Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Прогнозирование развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек, находящихся на лечении программным гемодиализом

ХАРЛАМОВА Ульяна Владимировна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК, НАХОДЯЩИХСЯ НА ЛЕЧЕНИИ ПРОГРАММНЫМ ГЕМОДИАЛИЗОМ

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 6 МАЙ 2013

Челябинск - 2013

005058357

Работа выполнена на кафедре безопасности жизнедеятельности, медицины катастроф, скорой и неотложной медицинской помощи Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

доцент Ильичева Ольга Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра пропедевтики внутренних

болезней, заведующий Шапошник Игорь Иосифович

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, кафедра поликлинической терапии, семейной медицины и ЗОЖ

с курсом ПО, заведующая Петрова Марина Михаиловна

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра факультетской терапии,

заведующий Малишевский Михаил Владимирович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «25» июня 2013 г. в 12-00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.117.02 при ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава России по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава России. Автореферат разослан « 20 /■? г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук

Тишевская Наталья Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время наблюдается неуклонный рост числа больных с хронической болезнью почек (ХБП), в том числе нуждающихся в заместительной почечной терапии. Число больных, получающих лечение всеми видами заместительной почечной терапии, в первую очередь гемодиализом, постоянно увеличивается - в среднем на 7 % в год. Рост числа пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, отмечается также и в Российской Федерации, причем темпы увеличения превышают среднемировые показатели [Гуревич К. Я. и др., 2004; Бикбов Б. Т., Томилина Н. А., 2009, 2011; 2012; Grassman A. et al., 2005; Rutkowski В., 2006].

Кардиоваскулярные осложнения являются ведущей причиной заболеваемости и летальности больных с ХБП в Европе, США и развивающихся странах, составляя около 50-60 % всех случаев смерти у диализных больных, что в 20-30 раз превышает летальность в общей популяции [Majunath G. et al., 2003; Hwang S.J. et al., 2010; Mahmoodi В. К. et al., 2012]. По данным Европейской ассоциации диализа и трансплантации, смертность от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) среди больных ХБП на программном гемодиализе примерно в 30 раз выше, чем в тех же возрастных группах в общей популяции.

Степень воздействия основных традиционных факторов риска не позволяет объяснить столь высокую распространенность сердечно-сосудистой патологии при терминальной стадии ХБП. Взаимозависимость патологических процессов сердечно-сосудистой системы и почек определяет кардиоренальные взаимоотношения как непрерывную цепь событий, составляющих порочный круг - кардиоренальный континуум [Смирнов А.В. и др., 2005; Шутов A.M., Серов В. А., 2010; Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2011]. Однако ряд аспектов этой проблемы остается малоизученным [Арутюнов Г. П., 2008; Арутюнов Г. П., Оганезова Л. Г., 2010, 2011; Смирнов А. В., 2011]. Недостаточно изучена роль неклассических (нетрадиционных, связанных с хроническим заболеванием почек) факторов риска ССО. Так, практически не определена роль факторов эндотелиальной дисфункции в формировании сердечно-сосудистого ремоделирования у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом [Гоженко А. И., Сусла А. Б., 2011]. Нет единого мнения о состоянии системы гемостаза и его роли в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных на гемодиализе [Власова Е. А. и др., 2011; Costa Е. et al., 2008; Но S.J. et al., 2008; Sioulis A. et al., 2009]. Отсутствует четкое представление о механизме влияния избытка гомоцистеина на состояние системы свободнорадикального окисления и отдельных звеньев гемостаза у больных, находящихся на лечении программным гемодиализом [Шмелева В. М., 2010; Конюх Е.А., 2011; Coppola A. et al., 2000; Kazory А., Ducloux D., 2004; Beltowski J., 2005; Liu X. et al., 2008]. До настоящего времени

не исследовано влияние аллельных вариантов гена MTHFR на развитие сердечно-сосудистой патологии у диализных пациентов.

Вместе с тем группы риска, наличие связи и количественный вклад определенных факторов в развитие каждого кардиоваскулярного осложнения у диализных пациентов являются сегодня предметом широких дискуссий, так как результаты исследований по этим вопросам противоречивы, в ряде случаев получены в ретроспективных исследованиях, а изучаемые популяции гетерогенны [Веснина Ж. В., Арсеньева Ю.А., 2012; Baigent С., Landray М., 2007; Sniderman A. D. et al., 2010; van Kuijk J.-P. et al., 2010].

Всё вышеизложенное определяет актуальность исследований, направленных на поиск клинико-лабораторных, молекулярно-генетических, инструментальных предикторов развития кардиоваскулярных осложнений, что позволит усовершенствовать алгоритмы обследования и ведения больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом, а также индивидуально прогнозировать развитие ССО.

Цель исследования

Провести комплексный анализ предикторов развития кардиоваскулярных осложнений у больных хронической болезнью почек на программном гемодиализе.

Задачи исследования

1. Изучить динамику показателей липидного профиля у больных хронической болезнью почек в зависимости от длительности лечения программным гемодиализом.

2. Оценить состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов изучаемых групп.

3. Провести оценку показателей, определяющих состояние функции эндотелия у больных хронической болезнью почек в зависимости от длительности нахождения на лечении гемодиализом.

4. Изучить показатели фосфорно-кальциевого обмена в обследуемых группах больных.

5. Провести анализ состояния коагуляционного гемостаза, агрегационной функции тромбоцитов, антикоагулянтной активности, фибринолиза, маркеров тромбинемии в зависимости от длительности диализной терапии.

6. Оценить клиническое значение гипергомоцистеинемии и определить ее взаимосвязь с факторами риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП, находящихся на почечно-заместительной терапии.

7. Изучить структурно-функциональные особенности состояния миокарда левого желудочка и брахиоцефальных сосудов, определить их влияние на развитие кардиоваскулярных осложнений у больных на гемодиализе.

8. Выявить распространенность и характер влияния полиморфизма С677Т гена MTHFR на развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных на программном гемодиализе.

9. На основе анализа изученных клинико-лабораторных и инструментальных показателей выявить предикторы кардиоваскулярных

осложнений у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом, в зависимости от длительности лечения.

10. Разработать унифицированный алгоритм интегрального определения риска манифестации кардиоваскулярных осложнений у больных хронической болезнью почек, находящихся на лечении программным гемодиализом.

Научная новизна

Впервые было проведено комплексное исследование ряда традиционных (возраст, пол, АГ, показатели липидного спектра) и нетрадиционных (анемия, показатели состояния белкового и фосфорно-кальциевого обменов, показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, нитроксидергической системы, гомоцистеинемия, состояние системы гемостаза, индекс коморбидности) факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений у диализных больных в зависимости от длительности лечения.

При изучении показателей гемостаза у больных ХБП, получающих терапию гемодиализом, были выявлены признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, усугубляющиеся при увеличении длительности почечно-заместительной терапии.

Впервые продемонстрирована взаимосвязь уровня гомоцистеина с классическими факторами риска атеросклероза и тромбоза, выявлена ассоциация гипергомоцистеинемии с дисфункцией эндотелия, структурно-функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы у больных ХБП на гемодиализе.

Результаты проведенного исследования доказали ассоциацию между носительством мутации гена МТНБИ и развитием концентрической гипертрофии ЛЖ, наличием псевдонормального типа диастолической дисфункции, что обосновывает необходимость проведения молекулярного генотипирования с целью формирования групп риска и прогнозирования развития миокардиального ремоделирования и прогрессирования сердечной недостаточности у больных ХБП на гемодиализе.

Доказано, что при увеличении длительности терапии программным гемодиализом у больных ХБП в развитии сердечно-сосудистых осложнений ведущее значение приобретают нетрадиционные, потенциально обратимые факторы риска: высокий уровень индекса коморбидности СЬагЬоп, снижение уровня гемоглобина, низкий уровень устойчивых метаболитов оксида азота, повышение уровней атерогенных липопротеинов, ТБК-позитивных продуктов, мозгового натрийуретического пептида, снижение показателей антиоксидантной защиты, наличие гиперпаратиреоза, гипергомоцистеинемии, протромботические сдвиги системы гемостаза.

Установленные клинико-лабораторные, инструментальные предикторы позволили выделить группы риска развития инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости сердца, острого нарушения мозгового кровообращения, декомпенсации хронической сердечной недостаточности у больных ХБП, получающих терапию программным гемодиализом.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования расширяют базисные положения кардиоренального континуума, что имеет важное теоретическое значение.

Полученные результаты клинических, лабораторных, инструментальных исследований позволяют расширить представление о роли нетрадиционных факторов в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных на хрониодиализе, а также обосновывают необходимость проведения диагностики и коррекции как традиционных, так и нетрадиционных факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных, получающих терапию программным гемодиализом.

Выявленные изменения генетического полиморфизма гена МТНРЯ обосновывают необходимость проведения молекулярного генотипирования для определения групп риска и прогнозирования развития миокардиального ремоделирования, прогрессирования сердечной недостаточности.

Определенные в ходе исследования клинические, лабораторные, инструментальные предикторы позволяют выявлять группы пациентов высокого риска развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов с ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом.

Полученные количественные оценки (отношение шансов с 95 % доверительным интервалом) независимых взаимосвязей широкого спектра клинических, лабораторных, инструментальных факторов с конкретными кардиоваскулярными осложнениями могут использоваться при составлении индивидуального плана ведения пациента, находящегося на лечении программным гемодиализом.

Положения, выносимые на защиту

1. Интегральный анализ показателей функции эндотелия у больных хронической болезнью почек, находящихся на лечении программным гемодиализом, выявил нарастание признаков эндотелиальной дисфункции при увеличении длительности диализной терапии.

2. У пациентов с ХБП, получающих лечение хроническим гемодиализом, выявлено нарастание признаков ремоделирования брахиоцефальных сосудов и миокарда левого желудочка при увеличении сроков лечения.

3. В первые три года лечения программным гемодиализом у пациентов выявлены взаимосвязи между показателями, характеризующими сердечнососудистое ремоделирование, и факторами риска ССО, такими как возраст, САД и ДАД, состояние нитроксидергической системы, липидограммы. По мере увеличения длительности терапии гемодиализом на первый план выходят неклассические факторы риска, связанные с состоянием липидного спектра, уровнем ПОЛ, АОЗ, показателями системы гемостаза и функции эндотелия, гипергомоцистеинемия, а также показатели состояния фосфорно-кальциевого обмена, белкового баланса и анемии, индекса коморбидности, адекватности процедуры гемодиализа (Ю/У), МДПВ.

4. Патологические эффекты полиморфизма гена МТНРЫ, гипергомоцистеинемии ассоциируются с активацией оксидативного стресса.

Процессы тромбообразования при гипергомоцистеинемии взаимосвязаны с нарастанием показателей эндотелиальной дисфункции, активацией коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, со снижением активности естественных антикоагулянтов и фибринолиза.

5. Предикторами развития кардиоваскулярных осложнений в первые три года лечения программным гемодиализом являются АГ, возраст, длительность АЧТВ, дислипидемия (К-атерогенности, ХСЛПНП), уровень N02. С увеличением длительности лечения ведущими предикторами становятся адекватность процедуры гемодиализа, междиализная прибавка веса, длительность диализной терапии, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, анемия, гипергомоцистеинемия, активность фактора Виллебранда, СОД, наличие тромбофилического состояния, дисфункции артериовенозной фистулы, синдиализной артериальной гипотензии, уровень мозгового натрийуретического пептида, показатель индекса коморбидности Charlson.

6. Выявленные предикторы развития кардиоваскулярных осложнений дают возможность расчета степени риска развития инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости сердца, острого нарушения мозгового кровообращения, декомпенсации хронической сердечной недостаточности у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу отделений гемодиализа МБУЗ ГКБ № 8, г. Челябинск, МЦ «Лотос», а также используются в педагогическом процессе на кафедре безопасности жизнедеятельности, медицины катастроф, скорой и неотложной медицинской помощи ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII итоговой научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 65-летию ЧелГМА (Челябинск, 2009); I международной (VIII итоговой) научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2010); II Всероссийской научной конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Красноярск, 2010); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Красноярск, 2010); областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической нефрологии» (Челябинск, 2010); II межрегиональной конференции, посвященной 10-летнему юбилею лаборатории нейрокардиологии ЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница», «Нейрокардиология. Достижения, перспективы» (Челябинск, 2010); V конгрессе «Сердечная недостаточность» (Москва, 2010); областной научно-практической конференции «Хроническая болезнь почек - этапы заместительной терапии» (Челябинск, 2011); I Международной научно-практической конференции «Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (Екатеринбург, 2011); II международной (IX итоговой)

научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2011); ¡съезде терапевтов Приволжского федерального округа России (Пермь, 2011);

II Международной научно-практической конференции «Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (Екатеринбург, 2011);

III международной (X итоговой) научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2012); III Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2012).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 57 научных работ, 22 из них -в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК (из них 6 - в изданиях, цитируемых в международных базах данных).

По материалам диссертации выпущено 2 учебных пособия для врачей с грифом УМО; 2 монографии; опубликованы методические рекомендации для врачей.

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет собой рукопись объемом 287 машинописных страниц и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя цитированной литературы. Библиографический указатель включает 429 наименований, из них 124 отечественных и 305 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 55 рисунками и 66 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для изучения прогнозирования развития ССО у больных ХБП, получающих лечение программным гемодиализом, было проведено обследование больных, проходивших лечение в отделении гемодиализа МБУЗ ГКБ № 8 г. Челябинска, МЦ «Лотос». Исследование проводилось в период 2007-2012 гг. План научного исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Сеул, 2008) с учетом разъясняющего примечания к параграфу 29, внесенного Генеральной ассамблеей BMA (Вашингтон, 2002), а также к параграфу 30 (Токио, 2004). От всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Организация исследования одобрена этическим комитетом ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава: протокол № 4 от 12 января 2010 г.

Обследовано 317 больных, прошедших лечение в отделении гемодиализа с 2007 по 2012 г. Изучаемая выборка - 215 больных терминальной стадией

ХБП, находившихся на лечении программным гемодиализом, отвечающих критериям включения и давших информированное письменное согласие.

Критерии включения в исследование:

1. Больные с терминальной стадией ХБП, находящиеся на лечении программным гемодиализом.

2. Полученное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования:

1. Наличие сопутствующей патологии: системные аутоиммунные заболевания; злокачественные новообразования; перенесенные оперативные вмешательства в течение последних 2 месяцев; хроническое легочное сердце; активные заболевания печени; врожденные и приобретенные гемодинамически значимые пороки сердца.

2. Отсутствие адекватной визуализации при проведении эхокардиографического исследования миокарда левого желудочка, ультразвукового исследовании брахиоцефальных артерий.

3. Продолжительность терапии гемодиализом менее 3 месяцев.

4. Отказ пациента от обследования.

Тип исследования - случай-контроль на базе когортного (case-cohort study). К случаям относили пациентов, у которых в ходе наблюдения развился один или несколько из перечисленных неблагоприятных кардиоваскулярных исходов (K/DOQI, 2002):

- смерть, развившаяся вследствие кардиоваскулярных осложнений (внезапная смерть, нарушения ритма и проводимости, острое нарушение мозгового кровообращения, фатальный инфаркт миокарда, нарастание хронической сердечной недостаточности);

- развитие нефатального инфаркта миокарда;

- нарушения ритма и проводимости (желудочковая экстрасистолия высоких градаций, частая суправентрикулярная экстрасистолия, пароксизмы фибрилляции, трепетания предсердий, атриовентрикулярная блокада II-III степени), выявленные клинически и на ЭКГ покоя;

- декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН) (увеличение отеков, одышки, снижение толерантности к нагрузке на фоне адекватного и полноценного лечения на догоспитальном этапе);

- развитие острого нарушения мозгового кровообращения.

Анализ влияния факторов с разделением на «случай» и «контроль» проводился для каждого исхода раздельно. Если указанные исходы отсутствовали, пациент относился к контрольной группе.

Учитывали досрочное прекращение участия в исследовании вследствие смерти больного от других причин или выбытия больного из отделения гемодиализа (перевод на трансплантацию, в другой центр гемодиализа, смена места жительства). Такие случаи анализировали как «цензурированные».

В зависимости от длительности лечения программным гемодиализом 215 больных (110 женщин и 105 мужчин, 42,0 [32,0; 50,0] года) были разделены на три группы. В I группе было 86 пациентов, находящихся на хрониодиализе

от 1 года до 3 лет (3-36 мес.); во II группе - 66 пациентов с длительностью диализа 4-6 лет (37-72 мес.); в III группе - 63 больных, проходящих лечение 7 и более лет (73-240 мес.).

За время наблюдения из обследования выбыло 102 пациента: 24 пациента умерло от причин, не связанных с ССО, 8 пациентов сменили место наблюдения и лечения, у 18 пациентов произведена трансплантация почки, 7 пациентов получали лечение перитонеальным диализом, у 45 пациентов выявлена сопутствующая патология, не отвечающая критериям включения.

В качестве группы здорового контроля были обследованы 20 здоровых добровольцев (10 женщин и 10 мужчин, возраст - 48,5 [43,0; 50,5] года).

Гемодиализ проводили на аппарате Fresenius (Fresenius Médical Саге, Германия) с использованием бикарбонатного диализирующего раствора и полисульфоновых диализаторов F8 и F10 HPS. Продолжительность сеанса гемодиализа составляла 4-5 часов 3 раза в неделю при адекватном подборе диализатора, скорости кровотока и диализирующего раствора.

Адекватность дегидратации оценивается по достижению «сухого веса» (постдиализный вес больного, регистрируемый при устранении гипергидратации). Клиническими признаками достижения «сухого веса» являлись отсутствие признаков гипергидратации и нормализация артериального давления (АД), требующая отмены антигипертензивных средств.

Характеристика методов исследования

Все пациенты и лица контрольной группы прошли обследование в соответствии с приказом МЗ РФ от 13.08.2002 № 254 «О совершенствовании организации диализной помощи населению Российской Федерации», а также в соответствии с протоколом проводимого исследования:

1. Физикальное обследование, измерение роста, веса, массы тела, расчет индекса массы тела (ИМТ) = масса тела (кг) / рост (м2).

2. Измерение АД проводилось в соответствии с рекомендациями Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов, 2010: измерение проводили после 5-10-минутного отдыха на обеих руках 2 раза с интервалом 15 минут. Использовали нертутный сфигмометр с манжетой размером 13х 35 см. Диастолическое АД определяли по 5-й фазе Короткова (исчезновение тонов). За уровень АД принимали среднее арифметическое двух измерений во время двух исследований.

3. Лабораторные исследования.

• Клинические анализы: развернутый общий анализ крови.

• Биохимические анализы: определение уровня креатинина и мочевины; скорость клубочковой фильтрации (СКФ); уровень фосфора (Р), ммоль/л; кальция (Са), ммоль/л; произведения Р х Са, ммоль2/л2.

• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяли по формуле MDRD (Modification of Diet in Rénal Disease Study):

СКФ (мл/мин) = 6,09 х (креатинин сыворотки крови в мкмоль/л)"0'9^9 х х (возраст)0'176 х (0,762 для женщин) х (мочевина сыворотки крови в ммоль/л) ' х х (альбумин сыворотки в г/л)0'318 (K/DOQI, 2002).

• Индекс адекватности диализа (Kt/V). Для расчета показателя Kt/V при гемодиализе мы использовали формулу Даугирдаса (John T. Daugirdas):

Kt / V = 2,2 - 3,3 х (R - 0,03 - UF / W), где R - отношение азота мочевины плазмы после и перед диализом; UF - объем ультрафильтрации в литрах; W - вес больного после диализа (кг).

• Показатели липидного профиля: общий холестерин (ОХС), ммоль/л; холестерин липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП), ммоль/л; холестерин липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП), ммоль/л; триглицериды (ТГ), ммоль/л; холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ХСЛПОНП), ммоль/л; коэффициент атерогенности (К-атерогенности = (ОХ - ЛПНП) / ЛПВП). Определение содержания ХСЛПОНП, ХСЛПНП проводили по формуле W. Т. Friedwald (1972): ХСЛПОНП = ТГ/2,2 (ммоль/л); ХС ЛПНП = = ХС - ТГ / 2,18 - ХС ЛПВП (ммоль/л).

• Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ): ТБК-позитивные продукты (ТБК), нм/мл; супероксиддисмутаза (СОД), усл. ед. / мл; каталаза, усл. ед. / мл.

• Определение уровня нитратов (N03), нитритов (N02), суммарных метаболитов оксида азота (NO) сыворотки крови, мкмоль/л.

• Определение концентрации гомоцистеина (мкмоль/л) методом иммуноферментного анализа (ELISA, AXIS-SHEILD (Diagnostics Limited UK), анализатор Bio-Rad 680, США).

• Определение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), пг/мл (методом флюоресцирующих антител - МФА).

• Уровень мозгового натрийуретического пептида (МНУП), пг/мл, с использованием тест-системы «Мозговой натрийуретический пептид (BNP-32) без экстракции» фирмы-производителя Peninsula Laboratories, Inc. (США).

• Молекулярно-генетическое выявление точечных мутаций гена MTHFR методом ПЦР с аллель-специфичными праймерами.

• Расширенное гемостазиологическое исследование, проведенное по общепринятым методикам [Долгов В. В., Свирин П. В. 2005; Баркаган 3. С., Момот А.П., 2008], выполнено на лазерном агрегометре «Биола LA 230-2» («Биола», Россия) и полуавтоматическом коагулометре «CD4» (Roche Diagnostics, Швейцария).

4. Инструментальные исследования:

• ЭКГ проводилась на 3-канальном электрокардиографе Siemens с использованием 12 стандартных отведений;

• Эхо- и допплерэхокардиография выполнена на аппарате HP Sonos 100 CF с использованием датчика 3,5 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных позициях по методике H. М. Мухарлямова, Ю. Н. Беленкова

(1981) с учетом рекомендаций Американского эхокардиографического общества [Henry W. L. et al., 1980].

Измеряли конечный систолический и диастолический объемы (КСО и КДО), конечный систолический и диастолические размеры (КСР и КДР), размер левого предсердия (ЛП, мм), толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖПЛЖ), величину фракции выброса (ФВ), массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ); индекс массы левого желудочка (ИММЛЖ) определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела; относительная толщина стенки левого желудочка (ОТС) рассчитывалась по формуле: ОТС, см = 2 х ЗСЛЖ/ КДР.

Оценку диастолической функции левого желудочка проводили с помощью импульсной допплерэхокардиографии из верхушечного доступа в 4-камерном сечении сердца. Определяли максимальные скорости раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения, их отношение (E/A), время изоволюмического расслабления (IVRT), время замедления раннего диастолического потока (DT).

Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали при ИММЛЖ 125 г/м2 и более у мужчин и 110 г/м2 и более у женщин.

Нормальной геометрией левого желудочка считали ОТС < 0,45 при нормальном ИММЛЖ; концентрическое ремоделирование диагностировали при ОТС > 0,45 и нормальном ИММЛЖ; концентрическую гипертрофию ЛЖ -при ОТС > 0,45 и увеличенном ИММЛЖ; эксцентрическую гипертрофию - при ОТС <0,45 и увеличенном ИММЛЖ [Canau A., Devereux R. В., Roman M.J. et al., 1992].

При оценке диастолической функции левого желудочка придерживались практических рекомендаций, изложенных в работе G.I. Cohen и соавт. (1998). Тип нарушенной релаксации диагностировали при Е/А<1, DT>220m/c, IVRT> 100 м/с. Псевдонормальный тип - при E/A от 1 до 2, DT 150-220 м/с, IVRT 60-100 м/с. Рестриктивный тип - при E/A >2, DT< 150 м/с, IVRT<60 м/с. Диастолическую сердечную недостаточность диагностировали согласно рекомендациям Рабочей группы Европейского общества кардиологов (2001).

• УЗДГ брахиоцефальных артерий выполнено на ультразвуковом сканере VIVID-3 в B-режиме линейным датчиком с частотой 5-8 МГц. Оценивались структурно-функциональные показатели брахиоцефальных артерий (толщина интима-медиа проксимального и дистального отделов общей сонной артерии, скорость кровотока в общей, внутренней, наружной сонных артериях).

• Инструментальное исследование жесткости артериальной стенки.

При оптимальной визуализации общей сонной артерии (ОСА) в продольном сечении производилось измерение систолического (DS) и диастолического (DD) диаметров ОСА в М-режиме (среднее по 3 сердечным циклам), по данным которого рассчитывали показатели локальной жесткости артерий: о растяжимость: относительное изменение диаметра или объема в ответ на повышение АД, мм рт. ст."1 (AD/AP xDD, где AD = DS-DD; ДР = САД-ДАД, САД - систолическое, ДАД - диастолическое артериальное давление);

о модуль эластичности Петерсона (мм рт. ст.) (Ер = АР х 00 / ДБ); о модуль эластичности Юнга [(мм рт. ст.)"1 х (мм)"1] (Еу = (ДР х ББ) / (ДО х И), где Ь - толщина стенки сосуда);

о коэффициент жесткости (КЖ = 1п((С АД / ДАД) / (ОО / ДО)); о скорость распространения пульсовой волны (Р\УУ, см/с) рассчитывали по формуле МоепБ - Ког1ел¥е§: Р\¥У = V (ЕЬ) / (2рЯ), где Е - эластический модуль Юнга, Ь - толщина стенки, р — плотность крови, Я - радиус сосуда; о относительную толщину стенки данной артерии (И^Т): ИДУТ = 2 х Ь/ 00, где Ь - толщина стенки, ББ - диаметр в диастолу.

• Расчет индекса коморбидности СЬагкоп [СЬагЬоп М. Е. е1 а1., 1987].

5. Консультации специалистов по показаниям.

Статистические методы

Статистический анализ данных проводился при помощи пакета программ прикладной статистики 8РБ8-17, МеёСа1с-11.4.2. При нормальном законе распределения признака в выборке количественные значения представлялись в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (М ± о), в противном случае рассчитывались медиана и интерквартильный размах (Ме; 25 %-75 %). Для оценки различий между группами в количественных признаках при нормальном распределении и равенстве дисперсий, применяли (-критерий Стьюдента, в остальных случаях — непараметрический критерий Краскелла - Уоллиса, и-критерий Манна - Уитни. Качественные признаки описаны абсолютными и относительными частотами с оценкой межгрупповых различий с использованием критерия хи-квадрат Пирсона, а при ожидаемых частотах менее 5 - с помощью точного двустороннего теста Фишера. Величина связи между признаками оценивалась по значению коэффициента корреляции Пирсона в случае соблюдения закона нормального распределения данных и Спирмена - в остальных случаях. С целью оценки независимого вклада переменных в вероятность развития осложнений и исходов применены методы многофакторного статистического анализа: в случае одного показателя - ШЭС-анализ с построением характеристических кривых соотношения чувствительности и специфичности (ЯОС-кривых), в случае нескольких показателей после предварительного проведения факторного анализа и анализа таблиц сопряженности с расчетом ОШ с 95 % доверительным интервалом (ДИ) использованы дискриминантный анализ и метод пошаговой логистической регрессии. Для всех видов анализа статистически значимыми считались значения р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-лабораторные показатели у больных ХБП в зависимости от длительности проведения программного гемодиализа представлены в таблице 1.

Клинико-лабораторные показатели у больных ХБП с различным сроком пребывания на хрониодиализе

Показатель I группа (3-36 мес.) п = 86 II группа (37-72 мес.) п = 66 III группа (73-240 мес.) п = 63 Здоровые добровольцы (контроль) (п = 20)

Возраст, лет 44,5 [35,0; 52,0] 42,0 [32,0; 50,0] 48,0 [38,0; 54,0] 48,5 [43,0; 50,5]

р,.2 = 0,39; р,.3 = 0,34; рм = 0,36; ри.24.з4 = 0,54

Пол, м/ж, % 51,2 % / 48,8 % | 53%/47% | 41,3%/48,7% | 50%/50%

Р1-2 = 0,23; р,.3 = 0,37; рз,3 = 0,26; рм,24М = 0,54

Причина ХБП, %: гломерулонефрит пиелонефрит поликистоз аномалии развития хронический тубулоинтерсти- циальный нефрит 54,7 % 19,8% 15,1 % 3,5 % 6,9 % 59,2 % 13,6% 16,7% 4,5 % 6% 47.7 % 20,6 % 23.8 % 3,2% 4,7%

Длительность гемодиализа, мес. 15,0 [10,0; 26,0] 60,5 [49,0; 68,0] 120,0 [97,0; 144] -

р,.2 = 0,0001; рьз = 0,00001; р2-з = 0,00001

кг/У 1,3 [1,20; 1,301 | 1,3 [1,20; 1,30] | 1.3 [1,22; 1,321 1

р,.2 = 0,56; р,.3 = 0,31;р2-з = 0,14

МДПВ, г 2400 [2300; 2500] 2350 [2200; 2500] 2420 [2200; 2550] -

р1.2 = 0,21;р1.з = 0,53;р2.з = 0,58

САД, мм рт. ст. 148 [130; 160] | 135 [125; 150] | 130 [100; 1401 1 123 [118; 130]

р,.2 = 0,01; р,.3 = 0,0009; р2.3 = 0,10; рм,2-4.з-4 = 0,001

ДАД, мм рт. ст. 95 [85; 1051 1 85 [70; 901 | 82 [70; 901 1 78 [70; 80]

Р1.2 = 0,01; Р1.з = 0,002; р2.3 = 0,14; Ры.2-4.з-1 = 0,001

Синдиализная гипотония, абс. / % 2/2,3% | 4/6% | 16/25,4% |

р,.2 = 0,45; р,.3 = 0,0001; р2.3 = 0,005

Дисфункция а-в фистулы, абс. / % 8/9,3% | 14/21,2% | 25/39,7% |

Р,-7. = 0,06; Р|-з = 0,00001; р2.3 = 0,03

ИМТ, кг/м2 25,2 [23,6; 30,6] 25,3 [23,8; 26,0] 23,05 [20,9; 25,7] 24,35 [22,7; 26,5]

р,., = 0,42; р,., = 0,002; р,.3 = 0,03; рм.м = 0,32; р3^ = 0,03

НЬ, г/л 112,0 [106,0; 125,0] 114,0 [91,0; 120,5] 119,0 [110,0; 125,0] 132 [123,0; 135;0]

р,.2 = 0,84; р,.3 = 0,12; р^ = 0,25; ры = 0,001

Альбумин, г/л 39,2 41,6 [38,9; 42,0] [39,7; 44,4] 41,2 [39,7; 42,81 45,2 [43,5; 45,31

р,.2 = 0,03; р 1 -з = 0,02; рм = 0,36; рм.24.з4 = 0,001

Группы больных были сравнимы по возрасту, полу, заболеваниям, приведшим к ХБП. С увеличением длительности лечения наблюдались стабилизация и снижение АГ, которые мы связали с адекватной процедурой гемодиализа: стабильный показатель К1/У, статистически не различающийся в группах, небольшая междиализная прибавка веса у всех обследованных больных, - адекватным объемом гипотензивной терапии, проводимой в соответствии с существующими рекомендациями [Диагностика и лечение артериальной гипертензии, 2010].

При нарастании длительности терапии программным гемодиализом отмечено достоверное увеличение частоты развития синдиализной гипотонии, дисфункции артериовенозной фистулы.

Уровень гемоглобина у всех больных оставался ниже контроля, достоверных различий в группах при увеличении длительности лечения гемодиализом не выявлено. Мы связываем полученные результаты с назначением всем больным рекомбинантного эритропоэтина [Гуревич К. Я., Гуревич А. К., 2010].

Аналогичная направленность изменений выявлена при изучении концентрации альбумина.

При оценке уровня МНУП в зависимости от длительности терапии программным гемодиализом не выявлено статистически значимых различий показателя в I и II группах: 210,0 [85,0; 420,0] пг/мл и 120,0 [50,0; 390,0] пг/мл, р = 0,21), вместе с тем у пациентов III группы уровень МНУП оказался достоверно выше, чем у больных I и И: 210,0 [85,0; 420,0] пг/мл и 890,0 [110,0; 3470,0] пг/мл, р,_3 = 0,04; 120,0 [50,0; 390,0] пг/мл и 890,0 [110,0; 3470,0] пг/мл,

Р2-3 = 0,01.

При анализе индекса коморбидности СЬагЬоп выявлено достоверное увеличение исследуемого показателя в зависимости от длительности терапии программным гемодиализом: у пациентов II и III групп величина индекса коморбидности СЬагкоп оказалась достоверно выше в сравнении с I (3,56±0,22 балла и 3,06±0,11 балла, р!.2 = 0,04; 3,47±0,16 балла и 3,06 ±0,12 балла, р1_з = 0,03), при сравнении показателя II и III групп статистически значимых различий не выявлено (р2-з = 0,91). При увеличении длительности диализной терапии происходит расширение диапазона коморбидных состояний, что находит отражение в увеличении показателя индекса коморбидности СЬаНзоп [Григорьева Е. М., 2011].

Данные проведенного изучения состояния липидного спектра, продуктов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, а также нитроксидергической системы представлены в таблице 2.

Показатели липидограммы, продуктов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, нитроксидергической системы у больных ХБП в зависимости от длительности лечения гемодиализом

Показатель I группа 3-36 мес. п = 86 II группа 37-72 мес. п = 66 III группа 73-240 мес. п = 63 Здоровые добровольцы (контроль) п = 20

ОХС, ммоль/л 4,75 [4,55; 5,551 5,11 [4,84; 5,91] 4,84 [4,44; 5,24] 4,04 [3,67; 5,01

р,.2= 0,01; р,.3= 0,12, р2.3= 0,01; рм.з-4 =0,01; р2А= 0,001

ТГ, ммоль/л 2,1 [1,71; 2,321 | 2,6 [1,99; 2,52] | 1,9 [1,87; 2,471 1 1,02 Г0,58; 1,71]

р,.2 = 0,01; р,.3 = 0,01, ры = 0,01; рм. м = 0,001 р3„ = 0,0001

ХСЛПОНП, ммоль/л 0,54 [0,34; 0,68] | 0,59 [0,45; 0,741 1 0,52 [0,33; 0,641 1 0,36 [0,24; 0,46]

р,.2 = 0,01; р,.3 = 0,41, рз.з = 0,01; рм. 2-4 = 0,001; р3-4 = 0,01

ХСЛПВП, ммоль/л 0,92 [0,894; 0,97] | 0,98 [0,79; 1,01] | 0,74 [0,63; 0,85] | 1,22 [1,12; 1,36]

Р]_2 = 0,29; р,.3= 0,0001; р2.з= 0,006; рм м.з-4 = 0,0001

ХСЛПНП, ммоль/л 3,68 [2,43; 3,73] | 3,40 [2,3; 3,6] | 2,9 [2,26; 3,29] | 2,22 [2,10; 2,97]

рь2 = 0,19; р1.3= 0,0001; р2-3= 0,006; рм.2-4= 0,0001; р34= 0,03

К-атеро-генности 4,26 [3,44; 4,591 1 4,39 [3,48; 4,79] | 5,21 [4,39; 5,02] | 2,7 [2,5; 2,91

Р1-2 = 0,42; р,.3 = 0,12; р2.3= 0,16; рм,24.м = 0,001

ТБК, нм/мл 3,24 [3,11; 4,11] | 3,33 [3,21; 4,19] | 3,35 [3,24; 4,49] | 3,0 [2,98; 3,39]

р,.2 = 0,19; р,.3 = 0,24; рм = 0,16; Рм.24.з4= 0,001

сод, усл. ед. / мл 1,09 [0,98; 1,12] | 1,23 [1,2; 1,38] | 0,82 [0,58; 1,1] | 1,24 [1,15; 1,43]

Р1-2 = 0,03; р,.3 = 0,24; р2.з = 0,003; рм 3-4= 0,001

Катал аза, мкат/л 15,1 [12,1; 15,61 1 15,9 [10,43; 18,1] 16,9 Г12,3; 19,11 1 24,8 [13,9; 27,81

р,.-, = 0,18; р,.ч= 0,14; р2.,= 0,10; рн.24.м= 0,0001

Нитраты, мкмоль/л 11,67 [10,09; 12,3] 10,79 [9,0; 12,45] 9,55 [6,95; 11,69] 15,61 [10,22; 18,941

Р1-2 = 0,46; р,.3 = 0,11; р2.з= 0,09; ри.24.з4= 0,001

Нитриты, мкмоль/л 11,78 [8,85; 12,0] 9,0 [8,0; 10,58] 9,02 [8,79; 11,01 12,06 [11,44; 13,671

р,.2 = 0,02; р,.3= 0,02; р2.з= 0,31; рм.2-4.3-4 = 0,001

Проведенный анализ состояния липидного спектра у больных ХБП, получающих лечение программным гемодиализом, выявил существенные изменения. Эти изменения выражались в увеличении ОХС, ТГ, ХСЛПОНП и ХСЛПНП, К-атерогенности и снижении ХСЛПВП во всех изучаемых группах. При этом прослеживалась отчетливая тенденция снижения показателей с увеличением длительности терапии гемодиализом. Полученные изменения, очевидно, связаны с сохраняющейся уремической интоксикацией и нарастающими проявлениями системного воспаления, которые, в свою очередь, приводят к белковой недостаточности и снижению синтеза холестерина при сохраняющихся высоких концентрациях атерогенных липопротеинов [Яковенко А. А. и др., 2009].

Проведенное исследование выявило повышение показателей перекисного окисления липидов во всех обследованных группах. При этом ближе к норме были показатели ТБК-позитивных продуктов у больных в первые три года лечения гемодиализом. Активность каталазы оказалась снижена вне зависимости от длительности диализной терапии, а активность СОД -достоверно ниже у пациентов I и III групп как при сравнении с контролем, так с II группой. Повышение активности процессов перекисного окисления липидов без синергичного действия СОД, каталазы не обеспечивает эффективную защиту организма от нарастающей продукции активных кислородных радикалов. Таким образом, можно предположить, что первые годы лечения программным гемодиализом несколько стабилизируют состояние систем ПОЛ и АОЗ, однако при длительной заместительной терапии происходит усиление процессов окислительного стресса.

Уровень стабильных метаболитов оксида азота был ниже у всех больных в сравнении с донорами (рм>2-4,з-4 = 0,001) и достоверно снижался при увеличении длительности терапии гемодиализом. Среди изобилия медиаторов, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота (II) - N0. Гемодиализ способствует инактивации N0 за счет образования при контакте лейкоцитов с диализной мембраной большого количества свободных радикалов [НоешсЬ N. А., 1999].

Показатели состояния фосфорно-кальциевого обмена у всех обследованных больных ухудшались при нарастании времени пребывания на гемодиализе. Уровень Са, ммоль/л, оказался ниже у всех больных в сравнении с контрольной группой (1,2 [1,11; 1,28]; 1,17 [1,08; 1,24]; 1,1 [1,0; 1,17]; 1,30 [1,15; 1,38] р 1.4,2-4,з-4 = 0,0001), а у пациентов III группы - достоверно ниже, чем у больных I и II групп (р1.з = 0,0001; р2-з = 0,002). Средний уровень Р, ммоль/л, был выше контрольных цифр у всех обследованных больных (1,87 [1,51; 2,16]; 1,94 [1,52; 2,21]; 2,12 [1,87; 2,3]; 1,4 [1,3; 1,5] рм,2-4,3-4 = 0,0001) и достоверно нарастал при увеличении длительности программного гемодиализа (рю = 0,01; Р2-3 = 0,05). Показатель произведения Са х Р, ммоль2/л2, был достоверно выше у пациентов II и III групп в сравнении с показателем контрольной группы (4,50 [4,04; 4,84]; 4,27 [3,40; 5,60]; 3,8 [3,50; 4,0] р2-4 = 0,001; р3-4 = 0,01). Статистически значимого изменения значения произведения Са х Р, ммоль /л , в группах обследуемых больных в зависимости от длительности диализной терапии не выявлено (р1.2 = 0,41; ри = 0,21; р2_3 = 0,35). Уровень ПТГ, пг/мл, был достоверно выше у всех диализных пациентов по сравнению с донорами (241,2 [98,4; 458,9]; 427,1 [210,6; 1050,0]; 659 [259,7; 1118,0]; 39 [16,0; 60,0] Рм. 2-4, з-4 = 0,00001). Различия между группами также выявлены при сравнении показателя I и II, I и III групп (р1_2 = 0,001; р!-з = 0,003).

Эмпирически доказано, что для поддержания процесса ремоделирования кости на нормальном уровне содержание ПТГ у пациентов с ХБП должно быть в 2-3 раза выше, чем у здоровых лиц. Целевые цифры для диализных пациентов составляют 150-300 пг/мл. Диагноз вторичный гиперпаратиреоз

(ВГПТ) ставится пациенту с ХБП при уровне ПТГ 300 пг/мл и более и/или выявлении ренальной остеодистрофии.

у 84 (44,1 %) обследованных пациентов показатели ПТГ не превышали 300 пг/мл; у 40 (21,1%) пациентов средний уровень составил 418,8 [339,7; 514,05] пг/мл, что соответствовало легкой степени ВГПТ; у 25 (13,2%) пациентов - средняя степень с уровнем ПТГ 795,0 [671,4; 896,0] пг/мл; у 41 (21,6 %) - тяжелая степень с уровнем ПТГ 1433,0 [1118,0; 2105,0] пг/мл.

При анализе частоты ВГПТ в зависимости от длительности гемодиализа выявлено достоверное преобладание пациентов с уровнем ПТГ менее 300 пг/мл в I группе (49 (63,6 %) (р1_2 = 0,002; рю = 0,0001». Частота легкого и умеренного ВГПТ в группах достоверно не различалась. Вместе с тем тяжелый ВГПТ достоверно чаще встречался у пациентов II (13/26,0%) и III (24/38,1 %) групп по сравнению с I (4/5,2%) (р,.2 = 0,001; рю = 0,00001).

Показатели агрегационной функции тромбоцитов, коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической активности у пациентов обследуемых групп представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатели гемостазиограммы у пациентов с ХБП в зависимости от длительности хрониодиализа

Показатели I группа 3-36 мес. п= 86 II группа 37-72 мес. п = 66 III группа 73-240 мес. п = 63 Здоровые добровольцы (контроль) п = 20

1 2 3 4 5

АВР, с 62 [61,0; 64,0] 63,5 [59,0; 67,0] 60,0 [55,0; 65,0] 67,2 [64,0; 69]

Pi-2 = 0,21; P2-3 = 0,09; р,.3 = 0,09; рм. м = 0,04

АЧТВ, с 34,1 [32,5; 38,3] 39,1 [36,0; 39,3] 36,5 [32,1;39,1] 36,0 [34,0; 38,0]

р,., = 0,08; рм = 0,18; р,.3 = 0,09; рм.2-4.з-t = 0,24

ПТВ, с 16,3 [15,3; 16,7] 16,6 [15,9; 16,7] 17,3 [15,5; 18,9] 15,7 Г 12,3; 16,01

Р1-2 = 0,51; Р2-3 = 0,26; р,.3 = 0,05; рм. 3-4 = 0,45

Фибриноген, г/л 5,2 ГЗ,77; 6,721 |4,5 Г3,41; 5,361 |4,8 [3,86; 5,211 |3,4 [2,7; 3,51

Pi-2 = 0,29; Р2-3 = 0,35; р,.3 = 0,60; рм. м = 0,00001

Тромбиновое время, с 17,05 [16,15; 18,45] 16,6 [15,75; 17,84] 17,2 [16,01; 18,22] 16,9 [15,8; 18,0]

Pi-2 = 0,24; Р2-3 = 0,16; р,.3 = 0,15; рм. м = 0,43

Антитромбин III, % 90,1 [84,4; 98,8] 89,6 [84,55; 100,051 90,0 Г85,2; 97,21 100,0 [87,0; 102,0]

P1-2 = 0,21; Р2.3 = 0,27; р,.3 = 0,16; рм. 2-4. з-4 = 0,12

РФМК, мг/дл 9,0 [3,50; 11,51 1 4,5 Г3,5; 8,5] | 5,0 [3,5; 9,0] | 2,0 Г2,0; 2,2]

P1-2 = 0,05; р2.з = 0,13; р,.3 = 0,14; рм. м = 0,00001

Спонтанная агрегация тц, с 3,1 Г2,1; 4,7] | 3,7 Г1,2;3,7] | 3,3 Г1,1; 3,8] | 2,7 [2,3; 4,6]

Р1-2 = 0,32; Р2-3 = 0,25; р,.3 = 0,36; рм. м = 0,35

1 2 3 4 5

Агрегация тц с АДФ, % 61,8 [56,4; 74,0] 72,5 [59,35; 83,4] 57,6 [53,3; 71,4] 60,0 [55,0; 68,0]

Di.? = 0,05; р,.-, = 0,005; р,.3 = 0,21; рм. = 0,34, = 0,002

Агрегация тц с адреналином, % 56,7 [46,85; 68,6] 69,2 Г42,2; 80,6] 47,8 [34,7; 64,6] 52,0 [46,1; 60,2]

р,= 0,31; р,.3 = 0,02; р,.3 = 0,08; рм. м = 0,15

Агрегация тц с ристомицином, % 76,1 [66,75; 82,95] 85,85 [77,9; 93,6] 76,4 [69,2; 83,1] 58,0 [54,0; 72,1]

р,., = 0,006; р?.-, = 0,003; р,.3 = 0,97; рм.м = 0,0001

Фактор Виллебранда, % 110,0 [92,5; 178,0] 103,0 [91,0; 126,5] 126,5 [101,0; 131,0] 79,0 [76,0; 89,0]

р,.2 = 0,13; р2-з = 0,01; р,.3 = 0,04; рЫЛл. 3-4 = 0,00001

ХНа-зависимый лизис, мин 22,0 [15,25; 37,01 17,17 [15,33; 17,67] 18,67 [14,83; 27,16] 7,0 [6,0; 10,0]

р,.2 = 0,01; р2-з = 0,18; р,.3 = 0,27; рм. 2-4.3-4 = 0,00000

Эуглобулиновый лизис, мин 300 [290,0; 300,0] 285 [270,0; 300,0] 300 [290,0; 300,0] 170 Г150; 190]

Pi-2 = 0,04; р2-з = 0,04; р,.3 = 0,83; рм. 2-4. з-4 = 0,001

При изучении показателей гемостаза выявлено, что у больных, получающих терапию гемодиализом, несмотря на нормальные значения рутинных коагуляционных тестов, имеются признаки активации внутрисосудистого свертывания крови. При уремии развиваются тромбофилическое состояние, вклад в которое вносят гиперфибриногенемия, гипергомоцистеинемия, снижение концентрации антитромбина III, повышение фактора Виллебранда, дислипопротеинемия. Процедуры гемодиализа за счет контактной активации свертывания при взаимодействии потока крови с диализной мембраной, материалом сосудистых протезов и магистралей экстракорпорального контура усиливают тромбогенный потенциал крови. Кроме того, у гемодиализных пациентов, годами получающих гепарин, отмечается истощение в эндотелиальных клетках запасов ингибитора тканевого фактора, подавляющего активность внешнего механизма свертывания крови [Ильин А.П., Богоявленский В.Ф., 2001; Суровикина М. С. и др., 2012].

Структура кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП в зависимости от длительности хрониодиализа представлена в таблице 4.

Число случаев кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП в зависимости от длительности терапии программным гемодиализом

I группа II группа III группа

Показатели 3-36 мес. 37-72 мес. 73-240 мес.

п = 86 п = 66 п = 63

Инфаркт миокарда 4 8 7

Нарушения ритма и проводимости 9 10 15

Декомпенсация ХСН 28 29 43

Острое нарушение мозгового 5 7 7

кровообращения

Всего 46 54 72

У больных I группы развитие кардиоваскулярных осложнений было связано со следующими предикторами ССО: AT (ß = 0,266; р = 0,006), возрастом (Р = 0,210; р = 0,033); показателями системы гемостаза: АЧТВ (ß = 0,949; р = 0,020); дислипидемией: К-атерогенности (ß =-0,567; р = 0,026), ХСЛПНП (ß= 17,485; р = 0,043); уровнем N02 (ß = 0,526; р = 0,026) (модель -множественная линейная регрессия).

Манифестация сердечно-сосудистых осложнений у пациентов II группы была ассоциирована с длительностью диализной терапии (ß = -0,389; р = 0,048); концентрацией фосфора (ß = 0,449; р = 0,026); уровнем Hb (ß = —0,436; р = 0,029); адекватностью процедуры гемодиализа (Kt/V) (ß = 0,643; р = 0,003); индексом коморбидности Charlson (ß = 0,321; р = 0,009); состоянием системы гемостаза: концентрацией фибриногена (ß = —0,952; р= 0,023), РФМК (ß = 1,088; р = 0,020), выраженностью агрегации тромбоцитов, стимулированной ристомицином (ß =-0,753; р = 0,005), длительностью ХНа-зависимого фибринолиза (ß = 0,898; р = 0,015), уровнем ATIII (ß = 0,885; р = 0,006) (модель - множественная линейная регрессия).

У больных III группы развитие кардиоваскулярных осложнений было связано с наличием АГ (ß = 1,634; р = 0,003), дисфункции артериовенозной фистулы (ß = 0,301; р = 0,011); ВГПТ (ß = 0,718; р=0,014); наличием синдиализной артериальной гипотензии (ß = 1,194; р = 0,037); показателем индекса коморбидности Charlson (ß = 0,503; р = 0,014); адекватностью процедуры гемодиализа (Kt/V) (ß=-0,836; р = 0,017); МДПВ (ß = -0,786; р = 0,001); уровнем МНУП (ß = 0,328; р = 0,040); гипергомоцистеинемией (ß = —0,572; р = 0,013); показателями системы гемостаза: активностью фактора Виллебранда (ß = 0,262; р = 0,040), АВР (ß = 0,498; р = 0,030); гиперлипидемией: уровнем ОХС (ß = 0,719; р = 0,012), К-атерогенности (ß = 1,887; р = 0,019); активностью СОД (ß = —0,631; р = 0,041) (модель - множественная линейная регрессия).

В ходе исследования у больных ХБП, получающих терапию программным гемодиализом, выявлены признаки структурно-функционального ремоделирования сосудистой стенки брахиоцефальных

артерий, выраженность которых усугубляется по мере увеличения длительности нахождения на лечении программным гемодиализом. Показатели ультразвукового исследования брахиоцефальных артерий, локальной жесткости артериальной стенки ОСА у пациентов с ХБП в зависимости от длительности диализной терапии представлены в таблице 5.

Таблица 5

Структурно-функциональные показатели брахиоцефальных артерий у больных ХБП с различным сроком пребывания на хрониодиапизе

Показатели I группа 3-36 мес. п = 86 II группа 37-72 мес. п = 66 III группа 73-240 мес. п = 63 Здоровые добровольцы (контроль) п = 20

1 2 3 4 5

1ШТ 0,32 ГО,25; 0,361 0,29 [0,28; 0,32] 0,34 [0,30; 0,35] 0,28 [0,24; 0,332]

Р,.2 = 0,23; р,.3 = 0,83; р2.3 = 0,01; рм. 2-4. з-4 = 0,001

Ер, мм рт. ст. 650,0 [499,91; 755,0] 787,50 [640,0; 820,0] 868,75 [775,0; 967,51] 337,5 [247,5; 378,0]

р,.2 = 0,02; рК1 = 0,0002; р2.3 = 0,05; Р1-4, 2-4, 3^ = 0,00001

Растяжимость, мм рт. ст."1 2.0 х 10"' [1,1 х Ю"3; 2.1 х 10°] 1,1 х КГ1 [1,0 х Ю"3; 1,8 х 10"3] 1,1 X 10"3 [1,0 х Ю"3; 1,3x10'3] 3.0 х ю 3 [2,1 х Ю"3; 3.1 х Ю"3]

р,_2 = 0,02; р,.3 = 0,0008; рз-з = 0,07; рм, 2л. м = 0,0001

КЖ 3,06 [2,97; 3,13] | 3,13 [2,67; 3,32] [ 3,24 [2,97; 3,341 | 2,09 [2,01; 2,21

р,.2 = 0,12; р,.3 = 0,003; р2.3 = 0,09; рм. м = 0,0001

Еу, (мм рт. ст.) X (мм)"1 5583,3 [5554,6; 6869,6] 7914,5 [7111,1; 8611,1] 8611,1 [7350,8; 8895,5] 2456,0 [2165,0; 3143,0]

р,.2 = 0,0002; р,.3 = 0,00001; р2.3 = 0,04; рм, 2Л м = 0,00001

РЩ см/с 3,07 [2,59; 3,241 | 3,43 [3,07; 3,431 1 3,7 [3,39; 3,761 | 2,7 [2,21; 2,90]

Р|.2 = 0,005; р,.з = 0,00001; р2.3 = 0,01; рм.м.3-4 = 0,0001

Диаметр ОСА, мм 7,2 [6,90; 7,651 | 7,15 [6,50; 8,30] | 6,8 [6,33; 7,60] | 6,0 [5,4; 6,7]

р,.2 = 0,84; р2.3 = 0,28; р,.3 = 0,08; рм = 0,00009; рм = 0,004; рм = 0,01

Диаметр ВСА, мм 5,75 [5,45; 5,901 1 5,6 [5,50; 5,75] | 5,55 [5,20; 6,0] | 4,5 [4,5; 5,6]

р,.2 = 0,36; р2_з = 0,96; р,.3 = 0,65; рм = 0,004; рм = 0,002; рм = 0,006

Диаметр НСА, мм 4,68 [4,40; 4,80] | 4,55 [4,40; 4,85] | 4,3 [4,05; 4,70] | 4,0 [3,6; 5,6]

р,_2 = 0,85; р2.3 = 0,07; р,.3 = 0,04; рм = 0,05; р2л = 0,07; р3-4 = 0,11

ТИМП, мм 0,90 [0,86; 1,01 1 0,95 [0,85; 1,221 1 1Д1 [0,9; 1,301 | 0,87 [0,75; 0,92]

Р1.2 = 0,51; р2-3 = 0,12; р,.3 = 0,05; рм = 0,05; р2^ = 0,04; рм = 0,003

ТИМД, мм 0,95 [0,90; 1,20] | 1,2 [0,95; 1,35] | 1,35 [1,10; 1,51 1 0,81 [0,8; 0,93]

Рм = 0,02; р2_3 = 0,44; р,.3 = 0,008; рм = 0,001; р^ = 0,00009; р34 = 0,0002

% стеноза ОСА 33 [27,0; 41,01 1 30 [27,0; 45,51 1 35 [29,0; 39,5] |

Р1.2 = 0,94 р2.3 = 0,81; рь3 = 0,74

Скорость кровотока в ОСА, см/с 81,25 [76,0; 97,01 1 83 [74,0; 100,01 1 88 [79,5; 102,51 1 75,5 [73,5; 80,2]

р,.2 = 0,80; р2.3 = 0,38; р,.3 = 0,04; рм = 0,03; р2^ = 0,02; рм = 0,02

1 2 3 4 5

Скорость кровотока в ВСА, см/с 73,5 [63,0; 88,51 83,25 [63,0; 90,0] 76,5 [70,50; 88,50] 60,5 [56,5; 74,51

Р1-2 = 0,68; р2-з = 0,74; р,.3 = 0,44; рм. 2-а. з-4 = 0,01

Скорость кровотока в НС А, см/с 84,5 [67,0; 92,51 87,5 [78,5; 93,5] 90,0 [85,0; 98,5] 68,2 [55,6; 70,2]

= 0,85; р2.з = 0,62; р,.3 = 0,05; рм = 0,02; Р2.4 = 0,004; р3_4 = 0,0001

Кол-во визуализированных атеро-склеротических бляшек 1,5 [1,00; 2,00] 2 [1,00; 4,00] 2 [2,00;3,50] -

р,.2 = 0,06; рг-з = 0,08; р,.3 = 0,31

Многофакторный регрессионный анализ был использован для определения влияния клинических и лабораторных параметров на показатели, характеризующие ремоделирование сосудистой стенки (ТИМП, ТИМД, Р\УУ) у больных с кардиоваскулярными осложнениями в зависимости от длительности диализной терапии. В качестве независимых переменных в анализ включали пол, возраст, САД и ДАД, ИМТ, показатель индекса коморбидности СЬагЬоп, уровень креатинина, альбумина, гемоглобина, гомоцистеина сыворотки крови, ПТТ, {О/У, МДПВ, N0, N02, N03, показатели липидограммы, ПОЛ-АОЗ, фосфорно-кальциевого обмена, гемостаза.

У больных ХБП с длительностью лечения гемодиализом от 1 до 3 лет (I группа) нами отмечена взаимосвязь уровня САД и Р\УУ (И2 = 0,92, р = 0,03), ТИМП (Я2 = 0,92, р = 0,04). Возраст был связан с показателем ТИМП (Я2 = 0,92, р = 0,01). Уровень ТГ влиял на Р\УУ (Я2 = 0,32, р = 0,03). Концентрация гомоцистеина была ассоциирована с Р\УУ (Я2 = 0,90, р = 0,02), ТИМД (Я2 = 0,90, р = 0,001). Концентрация ТБК-позитивных продуктов оказалась взаимосвязана с ТИМП (Я2 = 0,38, р = 0,01), а активность каталазы - с Р\УУ (Я2 = 0,32, р = 0,006). Показатели состояния эндотелиальной функции (N02, N03) были взаимосвязаны с ТИМД (Я2 = 0,90, р = 0,03), ТИМП (Я2 = 0,38, р = 0,03). Отмечена взаимосвязь индекса коморбидности СЬагЬоп и ТИМП (Я2 = 0,90, р = 0,01). Выраженность спонтанной и индуцированной ристомицином агрегации тромбоцитов была взаимосвязана с ТИМД (Я = 0,28, р = 0,04 и р = 0,008). Выявлена ассоциация уровня РФМК и длительности ХПа-зависимого лизиса с Р\УУ (Я2 = 0,24, р = 0,04), а также концентрации фибриногена с ТИМП (Я2 = 0,20, р = 0,03).

У больных ХБП с длительностью лечения гемодиализом от 4 до 6 лет (II группа) выявлена взаимосвязь уровня САД и ТИМП (Я2 = 0,90, р= 0,003), ДАД и ТИМД (Я2 = 0,90, р = 0,000001). Возраст был связан с показателем ТИМП (Я2 = 0,90, р = 0,0005). Отмечена взаимосвязь уровня ХСЛПНП с ТИМД (Я2 = 0,53, р = 0,02), ТИМП (Я2 = 0,41, р = 0,002). Концентрация гомоцистеина была связана с Р¥/У (Я2 = 0,22, р = 0,01), ТИМД (Я2 = 0,54, р = 0,004).

Концентрация ТБК-позитивных продуктов оказалась взаимосвязана с ТИМП (R2 = 0,41, р = 0,04), PWV (R2 = 0,24, р = 0,04), а активность каталазы - с ТИМД (R2 = 0,53, р = 0,004), активность СОД - с PWV (R2 = 0,24, р = 0,04). Показатель состояния эндотелиальной функции (N03) был связан с ТИМД (R =0,53, р = 0,007). Отмечена взаимосвязь уровня кальция с PWV (R2 = 0,87, р = 0,03); концентрации альбумина с ТИМД (R2 = 0,90, р = 0,0004); показателя К t/V с PWV (R2 = 0,87, р = 0,02), ТИМП (R2 = 0,90, р = 0,0002), ТИМД (R2 = 0,90, р = 0,000001). Активность фактора Виллебранда была связана с ТИМП (R2 = 0,44, р = 0,002), а выраженность индуцированной адреналином агрегации тромбоцитов - с ТИМД (R2 = 0,30, р = 0,03).

У больных ХБП с длительностью лечения гемодиализом более 7 лет (III группа) определена взаимосвязь уровня САД и PWV (R2 = 0,90, р = 0,008); ДАД и ТИМД (R2 = 0,46, р = 0,007), PWV (R2 = 0,90, р = 0,008). Возраст был связан с показателем ТИМД (R2 = 0,62, р = 0,00003), ТИМП (R2 = 0,46, р = 0,003). Уровень ХСЛПОНП был взаимосвязан с ТИМП (R2 = 0,47, р = 0,03); концентрация ОХС - с ТИМД (R2 = 0,35, р = 0,005); ТГ - с ТИМП (R2 = 0,47, р = 0,01), ТИМД (R2 = 0,35, р = 0,04); а коэффициент атерогенности - с ТИМД (R2 = 0,35, р = 0,01). Концентрация гомоцистеина была связана с PWV (R2 = 0,90, р = 0,01), ТИМД (R2 = 0,62, р = 0,006). Отмечена взаимосвязь между активностью каталазы и ТИМД (R2 = 0,35, р = 0,007), ТИМП (R2 = 0,47, р = 0,04); активностью СОД и ТИМП (R2 = 0,47, р = 0,02). Показатель состояния эндотелиальной функции (N03) был связан с ТИМП (R2 = 0,47, р = 0,007). Выявлена взаимосвязь уровня Ca и PWV (R2 = 0,90, р = 0,01); Р - с PWV (R2 = 0,90, р = 0,04), ТИМД (R2 = 0,62, р = 0,01); ПТГ - с PWV (R2 = 0,90, р = 0,01); концентрации альбуминов и PWV (R2 = 0,90, р = 0,008), ТИМП (R2 = 0,46, р = 0,002); уровня Hb с PWV (R2 = 0,90, р = 0,04). Показатель Kt/V был взаимосвязан с PWV (R2 = 0,90, р = 0,01), ТИМП (R2 = 0,46, р = 0,04), ТИМД (R2 = 0,48, р= 0,03).

Данные, полученные при изучении геометрии и функционального состояния миокарда левого желудочка у больных ХБП в зависимости от длительности терапии хрониодиализом, представлены в таблице 6.

Таблица 6

Показатели эхокардиографии и допплерэхокардиографии у больных ХБП в зависимости от длительности лечения гемодиализом

Показатели I группа 3-36 мес. п = 86 II группа 37-72 мес. п = 66 III группа 73-240 мес. п = 63 Здоровые добровольцы (контроль) п = 20

1 2 3 4 5

КДР, см 5,2 [4,9; 5,41 5,4 [5,0; 5,61 5,56 [5,0; 5,95] 5,0 [4,8; 5,21

р,.2 = 0,02; рьз = 0,001; р2.3 = 0,01; рм = 0,01; р2-4. з-4 = 0,001

КСР, см 3,3 [3,05; 3,6] 3,2 [3,0; 3,5] 3,35 [2,27; 4,0] 3,0 [2,9; 3,3]

рЬ2 = 0,12; р,.3 = 0,01; р2-з = 0,01; рм, 2а. з-i = 0,01

1 2 3 4 5

КДО, cmj 121,0 [112,0; 135,01 130,5 [108,0; 146,0] 137,5 [120,0; 160,0] 118,5 [107,5; 131,0]

Pi-2 = 0,02; pi_3 = 0,001; р2.3 = 0,01; рм = 0,21; рм. = 0,001

КСО, cmj 45 Г38,0; 54,01 | 43 Г39,0; 51,01 1 43,5 [34,0; 52,51 | 39,5 Г32,0; 44,01

Pi-2 = 0,62; pi_3 = 0,21; р2.3 = 0,51; рм. 2а З-4 = 0,01

МЖП, см 1,34 [1,3; 1,51 1 1,4 [1,3; 1,51 1 1,3 П,25; 1,51 1 1,0 Г0,95; 1,091

Pi-2 = 0,53; pi-з = 0,42; р2.3 = 0,52; рм. 2-4. гл = 0,01

ЗСЛЖ, см 1,3 [1,2; 1,51 1 1,5 [1,25; 1,61 1 1,55 Г 1,2; 1,651 1 1,0 Г0,90; 1,09]

р,.2 = 0,03; pi-з = 0,02; рм = 0,51; рм. 2-4. з-4 = 0,001

ФВ, % 67,0 [64,0; 69,01 1 65,0 [53,0; 681 1 60,0 [50,5; 65,01 1 68,5 [63,5; 72,01

pi_2 = 0,40; р,.з = 0,001; р2-з = 0,01; рм = 0,34; р2-4 = 0,01; р3-4 = 0,0001

ЛП, см 4,0 [3,6; 4,51 1 4,1 [3,6; 4,41 1 4,35 [4,2; 4,51 1 3,1 Г2,9; 3,31

р,.2 = 0,61; р,.3 = 0,01; р2.3 = 0,01; рм. = 0,0001

ИММЛЖ, г/м2 177,7 [163,5; 200,9] 186,25 [170,0; 205,9] 202,3 [179,4; 221,51 114,96 [97,0; 125,33]

р,.2 = 0,02; р,.3 = 0,001; р2-з = 0,01; рм.2-4. з-4 = 0,0001

ОТС, см 0,53 [0,45; 0,581 1 0,50 [0,44; 0,541 | 0,45 [0,42; 0,50] | 0,40 [0,38; 0,44]

р,.2 = 0,02; pi_3 = 0,01; р2-з = 0,03; рм = 0,01; р2-4. з-4 = 0,03

Е, см/с 78,0 [57,6; 85,01 1 91,0 [66,2; 95,0] | 91,0 Г86,0; 97,7] | 73,5 [56,9; 78,3]

р,.2 = 0,01; рьз = 0,001; р7.3 = 0,13; р, А = 0,01 р2-4. з-4 = 0,03

А, см/с 79,6 [75,2; 86,51 1 69,0 [67,0; 88;01 | 57,5 Г53,2; 70,01 1 51,5 [43,5; 57,61

р,.2 = 0,01; р,.3 = 0,001;р2-з = 0,01; рм = 0,001; рм = 0,01; = 0,03

E/A 1.1 [0.78: 1.191 1 1-32 [0.79; 1,511 1 1,58 Г0,99; 1,891 | 1,4 Г1,26; 1,461

Pi_2 = 0,01; Pf-з = 0,001; р2-3 = 0,01; рм = 0,001; р2-4 = 0,11; р3-4 = 0,001

IVRT, м/с 70 Г59,0; 80,01 1 60 Г50,0; 75,01 1 58 Г50,0; 70,51 | 75,0 [70,0; 80,01

р,= 0,02; р,.3 = 0,001; р2-3 = 0,01; рм = 0,34; р2-4. з-4 = 0,001

DT, м/с 138,5 [126,0; 160,0] 142,8 [121,0; 163,0] 169,5 [146,0; 178,01 141,5 [131,25; 171,01

pi_2 = 0,60; р,.3 = 0,005; р,.3 = 0,005; рм = 0,38; р2-4 = 0,71; р3-4 = 0,01

ГЛЖ выявлена у 92,1 % больных. ИММЛЖ нарастал с длительностью стажа гемодиализа (pi.2 = 0,02; pi.3 = 0,001; р2-з = 0,01). При этом существенно менялась геометрия ЛЖ. Так, ОТС у больных III группы была достоверно ниже в сравнении с I и II группами (pi.2 = 0,02; pi.3 = 0,01; р2-з = 0,03) при нарастании КДР (pi_2 = 0,02; pi_3 = 0,001; р2.3 = 0,01). Нормальная геометрия ЛЖ убольных, находящихся на лечении программным гемодиализом, не выявлена. Во всех группах обследованных больных преобладала концентрическая ГЛЖ. При увеличении длительности лечения гемодиализом достоверно снижалась частота концентрического ремоделирования и нарастала частота эксцентрической ГЛЖ (рис. 1).

во

Типы гипертрофии левого желудочка

75.6 74,4 74.6

_17,4#

[2# щещш

Концентрическое Концентрическая ГЛЖ Эксцентрическая ГЛЖ

ремоделирование

Рис. 1. Распределение больных диализной ХБП в зависимости от типов ГЛЖ и длительности лечения. Примечания: * - различия между группами концентрического ремоделирования при р < 0,05; # - различия между группами эксцентрической гипертрофии при р < 0,05

В I группе ДД с замедленным изоволюмическим расслаблением (тип нарушенной релаксации) ЛЖ обнаружена у 42 (48,8 %) больных, псевдонормализация кровотока выявлена у 38 (44,2 %) больных, рестриктивный тип ДД - у 6 (7 %) больных. У 28 (42,4 %) больных II группы был выявлен тип нарушенной релаксации, у 32 (48,5%) - псевдонормальный тип, у 6 (9,1%) больных - рестриктивный тип. В III группе лишь у 18 (28,6%) больных выявлено нарушение релаксации, у 27 (44,4%) - псевдонормальный и у 18 (27%) - рестриктивный тип ДД. Таким образом, при нарастании длительности лечения программным гемодиализом достоверно (р < 0,001) нарастала тяжесть ДД с уменьшением частоты типа нарушенной релаксации и увеличением наиболее неблагоприятного рестриктивного типа трансмитрального диастолического потока (рис. 2).

Типы диастолической дисфункции

Тип нарушенной Псевдонормальный Рестриктивный тип релаксации тин

Рис. 2. Распределение больных ХБП в зависимости от типов ДД и длительности лечения. Примечания: * - различия между группами типа нарушенной релаксации при р < 0,05; # -различия между группами рестриктивного типа при р < 0,05

Многофакторный регрессионный анализ был использован для определения влияния клинических и лабораторных параметров на показатели, характеризующие диастолическую и систолическую функции левого желудочка (Е, А, E/A, ФВ) у больных ХБП с кардиоваскулярными осложнениями. В качестве независимых переменных в анализ включали пол, возраст, САД и ДАД, ИМТ, показатель индекса коморбидности Charlson, уровень креатинина, альбумина, гемоглобина сыворотки крови, ПТГ, Kt/V, МДПВ, N02, N03, показатели липидограммы, ПОЛ-АОЗ, фосфорно-кальциевого обмена, гемостаза.

У больных ХБП с длительностью лечения гемодиализом от 1 до 3 лет (I группа) нами отмечена взаимосвязь уровня ДАД и параметров, отражающих диастолическую функцию ЛЖ: Е (R2 = 0,42, р = 0,01), A(R2 = 0,52, р = 0,01) и E/A (R2 = 0,74, р = 0,01). Уровень САД у этой группы больных оказался связан с показателем ДД - E/A (R2 = 0,74, р = 0,02). Возраст был взаимосвязан с показателем Е (R2 = 0,42, р = 0,02). Отмечена ассоциация атерогенных показателей липидограммы и показателей как систолической, так и диастолической дисфункции левого желудочка: уровень ОХС был взаимосвязан с А (Ri = 0,52, р = 0,02) и E/A (R2 = 0,74, р = 0,001); уровень ХСЛПНП - с E/A (R2 = 0,74, р = 0,0004), ФВ (R2 = 0,71, р = 0,0002); коэффициент атерогенности - с ФВ (R2 = 0,71, р = 0,0001). Показатель состояния эндотелиальной функции (N02) оказался связан с ФВ (R =0,71, р = 0,0001). Отмечена взаимосвязь активности фактора Виллебранда и E/A (R =0,51, р = 0,04); концентрации фибриногена и ФВ (R2 = 0,34, р = 0,03); АЧТВ и E/A (R2 = 0,51, р = 0,01); длительности ХИа-зависимого лизиса с E/A (R2 = 0,51, р = 0,0002); выраженности спонтанной агрегации тромбоцитов и А (R = 0,34, р = 0,01), E/A (R2 = 0,51, р = 0,01), а индуцированной АДФ - с ФВ (R2 = 0,34, р = 0,04).

У больных ХБП с длительностью лечения гемодиализом от 4 до 6 лет (II группа) отмечена взаимосвязь уровня САД и параметров, отражающих диастолическую функцию ЛЖ: Е (R2 = 0,80, р = 0,01), А (R2 = 0,50, р = 0,008) и E/A (R2 = 0,95, р = 0,02). Уровень ДАД у этой группы больных был связан с показателями СД - ФВ (R2 = 0,90, р = 0,00009). Атерогенные показатели липидограммы были взаимосвязаны как с показателями систолической, так и диастолической дисфункции левого желудочка: уровень ОХС оказался связан с Е (R2 = 0,80, р = 0,001); концентрация ХЛПНП - с А (R2 = 0,50, р = 0,004), E/A (R2 = 0,95, р = 0,000006); уровень ХСЛПОНП - с ФВ (R2 = 0,90, р = 0,008); концентрация ТГ - с E/A (R2 = 0,95, р= 0,001); коэффициент атерогенности -с E/A (R2 = 0,95, р = 0,00003). Отмечена взаимосвязь показателей нитроксидергической системы (NO3, N02) и ФВ (R2 = 0,90, р = 0,04 и р = 0,007), А (R2 = 0,50, р = 0,01 и р = 0,01). Активность СОД была связана с Е (R2 = 0,80, р = 0,007), А (R2 = 0,50, р = 0,04), E/A (R2 = 0,95, р = 0,00001); активность каталазы - с E/A (R2 = 0,95, р = 0,04), а уровень ТБК-позитивных продуктов -сЕ (R2 = 0,80, р = 0,04), E/A (R2 = 0,95, р = 0,001). Выявлено наличие взаимосвязи между Kt/V и ФВ (R2 = 0,90, р = 0,001); МДПВ и А (R2 = 0,50,

р = 0,04); концентрации альбумина сыворотки крови и E/A (R2 = 0,95, р = 0,04), уровня гемоглобина и А (R2 = 0,50, р = 0,003), E/A (R2 = 0,95, р = 0,01); уровня Ca и ФВ (R2 = 0,90, р = 0,04), а Р - с Е (R2 = 0,80, р = 0,02); концентрации гомоцистеина и Е (R2 = 0,20, р = 0,04). Показатель индекса коморбидности Charlson был связан с ФВ (R2 = 0,90, р = 0,001) и Е (R2 = 0,80, р = 0,02). Отмечена взаимосвязь активности фактора Виллебранда с ФВ (R2 = 0,34, р = 0,01); длительности тромбинового времени с Е (R2 = 0,38, р = 0,001), E/A (R2 = 0,36, р = 0,01); индуцированной ристомицином агрегации тромбоцитов с А (R2 = 0,20, р = 0,01), E/A (R2 = 0,36, р = 0,04), а выраженности спонтанной агрегации тромбоцитов - с Е (R2 = 0,31, р = 0,03).

У больных ХБП с длительностью лечения гемодиализом более 7 лет (III группа) нами отмечено наличие взаимосвязи уровня САД и параметров, отражающих диастолическую функцию ЛЖ: Е (R2 = 0,92, р = 0,002), А (R2 = 0,90, р = 0,0003) и E/A (R^ = 0,95, р = 0,008). Атерогенные показатели липидограммы были связаны как с показателями систолической, так и диастолической функции левого желудочка: уровень ОХС был взаимосвязан с E/A (R2 = 0,95, р = 0,007), ФВ (R2 = 0,97, р = 0,001); концентрация ХСЛПНП -сЕ (R2 = 0,92, р = 0,003); уровень ТГ - с А (R2 = 0,90, р = 0,001); коэффициент атерогенности - с Е (R2 = 0,92, р = 0,004), А (R2 = 0,90, р = 0,0001). Уровень N02 оказался взаимосвязан с ФВ (R2 = 0,97, р = 0,01). Отмечено наличие взаимосвязей между активностью СОД и Е (R2 = 0,92, р = 0,0004), А (R2 = 0,90, р = 0,0001), ФВ (R = 0,97, р = 0,01); активностью каталазы и E/A (R2 = 0,95, р = 0,008), ФВ (R2 = 0,97, р = 0,01); уровнем ТБК-позитивных продуктов и А (R2 = 0,90, р = 0,00005), E/A (R2 = 0,95, р = 0,001), ФВ (R2 = 0,97, р = 0,02). Kt/V был связан с ФВ (R2 = 0,97, р = 0,01), А (R2 = 0,90, р = 0,00009) и Е (R2 = 0,92, р = 0,001), а МДПВ - с А (R2 = 0,90, р = 0,0004), Е (R2 = 0,92, р = 0,0003), E/A (R2 = 0,95, р = 0,001). Уровень альбуминов сыворотки крови оказался ассоциирован с Е (R2 = 0,92, р = 0,0009), ФВ (R2 = 0,97, р = 0,04); концентрация гемоглобина - с ФВ (R2 = 0,97, р = 0,007) и E/A (R2 = 0,95, р = 0,003); уровни Ca и Р - с ФВ (R2 = 0,97, р = 0,01 и р = 0,04), а ПТГ - с А (R2 = 0,90, р = 0,0007). Показатель индекса коморбидности Charlson был взаимосвязан с Е (R2 = 0,92, р = 0,0007) и E/A (R2 = 0,95, р = 0,003). Отмечено наличие взаимосвязей между концентрацией гомоцистеина и пика Е (R2 = 0,30, р = 0,04); активностью фактора Виллебранда и ФВ (R2 = 0,20, р = 0,03), E/A (R2 = 0,34, р = 0,01), А (R2 = 0,58, р = 0,04); величиной пика А и АВР (R2 = 0,58, р = 0,03), уровнем фибриногена (R2 = 0,5 8, р = 0,01).

В результате определения концентрации гомоцистеина у больных ХБП на гемодиализе оказалось, что значения показателя варьировали от 2,7 до 91,4 мкмоль/л (Ме; (25 %-75 %) - 28,2 [33,7; 58,6] мкмоль/л). В группе контроля концентрация гомоцистеина была достоверно ниже — 6,25 [3,23; 7,38] мкмоль/л (р = 0,000001). Концентрация гомоцистеина у пациентов 11(29,4 [24,6; 41,3] мкмоль/л) и III (30,6 [25,4; 46,4] мкмоль/л) групп в сравнении с больными 1(25,9 [17,0; 29,95] мкмоль/л) группы оказалась достоверно выше (pi-2 = 0,004; pi-3 = 0,005).

Анализ частоты и выраженности гипергомоцистеинемии у диализных больных выявил преобладание умеренной (53,8 %) и средней (36,8 %) степени тяжести гипергомоцистеинемии. У 10 пациентов (9,6%) выявлен уровень гомоцистеина <15 мкмоль/л; выраженность гипергомоцистеинемии нарастала в зависимости от длительности гемодиализа: гипергомоцистеинемия средней степени достоверно чаще встречалась у пациентов III группы (53,3 %) по сравнению с больными из I (31%), рю = 0,05. Вместе с тем у пациентов I группы (59,5 %) достоверно чаще выявлялась умеренная степень гипергомоцистеинемии, чем в III (33,3%), pi.3 = 0,05. Достоверных различий распространенности нормального уровня гомоцистеина в зависимости от длительности гемодиализа в группах не выявлено (pi-2 = 0,81; pi-з = 0,89; Р2-3 = 0,55).

У 49 пациентов с гипергомоцистеинемией (48,03 %) выявлена точечная (С677Т) мутация гена MTHFR: у 13 пациентов TT генотип; у 36 - CT генотип. Концентрация гомоцистеина у больных с мутацией С677Т гена MTHFR была достоверно выше, чем у пациентов без таковой (pi-з = 0,001, р2-з = 0,01). Вместе с тем достоверной разницы уровня гомоцистеина угетеро- (CT) и гомозигот (TT) не выявлено (р = 0,29).

В ходе пошагового регрессионного анализа выявлено, что концентрация гомоцистеина зависела от наличия Т-аллеля гена MTHFR (R2 = 0,52, р = 0,01) и длительности лечения диализом (R2 = 0,42, р = 0,03), что отражает влияние как наследственных, так и средовых факторов на метаболизм этого соединения.

Данные проведенного изучения состояния липидного спектра, продуктов ПОЛ и АОЗ, а также нитроксидергической системы в зависимости от уровня гомоцистеина представлены в таблице 7.

Таблица 7

Показатели липидограммы, продуктов ПОЛ и АОЗ, нитроксидергической системы у больных ХБП в зависимости от уровня гомоцистеина

Показатели Больные ХБП на гемодиализе Здоровые добровольцы (контроль) п = 20

У ровень гомоцистеина

< 15 мкмоль/л п= 10 15-30 мкмоль/л п = 57 > 30 мкмоль/л п = 39

1 2 3 4 5

Нитраты, мкмоль/л 11,76 [11,04; 11,671 10,09 Г7,93; 11,681 10,79 [9,11; 12,551 15,61 Г 10,22; 18,941

р,.? = 0,21; р,= 0,42; р2.3 = 0,28; рм. м. з-4 = 0,0001

Нитриты, мкмоль/л 11,07 [9,26; 12,0] 10,5 [8,56; 11,70] 9,02 [8,36; 10,41] 12,06 [11,44; 13,67]

р,.2 = 0,01; р,.3 = 0,002; р2.3 = 0,45; р,^. 2-4. з-4 = 0,0001

ТБК, нм/мл 4,22 [3,98; 4,671 | 4,24 f3,85; 5,43] | 4,67 Г3,95; 6,95] | 3,0 f2,98; 3,39]

Р1-2 =0,04; Pi-з = 0,02; р2-з = 0,04; рм = 0,0001 рм = 0,0002

СОД, усл. ед. / мл 1,20 [0,78; 1,25] 1,20 Г0,57; 1,23] | 1,09 [0,58; 1,13] | 1,24 [1,15; 1,43]

рь-> = 0,37; Pi-з = 0,02; р2.3 = 0,03; рм = 0,04; р3^ = 0,001; р,^ = 0,04

1 2 3 4 5

Катал аза, мкат/л 18,90 [15,6; 22,5] 15,10 [10,4; 18,11 12,90 [10,93; 15,8] 24,75 [13,91; 27,79]

Pi-2 = 0,01; pi-з = 0,002; р2.3 = 0,02; рм,2-4. з-4 = 0,001

ХС, ммоль/л 4,95 [4,75; 5,41] 4,98 [4,43; 5,361 1 5,14 [4,44; 5,341 1 4,04 [3,67; 5,0]

Pi-2 = 0,86; Pi-з = 0,36; р2.3 = 0,72; рм, = 0,001

ТГ, ммоль/л 2,15 [1,59; 2,211 1 2,16 [1,55; 2,221 1 2,01 [1,61; 2,20] | 1,02 [0,58; 1,711

Pi-2 = 0,45; pi-3 = 0,42; р2-3 = 0,64; р,^. 3-4 = 0,001

ХСЛПОНП, ммоль/л 0,49 [0,28; 0,80] | 0,54 [0,25; 0,751 1 0,98 [0,75; 0,98] | 0,36 [0,24; 0,46]

р,.2 = 0,95; р,.з = 0,003; р2.з = 0,01; м = 0,001

ХСЛПВП, ммоль/л 1,17 [1,01; 1,111 | 1,16 [1,06; 1,311 1,22 [1,04; 1,331 1 1,22 [1,12; 1,36]

Р1-2= 0,18; Pi-3 = 0,11; р2.3 = 0,96; Рм.2^ = 0,01

ХСЛПНП, ммоль/л 2,57 [2,19; 3,75] | 2,54 [2,09; 3,44] | 3,29 [2,96; 3,22] | 2,22 [2,10; 2,97]

р,.2 = 0,45; р,.3 = 0,07; р2.3 = 0,08; рм.2ч. з-4 = 0,01

К-атеро-генности 3,0 [2,9; 3,61 1 3,21 [3,0; 3,45] | 3,32 [3,10; 3,511 1 2,7 [2,5; 2,91

Pi-2 = 0,45; pi_3 = 0,37; р2-3 = 0,95; рм. 3-4 = 0,001

Проведенный анализ состояния липидного спектра выявил увеличение концентрации атерогенных показателей при нарастании уровня гомоцистеина. Процесс окисления гомоцистеина способствует и окислению липопротеидов низкой плотности, что стимулирует процессы атерогенеза [Laraqui A. et al., 2002]. Гомоцистеинилированные параоксаназы, входящие в состав ХСЛПВП, приводят к инактивации белка, нарушая его плейотропную антиатеросклеротическую активность [Beltowski J., 2005]. Исследование показателей системы ПОЛ-АОЗ выявило усиление процессов окислительного стресса при увеличении концентрации гомоцистеина. Вероятно, при реализации реакций аутоокисления гомоцистеина формируется ряд биологически активных форм, ответственных за эндотелиальную токсичность гомоцистеина, запуск процессов ПОЛ, инициацию воспалительного ответа [Jakubowski Н., 2001; Perna A. F. et al., 2003; Jonasson Т. et al., 2005].

Уровень стабильных метаболитов NO был ниже у всех больных в сравнении с донорами (pi_4,2-4,3-4 = 0,001) и достоверно снижался при увеличении выраженности гипергомоцистеинемии. Существует несколько механизмов снижения биодоступности NO при гипергомоцистеинемии: аккумуляция эндогенного ингибитора эндотелиальной NO-синтазы -асимметричного диметиларгинина; активация образования нитрозотирозина пероксинитритом в присутствии тиолов, образование S-нитрозогомоцистеина [Korandji С. et al., 2007].

Показатели агрегационной функции тромбоцитов, коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической активности у пациентов с ХБП на гемодиализе в зависимости от концентрации гомоцистеина представлены в таблице 8.

Показатели гемостазиограммы у больных ХБП на гемодиализе в зависимости от уровня гомоцистеина

Показатели Больные ХБП на гемодиализе Здоровые добровольцы (контроль) п = 20

Уровень гомоцистеина

<15 мкмоль/л п= 10 15-30 мкмоль/л п = 57 > 30 мкмоль/л п = 39

АВР, с 64 [56,0; 64,01 64 [57,0; 67,0] 62 [57,0; 66,0] 67,2 [64,0; 69,0]

Pi-2 = 0,21; Р(_з = 0,42; р2.3 = 0,28; рм. 2А. м = 0,04

АЧТВ, с 35,7 Г34Д; 38,71 1 37 ГЗЗ,1;40Д1 | 34,1 [31,9; 37,51 1 36 Г34,0; 38,0]

р= 0,18; р,.3 = 0,04; р2.3 = 0,05; рн. 2-4. з-д = 0,54

ПТВ, с 17,8 Г16,3; 18,81 | 16,7 [15,3; 19,51 15,9 Г14,9; 16,31 115,7 [12,3; 16,0]

р,.2 = 0,28; pi-з = 0,008; р2.3 = 0,02; р|4,2-4.з-» = 0,34

Фибриноген, г/л 4,76 [3,08; 5,761 14,18 [3,77; 5,241 15,08 ГЗ,84; 6,721 | 3,4 [2,7; 3,51

р,.2 = 0,18; рьз = 0,02; р2.3 = 0,02; рм. м = 0,000001

Тромбиновое время, с 18.1 П6.1; 19,31 118,0 Г17,3; 19,4] |16,6Г16,6; 17,71 |16,9Г15,8; 18,0]

р,.2 = 0,58; р,.3 = 0,05; р2.3 = 0,22; рм. 2-4. з-4 = 0,35

Антитромбин III, % 113,4 [103,3; 118,01 105,4 [98,0; 113,40] 88 [88,7; 105,4] 100 [87,0; 102,0]

Рм = 0,05; р,.3 = 0,002; р2-з = 0,02; Рм = 0,14; рм = 0,04; р3^ = 0,004

РФМК, мг/дл 6,0 Г4,5; 8,01 | 5,0 [3,5; 9,01 8,0 [3,50; 10,01 1 2,0 [2,0; 2,2]

р,.2 = 0,63; р,.3 = 0,05; р2-з = 0,06; рм. 2-4. з-4 = 0,00001

Спонтанная агрегация тц, с 3,3 [2,10; 4,401 | 2,7 Г0,31; 4,201 | 5,0 Г3,1; 5,0] | 2,7 [2,3; 4,61

Pi-2 = 0,83; р,.з = 0,02; р2.3 = 0,01; рм. гл.з-4 = 0,31

Агрегация тц с АДФ, % 59,6 [56,4; 71,61 |61,8 Г53,4; 71,61 |74,5 [74,5; 76,5] | 60 [55,0; 68,0]

р,.2 = 0,81; pi-з = 0,02; р2.3 = 0,01; рм = 0,32; р2_4 = 0,30; р3-4 = 0,002

Агрегация тц с адреналином, % 53.6 153,6; 72,21 142,7 Г30,5; 67,31 |56,7 Г42,7; 68,6] 152,0 [46,1; 60,2]

Рм = 0,10; р,.3 = 0,96; р2-з = 0,14; р14.2-4.з-4 = 0,24

Агрегация тц с ристомицином, % 76,4 [68,7; 84,9] 77,4 [66,4; 84,6] 83,4 [83,4; 90,0] 58,0 [54,0; 72,1]

Pi-2 = 0,37; Pi_3 = 0,04; р2.з = 0,05; р,4. 2-4. з-4 = 0,0001

Фактор Виллебранда, % 90,0 [80,0; 100,01 111,0 [94,0; 133,0] 120,5 [101,0; 131,0] 79,0 [76,0; 89,0]

Рм = 0,03; р,-з = 0,01; р2.3 = 0,09; рм = 0,17; р2-4. з-t = 0,000001

ХПа-зав. лизис, мин 15,17 [14,0; 18,01 117,3 Г 15,0; 22,01 118,0 [15,2; 22,01 | 7,0 Г6,0; 10,01

р,., = 0,04; р,., = 0,02; р2-3 = 0,34; рм = 0,005; р2-4. з-4 = 0,000001

Эуглобули-новый лизис, мин 180 Г150; 220] 300 [280,0; 300,01 300 [280,0; 300,0] 170 [150; 190]

р,_2 = 0,001; рьз = 0,001; р2.3 = 0,99; рм = 0,12; р2-4. з-4 = 0,0001

В ходе многофакторного регрессионного анализа выявлена взаимосвязь уровня гомоцистеина и длительности тромбинового времени (ß = —0,28; р = 0,06), ПТВ (р = —0,28; р = 0,07), активности фактора Виллебранда (ß = 0,29; р = 0,03), уровня антитромбина III (ß = -0,39; р = 0,0004).

У больных, находящихся на лечении программным гемодиализом, активация внутрисосудистого свертывания крови была наиболее выражена у пациентов со средним уровнем гипергомоцистеинемии. При этом выявлены тесные взаимосвязи между показателями гемостаза и концентрацией гомоцистеина. Тромбофилическое состояние при гипергомоцистеинемии формируется вследствие сосудистых поражений из-за прямого токсического действия аминокислоты на эндотелий и косвенного влияния ее через стимуляцию пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, активации тромбоцитов, нарушение фибринолиза (Bennett-Richards К. et al., 2002; van Guldener С., 2006).

В группах больных ХБП на гемодиализе в зависимости от уровня гомоцистеина нормальная геометрия ЛЖ не выявлена. Во всех группах обследованных больных преобладала концентрическая ГЛЖ (4, 35 (61,4%) и 26 (66,7 %) пациентов соответственно). При увеличении выраженности гипергомоцистеинемии достоверно снижалась частота концентрического ремоделирования (5, 7 и 1 пациент, pi_2 = 0,21, pi_3 = 0,0006, р2-з = 0,007) и нарастала частота концентрической ГЛЖ (1, 15 и 12 пациентов, pi.2 = 0,08, pi_3 = 0,05, р2-з = 0,75). Частота эксцентрической ГЛЖ в зависимости от концентрации гомоцистеина достоверно не различалась (1, 15 и 12 пациентов, pi.2 = 0,47, pi.3 = 0,35, р2_з = 0,81).

В группе больных с уровнем гомоцистеина <15 мкмоль/л у 7 больных обнаружена ДД по типу нарушенной релаксации, псевдонормализация кровотока выявлена у 3 пациентов. Среди пациентов с умеренной гипергомоцистеинемией у 36 (63,2%) был выявлен тип нарушенной релаксации, у 20 (35,1 %) - псевдонормальный тип, у 1 - рестриктивный тип.

В группе больных с уровнем гомоцистеина > 30 мкмоль/л у 11 (28,2 %) больных выявлено нарушение релаксации, у 23 (59%) - псевдонормальный и у 5 - рестриктивный тип ДД. Таким образом, при нарастании выраженности гипергомоцистеинемии достоверно нарастала тяжесть ДД с уменьшением частоты типа нарушенной релаксации (pi_2 = 0,48, рьз = 0,03, р2_з = 0,0008) и увеличением наиболее неблагоприятного рестриктивного типа трансмитрального диастолического потока (р2_3 = 0,07).

В ходе многофакторного регрессионного анализа установлено наличие взаимосвязи уровня гомоцистеина и пика Е (R2 = 0,3, р = 0,05), ОТС (R2 = 0,38, р = 0,03), IVRT (R2 = 0,3, р = 0,05), толщины ЗСЛЖ (R2 = 0,44, р = 0,04), DT(R2 = 0,29; р = 0,000001). Выявленные взаимосвязи отражают влияние гомоцистеина на развитие ГЛЖ, диастолической дисфункции левого желудочка. Стимулируемые гомоцистеином эндотелиальное повреждение, оксидативный стресс приводят к развитию патологического ремоделирования миокарда [Korandji С. et al., 2007], количественной и качественной перестройке интерстициального матрикса [Беленков Ю. Н., 2002]. Интерстициальное ремоделирование сопровождается снижением сократимости и повышением жесткости миокарда, играя важную роль в развитии диастолической дисфункции ЛЖ [Агеев Ф. Т., Овчинников А. Г., 2002].

При изучении ультразвуковых показателей брахиоцефальных артерий у больных ХБП, получающих терапию программным гемодиализом, выявлено статистически значимое нарастание ТИМД по мере увеличения концентрации гомоцистеина (< 15 мкмоль/л: 0,85 [0,80; 0,90] мм; 15-30 мкмоль/л: 0,87 [0,80; 1,10] мм; >30 мкмоль/л: 0,95 [0,83; 1,15] мм, рЬ2 = 0,05; р2.3 = 0,05; рьз = 0,04). Многофакторный регрессионный анализ показал наличие взаимосвязи концентрации гомоцистеина и ТИМД (И2 = 0,74, р = 0,56; р = 0,005).

При увеличении концентрации гомоцистеина выявлено достоверное увеличение показателей, характеризующих локальную жесткость артериальной стенки ОСА (таблица 9).

Таблица 9

Показатели локальной жесткости ОСА у пациентов с ХБП на гемодиализе в зависимости от выраженности гипергомоцистеинемии

Показатели Больные ХБП на гемодиализе Здоровые добровольцы (контроль) п = 20

Уровень гомоцистеина

<15 мкмоль/л п = 10 15-30 мкмоль/л п = 57 > 30 мкмоль/л п = 39

RWT 0,29 [0,253; 0,348] 0,32 [0,29; 0,351 0,34 [0,29; 0,391 0,28 [0,24; 0,331

Р,.2 = 0,23; р,.3 = 0,83; р,.3 = 0,01; р^ з-4 = 0,001

Ер, мм рт. ст. 640,0 [412,5; 795,01 1775,0 [640,0; 868,811800,0 Г712.7; 868,811337,5 [247,5; 378,0]

РЬ2 = 0,02; р,.3 = 0,0002; р2-3 = 0,05; р,л2л, з-4 = 0,001

кж 2,87 [2,65; 3,221 | 3,07 Г2,97; 3,221 | 3,21 [3,02; 3,261 1 2,09 [2,01; 2,20]

Р,= 0,12; р,.з = 0,003; = 0,09; рм. гл. 3-4 = 0,0001

Еу, (мм рт. СТ.)-1 X (мм)-1 6951,4 [4600,0; 7861,1] 6951,39 [5583,3; 8611,1] 7828,9 [7111,1; 8652,6] 2456,0 [2165,0; 3143,0]

Рь2 = 0,0002; р,.з = 0,00001; р2.3 = 0,06; рм, 2Л 3-4 = 0,0001

PWV, см/с 3,0 [2,64; 3,25] 1 3,3 Г2,98; 3,571 | 3,43 [3,07; 3,551 | 2,7 [2,21; 2,901

Р]_2 = 0,005; р,.3 = 0,00001; р2.3 = 0,01; P1_4.2-t.3-1 = 0,0001

Многофакторный регрессионный анализ выявил наличие взаимосвязей между концентрацией гомоцистеина и Еу (р = 0,43, R2 = 0,22, р = 0,04), PWV (Р = 0,40, R2 = 0,21, р = 0,05).

Нарушение структуры протеогликанов и избыточный рост гладкомышечных клеток в условиях гипергомоцистеинемии могут обуславливать развитие атеросклеротических бляшек, повышение жесткости артериальной стенки, интерстициальное ремоделирование (Liu X. et al., 2008).

В обследуемой когорте больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом, у 102 пациентов проведено молекулярно-генетическое исследование - выявление С677Т мутации гена MTHFR. У 49 (48%) обследованных пациентов выявлена замена нуклеотида цитозина (С) в позиции 677 тимидином (Т) гена MTHFR (13(12,7%) пациентов -ТТ генотип, 36 (35,3 %) - СТ генотип). У 53 (52 %) больных не обнаружено

С677Т мутации гена MTHFR (СС генотип). Распределение частот генотипов соответствовало равновесию Харди - Вайнберга.

При проведении корреляционного анализа отмечены взаимосвязи между носительством С677Т мутации гена MTHFR и уровнем ОХС (г = 0,47; р = 0,00001), К-атерогенности (г = 0,35; р = 0,01), N03 (г = -0,32, р = 0,03), СОД (г = -0,36, р = 0,007), ТБК (г = 0,33, р = 0,01).

В ходе многофакторного регрессионного анализа выявлена ассоциация наличия С677Т мутации гена MTHFR и концентрации ОХС (R2 = 0,25, р = 0,0009), К-атерогенности (R2 = 0,25, р = 0,0009), уровня нитратов (R2 = 0,09, р = 0,05), концентрации ТБК-позитивных продуктов (R2 = 0,08, р = 0,05), активности СОД (R2 = 0,20, р = 0,001).

Корреляционный анализ выявил взаимосвязи между носительством мутации гена MTHFR и показателями плазменного и фибринолитического звеньев гемостаза, показателями процессов активации свертывания крови, фактором Виллебранда: отмечены корреляционные взаимосвязи между наличием Т-аллеля гена MTHFR и длительностью тромбинового времени (г=—0,3, р = 0,008), АЧТВ (г = -0,54, р = 0,000000), ПТВ (г = -0,36, р = 0,0009), концентрацией фибриногена (г = 0,22, р = 0,04), длительностью АВР (г = -0,3, р = 0,01), концентрацией РФМК (г = 0,3 8, р = 0,004), длительностью ХНа-зависимого (г = 0,31, р = 0,009) и эуглобулинового (г = 0,3 5, р = 0,001) лизиса, активностью фактора Виллебранда (г = 0,27, р = 0,01).

В ходе многофакторного регрессионного анализа отмечены взаимосвязи между наличием С677Т мутации гена MTHFR и рядом показателей системы гемостаза: длительностью АЧТВ (R2 = 0,11, р = 0,03), ПТВ (R2 = 0,10, р = 0,02), тромбинового времени (R2 = 0,10, р = 0,02), уровнем фибриногена (R2 = 0,11, р = 0,03), РФМК (R2 = 0,13, р = 0,005), активностью фактора Виллебранда (R2 = 0,15, р = 0,01), длительностью ХНа-зависимого (R2 = 0,10, р = 0,05) и эуглобулинового лизиса (R2 = 0,11, р = 0,02).

Выявленные взаимосвязи у носителей мутации гена MTHFR со стороны показателей системы гемостаза, липидограммы, нитроксидергической системы, оксидативного стресса могут отражать опосредованное влияние гомоцистеина, поскольку выявлена ассоциация гипергомоцистеинемии и наличия в генотипе Т-аллеля, что согласуется с данными ряда авторов [Добронравов В. А., 2004; Reyes-Engel А. et al„ 2002].

Корреляционный анализ показал наличие положительных взаимосвязей между наличием мутации С677Т гена MTHFR и коэффициентом жесткости (г = 0,3, р = 0,04), PWV (г = 0,3, р = 0,04).

В ходе многофакторного регрессионного анализа выявлена взаимосвязь наличия С677Т мутации гена MTHFR и PWV (R2 = 0,08, р = 0,05); ТИМД (R2 = 0,08, р = 0,05).

Корреляционный анализ показал наличие положительных взаимосвязей между наличием мутации С677Т гена MTHFR и ИММЛЖ (г = 0,2, р = 0,04), толщиной ЗСЛЖ (г = 0,3, р = 0,02), КДР (г =0,3, р = 0,01), величиной ЛП (г =0,2, р = 0,05), ОТС (г =0,3, р = 0,01), Е (г = 0,4, р = 0,001), E/A (г =0,4, р = 0,001).

Выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи между носительством Т-аллеля и IVRT (г = -0,4, р = 0,000004), DT (г = -0,82, р = 0,00000).

В ходе многофакторного регрессионного анализа выявлено, что наличие С677Т мутации гена MTHFR взаимосвязано со структурно-функциональными показателями миокарда левого желудочка: величиной ЛП (R2 = 0,20, р = 0,05), толщиной ЗСЛЖ (R2 = 0,05, р = 0,01), ИММЛЖ (R2 = 0,20, р = 0,04), ОТС (R2 = 0,07, р = 0,008), Е (R2 = 0,06, р = 0,02), E/A (R2 = 0,07, р = 0,005), IVRT (R2 = 0,15, р = 0,00005), DT (R2 = 0,20, р = 0,00001), КДР (R2 = 0,08, р = 0,007).

Нормальных показателей диастолической функции в обследуемых группах не выявлено. В группе пациентов с мутацией С677Т гена MTHFR достоверно чаще выявлялся псевдонормальный тип диастолической дисфункции миокарда. Среди пациентов без мутации С677Т гена MTHFR статистически значимо преобладала диастолическая дисфункция по типу нарушенной релаксации (таблица 10).

Таблица 10

Оценка диастолической функции левого желудочка у больных на гемодиализе в зависимости от наличия мутации гена MTHFR

Показатели ТТ/СТ генотип п = 49 СС генотип п = 53 X2, OR

Тип нарушенной релаксации 15 39 X1 = 15,65; OR = 6,3; 95 % ДИ Г2.27; 16,201, р = 0,001

Псевдонормальный тип 33 14 X2 = 18,07; OR = 5,97; 95 % ДИ Г2,07; 14,81, р = 0,00002

Рестриктивный тип 1 - -

В ходе пошагового логистического регрессионного анализа выявлена статистически достоверная ассоциация между носительством Т-аллеля гена MTHFR и наличием псевдонормального типа диастолической дисфункции левого желудочка. Итоговое уравнение пошагового логистического регрессионного анализа:

Рдд = ехр(-0,998529 + (1,786986) х Т)/(1 + ехр(-0,998529 + (1,786986) * Т), где Рдц - вероятность наличия псевдонормального типа диастолической дисфункции левого желудочка; Т - носительство Т-аллеля гена MTHFR.

Нормальная эхокардиографическая картина не выявлена в группах обследуемых больных. Концентрическое ремоделирование ЛЖ выявлено у 8 пациентов (15,1%) с СС генотипом и у 1 носителя мутации С677Т гена MTHFR, находящихся на гемодиализе. Частота эксцентрической гипертрофии ЛЖ в группах с мутацией гена MTHFR и без таковой достоверно не различалась. Отмечено достоверное преобладание концентрической гипертрофии ЛЖ среди носителей мутации гена MTHFR. Носительство генотипов СТ/ТТ достоверно увеличило риск развития КГ ЛЖ в 3,37 раза по сравнению с гомозиготами СС (таблица 11).

Ассоциация полиморфизма С677Т гена МТНРЯ и гипертрофии миокарда левого желудочка у больных на гемодиализе

Показатели ТТ/СТ генотип п = 49 СС генотип п = 53 х2; OR

Концентрическое ремоделирование 1 (2,0%) 8 (15,1 %) X1 = 3,89; OR = 3,37; 95 % ДИ [1,07; 10,581, р = 0,04

Эксцентрическая гипертрофия 12 (24,5 %) 16(30,2%) %г = 0,42; OR = 0,58; 95 % ДИ [0,23; 1,56], р = 0,52

Концентрическая гипертрофия 36 (73,5 %) 29 (54,7 %) X1 = 3,87; OR = 3,37; 95 % ДИ [1,07; 10,581, р = 0,03

В ходе пошагового логистического регрессионного анализа выявлена статистически достоверная ассоциация между носительством Т-аллеля гена MTHFR и КГ ЛЖ (OR = 3,37; 95 % ДИ [1,07; 10,58], р = 0,03).

Итоговое уравнение пошагового логистического регрессионного анализа: Ркглж = ехр(1,386294 + (2,197224) * Т) / (1 + ехр( 1,3 86294 + (2,197224) х Т), где Ркглж - вероятность наличия концентрической гипертрофии левого желудочка, Т — носительство Т-аллеля гена MTHFR.

Наиболее важными из изучаемых факторов, ассоциированных с декомпенсацией ХСН, оказались: наличие перенесенного инфаркта миокарда, АГ, дисфункции артерио-венозной фистулы, мутации С677Т гена MTHFR; длительность терапии программным гемодиализом, МДПВ; уровень гомоцистеина, МНУП, антитромбина III, фибриногена; индекс коморбидности Charlson; активность фактора Виллебранда; PWV, Ер.

С развитием инфаркта миокарда были независимо связаны: наличие АГ, синдиализной гипотензии; К-атерогенности; уровень ТБК; активность фактора Виллебранда; уровень гомоцистеина, фибриногена; МДПВ; ТИМД; ТИМП; индекс коморбидности Charlson; PWV; Ер.

С нарушениями ритма сердца были ассоциированы: наличие АГ, синдиализной гипотензии, перенесенного инфаркта миокарда; МДПВ; уровень ПТГ; К-атерогенности; индекс коморбидности Charlson; размер левого предсердия; PWV.

Отмечена ассоциация развития острого нарушения мозгового кровообращения и PWV, ТИМД, активности фактора Виллебранда.

Проведенный на основе современных статистических методов анализ изученных клинико-лабораторных данных, показателей состояния миокарда левого желудочка, брахиоцефальных артерий позволил выявить основные предикторы, ассоциированные с развитием кардиоваскулярных осложнений у больных хронической болезнью почек, находящихся на лечении программным гемодиализом. На основе выявленных предикторов была составлена таблица, которая дает возможность «формальной подстановки»

клинических, лабораторных, молекулярно-генетических, инструментальных показателей любого пациента, находящегося на лечении хроническим гемодиализом, для расчета значения вероятности отнесения его к группе риска развития инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости сердца, острого нарушения мозгового кровообращения, декомпенсации ХСН (таблица 12).

Таблица 12

Интегральное определение риска манифестации кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП, находящихся на лечении программным гемодиализом

Модель

Декомпенсация ХСН

Логит (Р) = + 1,005108 -13,2381 + 0,005856 х Длительность терапии гемодиализом + X МДПВ

Логит (Р) = 5,6154 + 2,2063 х РИТ- 0,2111 х ФВ

Логит (Р) = -1,7893 + 0,05860 х Гомоцистеин

Логит (Р) = -1,8871 + 0,3704 х Индекс коморбидности СИагкоп

Логит (Р) = -2,8449 + 0,02123 х Фактор Виллебранда

Логит (Р) = -0,6097 + 0,00091 х МНУП

Логит (Р) = -10,3929 + 0,05371 х Антитромбин III +0,9103 х Фибриноген

Логит (Р)= -0,3581 + 0,004973 х Ер - 1,1913 х Коэффициент жесткости

Развитие инфаркта миокарда

Логит (Р) = -7,8240 + 0,8482 х Коэффициент атерогенности + 0,6056 х ТБК

Логит (Р) = 3,1819 + 0,6283 х ТБК- 1,3240 х СОД

Логит (Р) = -7,5562 + 0,04109 х Фактор Виллебранда + 0,8632 х Коэффициент

атерогенности

Логит (Р) = -2,6990 + 0,02808 х Гомоцистеин

Логит (Р) = -5,5562 + 0,8149 х Спонтанная агрегация тромбоцитов - 0,06520 х х Антитромбин III + 2,0692 х Фибриноген

Логит (Р) = 2,9589 + 0,004266 х МДПВ- 12,1513 х К1/У

Логит (Р) = -7,1819 + 2,7534 х ТИМД+2,011\ х ТИМП

Логит (Р) = -6,1860 + 0,9370 х Индекс коморбидности СНагЬоп

Логит (Р) = -2,0875 - 0,1979 хфВ + 3,4952 х РИТ

Логит (Р) -16,9191 + 0,01380 х Ер + 3173,7228 х Растяжимость общей сонной

а рте null

Манифестация нарушений ритма и проводимости

Логит (Р) = -9,1352 + 0,002785 х МДПВ

Логит (Р) = -2,7479 + 0,001034 х Паратиреоидный гормон

Логит (Р) = -5,7288 + 0,8510 х Индекс коморбидности Charlson

Логит (Р) = -1,7527 - 0,07058 х ФВ + 0,9580 х ЛП

Логит (Р) = -6,4176 + 1,5086 х PWV

Логит (Р) = -3,9832 + 0,5927 х Коэффициент атерогенности

Развитие острого нарушения мозгового кровообращения

Логит (Р) = -8,6143 + 1,8802 хР(ГУ

Логит (Р) = -13,4948 + 7,3766 х ТИМД

Логит (Р) = -5,9382 + 0,03033 х Фактор Виллебранда

Логит (Р) = 0,9657-3,9421 х СОД

Логит (Р) = -7,0345 - 0,4642 х Тромбиновое время

Полученное значение Логит (Р) подставляется в формулу

Ч1+2,718281828_Логит(Р)/.

Если Р<0,5 - у пациента отсутствует риск развития конкретного кардиоваскулярного осложнения, если Р>0,5 - у пациента присутствует риск его манифестации.

Таким образом, проведенное комплексное исследование больных ХБП, получающих лечение программным гемодиализом, позволило определить вклад каждого из изученных традиционных и нетрадиционных факторов риска в развитие сердечно-сосудистых осложнений, а также возможность на основе полученных результатов выявлять группы пациентов высокого риска их развития.

ВЫВОДЫ

1. Хроническая болезнь почек, требующая лечения программным гемодиализом, характеризуется атерогенным профилем дислипидемии с достоверным нарастанием уровня ОХС и ТГ, ХСЛПОНП и ХСЛПНП при снижении уровня ХС ЛПВП, степень выраженности изменений нарастает с увеличением длительности лечения гемодиализом.

2. Нарастание длительности терапии программным гемодиализом связано с интенсификацией свободнорадикальных процессов, проявляющихся накоплением продуктов перекисного окисления липидов (ТБК-позитивных продуктов), снижением активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы и каталазы).

3. Увеличение длительности лечения гемодиализом сопровождается нарастающими признаками эндотелиальной дисфункции, проявляющимися снижением концентрации стабильных метаболитов оксида азота сыворотки крови и увеличением активности фактора Виллебранда.

4. Терапия программным гемодиализом ассоциирована с активацией процессов внутрисосудистого свертывания крови, усугубляющихся при увеличении длительности почечно-заместительной терапии.

5. У всех пациентов, получающих заместительную почечную терапию, была выявлена умеренная и средней степени тяжести гипергомоцистеинемия, которая при наличии мутации С677Т гена МТНРИ. ассоциировалась

с дисбалансом системы ПОЛ-АОЗ, что проявлялось нарастающей продукцией ТБК-позитивных продуктов, нарушением сопряженного действия супероксиддисмутазы и каталазы, активацией процессов тромбообразования, опосредующихся через развитие эндотелиальной дисфункции, активацию коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, угнетение фибринолиза и снижение активности естественных антикоагулянтов.

6. В первые три года лечения программным гемодиализом у пациентов с ХБП была выявлена ассоциация показателей ремоделирования брахиоцефальных сосудов и миокарда левого желудочка с возрастом, артериальной гипертензией, показателями состояния нитроксидергической системы, липидограммы. Увеличение длительности гемодиализа сопровождалось расширением влияния факторов, связанных с уремией - состоянием липидного спектра, уровнем ПОЛ-АОЗ, показателями гемостаза и функции эндотелия, гипергомоцистеинемией.

7. Наиболее значимыми предикторами, независимо связанными с кардиоваскулярными осложнениями в первые три года программного гемодиализа, являлись артериальная гипертензия, возраст, длительность АЧТВ, дислипидемия (К-атерогенности, ХСЛПНП), уровень нитритов. С увеличением длительности лечения гемодиализом ведущими предикторами стали адекватность процедуры гемодиализа, междиализная прибавка веса, длительность диализной терапии, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, анемия, гипергомоцистеинемия, активность фактора Виллебранда, СОД, наличие тромбофилического состояния, дисфункции артериовенозной фистулы, синдиализной артериальной гипотензии, уровень мозгового натрийуретического пептида.

8. Выявленные предикторы определяют риск манифестации инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости сердца, острого нарушения мозгового кровообращения, декомпенсации хронической сердечной недостаточности у диализных пациентов вне зависимости от длительности почечно-заместительной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с ХБП, получающим лечение программным гемодиализом, независимо от длительности лечения, необходимо проведение обследования для выявления традиционных и нетрадиционных факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений, которое включает: расширенное гемостазиологическое исследование, определение показателей фосфорно-кальциевого обмена, концентрации мозгового натрийуретического пептида, уровня гомоцистеина, молекулярно-генетическое исследование для выявления С677Т мутации гена МТНРЯ, ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий с определением структурно-функциональных

показателей сосудистой стенки (ТИМП, ТИМД, Р\¥У, коэффициента жесткости, растяжимости, модуля эластичности Петерсона), ЭХОКГ с определением показателей систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка.

2. С учетом полученных результатов клинического, лабораторного, молекулярно-генетического, инструментального методов обследования рекомендуется сформировать группы пациентов высокого риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных ХБП, получающих терапию программным гемодиализом, с целью своевременной профилактики и лечения этих осложнений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Харламова, У. В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска тромбоза артериовенозной фистулы у больных на программном гемодиализе / У. В. Харламова, Н. Н. Нездоймина // Материалы VII науч.-практ. конф. молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. -Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2009. - С. 151-152.

2. Харламова, У. В. Приобретенные тромбофилии как фактор риска тромбоза артериовенозной фистулы у больных на программном гемодиализе / У. В. Харламова, Н. Н. Нездоймина // Полипатии в семейной и клинической медицине: материалы обл. науч.-практ. конф., посвящ. 65-летию ЧелГМА и памяти проф. Синицына Петра Демьяновича. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2009. - С. 137-138.

3. Ильичева, О. Е. Влияние программного гемодиализа на состояние миокарда левого желудочка у пациентов хронической болезнью почек /

0. Е. Ильичева, У. В. Харламова, Н. Н. Нездоймина, А. В. Щербаков // Вестн. современной клинической медицины. - 2010. - Т. 3. - С. 76. — [Прил.

1. Всерос. науч.-практ. конф. с международным участием «Актуальные проблемы в терапевтической практике»].

4. Ильичева, О. Е. Гипергомоцистеинемия у больных хронической болезнью почек / О. Е. Ильичева, У. В. Харламова, Н. Н. Нездоймина, А. В. Щербаков // Вестн. Южно-Уральского гос. ун-та. - 2010. - № 24. -С. 75-79. - (Сер. «Образование, здравоохранение, физическая культура»; вып. 24).

5. Ильичева, О. Е. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности у пациентов с хронической болезнью почек (методические рекомендации) / О. Е. Ильичева, У. В. Харламова, Н. Н. Нездоймина. -Челябинск, 2010. - 13 с.

6. Ильичева, О. Е. Мозговой натрийуретический пептид и риск сердечнососудистых событий у пациентов на гемодиализе / О. Е. Ильичева, У. В. Харламова, Н. Н. Нездоймина // Нефрология и диализ. - 2010. -Т. 12, № 4. - С. 263-265.

7. Ильичева, О. Е. Факторы риска развития хронической сердечной недостаточности на различных стадиях хронической болезни почек / О. Е. Ильичева, У. В. Харламова, Н. Н. Нездоймина // Современные аспекты кардиологии: сб. науч. тр. - Саратов: Аванта-принт, 2010. - С. 229-232.

8. Ильичева, О. Е. Хроническая сердечная недостаточность у больных хронической болезнью почек (особенности диагностики и лечения) (учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей) / О. Е. Ильичева, У. В. Харламова. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2010. - 71 с. [Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России № 1729/349 от 05.07.2010].

9. Харламова, У. В. Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и поражения брахиоцефальных артерий у больных с хронической болезнью почек / У.В. Харламова, O.E. Ильичева // Альманах клинической медицины. - 2010. - № 22. - С. 61-65.

10. Харламова, У. В. Влияние гомоцистеина на показатели конечных метаболитов оксида азота у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, O.E. Ильичева, H.H. Нездоймина, A.B. Щербаков // Нефрология и диализ. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 45-48.

11. Харламова, У. В. Мозговой натрийуретический пептид и выживаемость больных на программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Сердечная недостаточность. - 2010. - Т. 11, № 4. - С. 233-235.

12. Харламова, У. В. Мозговой натрийуретический пептид - прогностический фактор неблагоприятных клинических событий у больных на программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева, Н. Н. Нездоймина // Материалы I международной (VIII итоговой) науч.-практ. конф. молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2010. - С. 262-264.

13. Харламова, У. В. Особенности поражения системы гемостаза у больных хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева, Н. Н. Нездоймина // Полипатии в семейной и клинической медицине: материалы обл. науч.-практ. конф., посвящ. памяти академика АМН, проф. П. Е. Лукомского. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2010.-С. 110-112.

Н.Харламова, У.В. Оценка зависимости уровня гомоцистеина и конечных метаболитов оксида азота у больных, находящихся на лечении программным гемодиализом / У. В. Харламова, Н. Н. Нездоймина, А. В. Щербаков // Материалы I международной (VIII итоговой) науч.-практ. конф. молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2010. - С. 264-265.

15. Харламова, У. В. Поражение сосудистой стенки у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева, Н. Н. Нездоймина, А. В. Щербаков // Молодые ученые в решении актуальных проблем науки: материалы междунар. науч.-практ. конф. - Владикавказ, 2010. - С. 71-73.

16. Харламова, У. В. Распространенность мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) у больных с гипергомоцистеинемией на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Медицинский академический журнал. — 2010. - Т. 10, №5.-С. 222.

17. Харламова, У. В. Ремоделирование миокарда у больных хронической болезнью почек на диализном этапе лечения / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева, H. Н. Нездоймина // Вестн. Челябинской обл. клинической больницы. - 2010. -№ 4. - С. 85-86.

18. Харламова, У. В. Ремоделирование сонных артерий у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева, H. Н. Нездоймина // Труды 11-й Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки». Медицинские науки. Части 25-26. Секции: стоматология кардиология СГОУ(Н). - Самара, 2010. - С. 23-26.

19. Харламова, У. В. Состояние эндотелиальной функции и системы гемостаза у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Нефрология. - 2010. - Т. 14, № 4. - С. 48-52.

20. Харламова, У. В. Структурные особенности миокарда у носителей С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), находящихся на лечении программным гемодиализом / У.В.Харламова, О.Е.Ильичева // В мире научных открытий. - 2010. - Т. 12, № 6 (Ч. 3). - С. 394-397.

21. Харламова, У. В. Ультразвуковая оценка состояния периферических сосудов у больных хронической болезнью почек на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева, H. Н. Нездоймина, H. М. Хабарова, JI. А. Сидорова, Е. С. Захарова, H. JI. Лапочкина, Г. Н. Думина, И. В. Ревуцкая, Г. Г. Кумпель, А. А. Иванченко, Т. Н. Табатчикова // Полипатии в семейной и клинической медицине: материалы обл. науч.-практ. конф., посвящ. памяти академика АМН, проф. П. Е. Лукомского. -Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2010. - С. 112-114.

22. Харламова, У. В. Факторы дисфункции артериовенозной фистулы у больных на программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева, H. Н. Нездоймина, А. В. Щербаков // В мире научных открытий. - 2010. - Т. 10, № 4 (Ч. 14). - С. 114-116.

23. Харламова, У. В. Факторы, определяющие уровень BNP в плазме у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Тезисы V Конгресса (XI конференция) Сердечная недостаточность. - Москва, 2010. - С. 64.

24. Ильичева, О. Е. Кардиоваскулярные осложнения у больных хронической болезнью почек: учеб. пособие для врачей / О. Е. Ильичева, У.В.Харламова. - Челябинск: ООО «Типография ВК», 2012. - 142 с. [Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России 17-29/544 21.12.2011].

25. Харламова, У. В. Аллельные варианты гена MTHFR и ремоделирование миокарда левого желудочка у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. - 2011. -№ 1. - С. 112-114.

26. Харламова, У. В. Артериальная жесткость как фактор ремоделирования миокарда у больных на программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Тезисы VI конгресса «Сердечная недостаточность». -Москва, 2011.-С. 12.

27. Харламова, У. В. Ассоциация полиморфизма С677Т гена MTHFR и гипертрофии миокарда левого желудочка у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Сердечная недостаточность. - 2011. -Т. 12, № 1. - С. 23-26.

28. Харламова, У. В. Генетические аспекты гипергомоцистеинемии у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий: материалы I заочн. междунар. науч.-практ. конф. 31 марта 2011 г. - Екатеринбург, 2011. -С. 250-251.

29. Харламова, У. В. Гипергомоцистеинемия. Клиническое значение у больных хронической болезнью почек на программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева. - Saarbrücken: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2011.-78 с.

30. Харламова, У. В. Гипергомоцистеинемия - нетрадиционный фактор риска тромботических осложнений при программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева, Н. Н. Нездоймина, А. В. Щербаков // Лечебное дело. - 2011. - № 1. - С. 61-64.

31. Харламова, У. В. Гомоцистеин как фактор ремоделирования миокарда левого желудочка у больных на программном гемодиализе / У. В. Харламова // Материалы II международной (IX итоговой) науч.-практ. конф. молодых ученых. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2011. - С. 278-281.

32. Харламова, У. В. Комплексная оценка показателей гемостаза и состояния миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертензией на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Медицинский альманах. - 2011. - Т. 16, № 3. - С. 72-75.

33. Харламова, У. В. Мутация С677Т гена MTHFR как генетический фактор риска кардиоваскулярных заболеваний / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Достижения, инновационные направления, перспективы развития и проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий: материалы II заочн. Междунар. науч.-практ. конф. 15 декабря 2011 г.Екатеринбург, 2011. - С. 235-236.

34. Харламова, У. В. Особенности геометрии левого желудочка у больных хронической болезнью почек на программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Материалы за 7-а международна научна практична конференция «Найновите постижения на европейската наука» -Лекарство. - София: «Бял ГРАД-БГ» ООД, 2011. - Т. 31. - С. 3-5.

35. Харламова, У. В. Показатели гемостаза у больных с гипергомоцистеинемией на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. -№ 1. - С. 127-131.

36. Харламова, У. В. Показатели жесткости общей сонной артерии у больных хронической болезнью почек на диализном этапе лечения / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Materily VII Mi?dzynarodowej naukowi-praktyczney konferencji «Perspektywiczne opracowania s^ naukq. i technikami - 2011». -Przemysl: Medycyna. Nauka i studia. - 2011. - Vol. 40. - P. 3-5.

37. Харламова, У. В. Показатели системы гемостаза и гемодинамики у больных, находящихся на гемодиализе / У. В. Харламова // Вестн. НГУ. - 2011. - Т. 9, вып. 3. - С. 136-141.

38. Харламова, У. В. Показатели функции эндотелия у больных хронической болезнью почек на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Вестн. Челябинской обл. клинической больницы.-2011.-№ 3.-С. 38-39.

39. Харламова, У. В. Фактор Виллебранда и его диагностическое значение у больных, находящихся на лечении программным гемодиализом / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Тезисы I съезда терапевтов Приволжского федерального округа России. - Пермь, 2011. - С. 79-80.

40. Харламова, У. В. Факторы риска кардиоваскулярных осложнений у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Материалы V съезда кардиологов Уральского федерального округа. - Екатеринбург, 2011. -С. 307-309.

41. Ильичева, О. Е. Взаимосвязь лабораторных маркеров фосфорно-кальциевого обмена и структурно-функциональных показателей миокарда у больных на гемодиализе / О. Е. Ильичева, У. В. Харламова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 9. - С. 32.

42. Харламова, У. В. Артериальная жесткость и сердечная недостаточность у больных хронической болезнью почек на программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Тезисы XII конгресса «Сердечная недостаточность». - Москва, 2012. - С. 32.

43. Харламова, У. В. Взаимосвязь нарушений системы гемостаза и функции эндотелия у пациентов на программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева, JI. С. Мызгина // Вестн. Челябинской обл. клинической больницы. - 2012. - № 2. - С. 30-32.

44. Харламова, У. В. Взаимосвязь структурно-функциональных показателей миокарда и сосудистой стенки у больных на программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. - 2012. - № 4. - С. 115-118. - (Сер. Естественные науки).

45. Харламова, У. В. Взаимосвязь эхокардиографических параметров миокарда и основных звеньев системы гемостаза у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева, JI. С. Мызгина, В. И. Черенков, А. И. Милешин, В. JI. Амеженко, А. В. Лагутин, М. А. Суслов, Н. Н, Потапкина // Вестн. Челябинской обл. клинической больницы. - 2012. - № 2. - С. 28-30.

46. Харламова, У. В. Влияние полиморфизма С677Т гена MTHFR на показатели диастолической функции миокарда у больных на гемодиализе /

У. В. Харламова // Материалы III международной (X итоговой) науч.-практ. конференции молодых ученых. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2012. -С. 369-372.

47. Харламова, У. В. Влияние программного гемодиализа на структурно-функциональные показатели миокарда у пациентов хронической болезнью почек / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Сборник тезисов докладов III Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2012. - С. 227-228.

48. Харламова, У. В. Детерминанты жесткости сосудистой стенки у больных хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Клиническая медицина. - 2012. -№ 11. - С. 44-47.

49. Харламова, У. В. Диагностическое значение лабораторных маркеров повреждения эндотелия у больных на программном гемодиализе / У.В.Харламова, O.E. Ильичева // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 7. - С. 39-41.

50. Харламова, У. В. Изучение полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы у больных хронической сердечной недостаточностью, находящихся на лечении программным гемодиализом / У. В. Харламова // Медицинский академический журнал. - 2012. - № 3. -С. 243-245. - [Прил. 3. Материалы II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия»].

51. Харламова, У. В. Новые биомаркеры риска кардиоваскулярных осложнений у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. -№ 9. - С. 34.

52. Харламова, У. В. Предикторы кардиального ремоделирования у больных хронической болезнью почек на диализном этапе лечения / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Материалы научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященная 180-летию со дня рождения С. П. Боткина «Таргетная терапия в клинической практике». - Казань, 2012. - С. 40-41.

53. Харламова, У. В. Предикторы кардиоваскулярных осложнений у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Тезисы I съезда терапевтов Уральского федерального округа. - Екатеринбург, 2012. - С. 69.

54. Харламова, У. В. Предикторы ремоделирования артериальной стенки у больных на программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Научное творчество XXI века: сб. ст. / под. ред. Я. А. Максимова. -Красноярск: Научно-инновационный центр, 2012. - Т. 3. — С. 201-205.

55. Харламова, У. В. Роль эндотелия в ремоделировании миокарда левого желудочка у больных на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Вестн. РАМН. - 2012. - № 4. - С. 25-29.

56. Харламова, У. В. Система гемостаза. Клиническое значение у больных хронической болезнью почек на программном гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева. - Saarbrücken: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2012.-68 с.

57. Харламова, У. В. Суррогатные маркеры атеросклероза у больных ХБП на гемодиализе / У. В. Харламова, О. Е. Ильичева // Вестн. НГУ. - 2012. - Т. 10, вып. 1. - С. 81-86.

Список использованных в автореферате сокращений

Са - кальций

ОТ - время замедления раннего диастолического потока

Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения

Е/А - отношение максимальной скорости раннего и позднего диастолического

наполнения

Ер - модуль эластичности Петерсона Еу - модуль эластичности Юнга

- время изоволюмического расслабления НЬ - гемоглобин

Кг/У - индекс адекватности диализа N0 - оксид азота N02 - нитриты N03 - нитраты Р - фосфор

RWT - относительная толщина стенки общей сонной артерии

- скорость пульсовой волны

А - максимальная скорость позднего диастолического наполнения

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АОЗ - антиоксидантная защита

АВР - активированное время рекальцификации

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВГПТ - вторичный гиперпаратиреоз

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДД - диастолическая дисфункция

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

К-атерогенности - коэффициент атерогенности

КЖ - коэффициент жесткости

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолической размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - размер левого предсердия

МДПВ - междиализная прибавка веса

МЖП - межжелудочковая перегородка

МНУП - мозговой натрийуретический пептид

НСА - наружная сонная артерия

ОСА - общая сонная артерия

ОТС - относительная толщина стенок

ОХС - холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов ПТВ - протромбиновое время ПТГ - паратиреоидный гормон

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

САД - систолическое артериальное давление

СД - систолическая дисфункция

СОД - супероксиддисмутаза

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТБК - ТБК-позитивные продукты

ТГ - триглицериды

ТИМД - толщина интима-медиа дистального отдела общей сонной артерии

ТИМП - толщина интима-медиа проксимального отдела общей сонной артерии

ТЦ - тромбоциты

ФВ - фракция выброса

ХБП - хроническая болезнь почек

ХСЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХСЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности ХСЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХАРЛАМОВА Ульяна Владимировна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК, НАХОДЯЩИХСЯ НА ЛЕЧЕНИИ ПРОГРАММНЫМ ГЕМОДИАЛИЗОМ

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск-2013

Отпечатано в ООО «Типография ВК». 454048, г. Челябинск, ул. Красная, 42; тел.: 230-67-37, 222-01-56 Подписано к печати 12.04.2013г. Объем 2 п.л. Формат 64x90/16. Гарнитура «Times New Roman суг». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.