Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Противовоспалительные эффекты гиполипидемической терапии у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением

На правах рукописи

005014785

КЛЕПИКОВА МАРИЯ ВИКТОРОВНА

Противовоспалительные эффекты гиполипидемической терапии у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением.

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 МАР шг

Москва-2012

005014785

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор,

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, профессор, директор института клинической кардиологии им.А.Л.Мясникова.

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины «Росмедтехнологии».

Защита состоится « »_2012 года в 14.00 часов на заседании

диссертационного совета. Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан « »_2012 года

Чукаева Ирина Ивановна

Чазова Ирина Евгеньевна

Кисляк Оксана Андреевна

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор А.К.Рылова

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ССЗ - сердечнососудистые заболевания

МТ - масса тела

ФР - фактор риска

СС - сердечно-сосудистые

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

СД-2 - сахарный диабет 2 типа

АГ - артериальная гипертензия

ИМТ - индекс массы тела

САД - систолическое артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИР - инсулинорезистентность

МС - метаболический синдром

ОХС - общий холестерин

ЛПНП - липопротеид низкой плотности

ТГ - триглицерид

ЛПОНП - липопротеид очень низкой плотности

ЛПВП - липопротеид высокой плотности

ОТ - окружность талии

ОТ/ОБ - талии/окружность бедер

САС - симпатоадреналовая система

ЦНС - центральная нервная система

ОС - общая смертность

СЖК - свободные жирные кислоты

ОЦК - объем циркулирующей крови

ИСВ - индекс сердечного выброса

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

АПО В - аполиггопротеин В

АЛО А - аполипопротеин А

СРБ - С - реактивный белок

ИЛ-1 -интерлейкин 1

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

вУСАМ-1 - сосудистые молекулы адгезии

вГСАМ-! - внутриклеточные молекулы адгезии

ИВН^ - интерферон §

РООР- тромбоцитарный фактор роста

ТОР-Ь- трансформирующий фактор росга

ММП - матриксные металлопротеиназы

ОТ-кВ - транскрипционный фактор каппа В

МК - мочевая кислота

РРАК- пероксисом пролифератор-активирующих рецепторов

АО - абдоминальное ожирение

ЮГА - югстагломерудярный аппарат

КВР - кардиоваскулярный риск

АТ-Н - ангиотензин 2

ЭТ-1 - эндотелии 1

ЭД- эндотелиальная дисфункция

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

ССЗ продолжают занимать первое место среди причин смерти в индустриально развитых странах. Борьба с ССЗ не просто фраза - это вопрос национальной безопасности (Чазова И.Е., 2002).

По данным Всемирной организации здравоохранения, от ССЗ ежегодно умирают 17 млн. человек, что составляет не менее 1/3 всех смертей (Кисляк O.A., 2009). Ежегодно в России от ССЗ умирают более 1 млн. человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения (ВИОК, 2008).

В последнее время отмечается тенденция к снижению смертности от ССЗ у мужчин и повышение у женщин. (Heart diseases and stroke statistics 2008; Wearer W.D., 1996). Так на долю ССЗ приходится 55 % случаев смерти женщин и 43% - мужчин (Peterson S., 2005). В России у каждой восьмой женщины в возрасте от 45 до 54 лет выявляется клиническая картина ИБС, а после 65 лет признаки ИБС отмечаются уже у 30% женщин (Маколкин В.И., 2007). По данным клинических исследований у женщин до менопаузы ИБС встречается реже, чем у мужчин того же возраста (Скибицкий В.В., 2007), но в последние годы появляется все больше данных о заболеваемости ССЗ среди молодых женщин с сохранной менструальной функцией, так называемая «преждевременная ИБС» (Емельянова Л.А., - 2000).

Известно множество факторов, влияющих на риск развития атеросклероза и ИБС. Данные различных исследований свидетельствуют о том, что развитие атеросклероза и ИБС может быть в значительной степени предотвращено посредством воздействия на корригируемые и частично корригируемые ФР. Для выбора стратегии профилактики и лечения ИБС у каждого конкретного больного проводят стратификацию риска фатальных исходов.

На сегодняшний день для оценки сердечно-сосудистого риска были разработаны н используются системы SCORE (Systemic COronary Risk Evaluation) и NCEP ATR III. (Conroy R.M., 2003; NCEP.,2001). Это так называемые «традиционные ФР», к ним относятся: курение, возраст, гиперхолестеринемия и другие. Данные ФР являются общими как для мужчин, так и для женщин. Однако, появляется все больше доказательств неточной оценки риска ССЗ по данным рекомендациям. Накопившиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о наличии определенных ФР, уникальных для женской популяции. (Bcrmuder Е.А.,2002; Paquot N., 2005; Скибицкий В.В., 2007). Так учеными Ridker P.M. и Buring J.E из Brigham and Women's Hospital было доказано, что до 20% всех коронарных событий развиваются у женщин без «традиционных» ФР, которые упомянуты в системах SCORE и NCEP ATR III. В связи с этим ими была разработана новая прогностическая шкала для оценки СС риска у практически здоровых женщин (Ridker P.M., 2007). Наиболее информативными оказались такие факторы риска как СРБ, аполипопротеины В и А-1.

Большое количество медиаторов воспаления было изучено в качестве индикаторов атеросклероза или предикторов его осложнений. Клинические исследования показали, что понижение в плазме крови противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и повышенное содержание провоспалительных цитокинов (I4JI-8, ИЛ-18) и белков острой фазы (СРБ, ферритина), а также увеличение липопротеина А, аполипопротеина В свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе ССЗ. Однако, динамика данных показателей у женщин до конца не изучена и представляет научный интерес.

По-мнению ученых, одной из ведущих причин развития коронарных событий у женщин является ожирение (Stampfear М., 1991). В исследовании Nurses Health Study (Chan A.T., 2007) выявлено, что 82% коронарных событий были обусловлены избыточным весом. В последние годы продемонстрирована убедительная связь между ожирением и риском ССЗ (World Health

5

Organization, 1998; National Institutes of Health, 1998). Важным звеном, обуславливающим развитие кардиометаболического риска, является повышение веса. Так у пациентов с ИМТ более 30 кг\м2 имеется больший риск развития коронарных событий, чем у пациентов с нормальной массой тела. Важным доказательством атерогенного влияния ожирения является и повышение активности медиаторов воспаления у пациентов с ожирением.

Изучение маркеров воспаления и их динамики у пациентов с ССЗ предполагает проведение специфического лечения. Одним из способов коррекции воспаления при атеросклерозе является воздействие на PPAR-рецепторы, которые контролируют липидный и углеводный обмены, а также непосредственно соотношение про - и противовоспалительных медиаторов (Fruchart J.C., 1999). Существуют научные доказательства влияния избыточного веса на снижение активности PPAR-рецепторов (Fruchart J.C., 1999). Таким образом, активация данных рецепторов является одним из ведущих способов профилактики развития ССЗ и их осложнений.

Фиброевые кислоты являются антагонистами PPARa (Staels В., 2005). Во многих клинических исследованиях получены доказательства того, что фибраты снижают риск основных коронарных событий, но их эффективность по снижению частоты сердечно-сосудистых событий менее выражена, чем у статинов. Так в среднем риск развития ССС снижается на 10-20% (NCEP, 2002). Антагонисты PPARa могут обладать противовоспалительными эффектами и антиатерогенными эффектами, не зависящими от снижения уровня липидов (Fruchart J.C., 1999). Результаты клинических исследований указывают на то, что применение фибратов наиболее эффективно у пациентов с метаболическим синдромом или сахарным диабетом 2 типа (Tenkanen, 1995; Rubins, 2000; Rubins Н. В. 2002; Robins S. J. 2003).

Широкая распространенность ФР делает актуальным изучение механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования ССЗ. Необходим дальнейший анализ значения воспаления в группах высокого риска. Поэтому, изучение выраженности воспалительных нарушений у пациентов с АГ и

6

абдоминальным ожирением, а также роль воспаления в оценке эффективности терапии фенофибратом является актуальным.

Цель исследования

Изучить роль воспаления у женщин с артериальной гипертонией и ожирением, и оценить влияние гиполипидемической и анорексигенной терапии на маркеры воспаления и течение заболевания. Задачи исследовании

1. Определить цитокиновый профиль (провоспалительные: ИЛ-8, ИЛ-18 и противовоспалительные: ИЛ-10), уровень белков острой фазы (СРБ, фибриноген, ферритин) и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с АГ и ожирением.

2. Определить взаимосвязи между маркерами системного воспаления, лшшдным профилем, показателями инсухшнрезистентности у пациентов с АГ и ожирением.

3. Оценить динамику: маркеров воспаления, липидов, уровня тощаковой глюкозы, показателей ИР на фоне гиполипидемической терапии фенофибратом.

4. Оценить динамику: маркеров воспаления, липидов, уровня тошаковой глюкозы, показателей ИР на фоне терапии сибутрамином.

5. Оценить динамику антропометрических показателей на фоне лечения фенофибратом, сибутрамином и гипокалорийнон диеты.

6. Изучить влияние гиполипидемической терапии на показатели ВЭМ у пациентов с АГ и АО.

7. Изучить выраженность маркеров воспаления в зависимости от числа компонентов МС.

Новизна исследования

Впервые в отечественной медицинской практике установлен уровень про- и противовоспалительных цитокинов у женщин с АГ и АО. Впервые проведена оценка влияния количества компонентов МС на выраженность вялотекущего воспаления. Полученные результаты выявляют активную роль воспаления в развитии ССЗ.

Впервые у женщин с АО и АГ проведена оценка корреляционных связей между факторами риска и маркерами воспаления. Выявлена взаимосвязь факторов воспаления с показателями углеводного и жирового обменов. Полученные результаты раскрывают механизмы воздействия факторов риска на развитие ССЗ через воспалительные процессы.

Впервые в отечественной медицинской практике изучалось влияние фенофибрата на уровни цитокинов (ИЛ-В, ИЛ-10) у больных с АГ и АО. Полученные результаты указывают на развитие плейотропных эффектов на фоне терапии фенофибратом. Обнаружено наличие у фенофибрата положительного влияния на провоспалительный статус при МС, что делает применение этого препарата для лечения дислипидемии в рамках МС патогенетически обоснованным.

Впервые в отечественной медицинской практике изучалось влияние препарата из группы сибутрамин на уровни цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10) у больных с АГ и АО. Полученные результаты указывают на влияние анорексигенной терапии на метаболические процессы и риск развития ССЗ. Установлено, что сибутрамин снижает уровень противовоспалительных цитокинов и повышает уровень провоспалительных.

Впервые изучалось влияние 3-х месячной терапии сибутрамином на показатели нагрузочной пробы (ВЭМ). Достоверных изменений не выявлено.

Практическая значимость работы

Определена информативность иммунологических маркеров в диагностике метаболических нарушений.

Для повышения диагностической и прогностической достоверности по оценке СС риска у женщин рекомендовано комплексное определение показателей БОФ и цитокинов.

Установлено, что применение фенофибратов у пациентов с АО и АГ приводило к снижению суммарного СС риска и повышало толерантность к физическим нагрузкам.

Не оправдано использование анорексигенной терапии сибутрамином для снижения показателей липидного обмена и воспаления.

Изучение активности воспаления у пациентов с АО и АГ позволяет оценить эффективность проводимого лечения пгаолипидемическими препаратами и безопасность использования препаратов для снижения веса.

Внедрение результатов исследования

Предложенное клинико-инструментальное обследование с использованием определения интерлейкинов внедрено в практику ГКБ №13 и поликлиники при ГКБ№13 для стратификации риска ССЗ.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры Поликлиническая терапия МФ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» и кафедры Факультетской терапия ПФ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» 24 августа 2011г. Материалы диссертации доложены на девятой Московской Ассамблее «Здоровье столицы 2010», (Москва 16 декабря 2010 г.) и опубликованы в материалах III съезда кардиологов Приволжского Федерального округа, в материалах VI межрегиональной научно-практической

конференции «Сердечнососудистаяя патология, как междисциплинарная проблема: вопросы и пути решения», в материалах конференции "От фундаментал ьных исследований - к инновационным медицинским технологиям" (2010), в материалах конференции "Высокотехнологичная медицинская помощь в многопрофильном медицинском учреждении» (2010), в материалах конференции "VI Всероссийская научно-практическая конференция "Артериальная гипертония и ее осложнения" (2010), в материалах 1 Евразийского конгресса кардиологов, 1 Национального конгресса кардиологов Казахстана - Астана (2009), в материалах научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помощи в условиях стационара и применение стационарзамещающих технологий» - Москва (2009), в материалах Российского национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов: Кардиоваскулярная терапия и профилактика ( 2009), в материалах конгресса «Человек и лекарство» (2009), в материалах съезда кардиологов и терапевтов Центрального федерального округа России «От научных достижений до реализации в практику» (2011).

Публикации

Материалы проведенных исследований представлены в 30 печатных работах из них 3 статьи в журналах рецензируемых ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов исследования), содержит выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 282 ссылки на 42 отечественных и 240 зарубежных источников. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 7 диаграммами и 3 схемами.

Содержание работы

Материалы исследования

Набор пациентов осуществлялся с 2008 по 2009 годы. Обследование пациенток проводилось амбулаторно в ГКб№13. Анализ основан на изучении амбулаторных карт пациентов поликлиники при ГКБ №13, поставленных на учет в кабинете доврачебного контроля в связи с риском развития ИБС. У всех пациентов были повышены уровни ИМТ и/или ОХС и/или глюкоза и/или АД и/или табакокурение в анамнезе.

В исследование были включены женщины, обследованные на базе ГКБ №13 ( 81 человек в возрасте от 33-66 лет) с признаками центрального (абдоминального) ожирения: окружностью талии более 80 см (критерии Intemasinal Diabetes Federation 2005) и повышением артериального давления: систолического (САД) более 139 мм.рт.ст или диастолического (ДАД) более 89 мм.рт.ст. (ВНОК, 2004).

В исследование не включались пациенты: с ИБС, по данным анамнеза и путем проведения нагрузочной пробы ВЭМ; с сопутствующими злокачественными новообразованиями; с системными заболеваниями; с желчнокаменной болезнью; заболеваниями печени, миопатией; язвенной болезнью желудка и 12-ти перстной кишки в стадии обострения; заболеваниями легких и почек; с диагностированным сахарным диабетом 1-2 типа; больные, принимающие гиполипидемическую терапию.

Была обследована 81 женщина, из этой группы были выделены 73 пациентки с дислипидемией (см. схема №1).

Диагноз дислипидемия устанавливали согласно данным Совета

Экспертов и Методических рекомендаций Всероссийского научного общества

кардиологов (2008). Методом случайной выборки (метод «конвертов»)

группа с липидными нарушениями была разделена на 3 основные группы. В

1-ю группу вошли 23 пациента, которые в течение 3-6 месяцев принимали

И

фенофибрат в дозировке 145 мг 1 раз в день. Средний возраст пациентов в группе составил 50,2 ± 8,2 лет. Во 2-ю группу включено 23 пациента, которые получали сибутрамин. Средний возраст пациентов в группе составил 50,5 ± 9,4 лет. В 3-ю группу вошли 27 женщин, которые в течение 3 месяцев соблюдали гипокалорийную диету. Средний возраст пациентов в группе составил 53,5 ± 7,9 лет.

Схема исследования № 1.

Пациентам, включенным в исследование в 1 группу, назначался фенофибрат (Трайкор 145) фирмы 8о!уеу рЬагта в дозе 145 мг 1 раз в день после приема пищи. Пациенты 2 группы принимали сибутрамин (Редуксин) фирмы ООО «АМК-ФАРМ» в дозировке 10 мг утром 1 раз в день.

В таблице №1 приведены основные характеристики обследованных пациентов.

Таблица №1: Клиническая характеристика больных включенных в

исследование

... группы показатели 10 гр\ ш , !П-2Т. у:.; ■ 20. группа (■1 В) 3 О. груша

Возраст (год) 50 ± 7.79 50,5 ± 9,4 53,5 ± 7,9 N/8

ОТ (см) 95,3 ± 10.0 99,8 ± 15,2 94 ± 11,7 N/8

РОСТ (см) 161,7 ± 5,1 163,9 ±5,9 161,0± 5.6 N/8

ВЕС (кг) 85.9 ± 15,4 91 ± 22.3 86,8 ±10,4 N/8

ИМКкг/м-) 32,6 ± 4,9 33,8 ± 8,4 30.4 ± 3,5 N/8

САД мах (мм.рт.сг.) 1X7,9 ±24.7 187.5 ±31 190 ±23.9 N/8

ДАД мах (MM.pr.ci .) 102.7 ± 12,8 100 ± 10,8 105 ± 12,6 N/8

N/8 -не достоверно

Все группы исходно сопоставимы по возрасту, ОТ, ИМТ, максимальным САД и ДАД, липидному спектру (Таблица №1).

Мы определяли липидные параметры плазмы крови исследуемых женщин. Характеристика липидного профиля представлена в таблице №2.

Таблица №2 Показатели липидного профиля исследуемых пациенток.

[^"""-■^--Хруппы ; пока ттела' 10. 1рч|-'.- ¡1«з'у 20 группа ■ 3 О: груДгй'?:-. ■ Ц--27). ^

1,3 ±0,2 1,4 ±0,25 1,5 ±0,2

лаов(г/я) 1,1 ±0,2 1.02 ±0,28 1,0 ±0,2 N/8

5к © \ 1 > 0,8 ±0,1 0.7 ± 0.25 0,72 ±0,2 N/3

, Ч ЬЛ<' ч\1'. 1 6,4 ±1,4 5,8 ±1,3 6,4 ± 1 N/8

1 И («м 1,7 ±0.6 1,6 ±0,9 1,5 ± 1 №8

1,7 ±0,3 1,59 ±0,28 1,8 ±0,35 N/8

Л{Щ{ШМ 4,3 ± 1,0 3,76 ±0,81 3,8 ±0,9 N/8

Щ1 1 л,} 0.7 ± 0,3 0,7 ±0.4 0.7 ± 0,4 N/8

: НядАт 3,0 ± 0,8 2,8 ±1,1 2.78 ± 0,57 N./8

N/5—не достоверно

Для диагностики МС использовались критерии ВНОК 2010 года.

Критерии диагностики МС ВНОК (2010г.): основной признак -центральный (висцеральный или абдоминальный) тип ожирения -окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин; и дополнительные критерии: АГ (АД > 130/85 мм рт. ст.), повышение уровня ТГ (> 1,7 ммоль/л). снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин).

повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) (> 3,0 ммоль/л), гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л). Наличие у пациента центрального ожирения и 2-х дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него МС.

В период проведения терапии фенофибратом и сибутрамином все пациенты принимали гипотензивную терапию индапамидом и соблюдали гиполипидемическую диету.

Методы обследования включали:

• Общеклинические методы обследования: сбор анамнеза (длительность АГ, выявление отягощенной наследственности, курения, сопутствующих заболеваний)

• Физикальное обследование:

1. Антропометрическое исследование (определение роста, массы тела,

измерение окружности талии. ИМТ рассчитывался по формуле

ИМТ=масса тела/рост2 (кг/м2)).

2. Измерение АД по методу Короткова Н.С.

• Лабораторные методы обследования:

1. Биохимическое исследование выполнялось на автоматическом биохимическом анализаторе Hitachi 912 (Япония), с использованием реактивов фирмы «Rosh» (Швейцария).

• Показатели липидного спектра определяли энзиматическим методом;

• АПО А1, АЛОВ - методом иммунологической турбедиметрии;

• С-реактивный белок и ферритин, методом иммунологической турбедиметрии;

• мочевая кислота - энзимагическим методом;

• фибриноген определяли плотинговым методом по Клаусу на коагулометре Trinity Biotech КС-4 (Ирландия), реактивами этой же фирмы.

2. Иммунологическое исследование (определение ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18) проводилось по принципу твердофазного иммуноферментного анализа с

использованием автоматического фотометра УНИПЛАН-2000 (Россия). Определение концентрации ИЛ-8, ИЛ-10 проводилось с использованием наборов реактивов фирмы «Протеиновый контур» (г. Санкт- Петербург); ИЛ-18 - фирмы «ELISA» Bender Med Systems, (Австрия).

3. Иммуноферментный инсулин определяли методом иммуноферментного анализа. Оптическую плотность рассчитывали на аппарате Multiskan EX Lab systems, (Швейцария) с использованием наборов реактивов фирмы DRG (США).

• Функциональные методы исследования включали:

1. ЭКГ, с помощью электрокардиографа: 6-ти канального «Bioset 6000» (Германия);

2. ЭХО КГ, на аппарате «ALOKA» (Япония), датчик 3,25 мГц;

3. ВЭМ, на велоэргометре CS-200 компании SCHILLER (Швейцария) методом непрерывно ступенеобразно возраставшей нагрузки.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием

стандартного пакета статистических программ Statistica 7.0. В качестве уровня

значимости было принято значение р, равное 0,05. При нормальном

15

распределении значений исследуемых показателей рассчитывались: средняя величина (М), стандартное отклонение (SD), достоверность различий вычислялась с помощью однофакторного дисперсионного анализа с вычислением критерия Стьюдента -1. Для сравнения групп до и после терапии использовался парный критерий Стьюдента. Для оценки связи между показателями вычислялся линейный коэффициент корреляции Пирсона - г. В случае отсутствия нормального распределения значений данные представлялись в виде mediana (25-й:75-й перцентили), для сравнения совокупностей использовались непараметрические критерии Манна-Уитни и Вилкоксона, для оценки связи между показателями - коэффициент ранговой корреляции Спирмена -R.

Результаты исследования и обсуждение

Оценка показателей воспаления у пациентов с АГ и АО.

В нашей работе было изучено состояние цитокиновой системы, содержание СРВ, ферритина, фибриногена, мочевой кислоты и инсулина в сыворотке крови у 73 женщин с АГ и АО.

Мы проанализировали уровень маркеров воспаления в 3-х группах наблюдения (таблица №3).

Таблица №3. Результаты сравнения маркеров воспаления у пациенток с АГ и АО.

t'i 1,14. Ним. 1 l|" um, in 1-, 2 групад (.«-Гч 3 ir.\ii4ü (лп>7|

ш» 294,1 ± 52,3 294,1 ± 52,3 301 ±72,7 309 ± 38,6 N/S

ФИШШОГШ V 3,4 ± 0,6 3,4 ± 0,6 3,4 ±0,5 3,5 ± 0,4 N/S

ИНСУЛИН* 13,9 ±8,6 13,9 ±8,6 12,4 ±6.8 12,8 ±8 N/S

еи5#* 4(2,5-5,7) 4,3(3,8-6,1) 3.8(2,1-5,7) 4(2-5,6)

ФГ mirnn т 90(35-129) 75(34-115) 96(34,7-154) 90(47-111) N/S

ил 105 (83-119) 103(83-119) 103(77-169) 107(89-107) N/S

' :3111 17(8,6-25) 22(17-30) 10,7(3,6-15,5) 17(15-22,6) Р (1-2) <0,05 Р (2-3)<0,05

И (10-13) 11(10-13) 11,8(10-13) 11(10-12) N/S

N/S -не достоверно

р!-рЗ — достоверные различия между гр. 1 и гр. 3 # -данные представлены в виде M±SD, данные процент tau).

достоверные различия ** - р<0,001 достоверные различия * - р<0,05 представлены в виде mediana (25-й: 75-й

Среди изучаемых показателей уровень ИЛ-8 в сыворотке крови пациентов 2 группы был достоверно ниже, чем в 1-й и 3-й группах (р>0,05). Содержание МК, СРБ, инсулина, ферритина, ИЛ-18, ИЛ-10, фибриноген в сыворотке крови пациентов исследуемых группах достоверно не отличалось.

Изучение корреляционных взаимосвязей между содержанием в сыворотке цитокинов, БОФ и показателями липидного и углеводного обмена у больных с АГ и абдоминальным ожирением

При изучении корреляционных связей между показателями воспалительного статуса и исследованными нами антропометрическими характеристиками, была выявлена достоверная прямая корреляция между:

- ОТ-СРБ (г=0,28)

- ОТ-Мочевая к-та (г=0,24)

- ОТ-инсулин (г=0,25)

Полученные результаты позволяют предположить участие жировой ткани в развитии хронического латентного воспаления при АО.

Изучение взаимосвязи цитокинов с АД в нашем исследовании позволило выявить наличие достоверной прямой корреляции между уровнем мак. САД, с одной стороны и содержанием Ш1-8 (11=0,28).

В нашем исследовании был проведен тщательный анализ взаимосвязи показателей воспалительного статуса с про- и антиатерогенными фракциями липопротеидов. Была обнаружена достоверная прямая корреляционная связь между содержанием:

-ЛПНП- мочевая к-та (г=-0,29)

-ХЛ- ферритин (г=0,25)

-АПОВ - ферритин (г=0,25).

Нами выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между инсулином и МК (г =0,39, р<0,05).

Была проанализирована взаимосвязь между уровнем цитокинов и белков острой фазы, а также между уровнем цитокинов и МК в сыворотке крови (см. таблицу №4)

Таблица №4. Коэффициент корреляции (г) по методу Пирсона между маркерами воспаления у всех пациентов с АО и АГ.

Поюндгеди

-0,4 р<0,05

шм-шш 0,68 р<0,05

0,25 р<0,05

0,32 р<0,05

■ Ö'h-MbnCv i 0,43 р<0,05

Достоверные различия * - р<0,05

Установлена положительная корреляционная взаимосвязь между

уровнями про- и противовоспалительных цитокинов: ИЛ-8-ИЛ-10 (г =0,68,

р<0,05), так же мы выявили взаимосвязи между другими маркерами

воспаления (см. Таблицу №4).

Изучение влияния фенофибрата на показатели липидного спектра и уровни воспалительных маркеров у пациентов с АГ и АО

Были изучены уровни липидов до лечения и через 3 и 6 месяцев на фоне терапии фенофибратом в 1 группе. Данные о показателях липидного обмена представлена в таблице №5.

Таблица X» 5. Динамика липидного обмена на фоне лечения трайкором у пациентов 1-й группы.

j НокязаШш L .. -. .. ... . .. Л« течения > шчшм Л Mi4!.>;«> ■ V-i).(»5

14.10 I-JM-I Р(ЗМ.-М| 1 1' 1 1" 1 -'»1.1

П\< IMM.I) Е 6,45±1,4" 5,66±1,25 5,79±1* Р (до л.- 3 м.) <0,05 Р (до л,- 6 м.) <0,05

ЛИОН \ИПЧ1 1 0,81±0,19** 0,65±0,19** 0,62±0Д9 Р (до л,- 3 м.) <0,05 Р (до л -6 м.) <0.05

! VIIOMir'i, 1,4±0,22 1,48±0,24* 1,6±0,34** Р (до л,- 6 м.) <0,05 Р (3 м,- 6 м.) <0,05

( 1,12±0,23** 0,94±0,24 0,97±0,21* Р (до л,- 3 м.) <0,05 Р (до л -6 м.) <0.05

MIMMM; 1,71±0,64 1,48±0,66 1,4±0,72* Р (до л - 6 м.) <0,05

' твп"(чм. 1) .!.: " . l'i) 1,68±0,4 1,76±0,44 1,76±0,5 N/S

4,27±1,07** 3,31±0,87 3,33±0,71** Р (до я - 3 м.) <0,05 Р (до л,- 6 м.) <0,05

i ШОШЦмМ i) 0,78±0,3 0,66±0,29 0,64±0,32 N/S

| И» 1 \ 1 ер 3,14±0,84** 2,4±0,85 2,4±0,81** Р (до л,- 3 м.) <0,05 Р (до д.- 6 м.) <0,05

N/S—не достоверно, *достоверяые различия, р <0,05, ** достоверные различияр <0,001, данные представлены в виде M±SD.

При анализе показателей липидного профиля на фоне лечения фенофибратом после 3-х месяцев наблюдения ОХС достоверно снизился до 5,66±1,25 ммоль/л, р<0,001, через 6 месяцев наблюдения показатели ОХС остался на том же уровне 5,79±1ммоль\л. Показатель уровня апобелков АПОВ/АПОА1 через 3 месяца достоверно снизился до 0,65-0,19 Р<0,00), а через 6 месяцев составил 0,62±0,19.

Установлено, что на фоне лечения фенофибратом достоверно снизились показатели липидного спектра: ОХС, ТГ, ЛПНП. Инд.атерогенности, что свидетельствует о выраженном гиполипидемическом эффекте в первые 3-6 месяцев приема препарата.

Мы проанализировали данные по динамике маркеров воспаления на фоне лечения фенофибратом.

Таблица № 6. Динамика маркеров воспаления на фоне лечения трайкором у пациентов 1-й группы....................ДМШШШ

Показатели IC4I-IIHII 3 чниил (| «ССЯШ'В P-0.B5

1' 1 (к 1,- 3 ч 1 t'liH-(,4.l I> I.III 1,- fl M.t

стаiv ■ 5,33±3,17* 3,58±1,% 2,6±1,7* 1' (до д.- 3 м.) <0,05 P (до л.- 6 м.) <0,05

ФЬ ITH 1 IUI (w/ил) # 88,1±58 97,4±76 81,3±67 NVS

II l-Kuri ч.ц.-=- 22 (17- 30) * 15(7,75-21,95) 12,9(4,15-26,8)* P (до л,- 3 м.) <0,05 Р (до л - 6 м.) <0,05

' [ 11,8(10,4- 13.29)* 6,85 (3,79-15)* 4,95(3,15-6,98)** Р (до л,- 3 м.) <0,05 Р (до л,- 6 м.) <0,001 Р (3 м.- 6 м.) <0,05

^ Ii i-N II. 1-1» 1,83(1,41-2,3) 1,9 (0,9-4) 2,45(0,88-4,65) N\S

(]>иГ)|>ннш i и и it" 3,42±0,67** 2,95+0,57 2,91±0,41** Р (до л,- 3 м.) <0,05 Р (до л - 6 м.) <0,05

MKIMI D" 294,l±52,3* 272,4±75,1 283,8±54,4 Р (до л.- 3 м.) <0,05

N/S -не достоверно

*достоверныеразличия, р <0,05, ** достоверные различияр <0,001

# - данные представлены е виде M±SD; ## - данные представлены в виде mediana (25-й:75-й процентили).

При анализе показателей воспаления на фоне терапии фенофибратом в течение 3-6 месяцев, выявлено достоверное снижение: СРБ, провоспалительного ИЛ-8 , противовоспалительного ИЛ-10, Фибриногена и МК. Уровень ферритина на фоне лечения фенофибратом не изменился.

Выявлено влияние фенофибрата на уровень маркеров воспаления, так уровень СРБ к 3-му месяцу снизился на 32%, а к 6-му - на 51%., ИЛ-8 к 3-му месяцу снизился на 31%, а к 6-му на 41%. Так же по результатам нашей работы на фоне терапии фенофибратом установлено достоверное снижение ИЛ-10.

Впервые проведена оценка уровни ИЛ-8/ИЛ-10 (коэффициент иммунодепрессии) до и после лечения фенофибратом, что дает возможность оценить влияние проведенного лечения на хроническое вялотекущее воспаление. Мы выявили, что на фоне 6 месяцев терапии фенофибратом значение ИЛ-8/ ИЛ-10 возрастает, что указывает на провоспалительное состояние.

Изучение влияния сибутрамина на показатели липидного спектра и уровни воспалительных маркеров у пациентов с АГ и АО.

При анализе показателей липидного профиля на фоне лечения сибутрамином было выявлено, что уровни уровни ОХС не различались до и после лечения. Данные о показателях липидного обмена представлены в таблице №7.

Таблица №7. Динамика липидного обмена на фоне лечения сибутрамином у пациентов 2-й группы.

Hokütaie ¡и (о (ечешш 3 ЧСС1МН 1' II «5

5,8 ±1.3 5.87±0.9 N/S

ШОИ'ШОЛ! 0,7 ± 0,25 0,67±0,2 N/S

[ .11 1,4 ±0,25 1,48±0,28 N/'S

чшм;<[ о 1,02 ± 0,28 0,97±0,2 N/S

П t\iM ii 1,6 ±0,9 1,61±0,66 N/S

UUHKmM.ii 1,59 ±0,28 1,49+0,27 N/S

.ШШ1(чМ i, 3,76 ±0,81 3,5±0,68 N/S

L0.7 ± 0,4 0,69±0,3 N/S

Ни i. \irp 2,8 ± 1.1 2,88±0,7 N/S

N/S-не достоверно

*достоверные различия, р <0,05, * * достоверные различия р <0,001 данные представлены в виде M±SD.

На фоне лечения сибутрамином достоверных изменений в показателях липидного обмена выявлено не было, однако отмечалась динамика к снижению уровней АПОВ, ЛТТНП, ЛПОНП и повышение АПОА1.

При анализе показателей воспаления до и после лечения сибутрамином, выявлено достоверное снижение СРБ, ИЛ-10 и повышение ИЛ-8 (см. таблица

№8).

Таблица №8. Динамика маркеров воспаления на фоне лечения сибутрамином у пациентов 2-й группы. , ..........

Пока ¡а ими До лечения 1 3 месяца ЫШ

- 1 Д.!.)/ <

' I'biMi .« 4.5 ±4,7 2,56±2* Р (до л.- 3 м.) <0,05

ФКРНШШ<Н1 ми ■ 103,8 ±76,4 125±100 N/S

Т1Л-»(шг/мя) П 10.7(3,68-15,5) 16,7 (9,3- 32,8)* Р (до л,- 3 м.) <0,05

Й.1-И1 (нг/мл) т 11,8(10,4-13,28) 4,95(3,4-14)* Р (до л,- 3 м.) <0,05

II. 1-Я/ II 1-1» 0,93 (0,32-1,53) 2,9 (0,75-5,6) * Р (до л,- 3 м.) <0,05

Фибриноген Ir'.i) Ü 3,45 ± 0,5 2,25±0,76* Р (до л,- 3 м.) <0.05

МК (MI И - 301 ± 72,7 316±68 N/S

N/S -не достоверно,

*досгповерные различия, р <0,05, ** достоверные различия р <0,001

# - данные представлены в виде M±SD; ## - данные представлены в виде mediana (25-й: 75-й процентили).

На фоне лечение сибутрамином в течение 3 месяцев, выявлено достоверное снижение СРБ до 2.56-2 , р <0,05., Фибриногена до 2,25±0,76, р<0,05. При сравнении цитокинов отмечалось повышение ИЛ-8 и отношения ИЛ-8/ ИЛ-10, снижение противовоспалительного ИЛ-10.

Таким образом, нами было выявлено достоверное влияние сибутрамина на показатели хронического воспаления.

Изучение влияния гипокалорийной диеты на показатели липидного спектра и уровни воспалительных маркеров у пациентов с АГ и АО.

Пациенты 3-й группы не получали медикаментозной терапии по поводу АО и дислипидемии, однако им были даны рекомендации по

коррекции образа жизни включающие гипокалорийную диету и повышенную физическую активность.

На фоне проводимых мероприятий достоверных различий не выявлено, однако обращает на себя внимание недостоверная тенденция к снижению ОХС на 2% , АПОВ/АПОА1 на 5,5%, ЛПНП на 1,5% ИНД.АТ. на 14% и повышение АПОА1 на 2%.

Таблица №9. Динамика показателей липидного обмена у пациентов 3-й группы.

ооудио 'Цч1 wixiti.i ]' 0.05

*

■ А. . ч ,, 6,4 ±1 6,26±0,85 N S

,лш>в uiou 0,72 ±0,2 0,68±0,13 N/'S

м miп 1,5 ±0,2 1,53±0,27 N/S

Л1ЮШ( и 1,0 ±0,2 1.04±0,12 N/S

HWM.LI 1,5 ±1 1,58±1,08 N/S

.1111 ЯП чМ I. 1,8 ±0,35 1,8±0,35 N/S

Ч1»НЦч\1 ti 3,8 ± 0,9 3,74±0,65 N/S

НИШЩчЧ .) 0,7 ± 0.4 0.72±0,49 N/S

Ин ( \ ¿р 2,78 ± 0,57 2.39±0,73 N/S

N/S—не достоверно,

*достоверные различия, р <0,05. ** достоверные различия р <0,001 данные представлены в виде M±SD;

При динамической оценке маркеров воспаления в 3-й группе отмечено существенное влияние гипокалорийной диеты на маркеры воспаления, так уровень СРБ снизился на 40% , Ферритин на 20%, ИЛ-8 на 18% и ИЛ-10 на 55%, фибриногена на 12% и уровня мочевой кислоты на 2%, однако выявленные различия были статистически не достоверны.

Таблица №10 Динамика маркеров воспаления у пациентов 3-й группы.

Hiikk iaie.iR im 0.1h-

■ P < i!» i - ?■

4,3 ± 3,4 2,5 6±2 N/S

<!>tшпини г . 93,0 ±63,1 74.4±44,7 N/S

И 1-8 flu -41 17(15- 22,6) 13,95(6-25,5) N/S

ПЛ-JOffii мл^ 11 (10,4-11,8) 4,95(3,28-19,3) N/S

ШШМЛАй Рё 1,5 (1,2-2,1) 1,4 (0,6-2,75) N/S

3,5 ± 0,4 3,07±0,4 N/S

309 ±38,6 302±49 N/S

N/S—не достоверно,

*достоверные различия, р <0,05, ** достоверные различия р <0,001#- данные представлены в виде M±SD; ## - данные представлены в виде mediana (25-й:75-й процентили).

Динамика антропометрических показателей на фоне проводимого лечения у пациентов с АГ и АО.

У женщин с АО и АГ назначение гиполипидемического препарата фенофибрата в суточной дозе 145 мг в течение 3 мес не привело к достоверному изменению веса пациентов.

У женщин с АО и АГ назначение анорексигенного препарата сибутрамина в суточной дозе 10 мг в течение 3 месяцев привело к достоверному снижению веса пациентов в среднем на 8 кг.

У женщин с АО и АГ находящихся на гипокалорийной диете отмечалась не достоверная тенденция к снижению массы тела (см. диаграмма №1).

*достоверные различия, р <0,05 Диаграмма №1. Динамика массы тела на фоне проводимого лечения у пациентов с АГ и АО.

При оценке динамики ОТ исходно и через 3 месяца установлено, что на фоне лечения фенофибратом ОТ пациентов достоверно не изменился. Через 3 месяца терапии сибутрамином ОТ пациентов достоверно снизился в среднем на 4 см. У пациентов контрольной группы отмечалась не достоверная тенденция к снижению ОТ(см. диаграмма №2).

□ исходно О через 3 мес

^достоверные различия, р <0,05 Диаграмма №2. Динамика ОТ на фоне проводимого лечения у пациентов с АГ и АО.

Определение содержания цитокинов и уровня белков острой фазы в зависимости от выраженности метаболических изменений.

Мы провели оценку влияния количества критериев МС на концентрацию маркеров воспаления в сыворотке крови.

Для анализа изучаемых показателей все пациенты были разделены по выраженности метаболических нарушений на 4 группы:

1-ю группу составили пациенты без МС.

2-ю группу составили пациенты с МС, включая следующие 3 критерия (АО, АГ, повышение ЛПНГГ)

3-ю группу составили пациенты с МС, включая следующие 4 критерия (АО, АГ, повышение ЛПНП и\или повышение ТГ и\или снижение ЛПВП)

4-ю группу составили пациенты с МС, включая следующие 5 критериев (АО, АГ, повышение глюкозы натощак, повышение ЛПНП и\или, повышение ТГ, и\или снижение ЛПВП)

При сравнительном анализе 4 групп выявлены следующие закономерности представленные в таблице №11.

трайкор сибутрамин контроль

Таблица №11. Результаты сравнения маркеров воспаления у пациенток с различной степенью выраженности МС.

\ Группы Показатели х 1 ip. Без MC (п=20) 2 1 р. МС-Знр. (п=39) 3 гр. MC - 4 пр. (п=14) 4 гр. MC-5 пр. (п=8) Р<0,001** Р<0,05*

СРВ (мг/л) 4(2,1-6) 3,3(1,9-5,7) 5,3(4-6,8) 4(3,25-4,85) р2-рЗ* |)2-р5*

ФЕРРИТИН (иг/мл) 83 (38-124) 93 (49,3-147) 55,5(31-115) 154(51-258) N/S

ИЛ 18(лг/мл) 103(84,4-121) 103(81-125) 85,4(71-107) 109(81-185) р1-рЗ*

ИЛ8(пг/мл) 1 7(9,3-25) 19,3(12-25) 21,8(16,5-37) 20,9(7,8-33) pi-p3*

ИЛ10(пг/мл) 1 1(10,4-13,3) 11(10,4-11,8) 11,8(11-13,3) 10(9,3-13) N/S

ЛТД -не достоверно достоверные рент чия * * - р<0,0()1

р1-рЗ - достоверные различия между гр.1 и гр.З достоверные различия *-р<0,05 данные представлены в виде тесЧапа (25-й:75-й процентили).

Средние концентрации СРБ во всех группах превышали 3 ммоль/л, однако уровень СРБ во 2-й группе был достоверно ниже, чем у пациентов 3-й группы и составили соответственно 3,3 (1,9-5,7) ммоль/л во 2-й, 5,3(4-6,8) ммоль/л в 3-й, (р<0,05) (см. Таблицу №27).

Сравнительный анализ содержания в сыворотке ИЛ-18 у пациентов 4 групп показал, что по мере прогрессирования дислипидемии уровень ИЛ-18 снижается, так выявлены достоверные различия между 1-й и 3-й группами, средние значения составили 103,4(84,4-121)(пг/мл) и 85,4(71-107) (пг/мл), (р<0,05) соответственно (см. Таблицу №11).

Результаты показали, что при сравнении групп средняя концентрация ИЛ-8 возрастает по мере прогрессирования MC, у пациентов 3 группы средние значения достоверно выше, чем у пациентов 1 группы и составили соответственно 21,8(16,5-37) (пг/мл) и 17(9,3-25) (пг/мл), (р<0,05), что свидетельствует о повышении воспалительной активности по мере увеличения компонентов MC. (см. Таблицу №11).

Выводы

1. У женщин с АГ и ожирением значения маркеров воспаления составили: СРБ - 4 (2,5-5,7) мг/л; ферритин - 90 (35-129) нг/мл; ИЛ 18 - 105 (83-119) пг/мл; ИЛ В -17 (8,6 - 25) пг/мл, ИЛ 10 - И (10 -13)пг/мл.

2. У женщин с артериальной гипертонией и ожирением с увеличением количества критериев МС обнаружено снижение концентрации ИЛ-18.

3. Выявлена обратная взаимосвязь между ИЛ-18 и ЛПВП, ИЛ-18 и мочевой кислотой, прямая корреляционная связь между ИЛ-8 и ИЛ-10, мочевой кислотой и СРБ, мочевой кислотой и фибриногеном, СРБ и фибриногеном.

4. Выявлена обратная взаимосвязь между показателями углеводного обмена: тощаковой глюкозой, постпрандиальной глюкозой и инсулином и АЛО А1. Выявлены прямые корреляционные связи между постпрандиальной глюкозой и ТГ, инд.атеррогенности и обратная между постпрандиальной глюкозой и ЛПВП. Поэтому можно утверждать, что нарушение липидного обмена влияет на показатели углеводного обмена.

5. Выявлена взаимосвязь между уровнями АД и маркерами воспаления: прямая корреляционная связь между ИЛ-8, ИЛ-10 и мак. САД. Выявлена прямая взаимосвязь между ИЛ-18 и максимальным ДАД. В связи с чем установлено, что артериальная гипертензия является провоспалительным состоянием, а значит увеличивает риск коронарных событий.

6. У всех пациентов с АГ и АО повышен уровень СРБ > 3 ммоль\л, с увеличением кол-ва критериев МС уровень ИЛ-8, АПОВ\АПОА1, гиперинсулинемия достоверно возрастает.

7. На фоне терапии фенофибратом достоверно снизились уровни СРБ, ИЛ-8, ИЛ-10, фибриногена, мочевой кислоты, что позволяет

предполагать наличие выраженного противовоспалительного эффекта у данного препарата.

8. На фоне терапии сибутрамином достоверно снизились уровни СРБ, фибриногена, ИЛ-10 и повысился уровень ИЛ-8, следовательно данный препарат обладает как про- так и противовоспалительной активностью, поэтому следует с осторожностью использовать его у пациентов группы риска.

9. Применение анорексигенного препарата сибутрамина в суточной дозе 10 мг в течение 3 месяцев привело к достоверному снижению веса.

Ю.Применение гиполипидемической терапии фенофибратом в суточной дозе 145 мг у женщин с АГ и АО в течение 6 месяцев приводило к достоверному увеличению пороговой мощности с 1,59±0,31 до 1,94±0,41, р<0,05, увеличение на 18%.

Практические рекомендации

При оценке эффективных профилактических мероприятий у клинически здоровых пациентов с АО и АГ необходимо оценивать риск развития атеросклероза с учетом концентрации маркеров воспаления. При оценке СС риска у женщин рекомендовано комплексное определение цитокинов и белков острой фазы.

Рекомендовано применение фенофибрата в течение 6-ти месяцев, для снижения суммарного СС риска и улучшения качества жизни.

Не оправдано использование сибутрамина у пациентов с АО и АГ для снижения показателей липидного обмена.

Список работ, опубликованных но теме диссертации

1. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Клепикова М.В. Изучение противовоспалительных эффектов фибратов у больных с метаболическим синдромом // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помощи в условиях

27

стационара и применение стационарзамещающих технологий» - Москва -

2009.-c.166

2. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Шургая М.А., Москаленко И.Т., Хачирова А.И., Клепикова М.В., Хавка H.H. Изучение распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний методом «Активной диспансеризации»// Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помохци в условиях стационара и применение стационарзамещающих технологий» - Москва - 2009. -с. 167

3. Чукаева И.И. Клепикова М.. Орлова Н.В./Изучение влияния трайкора 145 на уровни липопротеидов (АПОА1, АЛОВ) и С реактивного белка у больных артериальной гипертонией и ожирением/ по Материалам Российского национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов : Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8 (6), приложение 1.-е. 389

4. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка H.H., Клепикова М. Анализ показателей липидного обмена и воспаления у больных артериальной гипертонией Материалы конгресса «Человек и лекарство» - 2009- с. 300.

5. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А., Солошенкова О.О., Хавка H.H., Клепикова М.В., Хачирова А.И. Роль воспаления у пациентов с метаболическим синдромом.// Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помощи в условиях стационара и применение стационарзамещающих технологий» - Москва - 2009. -с. 155

6. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Клепикова М.В. Изучение С-реактивного белка у больных с различными формами дислипидемии // Материалы III съезда кардиологов Приволжского федерального округа -2010. - с.275-276

7. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Клепикова М.В., Хавка H.H./ Метаболический синдром и роль дислипидемии в развитии воспаления //Сборник материалов VI межрегиональной научно-практической конференции «Сердечнососудистая патология, как междисциплинарная проблема: вопросы и пути решения» - Москва - 2010. - с.36-38

8. Чукаева И.И., Клепикова М.В., Орлова Н.В./ Изучение 1L-8 у больных метаболическим синдромом//Материалы YI Съезда кардиологов Республики Узбекистан «Стратегические задачи кардиологов и врачей общей практики в реальном снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности» - 2010.- с. 222

9. Чукаева И.И., Клепикова М.В., Орлова Н.В./Изучение взаимосвязи АРО-белков и маркеров воспаления у больных с метаболическим синдромом//материалы конференции "VI Всероссийская научно-практическая конференция "Артериальная гипертония и ее осложнения" -

2010. - с.24

10. И.И. Чукаева, H.B. Орлова, H.H. Хавка, M.B. Клепикова. Изучение факторов воспаления у больных с метаболическим синдромом /Лечебное дело-2010. - N 4 - с.50-56

11. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Клепикова М.В. Изучение активности воспаления у больных метаболическим синдромом // Материалы Съезда кардиологов и терапевтов Центрального федерального округа России «От научных достижений до реализации в практику» -2011. - с. -13.05.201114.05.2011 Рязань

12. Чукаева И.И., Клепикова М.В., Орлова Н.В., Ковальчук JI.B., Денисова H.H. Выраженность маркеров воспаления у женщин с артериальной гипертонией и ожирением на фоне нарушений липидного обмена. //Системные гипертензии. 2011.- том-8.-№1.- с.48-52.

13. Чукаева И.И., Клепикова М.В., Орлова Н.В., Никонова А.С, Денисова Н. Н. Новые факторы риска ИБС у женщин.// Лечебное дело 20И.-№2.- с.28-34.

Основные положения работы внедрены в практику обследования пациентов в ГКБ №13 и поликлинику при ГКБ №13 г. Москвы. Отдаленные положения и выводы нашли применение в учебном процессе подготовки врачей на кафедре поликлинической терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

В процессе формирования групп был разработан «Способ диагностики безболевой ишемии миокарда у женщин» Изобретение. Патент РФ № 2408256. Решение о выдаче патента от 10 января 2011г.

Подписано в печать 16 февраля 2012 г. Формат 60x90/16. Объём 1,25 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 1602125

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912\772801001 Адрес: 105066, г. Москва, Лефортовский пер., дом 8, корпус 2. Тел. 728-97-17, +7(499)261-78-22. http://www.onlinecopy.ru