Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Психофизиологическое исследование мигрени (динамика нейрофизиологического паттерна, соотношение ноцицептивных и антиноцицептивных систем, центральные механизмы действия аспирина)

■;Г 3 0,, (

О 1МП На правах рукописи

~ " ' '■ ■ УДК: 616.857 - 072.8

ДАНИЛОВ Алексей Борисович

Психофизиологическое исследование мигрени (динамика нейрофизиологического паттерна, соотношение ноцицепгивных и антиноцицептивных систем, центральные механизмы действия аспирина)

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Т.Г. Вознесенская

Официальные оппоненты доктор медицинскиз наук, прфессор В.Г.Зилов доктор медицинских наук, профессор Л.А. Калашникова

Защита диссертации состоится "..." .................. 1997 года в .... часов на заседай

Диссертационного Совета Д.074.05.04 при Московской Медицинской Академии им. И. Сеченова (ул. Б.Пироговская, д.2/6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии (Зубовская пл.д!)

Автореферат разослан "..."................ 1997 года

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.074.05.04 доктор медицинских наук, профессор

А.Д. Соловьева

йшаа _щякквя£шкз-работы

ДкшЛЫ«Л<ЗЫ)абй1Ы. Мигрень известна человечеству уже несколько тысячелетий. Однако серьезное научное изучение мигрени началось относительно недавно (50 лет назад). Современный этан в изучении мигрени характеризуется гл>боким исследованием нейрофизиологических, психологических, биохимических н иммунологических аспектов патогенеза мигрени, поиском патогенетически обосновании* способов лечения и профилактики этого распространненного заболевания. Актуальность ?тих исследований определяется не только высокой представленноегью мигрени среди населения, но и отрицательным влиянием митренозной цефалгии на качество шрня, « частности, на трудоспособность.

Патогенез заболевания весьма сложен. На сегодняшний день не существует единой патогенетической концепции мигрени. Наименее изучено состояние ноггиггептивных и антиноцицепгивных систем в патогенезе мигрени. Сушестиутот рчботч позволяющие предполагать недостаточность антиноцицептавной системы у ботьных мигренью (Gobe! H.;RobyA., 1989; Ruiz L.,1993; Schoenen J.,1991; Sandrini G.,t<W: Willer J. 1984). В кровп и цереброспинальной жидкости .у больных мигренью отмечпетсч снижение энкефалинов, являющихся маркерами опиоидной системы, что может свидетельствовать о снижении активности антиноцицептавной системы. Эффективное лечение сопровождается повышением энкефалинов, что возможно отражает нормализацию в системе ноци- и антиноцицепции. В ряде работ было показано снижение болевого порога, что может свидетельствовать о недостаточной антнношшепини, однако в других работах снижения болевого порога получено не было. Недостаточно исследована цикличность нейрофизиологических изменений в различные периоды мигрени.

Важный вклад на современном этапе изучения головной бояп и, в частности,

мигрени приобретают новые нейрофизиологические методы. Среди них метод условной

негативной волны (УНВ) (синоним: контингентное негативное отклонение (КНО),

Contingent Negative Variation (CNV)), позволяющий судить об интегративной

деятельности неспецифических систем мозга. Были обнаружены существенные различия

между УНВ здоровых и больных мигренью (Schoenen J.,1987, Gerber D., Kropp P., 1991).

Новым, информативным, количественным методом, нашедшим применение в изучении 0

болевых сицдромов и, в частности, головной боли является ноцицептивный флексорный

рефлекс (НФР). позволяющий судить об изменениях во взаимоотношени) иоцниенгиыюй и анпшоципетивной систем, учитывать роль субъективной болевс перцепции и физиологических механизмов, участвующих в контроле боли. Бы; покл5,<но снижение Солевою порога при тяжелой форме мигрени, что позволю предположи гь снижение активности аигииоцицептивкой системы у этих больных (See D..1990) Однако лругими авторами снижения болевых порогов при мигрени получе! не было (Piletta Г.. Оауег Р.,1991)

Аспирин являпся широкораспространенным лекарственным средством профилактике и лечении мигрени (Бадалян Л.О.,1995; Вейн AM, Колосова О.А.,199 Карлов В .А.,1987; Davies Р.Т. 1991; Nappi J., 1986; Olesen J.,1987; Vane J.,1989) Одна] до сих пор не завершена полемика о точке приложения и механизмах действия аспири: (Carlson et al. 1986, Ferrcira S.,1978; Higichi et al. 1991). В последнее время появили данные указывающие на возможно центральные механизмы действия аспирина (Bru; К.,1971; Hunskaar S..1987; Gróppetti А.,1988; Juma I.,1990). В ряде работбыло Показан что введение НСГ1ВС прямо в головной или спинной мозг животных вызыва повышение болевого порога (Shyu Н.,1988; Bristow А., 1991; Harvey Е.,1987), в то асе ври в других исследованиях с использованием подобной методики центральш анальгетлческий эффект НСПВС продемонстрировать не удалось (Nakamura W.19Í Gilfoil Т.,1988)

Таким образом, несмотря на серьезные и глубокие попытки исследован патофизиологических механизмов мигрени, проблема возникновения мигренозн: приступов остается недостаточно изученной. Не решены вопроси о роли ноцицептивн и антииоциценгивной церебральных систем при мигрени, не изучено их состояние различные периоды мигрени. Неуточненарольнорадренергических, дофаминергичесю серотонинергичсских и опиатных систем в патогенеземигренозныхатак. Невыясненш остается вопрос о точке приложения и механизмах действия аспирина при мигрени.

анализ мигрени в зависимости от фазы межприступного периода к изучение центральн механизмов действия аспирина и возможности его использования в терапии мигрен В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи исследован 1. Уточнение особенностей психофизиологического паттерна у здоровых испытуемы

исследования. Целью настоящей работы был психофизиологическ

использованием УНВ, НФР и ряда психологических характеристик и определение его датмикн под влиянием аспирина и плацебо.

2. Определение особенностей нейрофизиологического паттерна при мигрени в ювисимости от фазы межпристуггного периода и под влиянием фармакологической нагрузки (аспирин)

Выявление особенностей эмоционально-личностной сферы при мигрени в разные £азы межприступного периода и под влиянием фармакологической пробы (аспирин). I. Исследование динамики психофизиологического паттерна при миг-ренн и уточнение ;го роли в клиническом симптомообразовании.

5. Уточнение центральных механизмов действия аспирина и возможностей его «пользования в терапии мигрени.

Научная новизна работы. В работе впервые для опенки состояния ноцицептявной 1 антиноцицептивной систем применен комплексный подход с использованием ;овременных нейрофизиологических и психологических методов. Это позволило выявить :пецифический нейрофизиологический паттерн у больных мигренью с недостаточностью механизмов антиноцицепции.

Показана цикличность изменений психофизиологического паттерна при мигрени 4 виде постепенного нарастания психофизиологических изменений и максимумом появлений непосредственно перед приступом, что позволяет предполагать :уществование механизмов "подготовки" приступа головной боли.

Впервые проведено исследование центральных эффектов аспирина с «пользованием специально подобранных психологических и нейрофизиологических методов. Показано центральное действие аспирина и его эффект активации иггиноцицептивной системы.

Практическое значение заключается в возможности использования комплекса шихофизиологичесюгхметодов для оценки состояния интегративной деятельности мозга, юцицептивной и антиноцицептивной систем.

Примененный комплекс методов можетбыть использован для дифференциальной 1иагностики различных болевых синдромов (как дополнительный критерий диагноза

мигрени без ауры). Полученные нейрофизиологические циклические изменения с максимальной представленностью за 3 - 4 дня до приступа являются предиктором наступления мнгренспной а гаки, что позволяет целенаправленно усиливать профилактические мероприятия непосредственно перед приступом мигрени.

Исследования показали, что аспирин обладает нормализующим влиянием нг нейрофизиоло! ические параметры, измененные в межприступном периоде мигрени, чтс позволяет рекомендовать аспирин для профилактики мигренозных атак.

Положения, выносимые на защиту.

1. В патогенезе мжрени существенная роль принадлежит нарушениям интегратив-ной деятельности неспепифических систем мозга с дисфункцией баланса ноцицептивно{ и антшюшшептивной систем.

2. Мигрень характеризуется определенным психофизиологическим паттерном Выявленный специфический психофизиологический паттерн нестабилен, а динамичен при этом пскхофииюлем ические нарушения (изменения) максимально представлень непосредственно перед приступом мигрени и практически нормализуются поел! приступа. Циклические изменения во многом генетически обусловлены, но такж< связаны с провоцирующими факторами, основная роль среди которых принадлежи эмоциональному стрессу.

3. Аспирин обладает центральным механизмом действия, что проявляется ] изменении нейрофизнотогических параметров УНВ и НФР. Изменение нейрофизиологических параметров после приема аспирина отражают усилени' активности (центральных) антиноцицецтивных систем и ослабление нейрофизиологической гиперактивации.

Реализация результатов исследования. Новые нейрофизиологические метод! исследования внедрены в Отделе вегетативной патологии, на кафедре нервных болезне! ФППО и Российском Центре по изучению головной боли при ММА им. И.М.Сеченов для исследования болевых синдромов н изучения механизмов действия различны фармакологических средств.

Апробация работы. Апробация диссертации проведена на совместной конференции афедры нервных болезней ФППО и Отдела вегетативной патологии ММА им. I.М.Сеченова.

ечатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 148 страницах, ллюстрирована 5 рисунками, содержит 39 таблиц.

Работа состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов. Список литературы ключает 66 отечественных и 306 иностранных источников.

Материал и методы исследования. Обследовано 20 больных и 20 здоровых спытуемых. Все больные и здоровые испытуемые были обследованы в Российском ;ентре по изучению головной боли при ММА им. И.М.Сеченова.

Основную группу составили 20 больных мигренью без ауры, удовлетворяющих ритериям диагноза мигрени без ауры, согласно Международной классификации оловных болей (1988 г). Средний возраст больных составил 28.6 лет (от 18 до 48 лет), редняя длительность заболевания 11.9 лет (от 2 до 28 лет). В группе было 5 мужчин и 5 женщин.

Группу контроля составили 20 здоровых добровольцев. Распределение по возрасту ; по полу соответствовало таковым в группе больных.

1спользовались следующие методы исследования.

1. Клинический метод исследования.

Клинический метод исследования включал всебя неврологический осмотр, данные араклинического обследования, болевую анкету (опросник состоящий из 7 вопросов, арактеризующий субъективное отношение к боли, включая визуальную аналоговую *калу (ВАШ), дневник самочувствия, разработанный в Российском центре по изучению оловной боли (для больных мигренью), где отражается время наступления приступа, его астота, длительность, локализация боли, сопровождающие симптомы, возможность упирования медикаментозными средствами и др.

;, По теме диссертации опубликовано 8

2. Психологическое тестирование

Для определения Разовых психологических характеристик личности использовала тест Айзенка, выявляющий уровень экстра-интраверсии, нейротизма; тест Спилбергера определяющий уровень личностной тревожности; тест Бэка, выявляющий уровен депрессии: и 'Горонювская шкала алекситимии (ТША) (Крылов A.A., 1990; Собчи1 Л.Н. 1990, Eysenck Н.,1979; Fisher С.Н.1978)

Для определения реактивных психологических характеристик испытуемы? предлагался тесг Спилбергера, определяющий реактивную тревожность; тест CAI (самочувствие, акгиваиня, настроение), выявляющий уровень психологическо: активации, эмоциональный тонус, напряжение; тест Бурдона, определяющий уровен внимания (Крымрр A.A.,1990).

3. Нейрофизиологические методы

а) Исследование условной негативной волны (УНВ) проводилось для оценк интегративной деятельности неспецифических систем мозга. Метод УНВ был впервы предложен Walter в 1964 году и представляет собой негативное отклонен« электрического потенциала мозга, получаемого в условиях двух сочеганных стимулот разлеленых определенным промежутком времени. В работе использован обычный мето регистрации УН В. Через громкоговоритель испытуемым подавали 2 звуковых сигнала (С и С2) средней интенсивности: первый С1, - предупреждающий, и через 3 секунды второй С2 - императивный. Услышав сигнал, испытуемый должен был как можно быстрс нажать на кнопку, выключающую С2. Каждую пару стимулов подавали через 5 -2 секунд.

Два активных электрода устанавливали в положении С3, С4 согласно систсме"10 20" по Jasper), референтные электроды располагали на сосцевидных отростках. Дт, устранения артефактов записывали электроокулограмму. Записывали усреднение первь 40 ответов с минимальными артефактами ЭОГ при отключении кнопки правой руко: Измерялись следующие параметры УНВ: ранняя волна УНВ (РВ), определяемая кг средняя амплитуда в промежутке 550 '750 мс после С1, поздняя волна УНВ (ПВ представляющая собой среднюю амплитуду за 200 мс дб императивного С2, общая УН1 определяемая как средняя амплитуда в 3 с интервале между С1 и С2, постимперативш негативная волна (ПИНВ), определяемая в интервале 500 - 1000 мс после С2. Кро» того, исследовали габитуацню УНВ по каждому из параметров: габитуацию РВ, ПВ

|бщей УНВ. Габитуацию определяли путем сравнения усреднений первого, второго, ретьего и чстертого десятка последовательных ответов УНВ.

б) Метод ноцицсптивного флексорного рефлекса использовался для опенки ктивности ноцицептивных и антиноцицептивных систем. Исследование проводилось ia электромиографе BASIS фирмы О.Т.Е. Biomedica. Стимулирующие электроды 1асполагали позади лодыжки по ходу малоберцового нерва, на расстоянии 2 см друг от ipyra. Регистрирующие электроды располагали на брюшке musculus biceps femoris capitis irevis (катод) и на сухожилии этой мышцы (анод). Заземляющий электрод располагали ia середине голени между стимулирующими и регистрирующими электродами.

В качестве стимула использовался одиночный стимул длительностью 1мс. Во 1збежание габитуации стимулы подавались в нерегулярном порядке. Исследование ¡ачинали с подачи стимулов малой интенсивности. Постепенно ее увеличивая, щенивали субъективное ощущение боли и наблюдали за появлением рефлекторного шшечного ответа. Фиксировался порог субъективной боли (Порог боли), т.е. величина яектрического стимула при которой исследуемый впервые указывал на появление юкализованной острой боли в области расположения стимулирующих эпектродсв. При юявлении мышечного рефлекторного ответа фиксировался его порог (Порог рефлекса), •.е. величина электрического тока, при которой он стабильно регистрировался. В шогочисленных работах показана прямая корреляция между субъективным ощущением юли и появлением рефлекторного мышечного ответа у здоровья лиц при стимуляции урального нерва. Снижение порога рефлекса косвенно отражает недостаточность функций антиноцицептивных систем, а его повышение может свидетельствовать об етивации антиноцицептивных механизмов. Порог боли отражает состояние убъектавной болевой перцепции, но не имеет прямой корреляции с активностью юцицептивной и антиноцицептивной систем.

Для точного количественного определения соотношения между болью и порогом юцицептивного рефлекса вычисляется соотношение Порог боли/Порог рефлекса П(/Пр), которое у здоровых приближается к 1. Снижение этого соотношения указывает ia несоответствие между субъективной оценкой боли и активностью механизмов :онтроля боли.

4. Математические методы статистической обработки.

Для статистической обработки данных использовались параметрические и

непарамстрическиг методы анализа: ANOVÁ, тест Стьюдента и корреляционный анали

Работа была построена по следующей схеме: 20 здоровых добровольцев были исследованы в 3 состояниях: в фоне, через I час nocj приема 1 г аспирина и через I час после приема плацебо.

В фоне было проведено полное комплексное психологическое нейрофизиологическое обследование. Во всех трех состояниях исследовались толы реактивные психологические характеристики, УНВ и НФР.

Болыше мигренью исследовались динамически в различные период межприступного периода: в его середине, за 1 - 4 дня до приступа и через 1 - 2 дня nocj приступа.

В середине МГ1П проводилась фармакопроба с приемом 1 г аспирина. Псих физиологические характеристики анализировались через 1 ч после приема препарата

Содержат! е сабаш.

В исследуемой группе больных частота головных болей составляла 2.6 (от 1 до раз в месяц. Возраст дебюта заболевания составил 16.8 лет (10 - 25 лет). Средн; продолжительность заболевания 11.9лет(2- 18лет). В 60% случаев мигрень дебютиров ла в пубертатном возрасте. В 75% случаев имея место наследственный фактор. При эте у 40% эгтих больных головные боли отмечались у матери, в 35% - у отца, в 25% -близких родственников

Длительность приступа варьировала отЗ до 24 часов и всреднем составляла 9.6+3 часов. Интенсивность головной боли по визуальной аналоговой шкале составляла 6.8+1 балов. Практически всегда больные отмечали пульсирующий характер головной 6oj (90%), которая ухудшалась при обычной физической нагрузке (90%). Почти все больш (90%) отмечали ухудшение самочувствия от громкого звука, яркого света во вреи приступа. Головная боль имела преимущественно одностороннюю локализацию в 75 случаев. В 40% случаев были отмечены преимущественно правосторонние, в 35% левосторонние головные боли. Однако, вряде случаев отмечалась двусторонняя головн; боль (25%). Тошнота и рвота встречались соответственно в 65% и 30% случаев.

Обычно приступ начинался сразу с головной боли, однако в 20% случаев больн!

этмечали продромальные явления (снижение настрэения, работоспособности, аппетита, :онливость, снижение работоспособности, раздражительность) незадолго (1-6 часов) до появления головной боли.

Всем больным удавалось в той или иной степени снизить интенсивность головной эоли или купировать приступ мигрени с помощью приема лекарств (чаше всегоаналынн, цитрамон), поведенческих мероприятий (лечь в тихом, темном помещении, обвязать голову полотенцем; сон и т.д.) или сочетания одного и другого.

Таким образом, были исследованы больныестипичными приступами мигрени без

ауры.

При анализе больных с правосторонними и левосторонними головными болями оылоотмечено, чтоубольныхс правосторонними цефзлгиями приступы возникали реже, олительность приступа была короче и интенсивность приступа по ВАШ была меньше. .

При сравнении больных мужчин и женщин по клиническим критериям достоверных отличий между группами получено не было.

Наиболее часто головные боли возникали при нарушениях сна. При этом головные боли возникали при избыточном сне в 65%, при недостаточном сне -в 45% случаев. Вторым по частоте встречаемости провоцирующим фактором был эмоциональный стресс (40%). Примерно у 1/3 женщин приступы мигрени имели четкую связь с менструацией (чаще возникали за 2-3 дня до менструации). У некоторых женщин (15%) во время беременности головные боли урежались или прекращались вовсе, однако вновь возобновлялись после родов.

В 25% случаев имела место "мигрень выходного дня", характеризующаяся появлением головной боли после завершения напряженной работы, как правило в выходной день после избыточного сна.

В части случаев головную боль вызывало употребление определенных продуктов питания (сыр, сельдерей, шоколад), прием алкоголя (красное вино, шампанское, пиво), голод. Иногда приступы мигрени возникали без видимой причины.

В межприступном периоде чаще всего отмечались перманентные вегетативные нарушения ( 55%), предстааленные, главным образом, кардиоваскулярными нарушениями в виде периодического подъема АД до 140/80 мм ртст, или артерихтьной гипотонии (90/60 мм рт ст), гипергидроза, феномена Рейно. Нейрообменноэндокринные нарушения наблюдались в 25% случаев и проявлялись в виде изменений веса.

расстройства менстругчыюП функции. Микроочаювая неврологическая симптоматика была выявлена у Оочьных и была представлена.легкой асимметрией рефлексов, симптомом Хвостека 1 - 2 степени. Алгические проявления были выявлены у 25% больных, и были прелсгавлены в виде мышечно-тонического болевого синдрома на шейном, поясничном уровне, кардиалгии или абдоминалгии в анамнезе. Ряд больных указывал на наличие некоюрых хронических соматических заболеваний (хронический гастрит, хронический холецистит, но не проявляющихся на момент обследования (вне стадии обострения). Более 5 признаков дизрафического статуса было обнаружено у 15% пациентов. В 10% имелись признаки функциональных неврологических расстройств (ком в горле, парестезии). В одном случае в анамнезе были огмечены булимические тенденции (эмоииогенная еда).

Состояние психологической сферы больных мигренью характеризовалось склонностью к развитию депрессивно-тревожных расстройств. Отмечалась повышенная мнительность больных, легкие ипохондрические проявления. Исследование личностных характеристик выявило наличие депрессивных тенденций и повышенную тревожность больных. По этим параметрам психологический портрет группы мигрени достоверно отличался от психологических характеристик контрольной группы здоровых. По Торонтовской шкале алекситнмии группа мигрени набрала достоверно (р<0.05) большее количество баллов, чем группа здоровых. Субъективная способность переносить боль составляла в среднем 4.7 балла по 10 бзльной визуальной шкале и была достоверно (р<0.05) хуже (выше) но сравнению с контрольной группой (3.1+2.2).

Полученные особенности психологического портрета больных мигренью могут отражать характерные свойства болевой личности.

середине межприступного периода, до и после приступа мигрени.

В середине межприступного периода больные мигренью характеризовались высоким уровнем внимания, психологической активацией (САН), средними значениями эмоциональноготонуса, напряжения (САН), умеренно выраженной тревожностью. Перед приступом отмечалось повышение эмоционального тонуса, повышение уровня тревоги до "высокого", сохранение высокого напряжения и высокого уровня психологической активации. После состоявшегося приступа мигрени отмечался достоверный спад

гапряжения и уменьшение реактивной тревоги.

В середине межприступного периода у больных мигренью амплитуда ранней волны [ общая амплитуда УНВ были достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0 001). Товышение амплитуды отражает нейрофизиологическую гиперактивацию при мигрени (середине межприступного периода. Перед приступом мигрени отмечается еще большее ювышение амплитуды УНВ. После приступа происходит снижение амплитуды УНВ ранней волны, общей УНВ) и постимперативной негативной волны (р<0.05). Таким |бразом, отмечается четкая цикличность изменений амплитуд УНВ в зависимости от [шы межприступного периода, максимальные отличия от нормы определяются «посредственно перед приступом мкгренозной атаки и нивелируются после приступа. Эднако, полной нормализации характеристик УНВ не происходит.

При сравнительном исследовании параметров УНВ у мужчин и женщин . юстоверных отличий не было обнаружено ни в одной из исследуемых фаз мигрени.

При сравнении параметров УНВ в правом и левом отведениях в группе мигрени I целом, в подгруппе мужчин и женщин межполушарной асимметрии выявлено не было. Эднако было обнаружено, что амплитуда УНВ была выше на стороне головной боли р<0.05). При этом асимметрия была более выраженной непосредственно перед 1риступом и нивелировалась после приступа. Таким образом, имеет место большая кйрофизиологическая активация на стороне боли.

Динамические исследования при мигрени позволили обнаружить изменения {¡еномена габитуации. Нарушение габитуации, имеющее место в середине МПП, еше юльше усиливается перед приступом, но уменьшается после мигреночной атаки. Такие динамические изменения, отраженные и в феномене габитуации, могут быть :видетельством пароксизмальной сущности мигрени, при которой имеется не постоян-?ая, а периодически возникающая нейрофизиологическая гиперакгивация, что угражается в нарастании амплитуды УНВ, особенно ранней ее волны, по мере приближения к приступу.

Исследование порогов НФР у больных мигренью в межприсгупном периоде 5Ыявило достоверно более низкий порог субъективной болевой пераепаии и зыраженную тенденцию к снижению порога ноцицептивного рефлекса по сравнению с группой здоровых испытуемых в группе мигрени. Соотношение порога боли к порогу рефлекса (Пб/Пр) у больных мигренью было меньше, чем у здоровых, хотя не достигало

степени достоверности (р-(Н38).

Более ниткие болевые пороги в группе мигрени указывают на дефици актииошшыпивных влияний у больных мигренью. Снижение соотношения- Пб\П; возможно отражает нарушения в механизмах субъективной оценки болевого ощущени у больных мигренью и сочетается с плохой переносимостью боли, определяемо; психологическими методиками. Перед приступом мигрени пороги НФР еще больш снижались. Кроме го го имело место достоверное уменьшение соотношения Пб/П[ После завершения мигренозного приступа оба порога достоверно повысились п сравнению с состоянием до приступа. Достоверно увеличилось соотношение Пб/Пр.

Таким образом, при мигрени выявляется определенный психофизиологически паттерн, проявляющийся в повышении психофизиологической активации наряду ослаблением антштпнипептивных систем и нарастанием активности ноцицептивны систем. Опредечена цикличность полученного психофизиологического паттерна с ег максимальной выраженностью перед приступом мигрени и минимальной, поел мигренозной атаки.

Корреляционный анализ выявил высокие положительные корреляционные связ параметров, характеризующих психологическую активацию и амплитуду УН (г=0.52:р—0.006), высокие отрицательные корреляционные связи между параметрам психофизиологической активации (психологические характеристики, амплитуда УН1 и величиной порогов боли и болевого рефлекса (внимание - порог боли, г=-0.5, р=0.00' психологическая акттшпш - порог боли, г=-0.49, р=0.05; психологическая активация порог рефлекса, г=-0.47, р—0.05; ранняя волна - порог боли, г=-0.49,р=0.05). Таки образом, проведенный корреляционный анализ подтвердил наличиетесныхсвязей меж; изучаемыми психофизиологическими параметрами.

Во всех периодах мигрени отмечались достоверно более низкие болевые пороги женщин, чем у мужчин. Выявленные у женщин более низкие значения порога боли ноцицептивного рефлекса при однонаправленных сдвигах болевых порогов межприступном периоде, до и после мигренозной атаки позволяют сдела* предположение о возможной роли недостаточности антиноцицептивных механизмов более частой встречаемости мигрени среди женщин.

ч

3. Аспирин и механизмы яоиииспчии и антинопнцепаии

3.1 Результаты пситфцжолшпккшитал.^ идемых до и

после приема аспирина

Группа здоровых добровольцев при исследовании в фоне характеризовалась высокими показателями уровня внимания (41.7+6.3), средним уровнем активации (10.85+4.0), интереса (10.9+2.7), эмоционального тонуса (7.5+3.0), напряжения (,9.2+3.0) (тест САН) и реактивной тревожности (40.7+6.6) (тест Спилбергера).

Прием аспирина и плацебо привел к сходным, однонаправленным сдвигам психологических параметров в группе здоровых испытуемых. Произошло повышение устойчивости внимания, эмоционального тонуса. Увеличился уровень реактивной тревожности, напряжение. Эти изменения были незначительными (по сдвигу), но достигали степени достоверности после приема аспирина и после плацебо (р<0.05)

Поскольку указанные изменения были сходными и однонаправленными как после приема аспирина так и плацебо, возможно, они были результатом психологической реакции организма на прием лекарственного средства, а не результатом специфического действия аспирина.

УНВ у здоровых испытуемых после приема 1 г аспирина характеризовалась достоверным снижением амплитуды ранней волны и повышением амплитуды позаней волны (р<0.05). При этом параметры постимперативной негативной волны не изменялись. Параметры УНВ после приема плацебо не притерпели достоверных изменений.

Таким образом, аспирин оказал достоверное разнонаправленное действие на параметры УНВ (снижение ранней волны, повышение поздней волны), отличное от действия плацебо. Исходя из имеющихся представлений о генезе УНВ и механизмов действия аспирина можно предположить, что аспирин вызвал изменения в нейромедиаторных системах (норадренергических, дофаминергических) Снижение ранней волны УНВ можно расценить кг.к уменьшение активности норадренергической активации, а повышение поздней волны, возможно, отражает усиленнс активности дофаминергических механизмов.

Параметры УНВ в группах мужчин и женщин не отличались достоверно между

собой.

В группе в це^ом, в подгруппе женщин и в подгруппе мужчин в фоне амплитуда

ранней волны была выше слева (р<0.05). После приема аспирина асимметрия сгладилась, т.е. достоверных огличнй между амплитудами УНВ правого и левого полушарий не определялось.

Возможно, наличие межполушарной асимметрии у здоровых объясняется известным фактом исходно более высокой активации левого полушария. Уменьшение межполушарной асимметрии после приема аспирина возможно связано с большим влиянием аспирина на левое полушарие с относительным снижением уровня его активации. Прием плапебо не изменил межполушарную асимметрию и она осталась такой же как р фоне (амплитуда ранней волны была достоверно выше в левом полушарии).

У здоровых испытуемых имела место высоко достоверная габитуация (р<0.001) по всем параметрам УНВ. Прием аспирина и плацебо не привел к изменению габитуации. По-видимому, механизмы ответственные за габитуацию являются более устойчивыми, чем амплитуда УНВ и менее подвержены изменениям под влиянием аспирина и плацебо у здоровых испытуемых.

При исследовании НФР у здоровых испытуемых после приема 1 г аспирина было отмечено достоверное повышение порогов боли и ноцицептивного рефлекса. Их соотношение при этом не изменилось. Достоверных изменений параметров НФР после приема плацебо отмечено не было. Достоверное повышение болевых порогов только после приема аспирина может указывать на активацию механизмов антиноцицепции. Сохранение соотношения Пб/Пр может отражать синхронность сдвигов, заключающихся в повышении субы.кшвной и объективной толерантности к боли.

В группе жешшш фоновые исследования НФР обнаружили достоверно более низкие уровни болевых порогов. Прием аспирина достоверно повысил болевые пороги и в группе мужчин и в группе женщин. Плацебо не оказало влияния на болевые пороги ни у мужчин, ни у женщин. Достоверно более низкие болевые пороги в группе женщин относительно группы мужчин сохранялись как после приема аспирина, так и после приема плацебо. Эти факты согласуются с данными других авторов, полученными с помощью вербальных методов оценки боли, о более низкой толерантности к боли у хеншин. Сохраните соотношения Пб/Пр может отражать усиление активности антиноцицептавной системы и адекватное этому повышение субъективной толерантности к боли.

Проведенный корреляционный анализ выявил следующие особенности.

У здоровых испытуемых в фоне наблюдались многочисленные связи >0.45;р<.0.05) между параметрами УНВ (РВ, Г1В, Обшая УНВ) и психологическими фаметрами ( уровень внимания (эффективность, точность н устойчивость внимания), юциональный тонус, психологическая активация, тревога). С другой стороны, фаметры НФР (Пб, Пр) также коррелируют в фоне с психологическими парами г-1.*'г' ровепь внимания (эффективность, точность, устойчивость). У здоровых испытуемых в эне имеются корреляционные связи между параметрами УНВ и НФР, а именно, (плитуда ранней волны имеет отрицательную корреляцию с уровнем порога >цицептивного рефлекса. Сходные корреляционые связи (по количеству и качеству) охраняются между параметрами УНВ и психологических тестов, между НФР и экологическими показателями после приема плацебо. После приема плацебо 1храняется корреляция между УНВ и НФР. Прием аспирина приводит к щичественному и качественному изменению корреляционных связей, значительному лаблению существующих корреляционных связей между параметрами УНВ и психоло-[ческими параметрами, НФР и психологическими параметрами. Нарушается корреля-юнная связь между УНВ и НФР после приема аспирина. Таким образом, возможно, >ием аспирина у здоровых лиц вызвал изменения функционирования систем мозга 1аствуюших в формировании УНВ, влияющих на величину болевых порогов и гихологическое состояние (систем в то же время задействованных в механизмах >нтроля боли), что отражается в перестройке после приема аспирина корреляционных язей имеющихся в фоне. Сохранение же после приема плацебо корреляций, рактерных для фонового состояния может свидетельствовать о том, что изменения (рреляций после приема аспирина являются, скорее всего, результатом центрального [>фекта аспирина, а не результатом реакции на прием лекарственного средства (так как >сле плацебо эти изменения не были выявлены).

3.2 Результата психофизиологического исследования больных мигренью дон после

приема аспирину

Прием 1 г аспирина в середине МПП не привел к достоверным изменениям :ихологических параметров в группе мигрени. Поскольку для больных мигренью прием :карственного средства является привычным мероприятием (вотличие от здоровых), сам

факт приема лекарства не смог вызвать сколько-нибудь выраженных эмоциональны сдвигов.

Прием 1 г аспирина в середине межприступного периода привел к достоверг^ снижению ранней волны и повышению поздней волны (р<0.05). Амплитуда общей УН и постимперагивной негативной волны достоверно не изменилась. Подобнь нейрофизиологические сдвиги имели место после приема 1 г аспирина и в груш моровых испытуемых Сохранился такой же паттерн изменений (снижение ранне волны, повышение поздней волны). Следовательно, можно предполагать, что аспирп обладаетчетким центральным действием, способным воздействовать на нейрохимическт системы как в условиях их нормального функционирования (у здоровых), так и щ нарушениях в их взаимоотношениях (мигрень). Снижение ранней волны может говори об уменьшении после приема аспирина нейрофизиологической активации, возможг норадренергической, у больных мигренью в середине межприступного период Повышение амплитуды ПВ после приема аспирина может указывать на возможг активирующее влияние аспирина на системы контролирующие позднюю волну, п видимому, дофаминергчческие системы. Существенен, полученный и на одоровг испытуемых и на больных мигренью, факт разнонаправленного действия аспирина : амплитуду ранней и поздней волны УН В.

В середине межприступного периода отмечается отсутствие габитуации параметр УНВ у больных мигренью. Прием 1 г аспирина привел к достоверному появлеш габитуации некоторых параметров УНВ (ранней волны, поздней волпы, общей УН (р<0.05). Возможно 1 г аспирина является достаточной дозой для того чтобы улучши работу механизмов, обеспечивающих интегративную деятельность мозга.

Порог боли и порог рефлекса в группе мигрени были достоверно ниже сравнению с контрольной группой (р<0.05). Соотношение порога боли к поре ношшептивного рефлекса было ниже в группе мигрени, но достоверно не отличалось контроля. Прием аспирина привел, также как и в группе здоровых, к повышению обо порогов, не изменив при этом соотношения Пб/Пр.

Повышение болевых порогов у больных мигренью после приема аспири возможно является результатом центрального действия аспирина и связано с активаци антиноцицептивных механизмов. При этом аспирин не повлиял на соотношение порог боли и рефлекса. Сохранение соотношения Пб/Пр после приема аспирина у больн

мигренью, также как и у здоровых испытуемых, может отражать синхронность сдвигов, включающихся в повышении субъективной толерантности к боли и активации штиноцинептивных систем, контролирующих ноиинептивный фчексорный рефлекс.

Параметры НФР в середине межприступного периода были достоверно ниже в руппе женщин. Достоверно более низкие болевые пороги в группе женщин относительно руппы мужчин сохранялись и после приема аспирина у больных мигренью.

У больных мигренью в середине межприступного периода отмечается наличие сорреляционных связей между психологическими параметрами (уровень внимания, истивация, эмоциональный тонус, напряжение) и параметрами УНВ (ранняя волна, юздняя волна, постимперативная негативная волна), между психологическими тараметрами (уровень внимания) и параметрами НФРШорогГкии), между параметрами /НВ (ранняя волна, поздняя волна, постимперативная негативная волна) и НФР (Порог юли). Однако эти связи менее высокие по сравнению с корреляциями у здоровых тспытуемых.

Прием аспирина привел к нарушению корреляционных связей между токологическими параметрами с одной стороны и нейрофизиологическими параметрами ¡другой. Ослабли и уменьшились связи между УНВ и НФР (сохранились связи только лежду поздней волной УНВ и порогом субъективной болевой перцепции).

Таким образом, у больных мигренью в фоне (середине межприступного периода), :акже как и у здоровых испытуемых имеются определенные корреляционные связи между тсихологическими характеристиками и нейрофизиологическими параметрами. Однако г здоровых испытуемых эти связи более многочисленные по сравнению с корреляциями г больных мигренью. Кроме того, у больных мигренью обнаруживаются связи, которых тег у здоровых испытуемых. Эти данные могут свидетельствовать о различном [тункционировании систем ответственных за формирование УНВ, величину болевых горогов и психологических харатеристик у здоровых испытуемых и больных мигренью.

Следует отметить, что как у здоровых испытуемых, так и у больных прием [Спирина приводит к резкому ослаблению корреляционных связей, что также может ¡видетельствовать о его прямом центральном влиянии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клинико-нсихофизиологическое исследование подтвердило ряд известны» положений и пополнило их новыми фактами. Так, наследственный фактор является определяющим лля больных мигренью. Среди провоцирующих факторов, на первое месте стоят нарушения сна, эмоциональный стресс, гормональные изменения женщин). У больных мигренью имел место синдром вегетативной дистопии, в основном в карлиоваскулярной системе. Другие алгические проявления, представленные I межприступном периоде, свидетельствуют о снижении болевых порогов и характеризую! болевую личность. Для' больных характерны тревожно-депрессивные проявления V алекситимия. Правосторонние головные боли протекают легче, чем левосторонние.

Традиционно больных мигренью исследуют либо во время приступа, либо 1 межприступном периоде Однако, полученные при этом результаты не позволяют судил отом, отражают ли изменения анализируемых параметров процессы ведущие к головно! боли, или же они являются результатом мигренозной атаки. Только в последнее врем) появилось несколько работ(Кгорр Р,1995.,СеЬе1 Н,1996;Синячкин М.С.1997),вкоторьп изучались отдельные нейрофизиологические параметры в динамике. Проведенное нам! динамическое, комплексное исследованиесиспользованиемклинических.психологичес ких, нейрофизиологических методов обнаружило некоторые закономерности динамию психофизиологических характеристик больных мигренью в зависимости от фазь межприступного периода. В середине межприступного периода выявляются высока; психологическая активация, высокий эмоциональный тонус (САН), повышение уровн: тревоги, которые, впрочем, не препятствуют, а даже в какой-то степени улучшаю деятельность больного (высокий уровень внимания). Перед приступом отмечается ещ большее нарастание указанных сдвигов. Однако более высокий подъем напряжения ; уровня тревоги негативно сказывается на самочувствии, деятельности больны (снижается уровень внимания). Часто в период перед приступом отмечаете раздражительность, агрессивность. Мигренозный приступ, как-бы снимает (сбрасывая повышенное напряжение, тревогу. Количественные показатели этих психологически характеристик после приступа опускаются ниже таковых в середине межприступног периода.

Анализ УН В в различные фазы межприступного периода мигрени также позволи выделить особую динамику его параметров. Амплитуда УН В (ранняя волна, поздня

волна, общая УН В) у больных мигренью в серелнне межприступного периода была повышена по сравнению со здоровыми испытуемыми. Перед приступом мигрени амплигуда УНВ (раняя волна, поздняя, общая УНВ) еще больше повышалась. После мигренозной зтаки было отмечено снижение амплитуд УНВ.

Таким образом, отмечается четкая цикличность изменений параметров УНВ в зависимости от фазы межприступного периода. Максимальные отличия от нормы определялись непосредственно перед приступом мигренозной агакн и частично нивелировались после приступа, не достигая значений нормы. При этом перед приступом мигрени, также как и в середине межприступного периода имело место нарушение габитуации по всем параметрам УНВ. После приступа мигрени имела место нормализация габитуации практически по всем параметрам УНВ. Поскольку габитуации гесно связана с уровнем активации, дисгабигуапию параметров УНВ при мигрени можно, оценить как следствие избыточной нейрофизиологической активации.

Наибольшие изменения амплитуды УНВ были характерны для больных с большей шителыюстью приступа. Выявленная взаимосвязь является еще одним доказательством, что изменения УНВ перед приступом носят не случайный характер, а отражают степень 'готовности" церебральных систем к пароксизму.

Исследование НФР в динамике также показало циклический характер изменений порогов боли и ноцицептивного рефлекса в зависимости от фазы межприступного зериода мигрени. Обращает на себя внимание характерная динамика порога боли и зефлекса. Если в середине межприступного периода имелись достоверно более низкие (начения порога боли и только тенденция к снижению порога рефлекса по сравнению ;о здоровыми испытуемыми, то перед приступом отмечалось достоверное снижение и юрога боли и порога рефлекса. После приступа мигрени значения обоих порогов ювышались и приближались к фоновым (середина межприступного периода) или гревышали их.

Таким образом, выявлена специфика психофизиологического паттерна при мигрени, проявляющаяся в повышении психофизиологической активации наряду с »слаблением антиноцицептивных систем и нарастанием активности ноцицептивньгх :истем. Определена цикличность полученного психофизиологического паттерна с его «аксимальной выраженностью перед приступом мигрени и минимальной после «игренозной атаки. Динамическое исследование позволило нам получить три различных

пснхофизиолоюических паттерна в межприступном периоде: первый - до мигренозн атаки, второй - после нее. и трети, характеризующий середину межприступното перио Психофизиологическая гиперактивация перед приступом мигрени сочетается ослаблением амтиноиицсптивных систем, активацией систем ноцицепции и являет паттерном отражающим "готовность" кмигренозной атаке. С позиций функциональн неврологии (Венн A.M. 1974) цикличность психофизиологического паттерна мо* рассматривать с точки зрения различных функциональных состояний мозга, котор имеют место при мигрени в период бодрствования. Психофизиологичес! гиперактивация перед приступом является особым функциональным состоя!» готовности к приступу. Выявленная четкая динамика психофизиологического патге! может служить предиктором мигренозной атаки и открывает перспективы профилакп-болевого приступа. Учитывая, что мигрень имеет четкую наследственн предрасположенность, можно допустить, что полученная циклично! психофизиологических изменений во многом биологически детерминирована. Основ! провоцирующие мигренозную атаку факторы, возможно, способстнутот у- . психофизиологической гиперактивации. К. ним можно отнести стрессорные воздсйств недостаток сна, избыточную физическую и умственную нагрузки, употребле] определенных видов пишевых продуктов. Возможно, исходная неполноценно антиношшептивной системы подтверждается и фактом частого сочетания мигрен другими алгическими проявлениями (кардиалгии, абдоминалгки, боли в спине).

Прием аспирина и плацебо в группе здоровых привел к сходш однонаправленным слвшам психологических параметров. Произошло повыше; устойчивости внимания, эмоционального тонуса (тест САН), увеличился уров реактивной тревожности. Полученные сдвиги можно рассматривать неспеиифицескую эмоциональную реакцию здоровых испытуемых на процедуру при препарата, а не как результат фармакологического действия аспирина. Прием аспир у здоровых испытуемых оказал достоверное разнонаправленное действие на параме УН В (снижение ранней волны, повышение поздней волны), отличное от дейст плацебо (тедениня к повышению амплитуды ранней волны), продемонстрировав таг сЮразом центральное действие аспирина. Прием аспирина привел к повышению noi боли и порога рефлекса, в то время как после приема плацебо достоверных измене; параметров НФР отмечено не было.

Под влиянием аспирина у больных мигренью отмечалось снижение ранней волны ювышение поздней волны УН В. Существенно, что нейрофизиологические слвши у тьных мигренью были идентичны таковым полученным в группе здоровых испыту-ых. Феномен ранней полны считается аналогом ориентировочной реакции, а позднюю ту считают собственно полной ожидания (Walter G.1964). Снижение ранней волны ормализация габитуации после приема аспирина можетсвилетельствоватьо снижении 1рофизиологической гиперактивации. Следует обратить внимание на повышение при iM поздней волны. Это может указывать на улучшение подготовки к действию, т.е. гашение целенаправленной деятельности. Таким образом, можно говорить, что {жение гиперактивации, отмеченное после приема аспирина, способствует улучшению |Птационных процессов и свидетельствует о нормализующем влиянии аспирина на гегративные системы мозга. Прием аспирина у больных мигренью привел, также как в группе здоровых, к повышению обоих порогов, что отражает усиление -иноцицептивных влияний.

Таким образом, исследование больных мигренью в динамике с помощью шических, психологических и нейрофизиологических методов позволило впервые орить о характерном для этой группы больных психофизиологическом паттерне, (верженном определенной вариабельности или цикличности.

Выявленные в работе изменения психологических параметров в зависимости от 1Ы мигренозного приступа оказались тесно связанными с динамикой ¡рофизиологических показателей УНВ и НФР. Если принять во внимание, что юльзуемые методы (психологические, УНВ, НФР) во многом оаражают состояние пецифических интегративных систем мозга, то можно сделать вывод о том, что [ученные в работе данные подтверждают выдвинутую ранее идею, о нарушении егративной деятельности этих систем при мигрени. Нам удалось показать, что ученные изменения являются динамичными, и их выраженность и направленность чо связаны с приступом мигрени. Психологические и нейрофизиологические аметры синхронно изменяются в период до приступа и после него. При этом равленность этих сдвигов позволяет говорить о том, что перед мигренозной атакой пивается и максимально проявляется специфическая патологическая интеграция в е усиления психофизиологической активации (усиливается нейрофизиологическая ивация, ослабевает активность актиноцицептивной системы, усиливается тревога,

возрастает напряжение катехоламинергических систем, снижается толерантность кбол! После приступа имеегся четкая тенденция к обратимости вышеуказанных сдвигов. Так1 образом, мигрени присущ своеобразный циклический психофизиологический патге{ Вполне вероятно, чго при мигрени нег одного специфического патологическс механизма, обьясняютгго все проявления болезни. Многочисленные находки различных системах, медиаторах, сосудах, и не только в центральном аппарате, но и периферии свидетельствуют о том, что ведущим в патогенезе мигрени являет нарушение ннтеграгивных механизмов деятельности мозга. Наши данные еще раз ; подтверждают, уточняя уже конкретные звенья этой дезинтеграции, и, главным образе подчеркивая рассогласование в работе ноцицептивных и антиноцицептивных сист мозга. Учет этих данных позволит ближе подойти к решению вопросов профилактию лечения мигрени. Полученные в нашей работе данныеЪ влиянии аспирина у здоров и больных мигренью, свидетельствуют о его центральном механизме действия. В отд< вегетативной патологии законченаработа (Колосова О А. 1997), где показано централь? действие аспирина после месячного курса лечения аспирином. Возможно, дейсп аспирина заключается в снижении нейрофизиологической активации и нормализац баланса антиноцмцептипных и ноцицептивных систем, что позволяет предеггврап насгупление мигренозной атаки.

ЕЬШОЛЫ

1. При мигрени обнаружены специфические изменения условной негативной вол (УНВ) в виде повышения амплитуд ранней, поздней и постимперативной кегативь волн, а также дисгабитузцни амплитуд УНВ.

2. При мигрени определено снижение порога субъективной болевой перцепции и пор1 болевого рефлекса по данным методики исследования ноцицептивного флегсеорт рефлекса (НФР).

3. В межприступном периоде больные мигренью характеризовались налич* депрессивно-тревожных расстройств (по данным тестов Спилбергера и Бен повышением уровня психологической активации и напряжения (поданным теста СА

4. Выявлена закономерная цикличность нейрофизиологического патгер характеризующегося усилением психологической активации, повышением амплитуда характеристик УНВ, снижением болевых порогов перед приступом и снижением уро!

ихологическоп активации, амплитуд УНВ и повышением болевых порогов после шетупа мигрени.

У здоровых испытуемых после приема I грамма аспирина определены изменения УНВ НФР в виде снижения ранней волны, повышения поздней волны УНВ и повышения |рога боли и порога ноцицептивного рефлекса, которые отсутствовали после приема |ацебо. Изменения УНВ и НФР, выкаленные у больных мигренью после приема 1 амма аспирина были аналогичны таковым у здоровых испытуемых. При мигрени определена дисфункция неспецифических систем мозга, проявляющаяся :ихофизиологической гиперактивацией, снижением активности антиноиицептивной [стемы и повышением активности ноцицептивной церебральных систем. Эти |менения имеют закономерную цикличность с максимальной выраженностью перед жступом мигрени и минимальной после мигренозной атаки.

Выявленная психофизиологическая патологическая интеграция перед приступом игренозной атаки характеризует особое функциональное состояние мозга больных игреныо, отражающее готовность к приступу.

Полученные изменения нейрофизиологических характеристик после приема аспирина птимизация активационных процессов, усиление антиноцицептивных влияний) у оровых испытуемых и при мигрени являются доказательством его центрального :йствия и позволяют рекомендовать аспирин в качестве профилактического средства в :рапии мигрени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Практическое значение заключается в возможности использования комплекса ;ихофизиологическихметодовдоя оценки сосж>янияинтефативной деятельности мозга, эцицептивной и антиноиицептивной систем.

Примененный комплекс методов может быть использован для дифференциальной «гностики различных болевых синдромов (как дополнительный критерий диагноза игрени без ауры). Полученные нейрофизиологические циклические изменения с аксимальной представленностью за 3 - 4 дня до приступа являются предиктором зступления мигренозной атаки, что позволяет целенаправленно усиливать профилакги-хкие мероприятия непосредственно перед приступом мигрени.

Исследования показали, что аспирин обладает нормализующим влиянием на

нейрофизиологические параметры, измененные в межпристунном периоде мигрени, ч-позвопяе» рекомендовать аспирин для профилактики мигренозных атак.

С ЛИ СО К ТАШХ,011У B-TJ РТАЦ Н И

1. Вейн A M Вознесенская Т.Г. Данилов Ал.Б. Влияние аспирина на условну негативную волну здоровых испытуемых. Журн неврол и психиатр 1995:95(4);45-47

2. Вейн A.M. Вотнесенскпя Т.Г.Данилов Ал.Б. Применение условной негативной волн в неврологии и психиатрии. Журн неврол и психиатр. 1995:95(4);99-103

3- Данилов А.Б. Данилов Ал.Б. Вейн А.М. Ноцицептивный флексорный рефлекс. Жур невропатогс и психиатр. !99б:96(1);23-26

4. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б., Вейн А.М. Экстероцептивная супрессия произвольнс мышечной активности: новый метод изучения центральных ноцицептивных механизме Журн. невропатоп. и психиатр. 1995:95(5);72-74

5. Данилов Ал Б. УНВ в изучении центрального эффекта аспирина. (Материал клинической конференции молодых ученых факультета), М., 1995, 50 стр.

6. Danilov Al.B. Central mechanisms of aspirin. 2nd Russian-German Headache Meetin Abstract. Kihl,1996

7. Vein A.M. Vozneseuskaya T.G. Danilov A.B. Central action of aspirin: CNV and RIII da in healthy voluntiere and migraine patients. Abstract 8th Congress of the International Headacl Society. Amsterdam, 1997

8. Vein A.M. Voznesenskaya T.G. Danilov A.B. The effects of aspirin on the CNV in healtl individuals. Cephalalgia 1995;15;129-31