологических средств. Сраски«::«* раа^-ч.-етр-'-' ••'" нос;гн э" лй группы парами гроз печлзгло преобладавши у боль;;;» епкч-^ы? хруг- '-'•лоЗч'.той тенденции к нярастан*»« »«¡тгисивчог » •51Х.я;;-~й 'тряп;^». '¡~о ' о .гхзпг.-.терко ряя

больн-'т грувч.

Как известно, высокая интенсивность лечения сопряжена с повышенным риском развития побочных эффектов и осложнений фармакотерапии (Александровский Ю.А., I >76; Зимакова И.Е., 1977; Замотаеа И.П., Рожнов В.Е., Султанова A.B., 1983).

Количество зарегистрированных побочных эффектов у больных резистентными формам!! соматических заболепаиий оппалоа» большим, чем в контрольной группе v р < 0,0,5 К), за счет повышения распространенности побочных аффектов, обусловленных фармакологической активностью и токсическими проявлениями соматотропных препаратов. В основных группах эти побочные эффекты отмечались в 4+9,6% случаев, в плацебо - у 23,4+6,2%, в контроле - лишь у 11,9±3,7%.

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЯВШИХСЯ СПЕЦИАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Основным методом исследования психической сферы был клинический.

Объективизация полученных в процессе обследования данных включала в себя исследование показателей экспериментально-психологических методик: СМИЛ -стандартизированного многопрофильного исследования личности, а также методики исследования уровня реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера - Ю.Л. Хакина (Берсзин Ф.Б., Мирошннков М.П., Рожанец ,1976; Дементьева Н.Ф., 1941)

Наряду с этими общепринятыми методиками мы использовали в психодиагностической и психотерапевтической работе предложенный нами зариант зхспгримектально-психологической методики обследования больных невротическими расстройствами (А.Г.Жиляев с соавт., 1997;). Применение данной методики позволяло выявить психосоматические механизмы в патогенезе заболевания, уточнить с. .уктуру "заутренней картины болезни".

Система субъективных оценок терапии подвергалась деформации в услозиях HP и могла играть роль в субъективной недооценке эффекта терапии (Буль П.И., 1974; Г-ангевиц В.В., 1976; Резникова Т.Н., Смирнов В.М., 1976). С целью выявления механизмов психогенно обусловленной псевдорезистентности были исследованы особенности психологического реагирования больных на терапию по разработанной автором (Жиляев А.Г., 1993) программе.

Прицельно исследовался один из основных компонентов "внутренней картины болезни" - отражаемые сознанием больного оценки эффективности терапевтических мероприятий и лекарственных препаратов (Краснушкин Е.К., 1960; Зейгарник Б.В., ¡?о6; Гехт Т.Ю., Мекедова А.Я., Трептов К., 1977; Лурия А.Р., 1977). Эти (гу-ъективные оценки сравнивались нами с объективно регистри; уемой

результативностью применения основных средств соматотропной патогенетической терапии. Таким образом, нами исследовались психогенные механизмы развития псездорезистентности ( Зейгарник Б.В., 1966; Schatzberg A.F., Ballenger J.C., 1991).

Функциональное состояние вегетативной нервной системы оценивалось в чоогветстшш с системой стандартизированной балльной оценки, предложенной отделом вегетативной патологии 1 Московского медицинского института (Вейн A.M., Родштат И.В., 1977; Вейн A.M., Соловьева А.Д. Колосова O.A., 1981)

Такк,»; образом, применение комплекса клинических, параклинических и экспериментальных методик обследования больных позволило выявить и оценить качественно и количественно соматические, психические и вегетативные расстройства как на исходном уровне, так и в динамике.

ПРИМЕНЯВШИЕСЯ МЕТОДИКИ ПСИХОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ..

ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ОСНОВНЫХ ГРУПП.

Целью психофармакотерапк:< у исследованных больных в настоящей работе являлось преодоление вторичной устойчивости патологической симптоматики к соматотропной терапии за счет воздействия на психогенные составляющие резистентности и псевдорезистентности.

Назначение средств психофармакотерапии проводилось в группах сравнения в режиме ионотерапии методом рандомизации (McElroy S., 1994) при учете индивидуальных показаний и противопоказаний, побочных эффектов и осложнений психотропной терапии (Темнов И., Киров К., 1971; Вальдман A.B., Козловская М.Н., 1972; Айвозен С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д.,1983; Modigh К., 1989 ; Gram L.F., 1993).

Препаратами сравнения в нашей работе служили препараты различных химических групп.

I. Транквилизаторы бензодиазепинового ряда ( Штейн Г.И., 1972); феназепам в среднесуточных дозировках 1- 1,5 мг (Александровский Ю.А., 1973; Новикова H.A., 1992), дназепам (сибазон, реланиум) - 10-15 мг/сут.

II. Ткчотранквилизаторы: альпрозалам (кассадан) в средних дозах 0,75 - 1 мг/сут (Balienger J.С., Burrows G.D., DuPont et al, 1988), мебнкар в среднесуточных дозах 1200 - 1500 мг. (Зимакова И.Е., Карпов A.M., Тагирова Т.С., Салихова P.P., Жиляев А.Г., 1995; Зим-'. ова И.Е., Жиляев А.Г., 1997) , оксилидин в дозах 60 -80 мг/сут.(Мосолсв С.Н., 1995,

111. Антидепре огнты: пиразидол - в средних доз;',; 100 - 150 мг/сут, ашприптилин - в среднесуточных дсзирсиках 25 -50 мг (Ь-*.'1.ьдман A.B., Звартау Э.Э., Козловская М.М., 1976; Кольцо Т.Н., ¡981; Жкпяез А.Г., Зимакс^а И.Е., 1995; Stein N1., Rickeis К., Wiess С.С., ¡98;)., флюоксетин (прозак, продеп) - в средних дозах 20 мг/сут (Baumann P., Ber's:h- «: ,1993; Sindiup S.U., 1993).

Таким обрезом нашей работе представлен широкий спектр современных психотропных ирег,'рагов, относящихся к ocho~hvm средствам коррекции психического состояв № у больных, страдающих невуогичеекими расстройствами. На выбор малых дозиросок большинства выбранных психотропных препаратов (50-75% от среднетерапгвтиче ::.-;|х)^ 6олуш?( соматическими заболеваниями влияли сниженные показатели иерено'л'коспи и повышение риска развития побочных эффектов (Хвиливицкий Т.Я., i >70; Свядощ A.M.. 1982; Викокуг В.А., Губачев Ю.М., 1994; Жиляев А.Г., Зимаков: И.Е., 1995; Schatzb¿rg A.F., 1991).

В качестве плацгбо применялось вещество, иг обладающее психотропной и

....... направленной сомато:. ропной-акгивкостыа--гл:сч<о:'аг кальция. Больным этой группы

психофармакотерапия ¡re назначалась.

ПСИХОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ. КОРРЕКЦИЯ.

Психотерапия аляегся обязательным компонентом полноценной

терапевтической раб'-ы в случаях HP. Психотерапия проводилась всем больным, наблюдавшимся в i• гтнах сравнения, включая группы плацебо и контроля. Поэтому психологические методики лечения не были включены в число самостоятельных параметров сравнительного анализа в настоящей работе (Кабанов М.М., Личко А.Е., Смирнов В.М., 19Í3; Куприянов С.Ю., 1985). Психотерапия включала анализ "внутренней картин." болезни" и обучение психокоррекции.

МАТЕМАТИЧЕСКИЙ МЕТОД СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Результаты нсс.здований обрабатывались методом вариационной статистики с оценкой достоверное различий но методике Х^ критериям Фишера и Стьюдента. Компьютерная обрг 5-мка полученных результатов проводилась при помощи составленной nporpas. м;л.

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ИСХОДНОГО ПСИХИЧЕСКОГО If ВЕГЕТАТИВНОГО состояния БОЛЬНЫХ.

Был проведен анэлиз патогенных факторор , определу^цих развитие повторных приступов болезненной симптоматики.

Соматогенные факторы этксп&гогенеза с:'4залксь равно хь-.'-ктерны для больных со сгаСпльмымк (контроль;,-ел ipynru;) и прогрессируют:;'?;) на фоне развития резистентности к терапии (основная группа и группа плацебо) ;.'риантами течения во всех сравниваемых нозологичсск::« ipynnax ( р">0,;)5).

Голь длительного mctc!i::ü440i о пскмшсского ¡¡/¡¡ряжения в числе психосоматических провоцирую т.:^, факторов оказалась значительно выше у больных резистентным« формами ¡•¿с^гдовэ.-'ных аяЗолеваний. Устойчивая взаимосвязь соматических приступов с длктстьиым етресс05мм состоянием наблюдалась у 50,6 ± 2,2% в основных группах, 5!,0± ''.1% - в группах плгцебо. Дзннын показатель в контрольной группе оказался существенно hiîîxî - 34,8 ± 4,5% (р<0.05).

Выявление устойчивой стетсотьяной имимосвязи пенхег-шых проявлений с развитием обострений соматического забслечания "позволило сделать вывод о существенней роли психосоматических м-г*анизмоз в патогг:;с" резистентных форм патологии внутренних орган"-).

СТРУКТУРА И ВЫРАЖЕННОСТЬ HEEPGTK4ECÏ'Ж РАССТРОЙСТВ, ВЫЯВЛЕННЫХ У БОЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАННЫХ ГРУПП.

Неврастенические расг-.-рсйотса: пшерстетпеские - с преобладанием в юголгескоЗ картине разд?а>;снтг>тьиоЗ слабости, восбу.'.-^мости, плаксивости и гипостеинческке - с истошс^мосгь.'о, чуэттзом бессилия, усталости и .т. д. (Матвеев Е.Ф.; Коьш'ев A.A. ¡97Я; Копгт.еп П.В., 1979: Hoche Е.А, 1912; Beard G., 1969). Удельный вес п!перст?:!ичг':к;::< расстройств во г.сет: сравнив ~?мь:х группах оказался относительно равный (р >0,03 П,К).

В группах, s которых наблюдались больные с яэдояжгми резистентности, распро;ггра?;еш:ссть гипогтенкческих х?р^:гтеристик не;»7-«стснии была выше 55,8±7,0% s основных групп."*: г: 50,5+7,8% - в группе плацебо (? > 0,05 П, р< 0,05 К). В контроле •>гот яокъзтеель ссстаы-.ч 23,6±4,•>'/<-.

.1. Аффективные -.аруцзния. Основные варианта: тревожно-депрессивные расстройства и денресспвныг зпизлды. При относительной сог^хггавимости в группах сравнение масштабов расгфсстраяеяностя дгпрьссизтзх з^пз-тдов с преобладанием адинамиче<кнх проявлений я уаде моторной и ;«дезторной " чч р:.:оженности на фоне существенного и яеиого к"сгр~^нил in >ij,'j." П.К.) у больных с

резистентностью к сомгто^: jiîkoîî тс/га г.--;;; ее? гадали элементы

тревожкс^-денрессивинх paw ¡jo-i.-- •,;..îprT::-:tcicor.: урс-гг < 0,0С К) Средняя ps»осграиьлпость c«saa;:K».:s -ъслг.с-/• г^-ссснжv: л,.-- -г-—.ч с.-« г». -ttia среди

пациентов основной группы 74,У±2,9%, в плацебо - 70,1 ±5,1%, в контроле 40,6± 10,6%.

3. Тревожно-фобические нарушения (ТФР). При дифференцированной диагностике нами учитывались следующие, наиболее распространенные варианты расстройств с преобладанием тропот м сграха:

а) фобические проявления (изолированные фобии, социофобии);

б) агорафобия (Leonhard К., 1971: Schatzberg A.F., 1991)

У больных с явлениями резист знтности фобические проявления выявлялись досюЕсрно чаще: в 15,6+2,0% - у больных основной группы и в 16,1+5,2% - в плацебо группе (р < 0,05 К). В контроле этот показатель составил 10,6±0,8%.

В группах сравнения удельный вес агорафобии оказался сопоставимым - в среднем от 21,5 % до 25,2% (р > 0,05).

4. Ипохондрические расстройства (ИР). Критерием дифференцированной диагностики этого круга нарушений и депрессивных расстройств служила стойкая лрж:.ая убежденность больных в наличии у них фатального недуга, не выявленного диагностическими исследованиями ( Хвиливицкий Т.Я., 1970; Виноградов М.Е., 1976; Adler А., 1912; Schipkowenski N.. 1942; Gastpar М., 1986).

Распространенность ипохондрических расстройств в группах сравнения не различалась статистически (р > 0,05 П, К) и составляла от 11,8% до 15,0%.

5. Соматоформная дисфункция ВНС (СД). Эти расстройства отличал ряд принципиальных диагностических признаков:

!) Реактивный характер СД, т.е. их проявления формировались на базе реально существующей болезни.

7) Стойкое доминирование страха развития повторных приступов болезни вне связи с фазой заболевания.

3) Отсутствие или неполнота дифференцировки этих расстройств сознанием пациентов и соответственно отсутствие психологического сопротивления страхам. Психогенные реакции в этих случаях отождествлялись больными с симптомами соматического заболевания. При этом у больного расширялись рамки "внутрепчей картины болезни", с проявлением соматической патологии ассоциировались не относящиеся к ней ощущения и представления (Жиляев А.Г.,1997, Жиляев А.Г., ?::макова И.Е., 1997). Фиксация на ощущениях болезни приводила к усилению иикрсрецгпции и нарушению вег-тативной регуляции висцеральные функций ( Лр-снунпм'.н Е.К., 1950; Мягер В.К., 1 ошев А.И., 1964; Гордеев В.В., Астахова Л.В., Кр'.здо'; А.М"., 1991; Klein D.F., 1993).

4) Включение СД в систему личностного реагирования, с деформацией структуры личности больных (Ковалев В.В., 1974; Гордон Л.И. 19X9; Жилясз А.Г. с ссазт., 1990; 1995; 1996; 1997). Искажению подвергались в этих условиях как система восприятия информации - ощущения, так и система отражения реального мира и себя • представления о своей болезни, влияние внешних факторов на изменение состояния своего здоровья.

При этом в отличие от расстройства поведения зрелой личности подобные описание отражали реальные объективно регистрируемые приступы болазп?;, не отвечавшие критериям рентности и демонстративности.

3 отличие от сенестопатий они были четко очерченными, не имели мигрирующего характера, проецировались исключительно на зону реального заболевания, что ттр ле указывает на связь с расстройством интерорецепцни. Большинство современных исследог чтелей относит соматоформную дисфункцию ВНС к кругу расстройств, гсомсрбидлых депрессивным расстройствам (Мосолов С.Н, 1996; Sattes Н., 1977).

__________ Анализ вскрыл существенное-различий-распространенности^СД ВНС в - групп.?х

с ранения я ее сопряженность с развитием резистентности к терапии. В основных группах распространенность СД составила в среднем 49,3±7,1%, что сопоставимо с цлацебо - 46,7+3,9% и существенно выше, чем в контроле - 29,8±4,1% (р > 0,05 И, р<0,05 К).

6. Расстройства поведения зрелой личности. У исследованных соматически больных они абсолютно преобладали в виде демонстративного преувеличенте? соматической симптоматики ( F 68.0).

Распространенность этой группы HP сравкгния оказалась сопоставимой во веет, группах - в среднем от 12,0% до 15,8%.

Как видно из приведенных данных, в группах исследованных больных выявлена прямая взаимосвязь высокого уровня резистентности к соматотропной терапии .. распространенностью гипостенических вариантов неврастенических проявлений, смешанных тревожно-депрессивных расстройств и соматоформной дисфункции ВНС (р < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО - ПСИХОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ.

При анализе полученных результатов отмечена определенная типизация профилен, подтверждающих клинические данные по следующим параметрам.

If.

1. Во всех исслед : занных группах значимо преобладали показатели, отражающие тревожно-фобические состояния - поьишение среднего уровня профиля, пики шкал 7,8 в сравнении с данными в контрольной группе (р <0.05).

2. У больных, заболевания которых отличались резистентностью к соматотропной терапии, во всех исслг/П'влмных нозологических группах выявлялись признаки бо.юо высокого, по сравнению с контролен, уровня сомаг^пации тревоги (! шкала) и депрессивности (2 шкал "О-

3. Состояние хрог. 'чсской психической дезадаптации с фиксации на собственных проблемах, отраженно : о результатах теста СМКЛ сочетанным повышением шкал 2; 7; 8 и 0, также диагногг чровалссь достоверно чаще в основных группах.

ОБСЛЕДОБАК ïi ПО МЕТОДИКЕ СПИЛБЕРГЕРА-ХАНИНЛ.

Качественный полученных данных показал, что в группах больных с

резистентностью к (очзтотропне: тераяик показатели.распросграненное™ высоко» степени реактивной и "кчиостнок тревожности зяачительпе выше (р <0,05 К ), чем в контроле придостатс.^-'й ^ифггаажети л^чеш;::. Так, е среднем для основных групп эти показатели состаьу.лн': высокая реактивная трл>ол:косгь - 78,6± 10,0%, личностная -71,6110,2%. В пяацеоо соогветственно - 74,417,9% и 70,817,3%. Сравнительные показатели контроля ¿4,9±3,6% и 47,915,4%.

СТРУКТУРА < :ТЪЕКТИВНЫХ ОЦЕНОК ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, РЕЗИСТЕНТНЫМИ К СОМАТОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ.

Для групп пацяентов, резистентных к соматотропной терапии, оказалось характерным явное преобладание лсадекзатных вариантов субъективных оценок результатов проводимой терапии. В основных группах адекватные оценки терапии были выявлены лишь i'- 15,8+8,У/о, что сопоставимо с плацебо - 15,414,4% и значительно ниже, чем в контроле - 36,415,6% (р > 0,05 П, р < 0,05 К).

В структуре неадекватных оценок терапии преобладали неадекватно заниженные варианты с тенд:нциеь ii игнорированию полученного результата. В основной группе подобный вариант диагностировался в среднем у 52,619,8%. в плацебо - у 55,3 1 12,4%, в контроле - у 26,816,3% пациентов ( р < 0,05 К).

Таким образом, исследование психической сферы больных резистентными к соматотропной терапии заболеваниями - ИБС, БА а ЯБ 12, - выявило во всех нозологических группах возрастание выраженности и распространенности невротических расстройств относительно случаев без признаков резистентности. Это подтверждалось:

1. Значительным удельным весом психогснно обусловленных проявлений в ряду разрешающих и провоцирующих факторов повторных приступов заболевания.

2. Высокой степенью выраженности и структурно сложностью HP, преимущественно тревожно-депрессивных расстройств, сомаюформной дисфункции В11С, ипохондрического nu|.4ia"'a itoujMCi<-iHi'»:*....\ pucuipoiiciu.

3. Анализ субъективной системы оценок эффективности соматотропной патогенетической терапии сравнительно с субъективной выявил взаимосвязь резистентности к лечению к неадекватных субъективных .-цепок терапии с преобладанием игнорирования реально регистрируемого результата. Это свидетельствует о высокой распространенности .явлений психг- енно обусловленной псевдорезистентнссти у больных с малой эффективностью соматс \ропного лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАННЫХ ГРУПП.

С целью возможно более полноценного обследования вегетативного функционирования нами дифференцированно оцсимвадись-лока-,атели вегетативного, обеспечения в соответствии со стандартизированной сис;;-чо *• параметров A.M. Вечна. - А.Д. Соловьевой.

У больных ИБС было г^ямгко преобладание сн?.'патич"0".:х проявлений во всех фуппах сравнения. Количественно функциональная ;;-:тиэность симпатико-адреналовых механизмов оценивалась в среднем: в основной группе - 110,7+-б,4 стандарт, баллов, плацебо-группе - 113,9+-7,9 стандарт, баллов, в группе контроля -102,2+-б,1 стандарт, балла (р'-0,05).

У больных БА выраженность симпатикотоничесхих реакций оказалась меньшей: 91,3+-4,9 стандарт, баллов в основной группе, 90,2+-5,4 стандарт, баллов в плацебо, 84,2+-7,2 стандарт, баллов в контроле (р>0,05).

Аналогичный уровень выраженкостн снмпатикотоничгсхих проявлений в вегетативном тонусе был обнаружен у больных ЯБ 12: 93,14—6,0 стандарт, баллов в основной группе, 90,1+-4,5 стандарт, баллов в плацебо, 86,6+-s,4 стандарт, баллов в контроле.

Таким образом, счк;:ат;г-:ескик тонус в основных группах статистически не отличался от показателей группы контроля прл ьсех исследскчн»-1 и нозологиях.

При анализе быль получены дсапые. свкастслгои . о лоьышении показателей яктигности парас':-':паггл:гс!сск> "^на ВИС у б.--чы> с р<*з-.стеитныма формами всех исследсвчннмх сомап» гсчих з: 5»-л«"1!гий.

В группах больных ИБС при наличии признаков резистентности к терапии средняя выраженность парасимпатических реакций составила 92,3+-7,9 стандарт. С-.:ллов в основной группе, 94,6+-7,4 стандарт, балла в плацебо-группе. Этот показатель оказался достоверно выше уровня средней функциональной активности у больных без при знаков рсзмстеп шос :- a i;oii i роле - 7-1.2+-5,1 сгандар!. балла.

В группах больных БА количественная оценка активности парасимпатического звеча ВНС составила в среднем 112,2+-9,6 стандарт, балла в основной группе, 111,3+4,8 стандарт, баллов в плацебо, что также достоверно (р<0,05) превышало показатели контроля (91,9+-5,6 стандарт, балла).

Аналогичная тенденция повышения парасимпатически обусловленных вегетативных реакций была выявлена у больных резистентными формами ЯБ 12. Средний показатель в основной группе составил 114,3+-8,1 стандарт, балла, плацебо -i09,9+~4,l стандарт, балла, что существенно выше (р<0,05) показателя контроле (90,1+6,1 стандарт, балла).

Таким образом, при-существующих различиях состояния вегетативной регуляции у исследованных больных, страдакж лх различными соматическими заболеваниями, в случаях резистентности к соматотро шон терапии отчетливо проявлялась тенденция повышения парасимпатических влия) ий в структуре вегетативной регуляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ БС 1ЬНЫХ ИССЛЕДОВАННЫХ ГРУПП.

НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

В процессе активной терапии осуществлялось динамическое наблюдение. На рубеже 18-21 дней от начала активной терапии одним из психотропных препаратов проводилось контрольное обследование соматического и психического состояния, а также исследование вегетативной сферы пациентов.

ДИНАМИКА ОСНОВНЫХ СИНДРОМОВ HP. (рис.1)

Неврастенические синдромы.

Традиционные транквилизаторы бензодиазепинового ряда оказались, как и ожидалось, более эффективными в отношении гиперстенических явлений (раздражительная слабость) (Прокудин В.П., 1973; Дубницкая Э.Б., Басов A.M., 1978; Reich J., Noyes R., Coruell W., J Gorman ТЛ /., 1986).

Применение антидепрессантов привею к статистически достоверному снижение „ыраженности как гиперстенических, так i гипостенических проявлений незрастении.

Динамика III' у Гю.и.ных т'с.и-.'ишаиных ¡руин пос.тс ПФ'Г.

Рисунок I

Амитри Пирази Флюск- Меби- Оксили Альмро Феназе Диазе- Плаце- Кот-птилин дол сетин кар дин залам лам лам бо роль

кл ,

кп кп кп Г

кп

кл

„П И,П : Л

ши

кп

и

-] Неврасте нические

Гиперстен □ Гипостен. !

□ Аффек тивные

НТрев,-депрес.

□ Депрес. эпизоды

О -г

¡Л

П п " п п кп к

!

кп

I

НИпо-хондр.

□ Сомат. Дис-функ. I ВНС I

I Нару- | шение | пове ; дения

п

п

Распространенность гнперстенических и гнпостенических вариантов после психофармакотерапии составила в группах соответственно: амигр!-лтилин - 23,8+1,1%/ 26,8±10,5%, пиразидол - 21,7+0,6°,о/30,5+13,0%, флюоксетин - 21,6j:1,8%/30,6±4,6% (р < 0,05 П,К).

Препараты, относящиеся по фармакологическим характеристикам к ряду тимотранквилизаторов, достаточно эффективно воздействовали на оба выделенных варианта неврастенических расстройств. Так, соотношение гипер- и гнпостенических вариантов неврастении в этих группах составило после лечения: мебикар - 20,2±2,2% / 30,8±3,6%, оксилидин - 20,4+0,4% / 35,1 ± 4,9%, альпрозалам - 18,1-5,0% / 34,0+2,4% (р <0,05 П,К).

Аффективные расстройства.

Значимые снижения распространенности аффективной симптоматики депрессивного спектра были выявлены в группах, получавших препараты с тимоаналептическим эффектом - антидепресанты и тимотранкгилизаторы (р < 0,05 П,К) (Виноградов М.В., 1976, Липгарт Н.К., T-'ielhclzP., 1957 ; RosenthalJ„ SackD.A... Carpenter C.J. et al, 1985). Среди больных, получавших антгщепрессанты, средняя распространенность аффективных расстройств после психофармакотерапии составила: амитриптилин - 33,2±7,7%, пиразидол - 37,6+8,0%, флюоксетин - 3е,3±12,9%.

В группах, получавших тимотранквилизаторы, этот показатель составил после леченая в среднем: мебикар - 41,8±8,5%, оксилидин - 41,1±П,2%, альпрозалам -38,1 ±6,0%.

Распространенность аффективных расстройств в группах, получавших традиционные бензодиазепиновые производные, оказалась после курса терапии сопоставимой с аналогичными показателями контроля и плацебс-контроля (р > 0,05 П,К) : фен-азепам - 58,3±11,9%, диазепам - 62,6±13,0%.

Чувствительными к психофармакотерапин з относительно малых дозировках оказались невротические аффективные расстройства в виде смешанных тревожно-депрессивных состояний. Более выраженная динамика отмечалась в группах амитриптилина (23,1±8,8%), флюоксетина (23,6±5,1%), ме-.,икара (27,1±5,4%), оксилидина (22,5±5,0%) (р < 0,05 П,К). Распространенность т>етожно-депрессивкых расстройств невротического уровня значимо не с чистясь при ч;;< чененил диазепама (43,5±11,9%, р > 0,05 П,К).

После психофармакотерап»и в группах срарЧ".нгя ке Оыло . к. лачо достоверного сния'сния показателен распростргнеьпс ли длц;ао;кЕНЫХ лтсог.о; о "> 0,С,5 П,К).

Тргво;кно-фоС>.ч"ес<ие рпсс.-гс; гл {Ti':;\

Достоверное снижение исходных показателей распространенности ТФР у больных в группах сравнения было отмечено в результате применения всех сравниваемых психотропных препаратоь (р < 0,05 П,К ). Большей была динамика: среди гьтндепрессантов - в группах флюоксетина ( 23,6±5,1%), среди тимотранквилизаторов -у получавших мебикар (21,8±4.0%). среди транквилизаторов - после терапии феказепамом ( 28,9±8,8%).

Ипохондрические расстройства (ИР).

Анализ динамики собственно ИР выявил большее снижение распространенности в группах больных, лечившихся антидепрессантами и тимотранквилизаторамк {р < 0,05 П ). В группах антидепрессантов максимальный терапевтический результат получен г.оеле лечения пиразидолом (6,3±1,8%) (Урсова Л.Г., 1975), в группах тимотранквилизаторов - после лечения мебикаром (7,7±1,1%).

В группах, лечившихся транквилизаторами, ИР после активного курса терапии обнаруживались в количестве, сопоставимом с плацебо и контролем (р > 0,05 П, р < 0,05 К).

Соматоформная дисфункция ВНС (СД).

Динамика распространенности СД в группах сравнения позволила гыявить оцениваемое снижение этих проявлений у больных, получавших антидепрессанты и тимо транквилизаторы, до среднего уровня от 13,9±1,3% (альпрозалам) до 16,8±1,8% (мебикар) (р < 0,05 П).

Нарушение поведения зрелой ли- ности (НП).

В отношении НП статистически оцениваемая динамика была просль.кепа в группах сравнения только после терапии мебикаром (9,6± 1,9%, р < 0,05 П,К ).

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о значительном терапевтическом эффекте психотропной терапии в относительно малых дозах у больных резистентными формами соматических заболеваний.

При сравнительном анализе фармакологического действия различных препаратов было выявлено преимущественное действие транквилизаторов бензодиазепинового ряда на неврастеническую и тревожно-фсбичгскую симптоматику, а также отчасти на ипохондрические расстройства при малом эффекте в отношении таких важных патогенетических состояний, как тревожно-депрессивные НР и явления сомато< ормной цисфункции ВНС.

В то же время применение психотропных препаратов с ъедущиы т;.- оарялепти-еским действием - антидепрессантов и тимотранквшииг-оров в

: до> :роаках. позволило эффективно воздействовав на основные < лжи«

части комплекса HP, характерного для Сольных резистентными формами соматических заболеваний: неврастеническую, тревожно-депрессивную, реуожно-фобическую симптоматику и соматоформнугс дисфункцию ВИС.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ДИНАМИКИ ПСИХИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ИССЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ В ПРОЦЕССЕ ПСИХОРДРМАКОТЕРАПИИ (рис. 2) .

Алгоритм динамики психического улучшения у больных, получавших антидепрессанты, состоял в отсроченном наступлении осозпазасмого эффекта с последующим быстрым нарастанием.

Характеристиками темпов улучшения психического состояние больных, получавших тимотранкЕилизаторы, являлась быстрота и выр;: кенность получения эффекта и устойчивая тенденция к его росту при продолжении лечений.

При применении траккьгшизаторов первый эффект бы;: относительно значительном. Однако в поегдугсщем в этой группе обнару» илась тенденция к снижению темпов улучшения псях;":есксго состояния до урозн» , сопоставимого с контрольным ( р > 0,05 К).

РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ИССЛЕДСВ* ИНЫХ ГРУПП.

Уровень побочных эффексоз я ряде групп сравнения оказался на уровне плацебо ( р > 0,05 П). Это отмечено в группах ги.разь-дола (9,1%), флюоксети; a {'.j,7%). мебнкара (5,9%)- альпрозалама (6,2%) (Жиляез А.Г., Згмакова И.Е„ 19°б: L ir R., Petrilowitsch N.. ¡>69; Burrows G., Mcintyre Т., Judd F. et al, 1988).

Повышение частоты побочных эффектов по сравнению с ¡¿лацебо (р < 0,05 П) отмечено при лечении амитриптилипом (16,7%), оксилндином (14,2%), феназепамом (22,5%) и диазепамом (19,5%)( Дубницкая Э.Б., Басов ФА.М., 1978; Спивак Л.И., Райский В.А., Виленсклй B.C.; Wo!M Н., 1959).

Таким образом, при применении в эквивалентных дозировках относительная лучшая переносимость из числа препаратов ср'вньчля у бо:-, .кых резистентными соматическими заболеваниями отмечена у препараюз - пиразк;:<ща, флгооксетина и мебикара.

ДИ"iАМ£'ЖА ПОКАЗАТЕЛЕЙ !Ю<ЛСГОГйЧг- ¥<ГГ

смил.

Значительное снижение среднего уровня профиля по сравнению с контролем было отмечено непосредственно после лечения антидепрессантами и

тимотранквилизаторами ( р. < 0,05 П,К ). Оценка динамики по отдельным шкалам позволила подтвердить выводы о значительном позитивном влиянии тимотранквилизаторов и антидепрессантов на выраженность соматизации тревоги (шкала 1), депрессивных расстройств (шкала 2), тревожных и фобических расстройств (шкала 7 и 8) в сочетании с ригидносто о аффективных реакций (шкала 6).

После терапии транквилизаторами динамика показателей СМИЛ была менее выраженной в отношении депрессйв ых тенденций (шкала 2), ригидности аффекта (ш:;ала 6), тревожно-фобической симп', оматики (шкалы 7 и 8).

Методика Спклбергера-Хажша.

Высокая степень реактивной тре южности (Ковалев А.Г., 1970; Атшегу, 1987) в группах сравнения после психофарма.-сотерапии встречалась значительно реже ( р < 0,05 П,К, ) у больных, получавших амнтриптилин (30,3+2,6%), мебикар (29,7±1,0%), альнрозалам (27,9±2,6%).

В группах, получавших антидепрессанты и тимотранквилизаторы, высокая степень личностной тревожности ■ шределялась в диапазоне 30,2±4,5% (флюогсетин) -36,0±6,4;% (оксилидин)( р < 0,05 П), что значительно меньше уровня плацебо.

После терапии феназепамом показатель личностной тревожности (54,3±4,3%) оказался сопоставимым с контролем и плацебо ( р > 0,05 П,К ), а в группах диазепама ( 53,9±6,4%) - превышало контроль и сопоставлялось с плацебо ( р < 0,05 К р > 0,05 П).

ДИНАМИКА ПСИХОГЕННО ОБУСЛОВЛЕННОЙ

ПСЕВДОРЕЗИСТЕНТНОСТИ К СОМАТОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ (рис. 3).

В результате проведенной психофармакотерапии антидепрессантами и тимотранквилизаторами в группах сравнения значимо вырос удельный вес адекватных субъективных оценок лечебных мероприятий по сравнению с контролем и плацебо.

Удельный вес адекватных оценок в группах, получавших транквилизаторы, не относительно плацебо и контроля (р > 0,05 П,К).

Дкчамнка распространенности гипоэффективных оценок, являющихся основной оаюи психогенной псевдорезисте::тности, оказалось однонаправленной и .-.-ч-есак^моа количественно в группах, получавших антидепрессанть: и

Динамика психического состояния больных в процессе ПОТ.

20-й

—♦— Ангидепрессанты

--Транквилизаторы

~з«— Контроль

Тимотранквилизаторы | - Плацебо |

Гпг\ инк' 3

Динамика субъективных оценок сома чотропиой гсрашш после 11Ф I.

Амитри- Пирази- Фпюок- Меби- Оксили- Альпро- Ос-назе- Диазе- Плаце- Конт-птилин дол сетин кар дин залам пам пам 6о роль

□ Гипоэффекг к - различие с кошролем достоверно, п - различие с плацебо достоверно, О Диссоциативный

□ Гнпсрэффскт

□ Адекватный

тимотранквилизаторы. В этих группах отмечалось существенное снижение распространенности тенденций к игнорированию реально регистрируемого результата применения соматотропных препаратов ( р < 0,05 Г5,К ).

Корректирующий эффект препаратов с ; имоаналептит'Ским действием на психогенную псевдорезистечтиость оказался существенно выше, чем у транквилизаторов бензодиа?еп;г:-:огого ряда.

АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ МЛ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПСИХОТЕРАПИИ (рис 4).

Оптимизация "внутренней картины болезни" в процесс, тсспхотерапии была достигнута у относительно большого числа больных, получали".:х антидепрессанты и тимотранквилизаторы, в диапазоне от 63,4+2,5% (пиразпцол) до 72,1±2,6% (альпрозалам)(р < ,05 П.К). Результативность аналитического ;тапа психотерапии в группах феназепама (38,6±2,0%) и диазепама (37,3±2,5%) окг:алась относительно меньшей ( р < 0,05 П).

Овладение навыками психокоррекции также более усмошно проходило у пациентов, получавших антидепрессанты и тимотрзиквилизатсрь' ( р < 0,05 П,К ). Лучшие результаты были отмечены в группах рмитриптнлина ((??■ 5±2,0%) и мебикара ( 68,1+3,3%).

Применение ■ анткг-'-пресса«юв и т::могранетк.':<!':згторов повышало эффективность психотерапии.

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЗЕГЕТАТИВНОГО СОСТОЯНИЯ ИССЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ НЕПОСРЕДСТВЕННО ПОСЛЕ ПОТ (рис. 5).

Достоверное снижение симпатических влияний во всех нозологических группах (р<0,05) отмечалось при применении актидег.рессакта флюоксетина (77,1 - 86,1 стандарт, балла) и альпрозалама (72,0 - 80,0 стандарт, балла). Значительное снижение функциональной активности симпатнко-адрен^тового звена В НС выявлено также после курсовой терапии транквилизаторами: феназепамом (67,1 - 74,5 стандарт, балла) и диазепама (66,3 - 74,1 стандарт, балла) (р<0,05 П.К).

Существенное снижение парасимпатической активности к "егетатнвном статусе было достигнуто применением амитриптилгна (65,5 -Т',Л- стандарт, балла), флюоксепыа (66,3 - 75,3 стандарт, башта), м^Зкг.ара (бг,5 - 7«. стандарт, балла) и альпрозалама (64,7 - 76,7 стаклзрт. бгнлз}. '•"'римсмеи!»« .и,-• н^сла (¿0,2 - 94,2 стандарт, балла) и оксилидина ($0,0 - 91,9 стаздарт. багла) ; эиг ло к меньшему снижен >!ю исхсдго зысокнл :юк-;гат фуьхц.:. . '• активности

Эффективность психотерапии у больных, получавших различные психотропные препараты.

кп кп ЕЯ

£0 -

30 •-

20

10

& Кп

Лх<и- Пирази- Флюок- Меби • Оксили- Аль- Феназ!- Диаз - Плаце- К нт-трм- дол сеткн пар дин про- пам па( бс р. шь птилил залам

! ГЗ Оптимизация внутренней картины бопезни

| £ С " ,'идение навыками психскоорекции к - различие ( контролем досто!-:^ 1 - - олзлччие с "лгц-.^о досювчрно

Динамика вегетативною состояния после ПФ'Г.

Стенокардия

Ами рип Пирази- Флюок- Меби- Оксили- Альпро- Феназе- Диаэе- Плаце- Конт-тилин дол сетин кар дин залам пам пам бо роль

Бронхиальная астма

п

Язвенная болезнь 12ПК

¡ П Симпат: -еекие |

I; О Парасиг--латические к - различие с контролем достоверно п - различие с плацебо достоверно ' !

парасимпатического л-зна ВКС. приблизив показатель к данным контрольной группы (р<0,05 П, р>0,05 К ,. Терапия фе:;азепамом (95,1 - 104,0 стандарт. балла) и диазепамом (92,5 - 98,8 стандарт балла) не приБгла к существенному изменению функциональной активности парасимпатического ззека ВИС (р>0 05 П,К).

Таким образом, -яализ вегетегропных -«рфектоп сравниваемых психотропных препаратов у белька«; резистентны.*л формами соматических заболеваний позволил выявить нозмотао. > ь патогенетического вг,а.",еВс£--ьк психофармакотергпии на психовегетативнгдй дисбаланс. Адекватным оптимизирующим вегетотропным действием из числа ьг^паратов сравнения характеризовались, по нашим данным, антидепресеант фл*с ин и тимотрапь-мшизаторы мсбикар и альг.розалам.

ДИНАМИКА - СОМА1ИЧЕШОГО СОСТОЯНИЯ ИССЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ (рис с).

Терапия снткдс.'ргссантами и тчистранхвллизагорамн присела к выряженному улучшению показать.; -Л соматичсск-зш сосгопшя аэ соас^ению с контрольной группой и группой пг.-лебо.

Более высокий уровень позитивней диь'адогси соматического состояния (р < 0,05 П,К) в виде снижена" частоты, длительности и интенсивности приступных эпизодов был отмечен при ^ямючеиии в лечебный комплекс флюоксотина, мебикара и альпрозалама.

Достоверный уровень улучшгни-л соматического состояния был отмечен также в результате терапии ам.;гриптялином к пнра?идолом (р < 0,05 II,К, р> 0,05 П).

Терапия о-ссили^нном, феиазсп&мси и даазепамом не приЕЗла к достоверному снижению средней деятельности припукоз и сахращеяшо удельного веса затяжных приступов (р>0,05 Г< .К),

ДИНАМИКА ИНТЕНСИВНОСТИ СОМАТОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ИЕПОСТ'ЕДСГБЕ! чЮ ПОСЛЕ ПФТ.

Анализ получ результатов позволил выявить отчетливую тенденцию к

оптимизации терап;;и у_.бопышх аелодоо резистентными формами соматических заболеваний, получг.лшими психофар чакстергпию.

Значительное усиление соматогропмой терапии, необходимое для достижения терапевтического ре .ультата, потребовалось меп.шему количеству больных в группах сравнения. Наиболее выраженным этот эффект оказался у больных, леченных амитриптилином (12.5+4,7%), флюоксетином (!0,9±3,*Ж), ---бикаром (11,9+4,8%) и альпрозаламом (14,3±4.4%)( р < 0,05 Л,К ).

Выраженность сояз'.к ».- ¡сой шмпточаи .«! после ПФ1.

* та грг-стуыо; е г.утс^

А. :ш-ч Пирези- Флз«с- \!стк- Ошьта- Л'хпр >- 'Фсяа- Ди;^:- Плйцс- Конт-шишл дол сстиа /зпг п.&\'. бо роль

Получить терапевтический результат при стабильном уровне соматотропной терапии (исходно малоэффективной) удалось у значительного числа пациентов, получавших психофармакотерапию - от 44,2±6,6% (амитриптилин) до 55,7±10,6% (диазепам) в сравнении с плацебо (31Л ±2,4%) и контролем (60,1 ±2,5%).

'Значительное и стойкое снижение дозировок (относительно исходного, чаще высокого их уровня) отмечено в группах пациентов, получавших антидепрессанты и тимотранквилизаторы в диапазоне от 19,0+2,7% (оксилидин) до 30,1 ±4,7% (амитриптилин)( р < 0,05 П,К ).

Так"м образом, включение психофармакотерапевтических средств позволило повысить эффективность лечения и способствовало преодолению резистентности к соматотропному терапевтическому комплексу. Более выраженный эффект средств с тимозналептическим действием подтверждает гипотезу исследования о роли КР, стержневым синдромом которых являются депрессивные проявления в развитии резистентности к соматотропной терапии.

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПСИХОФАРЛ1АКОТЕРАПИИ (КАТАМНЕЗ).

ПСИХИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

Как следует нз полученных результатов, в структуре соматических факторов провокации повторных приступов заболевания в группах сравнения не было выявлено статистически достоверных различий ( р > 0,05 П,К ).

В группах, получавших психотропные препараты, заметно вырос удельный вес случаев, в которых не было выявлено существенной роли психосоматических механизмов в ряду разрешающих повторные приступы факторов.

Острые реактивные стрессовые состояния звучали в ряду разрешающих приступы факторов примерно в равной степени во всех группах сравнения ( р > 0,05 П,К ). Лишь в группах пациентов, пролеченных феназепамом, отмечалось снижение роли острых стрессовых реакций в развитии симптоматики заболевания, достигающее статистической достоверности - 26,5±1,4% ( р < 0,05 П).

Прослежено стойкое снижение в катамнезе патогенетической роли психосоматических расстройств, развивающихся в рамках длительного психического перенапряжения у больных в группах, получавших пенхофармакотерапию амитриптчлином (39,5±2,4%, р < 0,05П ), флюоксетином ( 37, 2±3,5%, р < 0,05 П ) и мебикаро» • (32,9±2,7%, р < 0,05 П,К ).

2i>

ДИНАМИКА H <? ГРУППАХ СРЛг : Г/.Ш1

Неврастенически расстройства.

По полученным :■> результате хстамнестического наблюдения данным, во всех группах, получ.".ищ';л психофармг^отерапик;, отмечено стойкое снижение распространенности н ^рлстеничег-русстройгтг ( р ').05 П,К ).

Аффект ивные НГ

По данным катана. ?за, удельный вес д«нрес>ив;.их ;лгстройств в структуре HP в катамнезе оказался суь^таенно ниже, чем показатели группы плацебо (78,2± 5,3%) и контроля ( 60,8±6,5%). Более заметное снижение ( р < 0,05 П,К ) выявлено при контрольных исследог'.ниях у болькых, терапия козорых включала амитриптилин (45,1+4,3%), флюоксет;гн (45,4±5,0%), мебикар (44,6+4,0%'«, океилидин (4о,4±3.6%) и альпрозалам ( 43,2±2,6;').

Снижение выре.:; ;нности депрессивных HP достигалось за счет преимущественной сп.'гкой реду'сцяа тр.;вожно-депресеивнпх проявлений, более выраженной в группах .нтидеярессантоь и .тимогранкчч-йзаторов ( р < 0,05 П,К ) при стабильном уровне (р > !|05П,К) дспресс-лвлых -лхзодов.

Тревожно-фобкчесхче расстройства (ТФР).

Устойчивое, прг'С; . женное кгтамнестичео«: снижение распространенности ТФР было выявлено а г«'>,- зх амкгрьпгняина (31,6+1,7%). флюоксетина (32,4±1,4%), мебикара (30,9±2,i%; > и'ьпрозалама (?2,5+1,4%) (р <0,05П,К). Меньшая динамика 'ТГФ прослежзиз и ru. iaMHC3S у больных, лечившихся пиразидолом (36,1 ±4,4%), феназепамом (36,6±2 .»/о) и дказепемом (37,6+2,4%)

В большей степ. среди ТФР HP редукции подвергались тревожные проявления, особенно в группе мс. /жара (15,3±2,2%) и альпрозалама (16,3+0,8%) (р < 0,05 П,1С ).

Ипохондрически.' ьгхстройстеа (ЯР).

Выраженность -.по'о;у;ричос::>!х расстройств HP значительно снизилась под влиянием антвдс.;ре-. емтов и тиыо транквилизаторов. В катамнезе минимальныый уровень pacnpocrj-.aï: -л.::ости ипохондрических расстройств в группах сравнения, достоверно меньший 'с сравнению с уровнем пл,:цебо (р<0,05 П) отмечен с группах флюоксетина (12,/±2/ %), мебикара (53,4+1,6%) к альпрозалама (10,7+2,1%)

В группах больных, получавших транквилизаторы, а также амитриптилин, пиразидол и оксклиду', отдаленны?, релульты j<o зтолг ■.^•-•а.меггру ниже

уровня достоверности *р ~0,05 П,К)

Соматоформная дисфункция ЕНС (СД).

Стойкое снижение ряспрот1мнек>:осги .-ог/а-сформнсй дч-.ц ункции ВИС (р< 0,05 П.гГ) прослежено в катлмнем во a^er. группах, пг-ч^човших терапию аигидепр-юсашами к тжмотранкчхччзаюрами. Распространенное!. СД составила от 17,4+2,4% (флюоксетин) до 24.9+-3.3% (пи?аз.;.чол).

II) приведенных данных можно сделат:. вывод о дочт;:.очной стойкости большинства полученных рлультатсп лсихофгрмгхотерапевпгчхкой коррекции психического состояния больных резистентными соматическими и.^бслеваниями.

ПОКАЗАТЕЛИ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ МКХОДИК В КЛТЛМНЕЗЕ.

Параметры основных шкал СМИЛ отря.калк стойкость полу« :•'«'х результатов.

1С ламнестическое обследование по методике Спилберг:.;:--* Чаиина выявило стойкое снижение показателей реактивней и лич1К-.'т!:ой тревеж?. >ли по отношению к плацебо после терапии антидепрссс.пггамз и тамот^анкЕИЛИЗаторСг ш (р < 0,05 П).

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ВАРИАНТОВ СУБЪЕКТНЗВЫХ ОЦЕНОК СОМАТОРОПНОЙ ТЕРАПИИ.

При катсыиестнческом обслсдосанки лодтзердилргь лсЧхость полученных результатов коррекции систем субъект¡"ных оценок терапии в арсцессе сочетания психотерапии с психофармакотеркпией ¡-нтнд^прессантгчн и тиме .транквилизаторами.

Адекватные оценки преобладали группах Сольных, получении амитриптилин (39,6+ 5,5%) и мсбикар (38,2+5.?%). Распространенность адекьатиых оценок среди больных, .учившихся охеилидкпом была нп«л - 54,8±С, 1% (р < 0,05 1С).

Гипоэффектинныз оценки ьшвлялксь реже после лечения гнткдепрессантами и ткмотранхв.члизатора.-.:;; (р -- 0.05 íT,Kí, особ?': -га аяитриг7т;г" ','[0^ (23,2+2,0%) и альпрозаламом ( 18,8±3,7%).

После лечегпм транквилизатора»:;! - фгкззепамом и дк^.'спамом - стойкие изменения в структура г.убгг1ггн=:-:ы- оценок не был?: выявлены (р" С,05 П,К).

ВЕГЕТАТИВНОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ В КАТАМНЕЗЕ.

Стойкое снижение симпатической активности (р<0,05 Г1,1С) и катамкезе через 3 месяца после окончания лечения отмечено ао асах нозологических ; ¡.- -ппах, получавших фл'поксегин (76,8 - 86,6 стандарт. Раччя), (73,3 - 32 ". о.апдарт. балла) и

альпрозалам (78,1 -80,3 стандарт бзгл?). В других группах ср;>" .■.. .я т.нтгмнезе не прослеживалось достоверного сн - Лу--,:;!»•«•«• >ъисй л. -. -: j~4 екчпатико-

здреналового механизма !р>0,л5 ".К). М-„;г* ><-„v2>-:е • зк чзности

снмпатико-адреналового звена ВНС в катамнезе выявлено после применения оксилидина (81,2 - 89,4 стандарт, балла).

В отдаленный период психофармакотерапии была также прослежена динамика парасимпатической активности после лечения антидепрессантами. В ■ руппах, получавших амитрнптилин, средний пока кп ель активности парасимпатическс^о звена РНС составил 78,0 - 93,6 стандарт, балла, пиразидол - 76,7 - 90,1 стандарт, балла, флюоксетин - 80,0 - 93,9 стандарт, балла. В группах больных ИБС и БА в катамнезе было достигнуто статистически достоверное различие с плацебо (р<0,05 П). В группах больных ЯБ 12 в катамнезе активность парасимпатического звена ВНС у больных, получавших терапию амитриптилином и флюоксетином, оказалась достоверно ниже уровня плацебо и контроля (р<0,05 П,К).

Существенная динамика показателей функциональной активности ¡■зрасимпатического отдела ВНС отмечена после лечения тимотранквилизаторагли. В группах мебикара в катамнезе этот показатель составил у больных ИБС в среднем 76,4 стандарт, баллов (р<0,05 П); БА - 82,5 стандарт, балла (р<0,05 П,К); ЯБ 12 - 78,4 стандарт, балла (р<0,05 П,К). После .сурсовой терапии альпрозаламом были получены следующие данные об активности парасимпатического отдела ВНС: ИБС - 80,1 стандарт, балла (р<0,05 П); БА - 80,V стандарт, балла; ЯБ 12 - -79,8 стандарт, балла (р<0,05П,К).

Несколько меньшая динамика показателей активности парасимпатического отдела ВНС выявлена в группах, получавших оксилидин. В группах больных ИБС после терапии оксилидииом статистически значимые динамики этого показателя не были выявлены - 87,1 стандарт, балла (р>0,05 П,К). В группах БА (84,3 стандарт, балла) и ЯБ 12 (83,1 стандарт, балла) функциональная активность парасимпатического отдела ВНС в катамнезе оказалась ниже показателей в группе плацебо (р<0,05 П).

В отдаленном периоде после применения транквилизаторов феназчпама и диазепама при оценке функциональной активности парасимпатического отдела ВНС не было выявлено достоверных различий с группами плацебо и контроля. Количественно в группах феназепама этот показатель колеблется в пределах 88,7 и 96,4 стандарт, балла. После лечения диазепамом - 88,7 - 98,1 стандарт, балла (р>0,0,5 П,К).

Таким образом, катамнестическая оценка психофармакотерапии ззволила гь.;.зить стойкие позитивные вегетостабилизирующие эффекты в виде снижения несбалансированного повышения функциональной активности одного из отг лов ВНС. Белее выраженными эти эффекты оказались у больных, получавших ф юо::сетин, 5-:^'-;:; и ил« »розанам.

ДИНАМИКА СОМАТИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ В КАТАМНЕЗЕ (рис 7).

Более значительное снижение частоты развития приступов, их длительности, а также интенсивности патологических проявлений во всех нозологических группах наблюдалось после комплексной терапии, включающей психотропные препараты -флюоксетин, мебикар и альпрозалам (р<0,05).

Позитивная динамика соматического состояния, прослеженная в катамнезе в группах, получавших амитриптилин и пиразндол, отличались количественно в различных нозологических группах. Так, применение амитриптилина привяло к значительному снижению частоты приступов ИБС и ЯБ 12, в то время как снижение длительности каждого приступа и интенсивность патологических проявлений больше снизилос!, у больных БА (р <0,05 П,К,).

Применение пиразидола привело к снижению средней длительности приступов ЯБ 12, в то время как частота приступов стойко уменьшилась у больных БА. (р<0,05 П,К).

Значительный эффект после лечения оксилидином (р<0,05 П,К) прослежен лишь в отношении длительности приступов у больных БА.

Применение феназепама и диазепама ни в одной из нозологических групп сравнения не позволили выявить з катамнезе существенного улучшения соматического состояния сравнительно с плацебо и контролем (р>0,05 П,К).

Катамнестически у больных, получавших психофармакотерапию, была прослежена тенденция к повышению длительности последующих ремиссий. В среднем за год после проведенного лечения, включавшего психотропные препараты, отмечалось увеличение средней длительности непрерывных ремиссий (рис. 7).

Достоверное увеличение средней длительности последующих ремиссий бычо отмечено у больных всех нозологических групп после применения флюоксетина, мебикара и альпрозалама. Применение других сравниваемых препаратов также привело к увеличению средней длительности последующих ремиссий, не достигшие ,однако, уровня статистической достоверности.

ИНТЕНСИВНОСТЬ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ СОМАТОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ (рис. 8).

В группах, получивших пенхофармакотерапию, был получен стойкий позитивный результат, выразившийся в снижении количества случаев, требующих повышения интенсивности соматотропной терапии.

Длительное -- последующих ремиссий <к> катямнеза.

Амктри Пирпзи- Флюс*- Меби- Оксили- Апьпро- Фем-ззе- Диазе- Плаце- Коит-гтчлин дол ретъи кар дми эдпам пгм пам бо роль

Среди»! длительность последующей ремиссии ИСТемохарди,

□ Бройхиальн .я астма

□ Йзеснн»! 4с. 'язкь 12 ПК к - рагличк«« с ктлрмум дс^гговерно л - разлйчис плаце(к> Дсатрг.суяо_________________

Рнсунои 8

Интенсивность подаерживаи'-дем с^.матотропной терапии в - гампезе.

Амнтри-Пкразм- Флюо«- Иеб:<- Оксялм- Альпрэ-Ояизге- Дчям- Пл птилии дол сетхн кар g.'.¡> z агам пям__

□ Знечетельнм псвышгкиэ П Колмчественнсо аваакаэ

ЗСег 3 Чач J

С; : ■ : J'.'i Or".

k - fsa-i-r* с к"'-рем* дояс; г j

n -ь ля«»; с « г-й. »"v.:

Соответственно .'ыросло -число больных, уровень соматотропной терапии которых оставался л лбильным, обеспечивая улучшение состояния и становление клинической реми&.ли. Максимальным этот показатель был в группах мебикара -44,0+7,7%, оксилидина - 44,5±1,7°/с, феназгпама - 44,8+6,5%.

После лечени; аитндепресинтами и ткиотранквилизаторами отмечено значительное возрастсчда дели случаев, когда исходная интенсивность соматотропной ; терапии существенно снижалась.

Таким образом, включение психсфармакоттрашш позволило достичь стабшпаации сссто?чпг бсльиьа соматическими заболеваниями без повышения j

--интенсивности—соа> тотропяой—фгРмгжотеГшш,Т;—Эффект антидепрессантов и.....- |—

тимотранкБилизьтор- t!i отличался большей глубиной. !

í

РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ СОМАТОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ В КАТАЛ. ".ÍE3E.

В п4рийде катг-май^ческо/б-ЯЙшодШйя-Эгйг^ёйат тенденция^ " снижению распространенности ^обочщ^х йф^- ^оз. Б группах сравнения более выраженное, статистически подст^с-ржденное, снижение удельного веса побочных эффектов соматотропной терапг п (р<0,05Л,К) оказалось характерным для больных, получавших ПФТ амитригпютином (21,1 ±2,5%), флкюхеетином (17,3±3,4%), мебикаром (15,1±1,1%) и альпрозаламом (2?/>±4,3%). Menee выраженный эффект (р<0,05П) отмечен после лечения пиразидолом (23,б±4,1%) и оодлщдиноы (25,1 ±3,8%). Количество побочных эффектов в группах после лечения феназепамом (30,2±5,6%) и диазепамом (28,6±4,7%) оказались на уровне контроля и плацебо (р>0,05 П,К,).

Уменьшение распространенности побечких эффектов соматотропной терапии связано с преодоление:.? явлений резистентности к лечению, оптимизацией дозировок лекарств, что и сг-^обствуст повышению общей результативности лечебного комплекса больных н аследованными нозологкями.

АНАЛИЗ э; ¿КОМИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА РАЦИОНАЛЬНОЙ ПФТ ИССЛЕДОЗАННЫХКОЛЬКЫХ

Приведенные д:.иные сзвдетельствуют, что расходы на психотропные препараты незначительно повысили стоимость терапии больных ИБС, БА, ЯБ 12.

Включение ад(.:1ватной и патогенеггичеекк направленной ПФТ позволило эффективно преодолеть явления психогенно обуяго^енной резистентности, повысив результативность терапевтического комплекса. Cootsstctes'-ho полученный результат

л

привел к сокращению длительности пребывания больных в стационаре, что обусловило другой аспект прямого снижения стоимости лечения исследованных больных.

Данные сравнительного анализа позволяют оценить экономический результаг прнченемия отдельных препаратов ПФТ.

Группы Средн.длитеяьность Среднее снижение стоимости лечения стац. лечения 1 больного относительно контр, (руб)

ИБС БА ЯБ -12

амитриптилнн 21,5+2,1 1102.4 1045.1 888.5

.лиразидсш.- __20,8±1,8_- . .. ____1180.3_____ 1119.0_______ 951 3

флюохсетин 19,5±0,8 1325.1 1256.3 1068.0

мебикар _ 21,2+0,6 1135.8 1076.8 915.5

оксилздин 21,5±0,8 1102.4 1045.1 888.5

альпрозалам 18,2±2,2 1469.8 1393.5 1184.7

-фена-'пам— —24у5+1; 1------ -------768.3------ —728:4----- <519.3-

диазепам 24,9±0,7 723.8 686.2 583.4

плац'н'х) 28,5±3,6 322.9 306.2 260.3

контроль 31,4±5,1

Стойкость полученного эффекта ПФТ в виде преодоления резистентности к соматотропной терапии, подтвержденного данными катамнестического обследования, обуславливает косвенный экономический эффект, связанный со снижением темпе._< прогрессирования заболевания.

Таким образом, при анализе результатов психофармакотерапии больных основных групп можно сделать вывод о целесообразности включения психотропных препаратов в комплексную терапию резистентных случаев патологии внутреккгк органов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что существует пснхогенна* составляющая резистентности к терапии, в основе которой лежит психический психовегетативный дисбаланс , развивающийся в рамках НР. При воздействии на НР достигается комплексная позитивная динамика психического, вегетативного и соматического состояния пациентов.

Полуденные данные дают возможность сделать вывод о наличии взаимосвязи психогеино обусловленных компонентов резистентности > с расстройствами "Лфекшвчой сферы. Стержневой формой аффективных расстройств , влияющих на развитие резистентности к терапии, являются тревожно-депрессивные невротические расстройся ча с включением компонентов соматоформной дисфункции ВНС.

Сбалансированное сочетанное действие на психическое, вегетативное и соматическое состояние больных резистентными формами ИБС, БА и ЯБ 12 выявлено при применении антидепрессанта флюоксетина и тимотранквнлиэаторов альпрозалама мебпкара.

Направленная психофармакотерапия больных ИБС, БА и ЯБ 12 позволила адег-ватно преодолеть психогенные механизмы резистентности и

пссздорезистентности, и повысить эффективность лечения в целом.

С учетом сбалансированности, скорости получения и комплексности эффекта преимущество при лечении резистентных к соматотропной терапии случаев ИБС, БА и ЯБ 12 имеют препараты фармакологической группы тимотранквилизаторов ^льлрозалам и мебикар. К учитываемым при выборе адекватного препарата псп^офармакотерапии преимуществам мебнкара можно дополнительно отнести его гучшую переносимость и относительную доступность.

ВЫВОДЫ. ____________________________________________

1. Невротические расстройства у больных ИБС, БА и ЯБ -12 являются г.ущегткенкым фактором развития вторичной устойчивости к соматотропной терапии, формируя психогенный компонент резистентности.

2. В развитии психогенно обусловленной резистентности основную роль играет сочгтаниз тревожно-депрессивных НР и соматоформной дисфункции ВНС.

3. Влияние НР на снижение эффективности традиционной терапии у больных соматическими заболеваниями связано с усложнением патогенеза .за счет психовегетативного дисбаланса и развитием психогенной псевдорезистентности.

4. В структуре причин снижения эффекта терапии больных ИБС, БА и ЯБ-12 отчетливо выражены явления псевдорезистснтности с недооценкой больными результатов лечения. Развитие " псевдорезистентности связано с деформацией "внутренней картины болезни" в условиях формирования тревожно-депрессивных и ипохондрических НР.

5. Обнаружена взаимосвязь между-развитием НР-и вегетативным дисбалансом с преобладанием функциональной ахтивности парасимпатического звена ВНС. Нормирование треъожно-депрессивпых НР и соматоформной дисфункции ВНС,

'порождаемое психовегетативныг.! дисбалансом, приводило к усилению патогенных факторов, усложняя патогенез всех выбранных нозологии соматической сферы.

(>. Применение аи гндепрессантоп н тимотринквилнзаторов позволило достичь у больных исследованной соматической патологией сочетанного улучшения не только в психической, но и в соматовегетатнвной сфере с оптимизацией соматотропной терапии на минимально-адекватных дозах, что является показателем преодоления резистентноеI и.

7. При сравни ic.ii.ним анализе гффектишюсги воздейсшия на III', определяющие психовегетатнвный компонент резистентности к соматотропной терапии, с учетом скорости, полноты эффекта, безопасности и экономической целесообразности, выявились преимущества тимотранквилизатора мебикара.

8. Применение транквилизаторов - феназепама и диазепама - в малых дозах, переносимых соматическими больными, приводило к психическому улучшению без существенной позитивной динамики соматовегетативного состояния, при сохранении малой эффективности соматотропного лечения. Это свидетельствовало о сохранении основных признаков резистентности к соматотропной терапии у больных исследованных групп при лечении психотропными препаратами," не имеющими в фармакологическом спектре тимоаналептической активности.

9. Связь тимоаналептического эффекта психотропных препаратов с эффективностью коррекции резистентности к соматотропной терапии подтверждает роль тревожно-депрессивных НР и соматоформной дисфункции ВНС в формировании вторичной устойчивости к традиционному лечебному комплексу у больных ИБС, БА иЯБ 12.

10. Адекватная психофармакотерапия психотропными препаратами позволяет повысить эффективность лечения соматически больных за счет коррекции НР и соматоформной дисфункции ВНС. Существенным фактором повышения эффективности лечения является также коррекция явлений психогенной псевдорезистентности. Эти эффекты рациональной ПФТ обуславливают преодоление психогенной составляющей резистентности к соматотропной терапии больных ИБС, БА и ЯБ 12.

11. При применении тимоаналептиков и тимотранквилизаторов удалось достичь, повышения эффективности психотерапии и преодолеть явления псевдорезистентности за счет выработки навыков адекватной оценки лечения. При оценке полученного эффекта с учетом выраженности, комплексности, быстроты развития, устойчивости и переносимости у больных резистентными формами ИБС, БА и ЯБ ! 2 выявилось преимущество включения в комплексную терапию альпрозалама и мебикара.

12. Адекватное включение . психотропных препаратов в лечение больных резистентными формами соматических заболеваний позволяет достичь существенного экономического эффекта за счет сокращения пребывания пациентов в стационаре. Возможен также дополнительный экономический эффект, связанный с сокращением расхода соматотропных препаратов и повымичточ длительности последующей ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Учитывая распространенность и выраженность психосоматических механизмов в патогенезе, клинике, ИБС, БА , ЯБ 12 и роли HP в развитии резистентности к традиционному лечению, необходимо шире включать адекватную психофармакотерапи в схемы комплексной терапии этих заболеваний.

2. Для преодоления психогенного компонента резистентности к соматотропной терапии у больных ИБС, БА и ЯБ 12 необходимо назначать тимотранквилизаторы: мебикар в дозах 1200-1500 мг/сут. или алъпрозалам в дозах 1-1,5 мг/сут. Эффективно также назначение антидепрессантов: амитриптилина 25-50 мг/сут. или флюоксетина 20-40 мг/сут.

3. Психофармакотерапия транквилизаторами: феназепамом в дозе 1-1,5 мг/сут., или диазепамом 10-15 мг/сут., оказалась недостаточно эффективной методикой преодоления психогенного компонента резистентности к традиционному лечению больных ИБС, БА и ЯБ12. ____ - - --------------------

4. В связи с высокой эффективностью, безопасностью и доступностью тимотранквилизатор мебикар можно назначать широкому кругу больных соматическими заболеваниями, с целью преодоления психогенного компонента резистентности к соматотропной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Комплексная терапии больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом (И.Г.Салихов, Д.Г. Юльметьева). /Казанский медицинский журнал, т.68, с.422-424, 1988.

2. Психотерапия больных бронхиальной астмой и хроническим обстуктивным бронхитом (Р.П. Гуслякова). // Тезисы докладов Республиканской научно-практической конференции, Казань, 17-20 сентября 1980,с.20-22

3. Лечение диссомнии у больных, перенесших инфаркт миокарда // Материал Республиканской (УССР) научно-практической конференции, Харьков,22-28 ноябс;? 1986, с.54.

4. Диагностика и коррекция пограничных психических нарушений у больных бронхиальной acTMoii и хроническ-им обструктивным бронхитом (Г\П. Гуслякова). / Методические рекомендации/, Казань, 1989, с. 26,

5. Психотерапия больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом (Р.П. Гуслякова) // Тезисы докладов Y1 Всероссийского съезда психиатров, г. Томск 24-26 октября 1990 г., т. I с.220-221/.

6. Псевдорезистентность к терапии у больных психосоматическими заболев'нк."'.:!! и их коррекция. - В кн.:" Современные методы диагностики и лечения", Казанъ-Тетюши, 1993, с. 23-26.

7. Применение антидепрессантов в терапии больных бронхиальной астмой /Материалы научно-практической конференции, посвященной 125-летию РПБ МЗ РТ, Казань, 1994, с. 184-186 .

8. Особенности проведения гипносуггестивной герапии больных с органическим поражением головного мозга (P.P. Плотник) / Материалы научно-практической конференции, посвященной 125-летию РПБ МЗ РТ , Казань, 1994, с. 184-186.

9. Комплексная методика интенсивной коллективно-групповой терапии и психокоррекция в условиях специализированного реабилитационного центра (Ф.Н. Хуснатдинов) / Материалы научно-практической конференции, посвященной ! 25-летию РПБ МЗ РТ, Казань, 1994, с.210-214.

10. Применение транквилизатора мебнкара у больных психосоматическими заболеваниями (И.Е. Зимакова)/ Материалы Всероссийского конгресса "Человек и лекарство", 1995, с.97.

11. Анализ разнообразия эффектов транквилизатора мебикара в экспериментальной и клинической медицине (И.Е. Зимакова, А.М.Карпов, Т.С.Тагирова и др.), //Казанский медицинский журнал № 2 , 1995, с.85-87.

12. Психосоматические заболевания и основная тактика их лечения (И.Е. Зимакова) / Методические рекомендации/ Казань,1995,47 с.

13. Психолингвистические особенности у больных психосоматическими заболеваниями (P.P. Набиуллина) /Сборник трудов молодых ученых к юбилею Казанской государственной медицинской академии, Казань, 1996, с.54-56.

¡4. Структура анксиозных расстройств у больных с психосоматическими -лС'0.г";т?аниями / Тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых, апреля 1996 г., Казань, с.100.

! 5. Анализ эффективности основных транквилизаторов бензодиазепинового ряда :> лечении больных соматогенными неврозоподобнымн расстройствами (P.P. Набиуллина) /Тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых, 18 апреля I9S6 г., Казань, с.96.

16. Вегетативная реактивность у больных соматическими заболеваниями, гезистентньши к соматической терапии / Тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых, 18 апреля 1996 г., Казань, с.95.

17. Особенности анксиолитического эффекта транквилизатора мебикара (И,Е, '¿¡¿макова) / Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой "Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ". Выпуск 3, Казань, 1996, с.60.

18. Лсихофармакотерапия как средство повышения эффективности лечения peji.CTeHTHofl соматический патологии / 1 Международный и национальный конгресс "Профилактика и управление своим здоровьем", Тезисы докладов, Казань, 1997, с.7-8.

19. Мебикар в системе фармакосанации / 1 Международный и национальный конгресс "Профилактика и управление своим здоровьем", Казань, 1997, с. 19.

20. Экспериментально-психологическая методика обследования больны?, пограничными психическими расстройствами (Н.С. Макарчиков, А.Т. Кулагин) /Методическое пособие, Казань, 1997, 19 с.

21. Влияние некоторых психотропных средств на эффективность психотерапии пограничными психическими расстройствами в клинике внутренних болезней (P.P. Набиуллина, Д.Г. Еникеев) / 1Y Российский конгресс "Человек и лекарство", Москва, 8-12 апреля 1997, с. 160.

22. Дифференцированный подход к терапии анксиозных и ипохондрических состояний при неврозоподобных соматогенных и психосоматических заболеваниях (ЛР.Набиуллина, И.Е.Зимакова) / 1Y Российский конгресс "Человек и лекарство", Москва, 8-12 апреля 1997, с. 160.

?3. Коррекция психовегетативных расстройств, определяющих резистентность к 1^)ча1"01рош:ой терапии (И.Е. Зимакова) /Методические рекомендации/, Казань, 1997,

24. Применение современных тпмоаиалетихов в сомат>"':ском практике (И.Е. Зимакова) //Сборник материалов У Международной хоиф~1 чции "Актуальные вопросы клинической фармакологии" 2-3 июля 1998 г., Москва, с.'.7.

25. Клиническое подтверждение тимсапалепгического действия препарата мебикар (И.Е. Зимакова) /Сборник материалом У Междчъмглдноп конференции "Актуальные вопросы клинической фармакологии" 2-3 июля г., Москяк, с.36.

26.Сравнительная эффективность препарата:; групп.1.! тимо1 г-шквилизггоров при терапии психосоматических расстройств. /Няучно-нракти^сст'н. - • • <г!:,-рст1 ч молэлчх ученых, 23 апреля 1998 г., Казань, е.88.

¿7. Мебикар в преодолении явлсиим госпиталтма больных неврозами. ("А.У.Карнмов)/Научно-практическая лонферек^ич молодых у>ч -.их, 23 апреля 1998 г., Казань, с. 89-90.